BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN AVONEX 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING AVONEX (Interferon beta-1a) er et hvidt til off-white frysetørret pulver, og der er en dosis på 30 µg (6 mill IE) Interferon beta-1a i hvert hætteglas. Ved anvendelse af WHO natural interferon beta standard, 2nd International Standard for Interferon, Human Fibroblast (Gb ), indeholder 30 µg AVONEX 6 mill. I.E. antiviral aktivitet. Aktiviteten over for andre standarder kendes ikke. 3. LÆGEMIDDELFORM AVONEX (Interferon beta-1a) består af et frysetørret pulver til injektion og sterilt vand beregnet til intramuskulær injektion efter opløsning. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer AVONEX (Interferon beta-1a) er indiceret til behandling af ambulante patienter med recidiverende dissemineret sklerose (D.S.) kendetegnet ved mindst 2 tilbagevendende anfald af neurologisk dysfunktion (relapses) inden for de seneste 3 år uden tegn på fortsat progression mellem anfaldene. AVONEX forsinker den fremskridende invaliditet og nedsætter hyppigheden af recidiver over en periode på 2 år. AVONEX er endnu ikke undersøgt til patienter med progressiv dissemineret sklerose og bør seponeres hos patienter, der udvikler progressiv dissemineret sklerose. Ikke alle patienter responderer på behandling med AVONEX. Der er ikke identificeret kliniske kriterier, som kan forudsige behandlingsrespons. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Den anbefalede dosis af AVONEX (Interferon beta-1a) til behandling af recidiverende dissemineret sklerose er 30 µg (1 ml opløsning) injiceret intramuskulært én gang ugentligt (se 6.6 Instruktioner vedrørende anvendelse...). Behandlingen bør indledes under supervision af en læge med erfaring i behandling af sygdommen. Sikkerheden ved og effekten af anden dosering end 30 µg indgivet i.m. én gang ugentligt til patienter med dissemineret sklerose er ikke evalueret. Det er derfor muligt, at den optimale dosering af interferon beta-1a endnu ikke er fundet. Stedet for intramuskulær injektion bør skifte ugentlig (se pkt. 5.3 Prækliniske oplysninger). Før injektionen og i op til 24 timer efter hver injektion, anbefales det at tage et analgetikum med antipyretisk virkning for at begrænse de influenza-lignende symptomer, der opstår i forbindelse med injektion af AVONEX. Disse symptomer er som regel til stede i de første få måneder af behandlingen.

3 Der er ingen erfaring med AVONEX anvendt til børn under 16 år. AVONEX bør derfor ikke anvendes til børn. På indeværende tidspunkt vides det ikke, hvor lang tid patienterne bør behandles. Der er for tiden ingen kliniske erfaringer med AVONEX anvendt i behandlingen mere end 2 år. Patienter bør evalueres klinisk efter 2 års behandling, og beslutning om længere tids behandling bør afgøres på individuel basis af den behandlende læge. Behandlingen bør seponeres, hvis patienten udvikler kronisk progressiv dissemineret sklerose. 4.3 Kontraindikationer AVONEX (Interferon beta-1a) er kontraindiceret til patienter, der har kendt overfølsomhed over for naturligt eller rekombinant interferon beta, humant serumalbumin eller andet indholdsstof i lægemidlet. AVONEX er kontraindiceret under graviditet (se også 4.6 "Graviditet og amning"), til patienter med alvorlig depression og/eller til patienter, der har selvmordstanker, og til patienter med epilepsi, hvis anfald ikke er tilstrækkeligt kontrolleret gennem behandling. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Der er begrænset erfaring med sikkerheden ved AVONEX (Interferon beta-1a) i langtids- behandling. Indtil nu er et begrænset antal patienter fulgt i op til 2 år. Patienterne bør informeres om de hyppigst forekommende bivirkninger ved behandling med interferon, herunder influenza-lignende symptomer (se 4.8 "Bivirkninger"). Disse symptomer har en tendens til at være mest fremherskende i begyndelsen af behandlingen og mindskes i hyppighed og sværhedsgrad ved fortsat behandling. AVONEX bør anvendes med forsigtighed til patienter med depression. Depression og selvmordstanker er kendt at optræde i forbindelse med brug af interferon og optræde med forøget hyppighed hos patienter med dissemineret sklerose. Patienter, der behandles med AVONEX, rådes til straks at rapportere ethvert tegn på depression og/eller selvmordstanker til den behandlende læge. Patienter, der viser symptomer på depression, bør overvåges nøje under behandlingen med AVONEX og behandles korrekt. Ophør af behandling med AVONEX bør overvejes. Forsigtighed bør udvises, når AVONEX gives til patienter, der tidligere har haft krampeanfald. Hos patienter, der ikke tidligere har haft krampeanfald, men som udvikler krampeanfald under behandlingen med AVONEX, bør ætiologien udredes, og passende antiepileptisk behandling startes, før AVONEX behandlingen genoptages. Forsigtighed bør udvises ved brug af AVONEX til patienter med stærkt nedsat nyre- og leverfunktion, og til patienter med stærkt nedsat knoglemarvsfunktion. Patienter med hjertesygdomme, såsom angina pectoris, hjertesvigt eller arytmier, bør nøje observeres for forværring af deres kliniske tilstand under den indledende behandling med AVONEX. Influenzalignende symptomer, der kan forekomme under en behandling med AVONEX, kan vise sig at være belastende for patienter med hjerteproblemer. Patienter bør informeres om den abortfremkaldende risiko ved interferon beta (se 4.6 "Graviditet og amning" og 5.3 "Præ-kliniske oplysninger"). Afvigende laboratoriefund forekommer i forbindelse med behandling med interferoner. Foruden de

4 laboratorieundersøgelser, der normalt kræves til kontrol af patienter med dissemineret sklerose, anbefales derfor under behandling med AVONEX at gennemføre en total og en differentialtælling af hvide blodlegemer og blodplader, og en analyse af blodets sammensætning, inklusiv en leverfunktionstest. Patienter med knoglemarvssuppression kræver muligvis en mere intensiv kontrol af totalt antal blodlegemer, med differentialtælling og tælling af antal blodplader. Neutraliserende antistoffer mod AVONEX kan dannes i serum. Den nøjagtige hyppighed af forekomsten af antistofdannelse er endnu ukendt. Foreløbige data tyder på, at efter 12 måneders behandling danner ca. 15% af patienterne (95% confidence interval, 6-30%) antistoffer i serum mod AVONEX. Disse værdier antages at repræsentere et plateau for hyppigheden af antistofdannelse. Data tyder på, at antistoffer i serum hos nogle patienter kan være forbundet med reduktion i den kliniske effekt. Anvendelsen af skiftende metoder til at måle serum-antistoffer mod interferoner begrænser muligheden for at sammenligne anti-geniciteten mellem de forskellige præparater. 4.5 Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion Der er ikke gennemført kliniske afprøvninger over interaktion med AVONEX (Interferon beta-1a) hos mennesker. Interaktionen mellem AVONEX og kortikosteroider eller ACTH er ikke undersøgt systematisk. Kliniske afprøvninger tyder på, at patienter med dissemineret sklerose kan behandles med AVONEX og kortikosteroider eller ACTH under anfald. Det har været rapporteret, at interferoner kan reducere aktiviteten af de leverenzymer, der er afhængige af cytochrom-p450 hos mennesker og dyr. Påvirkningen af den del af levermetaboliseringen, der er afhængig af cytochrom P-450, er undersøgt hos aber efter indgift af høje doser AVONEX, og der observeredes ingen ændringer i leverens evne til metabolisering. Forsigtighed bør udvises, når AVONEX gives i kombination med lægemidler, der har et snævert terapeutisk index og hvis clearance overvejende er afhængig af cytochrom P-450 systemet, f. eks. antiepileptika og visse klasser af antidepressiva. 4.6 Graviditet og amning AVONEX (Interferon beta-1a) er kontraindiceret under graviditet på grund af potentielle risici for fostret. Der findes ingen afprøvninger med Interferon beta-1a givet til gravide kvinder. Hos rhesusaber er der ved meget høje doser observeret abortfremkaldende virkning. Det kan ikke udelukkes, at tilsvarende virkning vil observeres hos mennesker. Kvinder i den fødedygtige alder, der behandles med AVONEX, bør benytte passende antikonception. Patienter, der planlægger graviditet, og de, der bliver gravide, bør informeres om de potentielle risici, og behandling med AVONEX bør seponeres. Amning Det vides ikke, om AVONEX udskilles i modermælken. På grund af risikoen for alvorlige bivirkninger hos det ammede barn, bør der tages en beslutning om enten at stoppe amningen eller at afbryde behandlingen med AVONEX. 4.7 Virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Visse sjældent rapporterede bivirkninger med indvirkning på centralnervesystemet kan muligvis påvirke evnen til at køre bil eller betjene maskiner hos patienter, der er særligt følsomme (se 4.8

5 "Bivirkninger"). 4.8 Bivirkninger Den største hyppighed af bivirkninger forbundet med interferon-behandlingen er relateret til influenza-syndromet. De hyppigst rapporterede influenza-symptomer er muskelsmerter, feber, kulderystelser, asteni, hovedpine og kvalme. Influenza-symptomerne har en tendens til at være mest fremtrædende i starten af en behandling og falder i hyppighed ved fortsat behandling. Andre mindre almindelige bivirkninger omfatter: diaré, anorexi, opkastning, arthralgi, insomni, svimmelhed, angst, udslæt, lokalreaktion i injektionsområdet, vasodilatation og palpitationer. Overfølsomhedsreaktioner kan forekomme, og der skal i givet fald iværksættes passende behandling. Krampeanfald og arytmier kan i sjældne tilfælde optræde under behandling med AVONEX (Interferon beta-1a), se 4.4 "Særlige advarsler og forsigtighedsregler". Depression og selvmord er rapporteret, hvorfor AVONEX bør anvendes med forsigtighed til depressive patienter (se 4.4 "Særlige advarsler og forsigtighedsregler"). Visse afvigende laboratoriemålinger kan forekomme under behandling med AVONEX, men behandling er sædvanligvis ikke påkrævet. Et fald i antal cirkulerende lymfocytter, hvide blodlegemer, blodplader, neutrofiler samt i hæmatokrit kan forekomme. Med interferoner generelt kan der forekomme en kortvarig stigning i S-kreatinin, S-kalium, N- urinstof, S-ALAT og S-ASAT. Forbigående moderate stigninger kan også forekomme i urin-calcium. 4.9 Overdosering Der er ikke rapporteret om overdosering. Dog bør patienter, der har fået en overdosis, indlægges til observation på sygehuset og gives passende støttende behandling. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Cytokiner. ATC kode L 03 AA Interferoner er en familie af naturligt forekommende proteiner, som produceres af eukaryote celler som reaktion på virusinfektioner og andre biologiske aktivatorer. Interferoner er cytokiner, der formidler antivirale, antiproliferative og immunmodulerende aktiviteter. Der skelnes mellem tre hovedgrupper af interferoner: alfa, beta og gamma. Interferonerne alfa og beta klassificeres som type I-interferoner, og interferon gamma er et type II-interferon. Disse interferoner har overlappende, men dog klart forskellige biologiske virkninger. De kan ligeledes være forskellige med hensyn til, hvor i cellerne, de syntetiseres. Interferon beta produceres af forskellige celletyper, inklusive fibroblaster og makrofager. Naturlig interferon beta og AVONEX (Interferon beta-1a) er glycosylerede og har en enkelt N-bundet kompleks kulhydratfraktion. Det er kendt, at glykosylering af andre proteiner kan påvirke disses stabilitet, aktivitet, biodistribution og halveringstid i blodet. De virkninger af Interferon beta, der afhænger af glykosylering, er imidlertid ikke fuldstændigt klarlagt. AVONEX udøver biologisk aktivitet ved at binde sig til specifikke receptorer på overfladen af humane

6 celler. Denne binding starter en kompleks kaskade af intracellulære reaktioner, der fører til ekspression af talrige interferon-inducerede gen-produkter og markører. Disse forbindelser omfatter MHC klasse I, Mx protein, 2'/ 5'- oligoadenylat syntetase, β 2 -mikroglobulin og neopterin. Nogle af disse forbindelser er blevet målt i serum og i cellulære fraktioner af blod, taget fra patienter, der er blevet behandlet med AVONEX. Efter en enkelt intramuskulær dosis af AVONEX forbliver serumniveauet af disse bestanddele forhøjet i mindst 4 dage og op til en uge. Hvorvidt virkningsmekanismen for AVONEX i dissemineret sklerose sker via de samme kanaler som de biologiske virkninger, der er beskrevet herover, vides ikke, da patofysiologien for dissemineret sklerose ikke er velbeskrevet. Virkninger af AVONEX i behandlingen af patienter med dissemineret sklerose blev påvist i en enkelt placebo-kontrolleret afprøvning med 301 patienter med recidiverende dissemineret sklerose (AVONEX, n=158; placebo, n=143). På grund af undersøgelsens design blev patienterne fulgt i forskellig tid. 150 AVONEX-behandlede patienter gennemførte behandlingen i 1 år, og 85 patienter gennemførte behandlingen i 2 år. I undersøgelsen var den kumulative del af patienter, som udviklede progression af invaliditeten (målt med Kaplan-Meier life table analyse) ved slutningen af de 2 år 35% for patienter i placebo-gruppen og 22% for patienter i AVONEX-gruppen. Progression af invaliditeten blev målt som en stigning i Expanded Disability Status Scale (EDSS) på 1.0 point, opretholdt over mindst 6 måneder. Det blev også vist, at antallet af recidiver blev reduceret med en trediedel pr. år. Denne kliniske virkning på forløbet af dissemineret sklerose er set efter mere end 1 års behandling. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Den farmakokinetiske profil af AVONEX (Interferon beta-1a) er blevet undersøgt indirekte med et forsøg, der måler den antivirale aktivitet af interferon. Denne målemetode begrænses af, at den er følsom for interferon, men mangler specificiteten for interferon beta. Alternative prøve-teknikker er ikke tilstrækkeligt følsomme. Efter en intramuskulær injektion af AVONEX når det antivirale aktivitetsniveau i serum et toppunkt mellem 5 og 15 timer efter injektionen, og det aftager med en halveringstid på ca. 10 timer. Med passende justering af absorptionshastigheden fra injektionsstedet, er den beregnede biotilgængelighed ca. 40%. Uden sådanne justeringer er den beregnede biotilgængelighed større. Den intramuskulære biotilgængelighed er 3 gange større end den subkutane biotilgængelighed. Subkutan indgift kan derfor ikke erstatte i.m. indgift. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Carcinogenicitet: Der findes ingen carcinogenicitetsdata for interferon beta-1a, hverken for dyr eller mennesker. Kronisk toksicitet: Ingen tilgængelige data for kronisk toksicitet for interferon beta-1a hos dyr. Lokal tolerance: I.m. irritation er ikke evalueret hos forsøgsdyr efter gentagne intramuskulære injektioner på samme sted. Mutagenicitet: Begrænsede, men relevante tests for mutagenicitet er gennemført. Resultaterne har været negative. Nedsat fertilitet: Hos rhesus-aber er der foretaget undersøgelser over fertilitet og fosterudvikling med et interferon, der er beslægtet med interferon beta-1a. Ved meget høje doser observeredes der

7 anovulatoriske og abortfremkaldende virkninger hos forsøgsdyrene. Lignende dosis-afhængige virkninger på reproduktionen er også observeret med andre former af alfa og beta interferoner. Ingen teratogene virkninger eller virkninger på fosterudviklingen er observeret, men den tilgængelige information om virkningerne af interferon beta-1a i peri- og postnatal perioden er begrænset. Der findes ingen information om virkningerne af interferon beta-1a på mandlig fertilitet. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Humant serumalbumin, natriumhydrogenfosfat, natriumdihydrogenfosfat og natriumklorid. 6.2 Uforligeligheder Ingen kendte. 6.3 Opbevaringstid Holdbarheden for AVONEX (Interferon beta-1a) er 18 måneder. 6.4 Særlige opbevaringsforhold AVONEX (Interferon beta-1a) kan opbevares ved temperatur < 25 o C. Et frysetørret eller færdigblandet præparat må IKKE FRYSES. 6.5 Emballage AVONEX (Interferon beta-1a) fås i en pakning med 4 individuelle doser indeholdende: AVONEX i et 3 ml klart hætteglas med en 13 mm bromobutyl gummiprop og aluminiumforsegling. Det udleveres sammen med en 1 ml én-dosis glassprøjte med sterilt vand til opløsning og 2 kanyler. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse, håndtering og bortskaffelse AVONEX bør anvendes straks efter færdigblandingen. Den færdigblandede opløsning kan dog opbevares i op til 6 timer ved 2-8 o C før injektion. For at opløse AVONEX til injektion, anvendes den medfølgende én-dosis-sprøjte med sterilt vand. Ingen anden væske til opløsning må anvendes. Indholdet af sprøjten injiceres ind i hætteglasset med AVONEX ved hjælp af den grønne kanyle. Indholdet i hætteglasset drejes forsigtigt rundt, indtil alt materialet er opløst. RYST IKKE HÆTTEGLASSET. Opløsningen inspiceres, og hvis den indeholder partikler, eller hvis den ikke er farveløs, eventuelt svagt gullig i farven, bør hætteglasset kasseres. Efter færdigblandingen suges 1 ml op fra hætteglasset (vejledende mærke på én-dosis sprøjten) for indgift af 30 µg AVONEX. Kanylen til intramuskulær injektion (blå) er vedlagt. Opløsningen indeholder ingen konserveringsmidler. Hvert hætteglas indeholder kun en enkelt dosis AVONEX. Den ubrugte rest i hætteglasset kasseres. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

8 Biogen SA Le Capitole 55 avenue des Champs Pierreux Nanterre - CEDEX - Frankrig 8. NUMMER I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

9 BILAG II INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR IMPORT OG BATCHFRIGIVELSE, BETINGELSER ELLER BEGR NSNINGER FOR UDLEVERING OG BRUG SAMT SÆRLIGE FORPLIGTELSER FOR INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

10 A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE Deleted: Fremstiller ansvarlig for import og batchfrigivelse inden for Det Europæiske Økonomiske Samarbejdsområde Solvay Duphar B.V. Medical Devices, Veerveg AA Olst, Nederlandene. Virksomhedsgodkendelse udstedt den 28. oktober 1991 af det nederlandske ministerium for velfærd, folkesundhed og kulturelle anliggender, Staatstoezicht op de Volksgezondheid, Hoofdinspectie voor de Geneesmiddelen, Postbus 5406, 2280 HK Rijswijk, Nederlandene. B. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER FOR UDLEVERING OG BRUG Lægemidlet må kun udleveres efter begrænset recept, der ikke kan fornys. C. SÆRLIGE FORPLIGTELSER Indehaveren af markedsføringstilladelsen gennemfører inden for den fastsatte tidsramme undersøgelser af nedenstående aspekter. Resultaterne af undersøgelserne vil danne grundlaget for den årlige nyvurdering af risk/benefit-forholdet. Kliniske aspekter a) Undersøgelse C94-801: En åben undersøgelse løbende over fire år i patienter med dissemineret sklerose. Tre hundrede og firs (380) patienter deltager i denne undersøgelse. Behandlingsdoseringen er 30 µg injiceret intramuskulært i op til fire år. Patienterne observeres for sikkerhed og antistofdannelse. Oplysningerne om sikkerhed og antistofdannelse overvåges løbende, men vil også på årsbasis blive formelt analyseret og drøftet i foreløbige rapporter om sikkerheden. En analyse af virkningerne af neutraliserende antistoffer på den farmakodynamiske reaktion på AVONEX vil blive forelagt sammen med den næste sikkerhedsrapport i september En endelig undersøgelsesrapport vil foreligge i december b) Undersøgelse C94-805: En randomiseret dosissammenlignende blindundersøgelse løbende over tre år i patienter med recidiverende DS og med invaliditet som det primære kliniske kriterium. Den anbefalede dosis på 30 µg vil blive sammenlignet med en dosis på 60 µg injiceret intramuskulært én gang ugentligt. Undersøgelsens primære kriterium er invaliditetens fremskriden. I tillæg til sammenligningen af dosisniveauernes sikkerhed og virkning vil det ved sammenligning inden for hver dosisgruppe af resultaterne for dem, der udvikler antistoffer, med dem, der ikke gør det, blive fastslået, hvilke virkninger neutraliserende antistoffer har på de kliniske og MRI-resultaterne. Det forventes, at der ved denne undersøgelse vil blive tilvejebragt endelige oplysninger om et titer maksimalniveau for neutraliserende antistoffer, hvor en forringelse af den kliniske værdi kan forventes. Ifølge forskrifterne skal der foretages foreløbige analyser af virkningen et og to år efter, at alle patienter er indskrevet. Eftersom indskrivningen af patienter vil være færdig i begyndelsen af 1997, vil disse foreløbige analyser blive gennemført i henholdsvis september 1998 og september Den endelige undersøgelsesrapport om primære og sekundære kriterier for virkning samt om sikkerhed vil foreligge i marts 2001.

11 c) Undersøgelse C95-812: En placebo-kontrolleret undersøgelse løbende over tre år i patienter med et første tegn på en demyeliniserende sygdom og to eller flere vha. MRI observerede læsioner i hjernen, som er forenelige med DS. Kriterier for denne undersøgelse er tiden for udvikling af klinisk afgrænset DS og multiple MRI-baserede parametre. Undersøgelsen vil bekræfte beviserne for AVONEX s evne til af forsinke forløbet af dissemineret sklerose. I overensstemmelse med forskrifterne vil der to år efter den sidste patients indskrivning blive gennemført en foreløbig analyse af virkningen. Det forventes, at denne analyse vil blive foretaget i december Hvis p-værdien for det primære kriterium, nemlig tiden for udvikling af klinisk afgrænset DS, er mindre end 0,029, afsluttes undersøgelsen med den foreløbige analyse. I modsat fald skal den endelige rapport foreligge i september ( Se tabel) FORPLIGTELSER VEDRØRENDE KLINISKE UNDERSØGELSER Undersøgelse Primære kriterium Antal patienter Hovedformål Tidspunkt for data Open label undersøgelse i DSpatienter (C94-801) Sikkerhed 380 -Sikkerhed -Antigen aktivitet -Virkning af NAB 1 på farmakodynamikken Sikkerhedsanalyser: Sept Sept Sept Endelig rapport: Dec Dosis sammenligning af 30µg i forhold til 60µg i patienter med recidiverende DS (C94-805) Tid for udvikling af en stigning på 1,5 point i EDSS eller for opnåelse af et EDSS-tal på 6,0 Op til 808 -Virkning af større dosis -Sikkerhed -Virkning af NAB på klinisk effektivitet/mri Forskriftsmæssige foreløbige analyser af virkningen: Sept Sept Endelig Rapport: Marts 2001 Placebo-kontrolleret undersøgelse i patienter med et første anfald af en demyeliniserende sygdom og > 2 MRIlæsioner i hjernen (C95-812) Tid for udvikling af klinisk afgrænset DS Op til 380 -Virkning ved tidlig DS -Virkning af NAB på den kliniske effektivitet Forskriftsmæssige foreløbig undersøgelse af virkningen: Dec Endelig rapport: Sept NAB: Neutraliserende antistoffer (Neutralising Antibodies)

12 Der vil i overensstemmelse med reglerne blive forelagt ajourførte oplysninger om sikkerheden hver sjette måned. Den første ajourføring er planlagt til september 1997, således at den falder samtidig med cut-off datoen for kvartalsmæssige rapporter til andre myndigheder. Produktresuméet vil om nødvendigt blive ændret. Resultaterne af alle undersøgelserne vil blive samlet og analyseret med henblik på at bestemme den kliniske relevans af neutraliserende antistoffer. Hvis et klinisk relevant titer for neutraliserende aktivitet bestemmes, vil Biogen sørge for, at der findes en analysemetode til brug i rutinemæssig klinisk praksis. BILAG III ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL

13 A. ETIKETTERING

14 OPLYSNINGER DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE, ELLER NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE 1. LÆGEMIDLETS NAVN AVONEX (Interferon Beta-1a) 2. ANGIVELSE AF AKTIV STOF Hvert hætteglas indeholder 30 mikgr (6 mill IE) af Interferon beta-1a 3. LÆGEMIDDELFORM Injektionssubstans og sterilt vand til opløsning - pakning med fire doser udleveres med: - lægemidlet, én-dosis sprøjte med sterilt vand til opløsning, 2 kanyler: èn til opløsning af injektionssubstansen (BD kanyle 21 G, 1 1/2) og én til intramuskulær injektion (i.m.) (BD kanyle 23 G, 1 1/4). 4. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER Human serum albumin, natriumchlorid, natriumhydrogenfosfat og natriumdihydrogenfosfat. 5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ Til i.m. injektion efter færdigblanding med sterilt vand. For brugsanvisning se information (vedlagt). patient 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Ikke relevant. 8. UDLØBSDATO Måned/år 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares ved 25 o C eller derunder. MÅ IKKE FRYSES. 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆLGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE Ikke relevant. 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN BIOGEN FRANCE S.A. Le Capitole 55, Avenue des Champs Pierreux Nanterre - CEDEX - Frankrig. 12. NUMMER I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER FREMSTILLERENS BATCHNUMMER

15 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel.

16 MINDSTE KRAV TIL OPLYSNINGER PÅ BLISTERKORT 1. LÆGEMIDLETS NAVN OG, OM NØDVENDIGT, STYRKE OG/ELLER INDGIVELSESVEJ AVONEX (Interferon beta-1a) 30 mikgr (6 mill. IE) Intramuskulær (I.m.) injektion 2. NAVN PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN BIOGEN FRANCE 3. UDLØBSDATO Måned/år 4. BATCHNUMMER 5. ANDEN INFORMATION Brugsanvisning: Se Patientinformation. Opbevares ved en temperatur på 25 o C eller derunder. MÅ IKKE FRYSES OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ SMÅ INDRE EMBALLAGER 1. LÆGEMIDLETS NAVN OG, OM NØDVENDIGT, STYRKE OG/ELLER INDGIVELSESVEJ AVONEX Intramuskulær (i.m.) injektion 2. ANVENDELSESMÅDE Se Patientinformation. 3. UDLØBSDATO Måned/år 4. BATCHNUMMER 5. INDHOLDSMÆNGDE ANGIVET SOM VÆGT, VOLUMEN ELLER ANTAL DOSER 30 mikgr Interferon beta-1a Væske til opløsning: 1. LÆGEMIDLETS NAVN Aqua pro Inj. (EP) 1 ml. 2. INDGIVELSESVEJ Ikke relevant

17 3. UDLØBSDATO Måned/år 4. BATCHNUMMER 5. INDHOLDSMÆNGDE 1 ml

18 B. INDLÆGSSEDDEL

19 PATIENTVEJLEDNING Læs denne vejledning omhyggeligt, før De begynder en behandling med AVONEX. Den giver Dem de vigtigste informationer om Deres lægemiddel. Da vejledningen opdateres jævnligt, bør De sørge for at læse vejledningen, hver gang De starter på en ny pakning. Hvis De vil vide mere, så kontakt venligst Deres læge eller apoteket. 1. LÆGEMIDLETS NAVN AVONEX (Interferon beta-1a), 30 mikrogram (6 mill IE). 2. AKTIV STOF OG HJÆLPESTOFFER Det aktive stof er Interferon beta-1a (6 mill IE) og er indeholdt i hætteglasset. Andre indholdsstoffer i hætteglasset er: Humant serumalbumin, natriumklorid, natriumhydrogenfosfat og natriumdihydrogenfosfat. 3. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) AVONEX leveres i en pakke med 4 enkelt-doser. Én enkelt dosis består af frysetørret pulver til injektion (hætteglas), en én-dosis sprøjte med sterilt vand til færdigblanding, to kanyler (en grøn til færdigblanding af opløsningen og en blå til intramuskulær injektion). 4. FARMAKOTERAPEUTISK KLASSIFIKATION Interferon beta-1a tilhører en gruppe af stoffer, der hjælper med at regulere kroppens immunsystem. 5. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN SAMT PÅ DEN INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE, SOM ER ANSVARLIG FOR BATCHFRIGØRELSEN, HVIS FORSKELLIG HERFRA. Indehaver af markedsføringstilladelsen:biogen FRANCE S.A. LE CAPITOLE 55, Avenue des Champs Pierreux92012 Nanterre - CEDEX- Frankrig Indehaver af virksomhedsgodkendelsen:solvay- DUPHAR B.V.Veerweg AA Olst - Holland 6. TERAPEUTISKE INDIKATIONER Medicinen bør kun anvendes under nøje overvågning af en læge. AVONEX (Interferon beta-1a) anvendes ved behandling af anfald af dissemineret sklerose. Det har vist sig at kunne anvendes til at nedsætte risikoen for at udvikle invaliditet og ved at reducere antallet af sygdomsudbrud.

20 7. LISTE OVER OPLYSNINGER, SOM DET ER NØDVENDIGT AT HAVE KENDSKAB TIL, INDEN INDTAGELSEN AF LÆGEMIDLET -Kontraindikationer: De må ikke anvende AVONEX (Interferon beta-1a), hvis De opfylder nogen af følgende betingelser: Hvis De er overfølsom over for interferon beta, humant serum albumin eller andre af indholdsstofferne. Hvis De er gravid eller planlægger at blive det. Hvis De ammer. Hvis De lider af epileptiske anfald, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med behandling. -Forsigtighedsregler under brugen Hvert hætteglas indeholder kun en enkelt dosis. Kassér altid en eventuel rest. Husk at fortælle lægen, at De behandles med AVONEX, hvis De går til behandling på sygehuset eller hos lægen, eller skal have taget blodprøver. AVONEX kan påvirke resultaterne af disse prøver. AVONEX bør ikke anvendes af patienter under 16 år. Underret straks Deres læge, hvis De bliver deprimeret eller får selvmordstanker. Fortæl det til Deres læge, hvis De tidligere har haft krampeanfald eller hvis De lider af en hjertesygdom, så Deres læge kan observere Dem nøje for eventuel forværring af disse tilstande. -Medicinske interaktioner og andre former for interaktioner, der eventuelt kan påvirke lægemidlets virkning: AVONEX (Interferon beta-1a) påvirker normalt ikke anden medicin, men fortæl Deres læge, hvis De tager, eller indtil fornylig har taget, anden medicin til behandling af Deres nuværende symptomer. AVONEX bør gives alene; bland det ikke med andre væsker til injektion. -Særlige advarsler AVONEX må ikke anvendes under graviditet og amning. Skal opbevares utilgængeligt for børn. 8. OPLYSNINGER OM KORREKT ANVENDELSE -Dosering Følg altid lægens anvisninger, når De tager Deres medicin. Sædvanlig dosis af AVONEX er 30 mikrogram (6 millioner IE) (1 ml af den færdigblandede opløsning i hætteglasset) indsprøjtet én gang om ugen. Lægemidlet bør så vidt muligt indsprøjtes på samme tid og på samme ugedag én gang ugentlig. -Anvendelsesmåde og indgivelsesvej

21 AVONEX skal gives som indsprøjtning i en muskel. Stedet for indsprøjtningen skal skifte hver uge. -Instruktioner til færdigblanding og injektion AVONEX er beregnet til at blive anvendt under vejledning og tilsyn af en læge. Patienter kan eventuelt selv indsprøjte medicinen, hvis deres læge skønner det, og efter at der er givet en grundig træning i intramuskulær indsprøjtningteknik. De følgende instruktioner er til den person, der foretager indsprøjtningen. Forberedelse Hver enkelt doseringspakke indeholder et hætteglas med AVONEX, en én-dosis sprøjte med sterilt vand til færdigblanding, en kanyle til færdigblandingen (grøn) og en kanyle til injektion (blå). Det er en god idé at have spritservietter og hæfteplaster parat. Vask hænder og find en ren bordflade, hvor de enkelte dele kan lægges frem. Fjern omhyggeligt låget på doseringspakken, brug hullerne til hjælp. Læg indholdet frem. Færdigblanding med sterilt vand. Fjern hætten fra basis af én-dosis-sprøjten ved at trække. Vær omhyggelig med ikke at berøre sammenkoblingen. Skub ikke til stemplet. Kanylen til færdigblanding (den grønne) pakkes ud, så tilkoblingen bliver synlig. Lad beskyttelsespapiret blive siddende over kanylen, drej kanylen på plads på sprøjten ved at dreje den en halv omgang. Fjern forseglingen på AVONEX hætteglasset. En spritserviet anvendes til at aftørre toppen af AVONEX hætteglasset. Plastikomslaget over kanylen fjernes ved at trække i det. Undgå at vride. Gem plastikomslaget til senere. Pres kanylen gennem gummipakningen på toppen af AVONEX hætteglasset. Kanylen rettes mod siden af hætteglasset, og det sterile vand (hele indholdet i sprøjten) sprøjtes langsomt ind i hætteglasset. Lad sprøjten og kanylen blive siddende på hætteglasset, og drej indholdet af hætteglaset let rundt, indtil al pulveret er opløst. Undgå at ryste hætteglasset kraftigt, da dette vil fremkalde skumdannelse. Hvis opløsningen viser sig at være uklar eller misfarvet, eller hvis De kan se partikler flyde i den, bør opløsningen kasseres. Før den færdigblandede opløsning suges op, skubbes stemplet i sprøjten i bund for at fjerne luften. Anbring derefter hætteglasset let på skrå på bordpladen. Kanylen skal i hele sin længde være i hætteglasset, og spidsen af kanylen skal hele tiden holdes under opløsningens overflade. Sug langsomt væsken op til 1 ml mærket på siden af sprøjten. Fjern sprøjte og kanyle fra hætteglasset. Anbring igen plastikomslaget over den grønne kanyle, der er anvendt under blandingsproceduren. Drej og fjern den grønne kanyle fra sprøjten. Vær omhyggelig med ikke at berøre spidsen af sprøjten. En anden kanyle (blå) følger med til brug ved indsprøjtning af AVONEX. Det er en standardkanyle til intramuskulær injektion. På samme måde som før drejes den blå injektionskanyle ind i sprøjten. Fjern plastikomslaget over kanylen ved at trække i det og gem det i nærheden. For at fjerne luftbobler rettes sprøjten opad og bankes let for at bringe boblerne til toppen. Stemplet

22 presses forsigtigt opad for at fjerne luften uden at uddrive mere end en lille dråbe væske. Sæt igen plastikomslaget over kanylen og læg det til side, mens injektionsstedet gøres klart. Indsprøjtningen Injektionsstedet udvælges og renses med en ny spritserviet, før indsprøjtning. Plastikomslaget over kanylen fjernes, og kanylen stikkes igennem huden i en muskel. Foretag indsprøjtningen langsomt og fjern sprøjten. Hvis det er nødvendigt kan et hæfteplaster sættes på injektionsstedet. Korrekt bortskaffelse af affaldet. Kanyler, sprøjter og hætteglas bør anbringes i en speciel affaldsbeholder til skarpe genstande. Papir og brugte servietter kan smides i en almindelig skraldespand. -Forholdsregler i tilfælde af overdosis: På grund af den intramuskulære indgivelsesvej og den specielle udformning af medicinen, er overdosering ikke sandsynlig. Men undgå altid overdosering af et hvilket som helst lægemiddel. Hvis De er bekymret for at have taget for stor en dosis, kontakt da Deres læge eller apoteket for gode råd. 9. BESKRIVELSE AF BIVIRKNINGER VED NORMAL BRUG Som al anden medicin kan AVONEX (Interferon beta-1a) medføre bivirkninger: De mest almindelige bivirkninger er influenza-lignende symptomer så som hovedpine, feber, kulderystelser, muskelsmerter, fornemmelser af svaghed, og træthed. Disse symptomer kan være mere almindelige i starten af behandlingen, og aftager med fortsat anvendelse. For at afhjælpe disse symptomer vil Deres læge muligvis råde Dem til at tage et smertestillende lægemiddel med febernedsættende virkning før en dosis AVONEX og derefter hver 6. time i 24 timer efter hver indsprøjtning. Rådfør Dem altid med Deres læge, før De tager anden medicin sammen med AVONEX. Hvis lægen anbefaler et smertestillende lægemiddel med febernedsættende virkning, skal anvisningen følges nøje: tag ikke mere smertestillende medicin med febernedsættende virkning end anbefalet. Andre mindre almindelige bivirkninger omfatter: Hjertebanken Ondt i ryggen Rødmen Kvalme, opkastning Diaré Rødme eller smerte på injektionsstedet. Tab af appetit Ledsmerter Søvnbesvær Nervøsitet Udslæt Underret straks lægen, apoteket eller sygeplejersken, hvis De kommer ud for nogen af de ovennævnte bivirkninger, eller bemærker noget usædvanligt, mens De er i behandling med AVONEX. 10. UDLØBSDATOEN STÅR PÅ ETIKETTEN Holdbarheden for AVONEX (Interferon beta-1a) er 18 måneder. De må ikke anvende AVONEX efter den udløbsdato, der er anført på pakningen. De første to tal angiver den måned, som er sidste anvendelse for lægemidlet, og de sidste to tal angiver året for udløb. -Opbevaring af AVONEX:

23 AVONEX opbevares uåbnet ved temperatur på højst 25 o C. Må ikke opbevares i køleskabets fryserum. AVONEX må ikke fryses eller udsættes for høje temperaturer. Den færdigblandede opløsning (når den er i sprøjten) kan opbevares ved 2-8 o C i op til 6 timer, før injektionen finder sted. Den færdigblandede opløsning må ikke fryses eller udsættes for høje temperaturer. AVONEX (Interferon beta-1a) MÅ IKKE ANVENDES Hvis forseglingen på hætteglasset er brudt. Hvis den færdigblandede væske er farvet eller hvis De kan se partikler flyde i den. 11. DATO FOR SENESTE REVISION AF INDLÆGSSEDLEN

24 12. ANDRE OPLYSNINGER For yderligere oplysninger om dette præparat bedes henvendelse rettet til den lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen: Belgique/Belgi Biogen B.V.Dutch Business Centre Stawinskylaan 305The NetherlandsTelefon: (31) DanmarkAstra Danmark A/SRoskildevej Albertslund.Danmark.Telefon: (45) DeutschlandBiogen GmbHKarl Wiechert Allee Hannover - TysklandTelefon: (49) Espa akm. 36, Ctra. Nacional I28750 San Augustin de Guadalix - Madrid- SpanienTelefon: (34) France, Ε og PortugalBiogen France S.A. Le Capitole 55 avenue des Champs Pierreux92012 Nanterre Cedex - FrankrigTelefon: United Kingdom og IrelandBiogen LimitedOcean House, The RingBracknell, Berkshire RG12 1AXEnglandTelefon: (44) ItaliaDopeé Biotec S.,p.A.Dr. Armando De VuncentiisVia Santa Lucia, Milan - ItalienTelefon: (39) SverigeAstra Läkemedel AB SödertäljeSverigeTelefon: (46) SuomiSuomen Astra OyKirkkonummiFinlandTelefon: (358)