Eksponering for partikler og hjertekarsygdomme

Transkript

1 P r æ s e n t a t i Sarah Søs Poulsen Post Doc, spo@nrcwe.dk 25/ Eksponering for partikler og hjertekarsygdomme Gå-hjem-møde om fornyet fokus på det kemiske arbejdsmiljø

2 Oversigt Luftforurening og dødelighed Mulig mekanisme Hvad betyder det for meget små partikler?

3 Sammenhæng mellem partikulær luftforurening og dødelighed 6 byer med beboere 151 byområder med beboere Relativ dødsrate (Dockery et al. 1993) Fine partikler PM 2.5 (µg/m 3 ) Justeret dødelighed (dødsfald/år/ ) (Pope et al ) Fine partikler PM 2.5 (µg/m 3 ) En direkte korrelation mellem dødelighed og partikelkoncentration i luften (PM 2.5 ) blev fundet

4 Hjertekarsygdom udgør en stor del af luftforurening-induceret dødelighed EKSEMPEL: Forbud Opvarmning med kul i private hjem blev forbudt i Dublin, Irland i 1991: Niveauer af sod i luften blev reduceret med 0,036 mg/m 3 Dødelighedsraten blev reduceret med 75 per person-år. 77% skyldes fald i tilfælde af hjertekarsygdomme (!) Øget sygelighed blev ikke evalueret. (Clancy et al, Lancet, 2002)

5 Inhalation af partikler øger risikoen for at udvikle hjertekarsygdom Rygning tredobler risikoen. Inhalation af nanomaterialer øger risikoen: Effekterne er additive. Mikkelsen et al. 2011

6 Mekanisme? Microarray Nanomaterialer Carbon black TiO 2 Carbon nanotubes Graphene Plasma Global genekspression

7 Mekanisme? Global genekspression: Lunge Alle de undersøgte nanomaterialer inducerede et akutfaserespons in lungen. - Det mest differentielt regulerede gen var Saa3. - Dosis respons. - Vedvarende respons. Mus har 3 inducerbare SAA isogener (Saa1, Saa2, Saa3). Forøgede SAA1/2 og SAA3 niveauer blev også identificeret i blodet efter lungeeksponering for nanomaterialer. Vi observede en signifikant korrelation mellem Saa3 mrna niveauer og plasma niveauer af SAA3 protein.

8 Partikeleksponering og akutfaserespons i mennesker: Inhalation af ZnO CRP levels SAA levels Niveau uden effekt: 0.5 mg/m 3 Studiedesign: 16 frivillige Eksponeret for 0, 0,5, 1 eller 2 mg/m 3 ZnO partikler i 4 timer Grænseværdi for ZnO: 5 mg/m 3 i 8 timer Akutfaseresponsproteiner CRP og SAA blev målt Akutfaseresponset blev induceret efter inhalation af ZnO i koncentrationer langt under grænseværdien. Tilpasset fra Monsé et al Part Fibre Toxicol (1):8

9 Hvorfor er vi interesseret i SAA? Add presentation title in Header and Footer 9

10 SAA: et akutfaseprotein Akutfaseresponset er et systemisk reaktion på akutte og kroniske betændelsestilstande, fx forårsaget af bakteriel infektion, traumer og blodpropper. Tilstande der inducerer akutfaseresponset er associeret med øget risiko for udvikling af hjertekarsygdomme. Gabay and Kushner 1999, NEJM Traditionelt regnes akutfaseresponset for et lever respons.

11 SAA: et akutfaseprotein SAA kan erstatte ApoA-1 på HDL proteinet. Dette hæmmer HDLs rolle i reverse cholesterol transport. Modificeret fra: Heinecke 2012, Nature

12 SAA: et akutfaseprotein SAA kan erstatte ApoA-1 på HDL proteinet. Dette hæmmer HDLs rolle i reverse cholesterol transport. SAA inducerer transformationen af skumceller fra makrofager. Ha Young Lee et al, 2013, BBRC

13 SAA: et akutfaseprotein Overekspression af SAA1 protein accelererer åreforkalkning Overekspression af SAA3 protein accelererer åreforkalkning Dong et al, 2011, Mol. Med Knock out af alle SAA isogener resulterede i reduceret åreforkalkning Thompson et al, 2018, Atherosclerosis

14 De to akutfaseproteiner CRP & SAA er associeret med øget risiko for at udvikle hjertekarsygdomme Prospektivt epidemiologisk studie: Nurses Health Study Ridker et al. 2000, NEJM

15 Hvad med nanomaterialer?

16 Størrelsen betyder noget! 1 mikropartikel 1 million partikler 1 milliard nanopartikler 60 μm diameter 600 nm diameter 60 nm diameter Mindre partikler: Flere partikler per vægtenhed Større overfladeareal Mere støvende - Bliver længere tid i luften

17 Overfladeareal og SAA niveauer Det deponerede overfladeareal korrelerer med inflammationsniveauet i lungen. Inflammationsniveauet i lungen korrelerer med Saa3 mrna niveauer i lungevævet. Saa3 mrna niveauer i lungevævet korrelerer med niveauet af SAA3 protein i blodbanen. Inflammationsniveauet i lungen korrelerer med niveauet af SAA3 protein i blodbanen. Lunge akutfaserespons (Saa3 mrna) 1,E+05 1,E+04 1,E+03 1,E+02 1,E+01 1,E Poulsen Lunge et al. inflammation 2015, TAAP Poulsen (neutrofile et al. 2017, i BAL) PLOSone MacNee and Donaldson, 2003 Saber et al. 2013, PLOSone TiO2 and CB instillations TiO2 and CB inhalation Biofuel dust instillation Controls instillation Instillation Mitsui Instillation Thomas Swan Instillation Sigma long

18 Overfladeareal og SAA niveauer Overfladeareal Lunge inflammation Lunge akutfaserespons Blod akutfaserespons Åreforkalkning og hjertekarsygdom Saber et al. 2014, WIREs Nanomed Nanobiotechnol.

19 Konklusion: Inhalerede partikler inducerer hjertekarsygdom via akutfaseresponset Inhalation af partikler Systemisk cirkulation af akutfaseproteiner Arteriosklerose Hjertekarsygdom Inflammation & akutfaserespons Ny viden Etableret viden Jo mindre partikler desto større virkning!

20 Tak til: Sabina Halappanavar Health Canada The Danish NanoSafety Center 1 and 2, grant# European Union s Horizon 2020 research and innovation programme under grant agreement No (SmartNanoTox). European Union s Horizon 2020 research and innovation programme under grant agreement No (calibrate) European Union s Horizon 2020 research and innovation programme under grant agreement No (PATROLS)

21 Tak for jeres opmærksomhed Add presentation title in Header and Footer 21