Hypo- og pseudohypoparathyreoidisme

Transkript

1 Hypo- og pseudohypoparathyreoidisme i Danmark - epidemiologi og årsager Line Underbjerg, forskningsårsstuderende Medicinsk Endokrinologisk Afdeling, MEA Aarhus Universitetshospital - Tage-Hansens Gade 8000 Aarhus C - Danmark Mail: linund@rm.dk

2 Indhold Baggrund Formål Materialer og metoder Resultater Konklusion Perspektivering

3 BAGGRUND

4 Definitioner Hypoparathyreoidisme (hypopt): Utilstrækkelig sekretion af parathyreoideahormon (PTH) resulterende i abnormt lavt niveau af calcium i blodet Intet specifikt PTH niveau bestemmer diagnosen og den kategoriseres ikke efter sværhedsgrad Pseudohypoparathyreoidism (pseudohypopt): Kronisk lavt calcium på grund af reduceret sensitivitet overfor cirkulerende PTH. PTH er kompensatorisk øget

5 Ætiologi - HypoPT Hyppigst: Komplikation til thyreoideakirurgi Sjældne årsager: Autoimmun hypoparathyreoidisme: - T-celle-medieret destruktion - Aktiverende antistoffer mod Calcium Sensing Receptoren (CaSR) Genetisk - DiGeorge syndrom - Autosomalt Dominant Hypocalcæmi (ADH).. Activerende Calcium Sensing Receptor (CaSR) mutationer Destruktion - Ståling - Infiltrationer (metastaser, kobber, jern, sarkoidose etc.)

6 Prævalens - Incidens Der findes kun sparsomme opgørelser over sygdommens prævalens og incidens Mayo-klinikken, USA, identificerede 54 personer med hypopt prævalens 37/ B. Clarke et al, ASBMR 2011

7 Prævalens - Incidens PolSenior, Polen, identificerede 10 personer med primær hypopt i en cohorte med 4270 personer prævalens 0,25 % J. Chudek et al., ICE-ECE 2012 Raue et al. identificerede 25 patienter med autosomalt dominant hypocalcæmi i Tyskland F. Raue et al., Clin Endocrinol (Oxf), 2011 Dec;75(6):760-5

8 Sjældne årsager - hypopt Autoimmun hypopt, APS type 1: Mutationer i AIRE genet (kromosom 21) Manglende negativ selektion af T-cellerne i thymus Frigivne T-celler fra thymus reagere på selv-antigener med celle/vævsdestuktion til følge Rammer primært i barndommen (peak 10 år) Udover hypopt ses bl.a.: Mb. Addison Kronisk mukokutan candidiasis Hypopituitarisme ( niveau af hypofysehormoner) Vitiligo (nedsat pigmentering) Alopeci (ingen hårvækst, universiel)

9 Autosomalt dominant hypocalcæmi Skyldes gain-of-function mutationer i den G-proteinkoblede CaSR receptor i hovedcellerne i gl. parathyroidea og i nyretubuli Mutationen sker ofte i de ekstracellulære eller trans- membrane domæner af CaSR

10 Autosomalt dominant hypocalcæmi Symptomerne afhænger af graden af hypocalcæmi Sygdommen kan nedarves eller opstå spontant

11 DiGeorge Syndrom Mutation på kromosom 22 Ca. 20 % af alle personer med DiGeorg har også hypopt Incidens: Én ud af hver 4000 levendefødte fødes med kromosom 22q11 deletions syndrom Øvrige symptomer: Hjerte abnormaliteter - især Fallots tetralogi Anderledes ansigt Aplasi af thymus Ganespalte Varierende grader af mental retardering Ca. 10 % har misdannede urinveje Søvnforstyrrelser

12 Andre sjældne former Familiær isoleret hypoparathyreoidism (FIH) Hypoparathyreoidism (X-bundet) Sanjad-Sakati Syndrom Kenny-Caffey Syndrom Barakat Syndrom Parathyreoideahormon GATA-bindende protein 3, GATA3 Et søg på OMIM på Idiopathic hypoparathyroidism = 20 hits

13 Ætiologi - pseudohypopt Mutation in GNAS1 genet (kromosom 20q13.2) genet bliver inaktiveret GNAS1 koder for α-subuniten, som er en del af PTHs aktiveringskaskade i målorganerne %20HORMONES%20AND%20DISORDERS%20OF%20MINERAL%20METABOLISM

14 Ætiologi - pseudohypopt Symptoms viser sig som Albright Heriditære Osteodystrofi (AOH). Sygdommen ses kun ved nedarvning af det maternelle allel (moderen) Der findes forskellige undergrupper af pseudohypopt Hvis sygdommen arves via det paternelle (faderens) allel viser det sig ved pseudopseudohypoparathyreoidisme. Disse patienter er hhv. hypo- eller normocalcæmiske, fænotypisk har de AOH træk

15 Oversigt pseudohypopt PTH resistens Yderligere hormonresistens Typisk AHO træk Genetisk defekt PseudohypoPT 1a Kromosom 20q13.32 G s PseudohypoPT 1b + (renal) -/(+) Sjældent Evt. kromosom 20q13 PseudohypoPT 1c Ingen detekteringsmetode PseudohypoPT ? PseudopseudohypoPT (renal) Kromosom 20q13.32 G s

16 Symptomer pseudohypopt Symptomer ved pseudohypopt Lille legemes højde Overvægt Tyk nakke og rundt hoved Tøndeformet thorax Korte fingre og tæer (brachydactyly). Korte phalanges og korte metakarpalog metatarsalknogler Evt. mental retardering Subcutan forkalkninger Endvidere ses de symptomer som også ses hos personer med HypoPT

17 FORMÅL

18 Formål At identificere antallet af personer i Danmark med hypopt eller pseudohypopt At undersøge årsagen til sygdommenes opståen Undersøge sygdommens konsekvenser og prognose

19 MATERIALE OG METODER

20 Materiale Design: Case-finding studie Materiale: Udtræk fra Landspatientregisteret (LPR) med specifikke ICD-8 og ICD-10 koder (diagnosekoder og operationskoder) forenelig med enten hypopt eller pseudohypopt Et udtræk fra de Danske Regioner på alle som har indløst min. 2 recepter på præparater i lægemiddelgruppe A11CC (aktivt D-vitamin)

21 Eksempler på ICD-koder ICD-8: : Neopl. malignum glandulae thyreoideae : Neopl. malignum glandulae parathyreoideae : Neopl. non specificatum glandulae endocrinae alterus definitae 252: Hypoparathyreoidismus : Hypoparathyreoidismus post therapiam : Tetania post therapium : Hypoparathyreoidismus alius definitus : Hypoparathyreoidismus : Morbus glandulae parathyreoideae alius et non specificatus : Dysfunctio polyglandularis endocrina : Degeneratio hepatoenticularis (Wilson) : Pseudohypoparathyreoidismus : Aplasia thymi : Tetania ICD-10: C73.9: Neopl.malignum glandulae thyreoideae C75.0: Neopl. malignum glandulae parathyreoideae D44.0: Neopl. pluriglandulare thyreoideae u.spec D44.2: Neopl. pluriglandulare parathyreoideae u. spec D44.8: Neopl. pluriglandulare u. spec D82.1: Di George s syndrom E20.0: Idiopatisk hypoparathyroidisme E20.1: Pseudohypoparathyroidisme E20.8: Anden hypoparathyroidisme E20.9: Hypoparathyroidisme u spec E31.0: Autoimmun betinget polyglandulært svigt E31.8: Anden polyglandulær funktionssygdom E31.9: Polyglandulær funktionssygdom u. spec E58: Calciummangel E83.0: Sygdomme i kobberstofskiftet E83.1: Sygdomme i jernstofskiftet E83.5: Sygdomme i calciumstofskiftet E89.2a: Hypoparathyroidisme efter op eller andet indgreb Ect.

22 Metode Søgestrategi 1: Sammenkøring af data fra LPR og regionerne Validering af alle potentielle cases fra LPR og regionernes udtrækket via gennemlæsning af deres elektroniske patientjournal I de tilfælde hvor den elektronisk patientjournal ikke var tilgængelig, er en kopi af jornalen rekvireret fra det behandlende sygehus eller egen praktiserende læge

23 Metode Søgestrategi 2: Udvælgelse af specifikke koder fra det allerede eksisterende udtræk fra LPR samt alle diagnosekoder foreneligt med idiopatisk hypopt eller pseudohypopt Frasortering af allerede gennemlæste journaler. Nyt udtræk med validering af nye potentielle cases ved gennemlæsning af deres elektroniske patientjournal

24 RESULTATER

25 Foreløbige resultater Ud af 3.8 mio mennesker identificerede vi 1003 levende personer med kronisk hypopt uden kronisk nyreinsuifficiens 899 var post-operative 71 var idiopatiske/familiære 33 havde pseudohypopt Prævalensen er 26/

26 N = antal af patienter N = Antallet af patienter Kønsfordeling Hovedparten af afficerede personer er kvinder Mænd Post-op Køn Kvinder Idiopatisk og Pseudo Mænd Kvinder Post-op 83 % Idiopatisk 61 % ; Pseudo 64 % Køn Idiopatisk Pseudo

27 BMI Der er ingen forskel på BMI Ætiologi Antallet af patienter Gennemsnit ± SD 95 % CI P-værdi Post-operativ ,53 ± 9,22 27,87;31,19 Idiopatisk hypopt 23 27,58 ± 11,48 22,61;32,54 PseudohypoPT 15 26,58 ± 6,64 22,91;30,26 Post-op vs. Idiopatisk 0,361 Post-op vs pseudo 0,253 Idiopatisk vs pseudo 0,750

28 Dosis; µg/day Medicinforbrug - Etalpha 98 % af alle patienter (uanset ætiologi) får Etalpha Standard dosis ± SD af aktivt vitamin D p < 0.01 p= 0.03 p= 0.01 Post-operativ Idiopatisk Pseudo Ætiologi Den gennemsnitlige dosis afhænger af ætiologien

29 Medicinforbrug andre præparater Brug af andre vitamin D analoger, fx Rocatrol eller Dygratyl (sjældent brugt) Post-operativ Rocatrol: 4 personer Dygratyl: 1 person Preotact: 20 personer Idiopatisk Preotact: 3 personer

30 Medicinforbrug - calcium Næsten alle patienter ( 97,9 %) tager calciumtilskud Ætiologi Calcium tilskud (mg/dag) Post-operativ 1232 Idiopatisk 1102 PseudohypoPT 708 Kun 21 patienter med post-operativ hypopt og 2 med idiopatisk hypopt modtager ikke calcium supplement

31 POST-OPERATIVE

32 N = Antallet af personer Udløsende operation Udløsende operation Strum. u. spe. Toksisk Atoksisk HyperPT Cancer Anden årsag Operationsindikation Gennemsnitsalderen ved diagnose var 44 ± 15 år Vi identificerede 46 midlertidige cases

33 N=Antallet af personer Post-op Antallet er personer som er opereret inden den udløsende operation 60 Tidligere opereret Strum. U. spe Toksisk Atoksisk HyperPT Cancer Anden årsag Operation 1 Operation 2 Operation 3

34 IDIOPATISK- OG PSEUDOHYPOPT

35 Idiopatisk hypopt De færreste patienter er gentestet Blandt de verificerede patienter med idiopatisk hypopt er der: DiGeorg: AIRE: CaSR: Præ-pro PTH: PTH ved verificering: 1,5 ± 1,1 pmol/l Ca I ved verificering: 0,87 ± 1,7 mmol/l

36 PseudohypoPT Blandt pseudohypopt er xx verificeret med mutationer i GNAS-genet PTH ved verificering: 35,6 ± 18,1 pmol/l Ca I ved verificering: 0,95 ± 0,2 mmol/l

37 KONKLUSION

38 Konklusion Vores foreløbige resultater dækker 3.8 mio mennesker og viser en lidt lavere prævalens end tidligere reporteret Dette kan skyldes geografiske forskelle med hensyn til kirurgisk intervention eller forskellige metoder til at identificere patienter Støtter tidligere undersøgelser med hensyn til at risikoen for hypopt stiger med øget antal operationer, samt at Etalphadosis er højere hos personer med pseudo- og idiopatisk hypopt sammenholdt med post-operative

39 PERSPEKTIVERING

40 Yderligere undersøgelser Databearbejdning fra resten af Danmarks befolkning Nyt udtræk fra LPR, abortregisteret og dødsårsagsregisteret: Følgesygdomme, fx hjerte-kar-, nyre- og neuropsykiatriske sygdomme Indlæggelseskrævende hypo- og hypercalcæmiske tilfælde Fertilitet I tilfælde af død, dødsårsagen Prognose Øge vores forståelse for sygdommens udvikling og mulige senkomplikationer Slutteligt så håber vi at studiet vil være med til at afklare det potientielle behov for PTH-replacement behandling

41 TAK FOR OPMÆRKSOMHEDEN