Baggrund for Medicinrådets anbefaling af ocrelizumab som mulig standardbehandling til recidiverende multipel sklerose

Transkript

1 Baggrund for Medicinrådets anbefaling af ocrelizumab som mulig standardbehandling til recidiverende multipel sklerose Handelsnavn Generisk navn Firma ATC-kode Virkningsmekanisme Administration/dosis EMA-indikation Godkendelsesdato Offentliggørelsesdato Dokumentnummer Versionsnummer Fagudvalgets sammensætning og sekretariatets arbejdsgruppe Ocrevus Ocrelizumab Roche L04AA36 Immunmodulerende lægemiddel. Ocrelizumab er et humaniseret monoklonalt antistof mod CD-20 molekylet på B-lymfocytter. Gives som intravenøs infusion af dosis på 600 mg hver 6. måned Ocrevus er indiceret til behandling af voksne patienter med attakvis multipel sklerose (RMS) med aktiv sygdom defineret ved kliniske eller ved radiologiske fund Se punkt 7 Side 1 af 7

2 Om Medicinrådet: Medicinrådet er et uafhængigt råd, som udarbejder anbefalinger og vejledninger om lægemidler til de fem regioner. Medicinrådet vurderer, om nye lægemidler og nye indikationer kan anbefales som standardbehandling og udarbejder fælles regionale behandlingsvejledninger. Nye lægemidler vurderes i forhold til effekt, eksisterende behandling og pris. Det skal give lavere priser og lægemidler, der er til størst mulig gavn for patienterne. De fælles regionale behandlingsvejledninger er vurderinger af, hvilke lægemidler der er mest hensigtsmæssige til behandling af patienter inden for et terapiområde og dermed grundlag for ensartet høj kvalitet for patienterne på tværs af sygehuse og regioner. Side 2 af 7

3 Indhold 1 Medicinrådets anbefaling Introduktion Om indikationen Sagsbehandlingstid og proces for Medicinrådets vurdering Medicinrådets vurdering af samlet klinisk merværdi Høring Resumé af økonomisk beslutningsgrundlag Overvejelser omkring alvorlighed/forsigtighed Sammensætning af fagudvalg Bilag... 7 Side 3 af 7

4 1 Medicinrådets anbefaling Medicinrådet anbefaler ocrelizumab som mulig standardbehandling til recidiverende multipel sklerose. De kliniske spørgsmål, som ligger til grund for anbefalingen, er som følger: Hvilken klinisk merværdi tilbyder ocrelizumab til patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV positive, sammenlignet med fingolimod? Hvilken klinisk merværdi tilbyder ocrelizumab til patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV negative, sammenlignet med natalizumab? Hvilken klinisk merværdi tilbyder ocrelizumab til patienter med attakvis multipel sklerose, hvor behandling med natalizumab og fingolimod ikke er en mulighed? 2 Introduktion 2.1 Om indikationen Multipel sklerose er en kronisk neurologisk sygdom med en prævalens på omkring i Danmark og en incidens på nye tilfælde om året. Der findes ingen kurativ behandling, men adskillige sygdomsmodificerende behandlinger til patienter med recidiverende multipel sklerose. Yderligere baggrundsinformation findes i Medicinrådets vurdering af klinisk merværdi af ocrelizumab til attakvis multipel sklerose, bilag Sagsbehandlingstid og proces for Medicinrådets vurdering Medicinrådet modtog den foreløbige ansøgning vedrørende ocrelizumab fra Roche den 10. november 2017 og den endelige ansøgning den 15. februar Medicinrådet har gennemført vurderingen af ocrelizumab på 19 uger og 1 dag fra modtagelse af den endelige ansøgning. 3 Medicinrådets vurdering af samlet klinisk merværdi Medicinrådet vurderer, at ocrelizumab til patienter med recidiverende multipel sklerose som har sygdomsaktivitet på førstelinjebehandling, herunder også patienter med særlig høj sygdomsaktivitet, som ikke tidligere har været i behandling, har Ingen klinisk merværdi sammenlignet med fingolimod til patienter, som er JCV positive. Ingen klinisk merværdi sammenlignet med natalizumab til patienter, som er JCV negative. Lille klinisk merværdi sammenlignet med alemtuzumab til patienter, hvor behandling med fingolimod eller natalizumab ikke er en mulighed. Evidensens kvalitet vurderes at være meget lav for alle sammenligninger. Side 4 af 7

5 4 Høring Roche har den 8. juni 2018 indgivet et høringssvar, som ikke opponerer mod kategoriseringen af den kliniske merværdi. Ansøger har gjort opmærksom på enkelte fejl vedr. brugen af < og > samt flere og færre. Fejlene er uden betydning for konklusionen. Høringssvaret er vedlagt som bilag 3, og som bilag 4 ses vurderingen af den kliniske merværdi af ocrelizumab til recidiverende multipel sklerose efter endt høring. 5 Resumé af økonomisk beslutningsgrundlag Omkostningerne ved at behandle med ocrelizumab over to år er højere end omkostningerne ved behandling med fingolimod (ca kr.) og natalizumab (ca kr.), og lavere end omkostningerne ved alemtuzumab (ca kr.). Disse estimater er baseret på AIP. Sammenligner man aftalepriser, er behandlingsomkostningerne for ocrelizumab på ca. samme niveau som for fingolimod og natalizumab, mens de er endnu lavere end for alemtuzumab. Analysens resultater påvirkes især af lægemidlernes pris. Amgros vurderer, at anbefaling af ocrelizumab som mulig standardbehandling vil have begrænsede budgetkonsekvenser på ca. 3,8 mill. kr. over to år (baseret på AIP). Amgros vurderer, at meromkostningerne er rimelige sammenlignet med den kliniske merværdi. Amgros vurdering er baseret på den sundhedsøkonomiske analyse indsendt af ansøger. Amgros beslutningsgrundlag og Amgros sundhedsøkonomiske analyse (baseret på AIP) er vedlagt som bilag 1 og 2. 6 Overvejelser omkring alvorlighed/forsigtighed Medicinrådet har ikke fundet anledning til at inddrage forhold vedrørende alvorlighed eller forsigtighed i anbefalingen. Side 5 af 7

6 7 Sammensætning af fagudvalg Medicinrådets fagudvalg vedrørende multipel sklerose Formand Lars Kristian Storr Overlæge, ph.d. Medlemmer Thor Petersen Overlæge, dr. med Egon Stenager Professor, centerleder, klinikchef Preben Borring Andersen Overlæge Said Nasim Ashna Overlæge Hilde Omestad Klinisk farmaceut Elisabeth Penninga Afdelingslæge Malene Kappen Krüger Patient Marie Lynning Patientrepræsentant Kan ikke udpege en kandidat, der opfylder Medicinrådets habilitetskrav Indstillet af Formand, Indstillet af Lægevidenskabelige selskaber (LVS) og udpeget af Medicinrådet Udpeget af Region Midtjylland Region Syddanmark Inviteret af formanden Region Sjælland Dansk Selskab for Sygehusapoteksledelse (DSS) Dansk Selskab for Klinisk Farmakologi (DSKF) Danske Patienter Danske Patienter Region Nordjylland Sclerosebehandlingsregistret Dansk Neurologisk Selskab Medicinrådet Dampfærgevej 27-29, København Ø medicinraadet@medicinraadet.dk Sekretariatets arbejdsgruppe: Jane Skov (projekt- og metodeansvarlig) Charlotte Wulff Johansen (koordinator) Lauge Neimann Rasmussen, Tenna Bekker, Bettina Fabricius Christensen, Jan Odgaard-Jensen. Side 6 af 7

7 8 Bilag Bilagsliste: 1) Amgros beslutningsgrundlag 2) Amgros sundhedsøkonomiske analyse 3) Høringssvar fra ansøger 4) Vurdering af den kliniske merværdi af ocrelizumab til revidiverende multipel sklerose 5) Ansøgers endelige ansøgning 6) Protokol for vurdering af den kliniske merværdi af ocrelizumab til recidiverende multipel sklerose Side 7 af 7

8 Amgros I/S Dampfærgevej København Ø Danmark T F medicin@amgros.dk Beslutningsgrundlag til Medicinrådet Dette dokument er Amgros anbefaling til Medicinrådet om vurdering af ocrelizumab (Ocrevus) til mulig standardbehandling af recidiverende multipel sklerose (RMS). Indstillingen er baseret på en vurdering af lægemidlets inkrementelle omkostninger (baseret på Amgros aftalepriser) sammenholdt med Medicinrådets vurdering af den kliniske merværdi. Dato for Medicinrådsbeslutning Firma Lægemiddel Indikation Roche Ocrevus (ocrelizumab) Recidiverende multipel sklerose Amgros anbefaling af lægemidlet Amgros indstiller, at Medicinrådet anbefaler ocrelizumab (Ocrevus) til mulig standardbehandling for patienter med recidiverende multipel sklerose (RMS). Overordnet konklusion Medicinrådet har vurderet, at ocrelizumab (Ocrevus) ingen klinisk merværdi har sammenlignet med fingolimod (Gilenya) til patienter som er JCV positive (P1) og natalizumab (Tysabri) til patienter som er JCV negative (P2) og en lille klinisk merværdi sammenlignet med alemtuzumab (Lemtrada) til patienter, hvor behandling med fingolimod (Gilenya) og natalizumab (Tysabri) ikke er en mulighed (P3). Amgros vurderer, at der er et rimeligt forhold mellem den kliniske merværdi og de omkostninger, der er forbundet med behandling med ocrelizumab (Ocrevus) til alle tre populationer. Amgros har indgået en aftale med Roche om indkøb af Ocrevus til en aftalepris, som er lavere end AIP. Konklusionen er baseret på aftaleprisen for Ocrevus.

9 Konklusion per population Tabel 1: Merværdi, meromkostninger og Amgros anbefaling Population Komparator Merværdi Usikkerhed for klinisk merværdi Amgros konklusion om forhold mellem omkostninger og klinisk merværdi Anbefaling som mulig standardbehandling P1: Patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV positive P2: Patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV negative P3: Patienter med attakvis multipel sklerose, hvor behandling med natalizumab (Tysabri) og fingolimod (Gilenya) ikke er en mulighed Fingolimod (Gilenya) Natalizumab (Tysabri) Alemtuzumab (Lemtrada) Ingen klinisk merværdi Meget lav evidenskvalitet Acceptabelt Ja Ingen klinisk merværdi Meget lav evidenskvalitet Acceptabelt Ja Lille klinisk merværdi Meget lav evidenskvalitet Acceptabelt Ja

10 Supplerende informationer (resumé af resultaterne i afrapporteringen) Konklusion på omkostnings- og budgetkonsekvensanalyserne Aftalepriserne på ocrelizumab (Ocrevus), fingolimod (Gilenya), natalizumab (Tysabri) og alemtuzumab (Lemtrada) påvirker nedenstående resultater. Foretages analyserne på baggrund af aftalepriser og ikke på AIP, er forskellen på behandlingsomkostningerne mindre ift. behandling med fingolimod (Gilenya) og natalizumab (Tysabri), end de er i de analyser, der er præsenteret nedenfor. Ift. behandling med alemtuzumab (Lemtrada) er forskellen på behandlingsomkostningerne større, end de er nedenfor. De vigtigste resultater fra afrapporteringen på omkostningsanalyserne er gengivet i det følgende. For uddybende gennemgang af analyse og resultater henvises til afrapporteringen. Inkrementelle omkostninger per patient Resultatet af omkostningsanalysen for patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV positive (P1) viser, at de gennemsnitlige omkostninger pr. patient over to år i behandling med ocrelizumab (Ocrevus) er kr. (ved AIP) højere end de gennemsnitlige omkostninger pr. patient i behandling med fingolimod (Gilenya). Foretages analysen på baggrund af aftalepriser er behandlingsomkostningerne på ca. samme niveau. Resultatet af omkostningsanalysen for patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV negative (P2) viser, at de gennemsnitlige omkostninger pr. patient over to år i behandling med ocrelizumab (Ocrevus) er kr. (ved AIP) højere end de gennemsnitlige omkostninger pr. patient i behandling med natalizumab (Tysabri). Foretages analysen på baggrund af aftalepriser er behandlingsomkostningerne på ca. samme niveau. Resultatet af omkostningsanalysen for patienter med attakvis multipel sklerose, hvor behandling med natalizumab (Tysabri) og fingolimod (Gilenya) ikke er en mulighed (P3) viser, at de gennemsnitlige omkostninger pr. patient over to år i behandling med ocrelizumab (Ocrevus) er kr. (ved AIP) lavere end de gennemsnitlige omkostninger pr. patient i behandling med alemtuzumab (Lemtrada). Foretages analysen på baggrund af aftalepriser er forskellen i behandlingsomkostningerne endnu højere. Analysens resultater påvirkes i høj grad af omkostningerne forbundet med anskaffelse af lægemidlerne. Resultaterne er derfor meget følsomme over for nuværende og fremtidige rabatter på AIP. Budgetkonsekvenser Amgros vurderer, at anbefaling af ocrelizumab (Ocrevus) som mulig standardbehandling vil have begrænsede budgetkonsekvenser, som følge af den aftale om rabat, Amgros og Roche har indgået. Kontraktforhold Amgros har indgået en aftale med Roche om indkøb af ocrelizumab (Ocrevus) og aftalen indeholder en rabat ift. AIP.

11 OCRELIZUMAB (OCREVUS) RECIDIVERENDE MULTIPEL SKLEROSE AMGROS 15. marts 2018

12 Resumé Baggrund Ocrelizumab (Ocrevus) er et lægemiddel, som er godkendt til behandling af voksne patienter med recidiverende multipel sklerose (RMS) med høj sygdomsaktivitet, defineret ved kliniske eller billeddiagnostiske tegn. Ansøger estimerer at ca patienter kandiderer til behandling med ocrelizumab (Ocrevus) i den ansøgte indikation. Amgros vurdering tager udgangspunkt i dokumentationen indsendt af Roche (herefter omtalt som ansøger). Analyse I analysen estimeres omkostningerne forbundet med behandling med ocrelizumab (Ocrevus) til tre populationer: P1: Patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV positive P2: Patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV negative P3: Patienter med attakvis multipel sklerose, hvor behandling med natalizumab (Tysabri) og fingolimod (Gilenya) ikke er en mulighed. For patienter i P1 sammenlignes behandling med ocrelizumab (Ocrevus) med behandling med fingolimod (Gilenya), for patienter i P2 sammenlignes behandling med ocrelizumab (Ocrevus) med behandling med natalizumab (Tysabri) og for patienter i P3 sammenlignes behandling med ocrelizumab (Ocrevus) med behandling med alemtuzumab (Lemtrada). I analyserne i denne afrapportering anvendes listepriser på ocrelizumab (Ocrevus), fingolimod (Gilenya), natalizumab (Tysabri) og alemtuzumab (Lemtrada) og ikke reelle aftalepriser. Inkrementelle omkostninger og budgetkonsekvenser Resultatet af omkostningsanalysen for patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV positive (P1) viser, at de gennemsnitlige omkostninger pr. patient over to år i behandling med ocrelizumab (Ocrevus) er kr. højere end de gennemsnitlige omkostninger pr. patient i behandling med fingolimod (Gilenya). Resultatet af omkostningsanalysen for patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV negative (P2) viser, at de gennemsnitlige omkostninger pr. patient over to år i behandling med ocrelizumab (Ocrevus) er kr. højere end de gennemsnitlige omkostninger pr. patient i behandling med natalizumab (Tysabri). Resultatet af omkostningsanalysen for patienter med attakvis multipel sklerose, hvor behandling med natalizumab (Tysabri) og fingolimod (Gilenya) ikke er en mulighed (P3) viser, at de gennemsnitlige omkostninger pr. patient over to år i behandling med ocrelizumab (Ocrevus) er kr. lavere end de gennemsnitlige omkostninger pr. patient i behandling med alemtuzumab (Lemtrada). Amgros vurderer, at anbefaling af ocrelizumab (Ocrevus) som mulig standardbehandling vil have begrænsede budgetkonsekvenser. Konklusion Overordnet kan det konkluderes, at behandling med ocrelizumab (Ocrevus) over to år ved listepriser er forbundet med højere behandlingsomkostninger end behandling med fingolimod (Gilenya) og natalizumab (Tysabri) og en del lavere behandlingsomkostninger end behandling med alemtuzumab (Lemtrada). 2 OCRELIZUMAB (OCREVUS)

13 INDHOLD 1. Baggrund Problemstilling Patientpopulation Behandling af recidiverende multipel sklerose Medicinrådets kliniske spørgsmål Tidshorisont 6 2. Vurdering af indsendt økonomisk analyse Model, metode og forudsætninger 7 Modelbeskrivelse 7 Omkostninger Resultater 14 Resultat af omkostningsanalyse for patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV positive, P1 14 Resultat af omkostningsanalyse for patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV negative, P2 15 Resultat af omkostningsanalyse for patienter med attakvis multipel sklerose, hvor behandling med natalizumab (Tysabri) og fingolimod (Gilenya) ikke er en mulighed, P3 16 Sensitivitetsanalyser Vurdering af indsendt budgetkonsekvensanalyse 19 Patientpopulation og markedsandel 19 Resultat af budgetkonsekvensanalyse for patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV positive, P1 20 Resultat af budgetkonsekvensanalyse for patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV negative, P2 21 Resultat af budgetkonsekvensanalyse for patienter med attakvis multipel sklerose, hvor behandling med natalizumab (Tysabri) og fingolimod (Gilenya) ikke er en mulighed, P3 22 Sensitivitetsanalyser Diskussion 25 Referencer 26 3 OCRELIZUMAB (OCREVUS)

14 Ansøgning Lægemiddelfirma: Handelsnavn: Generisk navn: Indikation: ATC-kode: Roche Ocrevus Ocrelizumab Recidiverende multipel sklerose L04AA36 Proces Ansøgning modtaget hos Amgros: Endelig rapport færdig: Sagsbehandlingstid fra endelig ansøgning: Arbejdsgruppe: 29 dage Asbjørn Lydert Hansen Asger Lindvig Andreas Pagh Rasmussen Kliniske eksperter har bidraget med afklaringer af forudsætninger i analysen og validering af estimater, herunder især ressourceforbruget forbundet med administration og monitorering af behandlingerne. Amgros er ansvarlig for rapportens indhold. Kliniske eksperter har ikke været involveret i en konsensusproces eller haft nogen review-funktion ved udarbejdelse af rapporten. Priser Alle lægemiddelpriser i denne afrapportering er på AIP-niveau. Amgros har ofte aftaler om rabatter på de analyserede lægemidler. Derfor vil analyser på AIP-niveau ikke altid afspejle regionernes faktiske omkostninger til anskaffelse af lægemidlerne. Da rabatterne varierer betragteligt på tværs af lægemidler, vil prisforskellene i afrapporteringen, ikke altid afspejle de faktiske prisforskelle. Anbefalingerne i Amgros beslutningsgrundlag, som sendes sammen med denne afrapportering, bygger på regionernes faktiske anskaffelsespriser (SAIP). 4 OCRELIZUMAB (OCREVUS)

15 1. BAGGRUND Ocrelizumab (Ocrevus) er godkendt af Europakommissionen til behandling af recidiverende multipel sklerose (RMS) og primær progressiv multipel sklerose (PPMS). Roche er markedsføringstilladelsesindehaver af ocrelizumab (Ocrevus) og har den 15. februar 2018 indsendt en ansøgning til Medicinrådet om ibrugtagning af ocrelizumab (Ocrevus) som mulig standardbehandling af attakvis multipel sklerose på danske hospitaler. Som et led i denne ansøgning vurderer Amgros på vegne af Medicinrådet de økonomiske analyser, Roche har sendt som en del af den samlede ansøgning til Medicinrådet. Denne rapport er Amgros vurdering af de indsendte økonomiske analyser (herefter omtalt som analysen). 1.1 Problemstilling Formålet med analysen er at estimere omkostningerne forbundet med behandling af RMS i form af de gennemsnitlige omkostninger pr. patient og de samlede budgetkonsekvenser for regionerne ved ibrugtagning af ocrelizumab (Ocrevus) som mulig standardbehandling. I analyserne sammenlignes behandling med ocrelizumab (Ocrevus) med behandling med hhv. fingolimod (Gilenya), natalizumab (Tysabri) og alemtuzumab (Lemtrada). 1.2 Patientpopulation Der findes overordnet tre typer af MS: Recidiverende Remitterende Multipel Sklerose (RRMS), Sekundær Progressiv Multipel Sklerose (SPMS) og Primær Progressiv Multipel Sklerose (PPMS). Den hyppigste type er RRMS, som defineres ved attakvise tilbagefald med forværring af symptomer eventuelt efterfulgt af en periode med forbedring af symptomer. RRMS kan ændre karakter, så der kommer tiltagende symptomer uden bedring og dermed gå over i et progressivt forløb kaldet SPMS. Endelig bruges betegnelsen Recidiverende Multipel Sklerose (RMS) om patienter med RRMS samt patienter med SPMS, som oplever attakker. Ocrelizumab (Ocrevus) kan anvendes til både behandling af (RMS), som denne afrapportering vedrører, og PPMS, som behandles i en anden afrapportering (1). I Danmark har knap personer MS, hvilket svarer til 250 per , og antallet af nye tilfælde ligger nogenlunde konstant på ca personer om året (1). Roche estimerer at antallet af patienter, der falder inden for kriterierne defineret i populationen, er på ca Behandling af recidiverende multipel sklerose Behandling med ocrelizumab (Ocrevus) Indikation Ocrelizumab (Ocrevus) kan anvendes til voksne patienter med RMS med høj sygdomsaktivitet, defineret ved kliniske eller billeddiagnostiske tegn (1). Virkningsmekanisme Ocrelizumab (Ocrevus) er et syntetisk immunmodulerende lægemiddel, nærmere betegnet et humaniseret monoklonalt antistof mod CD-20 markøren på B-lymfocytter. Binding af ocrelizumab (Ocrevus) til cellernes overflade medfører lysering af disse og dermed depletion af B-lymfocytter (1). Dosering Den initiale dosis er på 300 mg som gives i.v., efterfulgt af en yderligere dosis på 300 mg to uger senere. Følgende doser, som gives hver 6. måned, er på 600 mg. Som præmedicin skal gives både methylprednisolon 100 mg i.v. (eller tilsvarende) og antihistamin. Ved siden af kan man give et febernedsættende lægemiddel, f.eks. paracetamol. 5 OCRELIZUMAB (OCREVUS)

16 Komparator Medicinrådet har defineret fingolimod (Gilenya), natalizumab (Tysabri) og alemtuzumab (Lemtrada) som komparatorer i sammenligningen med ocrelizumab (Ocrevus). De tre lægemidler er komparator i hhv. subpopulation 1, 2 og 3 defineret af Medicinrådet. Tabel 1: Definerede subpopulationer og komparatorer Population Komparator P1: RMS-patienter, som har sygdomsaktivitet på førstelinjebehandling, og som er JCV positive. Herunder også RMS-patienter med særlig høj sygdomsaktivitet, som ikke tidligere har været i behandling, og som er JCV positive. P2: RMS-patienter, som har sygdomsaktivitet på førstelinjebehandling, og som er JCV negative. Herunder også RMS-patienter med særlig høj sygdomsaktivitet, som ikke tidligere har været i behandling, og som er JCV negative. P3: RMS-patienter, som har sygdomsaktivitet på førstelinjebehandling, og hvor behandling med hverken natalizumab (Tysabri) eller fingolimod (Gilenya) er en mulighed. Herunder også RMS-patienter med særlig høj sygdomsaktivitet, som ikke tidligere har været i behandling. Fingolimod (Gilenya) Natalizumab (Tysabri) Alemtuzumab (Lemtrada) 1.4 Medicinrådets kliniske spørgsmål Medicinrådet har vurderet den kliniske merværdi for følgende populationer: Patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV positive Patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV negative Patienter med attakvis multipel sklerose, hvor behandling med natalizumab (Tysabri) og fingolimod (Gilenya) ikke er en mulighed. 1.5 Tidshorisont Jævnfør Medicinrådets protokol evalueres den kliniske merværdi og omkostningerne forbundet med behandling med ocrelizumab (Ocrevus) og de listede komparatorer over en tidshorisont på 2 år. 6 OCRELIZUMAB (OCREVUS)

17 2. VURDERING AF INDSENDT ØKONOMISK ANALYSE I analysen af gennemsnitlige behandlingsomkostninger pr. patient sammenlignes behandling med ocrelizumab (Ocrevus) med behandling med hhv. fingolimod (Gilenya) (P1), natalizumab (Tysabri) (P2) og alemtuzumab (Lemtrada) (P3). Analysen vurderes i følgende afsnit. 2.1 Model, metode og forudsætninger Modelbeskrivelse Ansøger har indsendt en omkostningsanalyse, der estimerer de gennemsnitlige omkostninger for behandling med ocrelizumab (Ocrevus), fingolimod (Gilenya), natalizumab (Tysabri) og alemtuzumab (Lemtrada) over 2 år. Analysen anvender et begrænset samfundsperspektiv, hvor omkostninger afholdt på hospitalerne til behandling af RMS-patienter, herunder omkostninger forbundet med anskaffelse af lægemidlet, administration af lægemidlet, løbende kontroller på hospitaler og bivirkningsrelaterede omkostninger i almen praksis samt patient- og transportomkostninger, inkluderes. Analysen er baseret på, at alle patienter behandles fra dag 1 og fortsætter denne behandling i den 2-års periode, som er protokollens tidshorisont. Der er således ikke lagt behandlingsskift ind i modellen. Dette giver mulighed for en ren sammenligning af omkostningerne ved valg af medicinsk behandling blandt flere relevante alternativer. Ressourceforbruget, der ligger til grund for estimeringen af de behandlingsrelaterede omkostninger, bygger på et interview med en overlæge med speciale i neurologi for at få indblik i nuværende behandlingsmuligheder og kontaktfrekvens til sundhedsvæsenet. Yderligere data stammer fra pro.medicin.dk samt i SmPC et for ocrelizumab (Ocrevus). Ansøger har i altovervejende grad værdisat ressourceforbruget på hospitalerne ved at anvende DRG-takster. Patienttid og transport er værdisat gennem enhedsomkostninger fra Amgros vejledning for værdisætning af enhedsomkostninger. Ressourceforbrug og estimerede enhedsomkostninger præsenteres senere i denne afrapportering. Da analysens tidshorisont strækker sig over to år, er det jf. Amgros retningslinjer relevant at diskontere udgifter, der afholdes i år 2. Ansøger har anvendt en diskonteringsrente på 4 %. Amgros vurdering Amgros vurderer, at analyseperspektiv, tidshorisont, diskonteringsrente og den overordnede modeltilgang er acceptabel. Omkostninger Det følgende afsnit om omkostninger redegør for hvordan og hvilke omkostninger ansøger har inkluderet i analysen. I gennemgangen fokuseres både på opgørelse af det anvendte ressourceforbrug og værdisætningen af dette. Lægemidler Alle anvendte lægemiddelpriser er på AIP-niveau. Tabellen nedenfor illustrerer de fire analyserede lægemidlers administrationsformer og doseringen af disse. 7 OCRELIZUMAB (OCREVUS)

18 Tabel 2: Dosering af ocrelizumab (Ocrevus), fingolimod (Gilenya), natalizumab (Tysabri) og alemtuzumab (Lemtrada) Behandlingsregime Dosering Ocrelizumab (Ocrevus) iv. infusion over 2,5-3,5 timer efterfulgt af en times observation Fingolimod (Gilenya) (komparator P1) po. Natalizumab (Tysabri) (komparator P2) iv. infusion over en time efterfulgt af en times observation. Alemtuzumab (Lemtrada) (komparator P3) iv. infusion over 4 timer efterfulgt af 2 timers observation. Initial dosis ocrelizumab (Ocrevus) på 300 mg iv., efterfulgt af yderligere 300 mg to uger senere. Følgende doser gives hver 6. måned og er på 600 mg. Præmedicinering nødvendig (1). 0,5 mg 1 gang i døgnet. 300 mg infusion 1 gang hver 4. uge. Første behandlingsforløb består af 1 infusion daglig (svarende til 12 mg i døgnet) i 5 dage. Andet behandlingsforløb igangsættes 12 måneder senere og består af 1 infusion daglig (svarende til 12 mg i døgnet) i 3 dage. Præmedicinering nødvendig (1). På baggrund af ovenstående data om doseringer er den gennemsnitlige årlige dosis af hhv. fingolimod (Gilenya), natalizumab (Tysabri), alemtuzumab (Lemtrada) og ocrelizumab (Ocrevus) beregnet i tabellen nedenfor. Tabel 3: Gennemsnitlig dosis pr. år, mg. Behandlingsregime År 1 År 2 Total Ocrelizumab (Ocrevus) Fingolimod (Gilenya) (komparator P1) 182,5 182,5 365 Natalizumab (Tysabri) (komparator P2) Alemtuzumab (Lemtrada) (komparator P3) På baggrund af den samlede årlige dosering samt omkostningen pr. mg., som fremgår af tabellen nedenfor, kan de samlede årlige gennemsnitsomkostninger forbundet med anskaffelse af hhv. ocrelizumab (Ocrevus), fingolimod (Gilenya), natalizumab (Tysabri) og alemtuzumab (Lemtrada) beregnes. 8 OCRELIZUMAB (OCREVUS)

19 Tabel 4: Gennemsnitlige lægemiddelomkostninger pr. år (udiskonterede), kr. Behandlingsregime År 1 År 2 Total Ocrelizumab (Ocrevus) 150,59 kr./mg. Fingolimod (Gilenya) (komparator P1) 873,76 kr./mg. Natalizumab (Tysabri) (komparator P2) 36,34 kr./mg. Alemtuzumab (Lemtrada) (komparator P3) 4.173,4 kr./mg I tillæg til ovenstående omkostninger kræver behandling med ocrelizumab (Ocrevus) og alemtuzumab (Lemtrada) co-medicinering med binyrebarkhormon, antihistamin og midler mod herpesinfektion (kun alemtuzumab (Lemtrada)). Omkostninger til anskaffelse af disse lægemidler er for ocrelizumab (Ocrevus) estimeret til 225 kr. i år 1 og 150 kr. i år 2. Omkostninger til anskaffelse af disse lægemidler er for alemtuzumab (Lemtrada) estimeret til kr. i år 1 og kr. i år 2. Amgros vurdering Doseringen af ocrelizumab (Ocrevus), fingolimod (Gilenya), natalizumab (Tysabri) og alemtuzumab (Lemtrada) er i tråd med lægemidlernes SmPC. Amgros vurderer, at anvendt dosering og beregninger af lægemiddelomkostningerne er acceptable. Hospitalsomkostninger Ansøger har opgjort hospitalsomkostninger for ambulante kontakter baseret på DRG-takster. Uanset hvilken behandling patienten starter på, kræver det, at patienten konsulteres af en læge og en sygeplejerske, får lavet en MR-scanning og taget blodprøver. Igennem hele analysen antager ansøger, at læge- og sygeplejerskebesøget er inkluderet i DRG-taksten for et ambulant neurologisk besøg. Når en patient skal have selve behandlingen via en infusion af ocrelizumab (Ocrevus), har ansøger takseret dette med DRG-taksten (MDC01 1-dagsgruppe, pat. mindst 7 år: 01MA98). Ansøger mener ikke, at den almindelige DRG-takst afspejler den reelle omkostning til en infusion/behandling, hvis den strækker sig over lang tid. Derfor har ansøger yderligere antaget, at der for infusioner over 1,5 time tillægges værdien af 50% sygeplejersketid. Det samme gør sig gældende for observationstiden efter det første indtag af fingolimod (Gilenya). Ansøger antager, at tidsforbruget til en infusion er henholdsvis 2,5 time for de to første 300 mg infusioner med ocrelizumab (Ocrevus) og 3,5 time for de efterfølgende 600 mg infusioner. Infusionen af natalizumab (Tysabri) antages at tage 1 time, mens infusionen af alemtuzumab (Lemtrada) antages at tage 4 timer. I analysen har ansøger takseret infusionen med alemtuzumab (Lemtrada) som en dagstakst (Antistofbehandling: 27PR01). Efter alle infusioner er der yderligere 1 times observationsperiode for alle både ocrelizumab (Ocrevus), natalizumab (Tysabri) og alemtuzumab (Lemtrada). Dog elimineres observationstiden for natalizumab (Tysabri) efter et halvt år. For fingolimod (Gilenya) er observationstiden 6 timer efter første indtag (oralt), hvor der også køres EKG. For ocrelizumab (Ocrevus) og alemtuzumab (Lemtrada) skal man yderligere præmedicinere med methylprednisolon og antihistamin. Mellem behandlingerne går patienterne til kontrol og får målt deres kliniske og biokemiske værdier samt bliver MR-skannet. Ved brug af behandlingsinstrukserne, SmPC et, Pro.medicin.dk og den navngivne overlæge, har ansøger identificeret antallet af blodprøver, undersøgelser, kontrolbesøg, lægebesøg, medicinudleveringer (sygeplejerskebesøg) og MR-skanninger. Læge-, sygeplejerske- og kontrolbesøg takseres som en ambulant kontakt baseret på DRG-takster, mens MR-skanninger takseres som en selvstændig DRG-takst. 9 OCRELIZUMAB (OCREVUS)

20 Laboratorietests har ansøger takseret ved hjælp af Rigshospitalets oversigt over parakliniske priser. Disse tests kræver ikke ambulant besøg og takseres ikke herefter. Ansøger antager, at 8 % af patienterne i behandling med alemtuzumab (Lemtrada) indlægges når behandlingen gives, samt at yderligere 8 % indlogeres på patienthotel. Taksten for et hospitalsbesøg med diagnosekoden DG359C (Progressiv dissemineret sklerose) og procedurekoden BWAA62 (Medicingivning ved intravenøs infusion) er kr. i Taksten for en MRskanning er kr. Dagstaksten for en antistofbehandling er på kr. Indlæggelse på neurologisk afdeling takseres til kr. i 2018 (dissemineret sklerose og cerebellar ataxi: 01MA07). Ansøger antager, at 40-45% af patienterne i behandling med alemtuzumab (Lemtrada) får en stofskiftesygdom, som behandles ambulant. Ansøger antager, at patienter, som behandles for stofskiftesygdomme, har fire ambulante besøg samt et opfølgende ambulant besøg. Ansøger antager, at bivirkningerne for de andre behandlinger enten ingen ressourcer trækker eller behandles hos egen læge, og de er derfor ikke inkluderet i hospitalsomkostningerne. Amgros vurdering Amgros vurderer, at der overordnet set er tre store problemer med ansøgers estimering af hospitalsomkostningerne. For det første anvendes en række takster, hvis reelle underlæggende ressourceforbrug ikke afspejler de omkostninger, der er forbundet med flere af ydelserne. For det andet vurderer Amgros at en række af de antagelser, som ansøger anvender bl.a. ift. brug af patienthotel ikke er tilstrækkeligt underbygget til at kunne inkluderes. Omkostninger til dette er desuden ikke medtaget i tidligere analyser af området fx KORAs rapport Andetvalgsbehandling ved multipel sklerose"(2). For det tredje vurderer Amgros, at flere elementer i de estimerede behandlingsforløb overestimerer fx antallet af MR-skanninger og LAB-tests. Amgros har haft dialog med en række danske klinikere, der behandler med lægemidlerne på nuværende tidspunkt og det er bl.a. på baggrund af denne dialog, at ovenstående problemer er identificeret. Amgros har på baggrund af dialogen med klinikerne valgt at korrigere en række antagelser vedr. hospitalsomkostningerne. Disse korrektioner gennemgås i det følgende: Amgros mener ikke, at der skal tillægges omkostninger til personaletid oveni DRG-taksterne, da alt personaletid er indeholdt i taksterne. Begrundelsen for at ekstra personaletid skal tillægges takster er ikke begrundet i et omfang det skulle kunne forsvares. Alternativt kunne ansøger have valgt en mikroomkostningstilgang i stedet for at estimere omkostningerne gennem generiske takster. Med ændringerne i DRG-systemet pr. 1. januar 2018 skelnes ikke længere mellem ambulante (DAGS) og stationære (DRG) takster. Det betyder, at taksterne for medicingivning ved intravenøs infusion med diagnosekoden DG359A (Attakvis dissemineret sklerose) er gået fra kr. i 2017 til kr. i Det er muligt, at et besøg takseres med den nuværende takst på kr., men denne takst dækker over et gennemsnit af meget varierende underliggende ydelser, herunder både ambulante og stationære aktiviteter. I Amgros vejledning til værdisætning af enhedsomkostninger nævnes det, at ved brug af takster skal de afspejle det underliggende ressourceforbrug. Amgros mener ikke, at DRG-taksten, som ansøger har anvendt, afspejler det reelle ressourceforbrug forbundet med administration af ocrelizumab (Ocrevus) og løbende kontroller, da alle disse kontakter vil ske ambulant. Amgros har derfor valgt at værdisætte et ambulant besøg til DAGS-taksten DG30M (aktionsdiagnose: DG359A, procedurekode: BWAA62) fra 2017 på kr., da omkostningerne forbundet med den underliggende aktivitet i dette tilfælde formodes at afspejle taksten bedre end den meget heterogene DRG-takst fra Taksten er PL-reguleret til 2.176,1 kr. Den anvendte DRG-takst til infusion med alemtuzumab (Lemtrada) (27PR01) indeholder særligt høje omkostninger til medicin. Der er tale om en takst, der bygger på de gennemsnitlige omkostninger for en lang række omkostningstunge lægemidler med meget forskellige omkostninger tilknyttet. Amgros mener derfor ikke det er hensigtsmæssigt at benytte denne takst for at opnå en proxy for administrationsomkostningerne, selvom afdelingernes kodning fører til taksten. I stedet anvendes den samme takst, som der anvendes ved de andre behandlinger. 10 OCRELIZUMAB (OCREVUS)

21 Antagelserne, der medfører, at ansøger medregner omkostninger til patienthotel og indlæggelse af nogle patienter under medicingivning, er ikke tilstrækkeligt underbygget, til at Amgros vurderer de skal medtages. De klinikere Amgros har haft dialog med kan heller ikke umiddelbart genkende ansøgers estimater. Amgros har på baggrund af dialog med klinikere valgt at antage, at der foretages én MR-skanning på tværs af behandlingsregimerne om året. Amgros har ligeledes på baggrund af dialog med klinikere valgt at antage, at aktiviteter som tidsmæssigt ligger meget tæt i ansøgers estimat af behandlingsforløb, samles på samme dag (fx medicingivning dag 50 og lægebesøg dag 52). De klinikere, som Amgros har haft dialog med, har desuden bemærket at de LAB-tests der foretages månedligt som en del af behandlingen med alemtuzumab (Lemtrada) er af mindre omfangsrig karakter, end hvad ansøger estimerer. Omkostningen til disse LAB-tests er derfor korrigeret som følge heraf. Desuden er tillagt en almindelig blodprøve pr. behandling med ocrelizumab (Ocrevus). De af Amgros korrigerede hospitalsomkostninger forbundet med behandling med hhv. ocrelizumab (Ocrevus), fingolimod (Gilenya), natalizumab (Tysabri) og alemtuzumab (Lemtrada) i år 1 og år 2 er illustreret i tabellen på næste side. 11 OCRELIZUMAB (OCREVUS)

22 Tabel 5: Hospitalsomkostninger justeret af Amgros (udiskonterede), kr. Behandlingsregime Ressource År 1 År 2 Total Opstart* Administration Ocrelizumab (Ocrevus) Kontrol og lab-test MR-skanninger I alt Opstart * Fingolimod (Gilenya) (komparator P1) Administration Kontrol og lab-test MR-skanninger I alt Opstart * Natalizumab (Tysabri) (komparator P2) Administration Kontrol og lab-test* MR-skanninger I alt Opstart * Administration Alemtuzumab (Lemtrada) (komparator P3) Kontrol og lab-test MR-skanninger Bivirkninger håndteret ambulant I alt * Inkl. første behandling, MR-skanning og lab-test ** Kontrol ved samtidig medicingivning 12 OCRELIZUMAB (OCREVUS)

23 Omkostninger afholdt i almen praksis Nogle af bivirkningerne ved de forskellige behandlinger består af infektioner, som behandles hos egen læge. For ocrelizumab (Ocrevus) gælder det, at 5,9% af patienterne får herpes i løbet af behandlingsforløbet(3), for fingolimod (Gilenya) gælder det, at 5-10% af patienterne får infektioner (primært luftvejsinfektioner) i løbet af et behandlingsforløb(4), for natalizumab (Tysabri) gælder det, at 5% får urinvejsinfektioner(5), mens henholdsvis 1,35% får luftvejsinfektioner og 1,35% får urinvejsinfektioner ved behandling med alemtuzumab (Lemtrada)(6). Ansøger antager at alle nævnte infektioner behandles hos egen læge. Amgros vurdering Omkostningerne er så små at de ingen betydning har for det samlede resultat. Omkostningerne er estimeret til 6-14 kr. pr. år afhængigt af behandlings og præsenteres ikke i de samlede resultater, da de reelt er uden betydning. Patienttid og transport Ansøger antager, at en infusion/behandling tager mellem 1,5 og 6 timer afhængigt af, hvilken behandling man følger, inklusiv præmedicineringen og den efterfølgende observationstid. Et lægebesøg antages at tage 45 minutter, og et sygeplejerskebesøg tager 30 minutter. Desuden antages, at et kontrolbesøg og en MR-scanning gennemsnitligt varer ½ time hver. Dertil har ansøger tillagt en transporttid for patienterne på 1,5 time per besøg. Ansøger har anvendt Amgros vejledning til værdisætning af enhedsomkostninger til at værdisætte patienternes tidsforbrug. Amgros vurdering Amgros skriver i vejledning til værdisætning af enhedsomkostninger at medmindre, der redegøres grundigt for andet antager Amgros, at afstanden til et hospital er på 14 km i køreafstand, svarende til en transportomkostning til og fra behandlingen på hospital på ca. kr. 100, præcis som ansøger har anvendt. Amgros vurderer at 1,5 times transporttid pr. besøg er for meget og korrigerer transporttiden til 1 time, da ansøger ikke har redegjort for hvorfor det skulle tage 45 minutter at tilbagelægge 14 km. Justeringen har dog en meget lille betydning for de samlede resultater. 13 OCRELIZUMAB (OCREVUS)

24 2.2 Resultater Resultaterne, der præsenteres i det følgende, bygger på indsendte model, med de justeringer foretaget af Amgros, som er præsenteret i ovenstående afsnit. Opsummeret er justeringerne følgende: Administrationsomkostningerne estimeres gennem en PL-reguleret DAGS-takst, da Amgros vurderer, at de af ansøger anvendte takster, ikke afspejler de faktiske omkostninger som administration af ocrelizumab (Ocrevus) medfører. Justering af behandlingsforløbet på baggrund af dialog med behandlende klinikere. Eksklusion af enkelte omkostningselementer. Justering af patientens transporttid. Amgros har valideret justeringerne med klinikere, som overordnet finder, at det estimerede ressourceforbrug stemmer overens med dansk klinisk praksis. Medicinrådet har som tidligere nævnt defineret tre subpopulationer: P1: Patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV positive P2: Patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV negative P3: Patienter med attakvis multipel sklerose, hvor behandling med natalizumab (Tysabri) og fingolimod (Gilenya) ikke er en mulighed. Den eneste forskel i de økonomiske analyser af hver enkelt subpopulation er hvilken komparator med ocrelizumab (Ocrevus) sammenlignes med. Behandling med ocrelizumab (Ocrevus) af patienter i P1 sammenlignes med fingolimod (Gilenya), behandling med ocrelizumab (Ocrevus) af patienter i P2 sammenlignes med natalizumab (Tysabri) og behandling med ocrelizumab (Ocrevus) af patienter i P3 sammenlignes med alemtuzumab (Lemtrada). Resultaterne af analyserne for de enkelte subpopulationer præsenteres enkeltvis i det følgende. Resultat af omkostningsanalyse for patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV positive, P1 Resultatet af omkostningsanalysen for patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV positive viser, at de gennemsnitlige omkostninger pr. patient i behandling med ocrelizumab (Ocrevus) er på kr. i år 1 og kr. (diskonteret) i år 2. De gennemsnitlige omkostninger pr. patient i behandling med fingolimod (Gilenya) er på kr. i år 1 og kr. (diskonteret) i år 2. I år 1 er omkostningerne forbundet med behandling med ocrelizumab (Ocrevus) kr. højere end omkostningerne forbundet med behandling med fingolimod (Gilenya). Forskellen i år 2 er på kr. Forskellen over de to første år er dermed på kr. I tabellen nedenfor illustreres de gennemsnitlige omkostninger pr. patient i behandling med hhv. ocrelizumab (Ocrevus) og fingolimod (Gilenya) fordelt på omkostninger til anskaffelse af lægemidler, ydelser på hospitalet og omkostninger forbundet med patienttid og transport. Ser man isoleret set på omkostningerne forbundet med anskaffelse af lægemidler viser tabellen, at disse omkostninger er ca kr. lavere ved behandling med fingolimod (Gilenya) sammenlignet med behandling med ocrelizumab (Ocrevus) over en 2-årig periode. 14 OCRELIZUMAB (OCREVUS)

25 Tabel 6: Gennemsnitlige årlige omkostninger pr. patient fordelt på omkostningselementer, kr., diskonterede omkostninger Behandling Omkostningselement År 1 År 2 Total Lægemiddel Ocrelizumab (Ocrevus) Ydelser på hospital Patienttid og transport Total Lægemiddel Fingolimod (Gilenya) Ydelser på hospital Patienttid og transport Total Inkrementel omkostning Behandling med ocrelizumab (Ocrevus) er altså både forbundet med højere samlede omkostninger og hvis man ser isoleret på anskaffelse af lægemidler sammenlignet med behandling med fingolimod (Gilenya). Resultat af omkostningsanalyse for patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV negative, P2 Resultatet af omkostningsanalysen for patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV negative viser, at de gennemsnitlige omkostninger pr. patient i behandling med ocrelizumab (Ocrevus) er på kr. i år 1 og kr. (diskonteret) i år 2. De gennemsnitlige omkostninger pr. patient i behandling med natalizumab (Tysabri) er på kr. i år 1 og kr. (diskonteret) i år 2. I år 1 er omkostningerne forbundet med behandling med ocrelizumab (Ocrevus) kr. højere end omkostningerne forbundet med behandling med natalizumab (Tysabri). Forskellen i år 2 er på kr. Forskellen over de to første år er dermed på kr. I tabellen nedenfor illustreres de gennemsnitlige omkostninger pr. patient i behandling med hhv. ocrelizumab (Ocrevus) og natalizumab (Tysabri) fordelt på omkostninger til anskaffelse af lægemidler, ydelser på hospitalet og omkostninger forbundet med patienttid og transport. Ser man isoleret set på omkostningerne forbundet med anskaffelse af lægemidler viser tabellen, at disse omkostninger er ca kr. lavere ved behandling med natalizumab (Tysabri) sammenlignet med behandling med ocrelizumab (Ocrevus) over en 2-årig periode. 15 OCRELIZUMAB (OCREVUS)

26 Tabel 7: Gennemsnitlige årlige omkostninger pr. patient fordelt på omkostningselementer, kr., diskonterede omkostninger Behandling Omkostningselement År 1 År 2 Total Lægemiddel Ocrelizumab (Ocrevus) Ydelser på hospital Patienttid og transport Total Lægemiddel Natalizumab (Tysabri) Ydelser på hospital Patienttid og transport Total Inkrementel omkostning Behandling med ocrelizumab (Ocrevus) er altså både forbundet med højere samlede omkostninger og hvis man ser isoleret på anskaffelse af lægemidler sammenlignet med behandling med natalizumab (Tysabri). Resultat af omkostningsanalyse for patienter med attakvis multipel sklerose, hvor behandling med natalizumab (Tysabri) og fingolimod (Gilenya) ikke er en mulighed, P3 Resultatet af omkostningsanalysen for patienter med attakvis multipel sklerose, hvor behandling med natalizumab (Tysabri) og fingolimod (Gilenya) ikke er en mulighed, viser, at de gennemsnitlige omkostninger pr. patient i behandling med ocrelizumab (Ocrevus) er på kr. i år 1 og kr. (diskonteret) i år 2. De gennemsnitlige omkostninger pr. patient i behandling med alemtuzumab (Lemtrada) er på kr. i år 1 og kr. (diskonteret) i år 2. I år 1 er omkostningerne forbundet med behandling med ocrelizumab (Ocrevus) kr. lavere end omkostningerne forbundet med behandling med alemtuzumab (Lemtrada). I år 2 er omkostningerne forbundet med ocrelizumab (Ocrevus) højere end omkostningerne forbundet med behandling med alemtuzumab (Lemtrada). Forskellen over de to første år er dermed på kr. I tabellen nedenfor illustreres de gennemsnitlige omkostninger pr. patient i behandling med hhv. ocrelizumab (Ocrevus) og alemtuzumab (Lemtrada) fordelt på omkostninger til anskaffelse af lægemidler, ydelser på hospitalet og omkostninger forbundet med patienttid og transport. Ser man isoleret set på omkostningerne forbundet med anskaffelse af lægemidler viser tabellen, at disse omkostninger er ca kr. højere ved behandling med alemtuzumab (Lemtrada) sammenlignet med behandling med ocrelizumab (Ocrevus) over en 2-årig periode. 16 OCRELIZUMAB (OCREVUS)

27 Tabel 8: Gennemsnitlige årlige omkostninger pr. patient fordelt på omkostningselementer, kr., diskonterede omkostninger Behandling Omkostningselement År 1 År 2 Total Lægemiddel Ocrelizumab (Ocrevus) Ydelser på hospital Patienttid og transport Total Lægemiddel Alemtuzumab (Lemtrada) Ydelser på hospital Patienttid og transport Total Inkrementel omkostning Over et 2-årigt perspektiv, som Medicinrådet har defineret som relevant tidshorisont i protokollen, er behandling med ocrelizumab (Ocrevus) er altså både forbundet med lavere samlede omkostninger og hvis man ser isoleret på anskaffelse af lægemidler sammenlignet med behandling med alemtuzumab (Lemtrada). Var den valgte tidshorisont på fx 4 år, ville resultatet af sammenligningen mellem ocrelizumab (Ocrevus) og alemtuzumab (Lemtrada) givetvis se anderledes ud, da patienter i behandling med alemtuzumab (Lemtrada) som udgangspunkt ikke skal modtage behandling i år 3 og 4. En betydelig andel, som dog stadig estimeres til at være under halvdelen af patienterne(7), vil modtage et enkelt behandlingsforløb mere indenfor de første 5 år af første behandling. Sammenlignes behandlingsomkostningerne over en 4-årig periode vurderer Amgros på baggrund af tidligere økonomiske analyser(7), at omkostningerne forbundet med behandling med alemtuzumab (Lemtrada) vil være væsentligt lavere end behandling med ocrelizumab (Ocrevus). Sammenfatning Overordnet konkluderer Amgros, at behandling med ocrelizumab (Ocrevus) over et 2-årigt perspektiv er forbundet med højere omkostninger end behandling med fingolimod (Gilenya) og natalizumab (Tysabri) uanset om der ses på de samlede behandlingsomkostninger eller om man vurderer behandlingerne i et mere snævert perspektiv og kun ser på lægemiddelomkostningerne. Over et 2-årigt perspektiv er omkostningerne forbundet med behandling med ocrelizumab (Ocrevus) lavere end omkostningerne forbundet med behandling med alemtuzumab (Lemtrada). Tidligere økonomiske analyser har dog vist at omkostningerne forbundet alemtuzumab (Lemtrada) over et 4-årigt perspektiv medfører betragteligt lavere gennemsnitlige årlige omkostninger, da kun enkelte patienter har behov for behandling i år 3 og 4, hvorfor Amgros finder det sandsynligt at omkostningerne forbundet med behandling med ocrelizumab (Ocrevus) vil være højere end omkostningerne til behandling med alemtuzumab (Lemtrada) over en tidshorisont på 4 år i stedet for de 2, som er defineret i Medicinrådets protokol(1). De samlede behandlingsomkostninger over to år er illustreret i figuren nedenfor. 17 OCRELIZUMAB (OCREVUS)

28 Figur 1: Samlede behandlingsomkostninger over 2 år, kr., diskonterede omkostninger Ocrelizumab Fingolimod (P1) Natalizumab (P2) Alemtuzumab (P3) Lægemiddel Ydelser på hospital Pattienttid og transport Sensitivitetsanalyser Hvorledes omkostningerne vurderes i et 1- eller 2-årigt perspektiv betyder ikke det store for analysens resultater, da doseringen af ocrelizumab (Ocrevus), fingolimod (Gilenya) og natalizumab (Tysabri) ikke ændres over tid. Da den samlede behandlingspris på tværs af alle alternativer, i meget høj grad udgøres af lægemiddelprisen, er analysens resultater ubetinget mest følsom overfor prisniveauet på lægemidlerne. Nuværende og fremtidige rabatter på lægemidlerne vil derfor påvirke analysens resultater betragteligt. Ingen af lægemidlerne doseres vægtafhængigt, hvorfor analysens resultater ikke påvirkes af patientens vægt. 18 OCRELIZUMAB (OCREVUS)

29 3. VURDERING AF INDSENDT BUDGETKONSEKVENSANALYSE Budgetkonsekvenserne er baseret på antagelsen om, at lægemidlet vil blive anbefalet som mulig standardbehandling. Analysen tager derfor udgangspunkt i to scenarier: A. Lægemidlet bliver anbefalet som mulig standardbehandling af Medicinrådet til indikationen, som denne analyse omhandler B. Lægemidlet bliver ikke anbefalet som mulig standardbehandling Budgetkonsekvenserne bliver differencen mellem budgetkonsekvenserne i de to scenarier. Tidshorisonten for budgetkonsekvensanalysen er 2 år i lighed med tidshorisonten i omkostningsanalysen. Amgros har desuden foretaget en analyse der illustrerer de samlede budgetkonsekvenser ved forskelligt markedsoptag. Budgetkonsekvenserne bygger på omkostningsanalysen præsenteret i foregående afsnit undtaget patientomkostninger. Patientpopulation og markedsandel Budgetkonsekvenserne er beregnet under antagelsen, at det samlede antal patienter i 2. linjebehandling for RMS, i udgangspunktet er De ca patienter antages i dag at modtage behandling med enten fingolimod (Gilenya), natalizumab (Tysabri) eller alemtuzumab (Lemtrada). Ansøger er kommet frem til estimatet for patientpopulationens størrelse ved at omregne salgsdata fra DLI til et estimeret antal patienter i behandling. Fordelingen af patienter i hhv. P1, P2 og P3 er ligeledes beregnet på baggrund af salgsdata fra DLI. Ansøger antager, at 58 % af de patienter er i behandling med fingolimod (Gilenya), 37 % af patienterne er i behandling med natalizumab (Tysabri) og 4 % er i behandling med alemtuzumab (Lemtrada). Ansøger forventer, at den samlede population på patienter stiger med 3 % årligt med henvisning til Sundhedsstyrelsens rapport Indsatsen for patienter med multipel sklerose i sundhedsvæsenet Stigningen på 3 % fordeles forholdsmæssigt på behandlingsalternativerne i budgetkonsekvensanalysen. Desuden antager ansøger, at ingen patienter dør, og at alle patienter (hhv. med eller uden ocrelizumab (Ocrevus) som mulig standardbehandling) starter behandling på anden linje i første budgetår. Tabellen nedenfor illustrerer på baggrund af ovenstående antagelser den forventede udvikling i antallet af RMSpatienter, der vil modtage hhv. fingolimod (Gilenya), natalizumab (Tysabri) og alemtuzumab (Lemtrada) de næste år, såfremt ocrelizumab (Ocrevus) anbefales af Medicinrådet som mulig standardbehandling. Ansøger antager at ingen patienter vil blive behandlet med ocrelizumab (Ocrevus) hvis Medicinrådet ikke anbefaler lægemidlet som mulig standardbehandling. Tabel 9: Forventet antal patienter de kommende år uden ocrelizumab (Ocrevus) som mulig standardbehandling Lægemiddel År 1 År 2 Ocrelizumab (Ocrevus) 0 0 Fingolimod (Gilenya) (P1) Natalizumab (Tysabri) (P2) Alemtuzumab (Lemtrada) (P3) Antal patienter i alt Godkendes ocrelizumab (Ocrevus) som mulig standardbehandling forventer Roche, at 10 % af patienterne i P1 og P2 og 50 % af patienterne i P3 vil modtage behandling med ocrelizumab (Ocrevus) i både år 1 og 2. Antal patienter i forskellige behandlinger er illustreret i tabellen nedenfor. 19 OCRELIZUMAB (OCREVUS)

30 Tabel 10: Forventet antal patienter de kommende år med ocrelizumab (Ocrevus) som mulig standardbehandling Lægemiddel År 1 År 2 Ocrelizumab (Ocrevus) Fingolimod (Gilenya) (P1) Natalizumab (Tysabri) (P2) Alemtuzumab (Lemtrada) (P3) Antal patienter i alt Amgros vurdering af estimeret patientpopulation og markedsandel Medicinrådet har ikke defineret en populationsstørrelse i protokollen. Ansøger har derfor forsøgt at estimere populationsstørrelserne ved at omregne salgsdata fra DLI til antal af patienter i behandling med fingolimod (Gilenya), natalizumab (Tysabri) og alemtuzumab (Lemtrada). Ansøger antager, at størrelsen af hhv. P1, P2 og P3 svarer til det estimerede antal behandling med hhv. fingolimod (Gilenya), natalizumab (Tysabri) og alemtuzumab (Lemtrada). Denne tilgang til estimeringen af populationsstørrelserne er behæftet med nogen usikkerhed, men det er Amgros vurdering, at tilgangen er acceptabel, da enhver estimering af hvor mange patienter, der findes i hver subpopulation, vil være behæftet med usikkerhed. Ansøger har ikke underbygget antagelsen om forventet fremtidigt markedsoptag på 10 % i P1 og P2 og 50 % i P3, men Amgros vurderer at antagelsen virker plausibel. Resultat af budgetkonsekvensanalyse for patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV positive, P1 Under de nævnte antagelser om populationernes størrelse og markedsandele er budgetkonsekvenserne ved anbefaling af ocrelizumab (Ocrevus) som mulig standardbehandling til patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV positive (P1), illustreret i nedenstående tabel. Tabel 11: Budgetkonsekvenser ved anbefaling af ocrelizumab (Ocrevus) som mulig standardbehandling til patienter i P1, mio. kr., udiskonterede omkostninger Scenarie Behandling År 1 År 2 Total år 1-2 Ocrelizumab (Ocrevus) ikke mulig standardbehandling Fingolimod (Gilenya) 243,0 248,3 491,3 Total 243,0 248,3 491,3 Fingolimod (Gilenya) 218,7 223,5 442,2 Ocrelizumab (Ocrevus) som mulig standardbehandling Ocrelizumab (Ocrevus) 27,5 27,9 55,4 Total 246,2 251,4 497,6 Budgetkonsekvens 3,2 3,1 6,3 20 OCRELIZUMAB (OCREVUS)

31 I både år 1 og år 2 vil en anbefaling af ocrelizumab (Ocrevus) føre til øgede omkostninger på hhv. 3,2 mio. kr. og 3,1 mio. kr. i år 1 og år 2 svarende til en meromkostning på 6,3 mio. kr. over tidshorisonten på 2 år. Resultat af budgetkonsekvensanalyse for patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV negative, P2 Under de nævnte antagelser om populationernes størrelse og markedsandele er budgetkonsekvenserne ved anbefaling af ocrelizumab (Ocrevus) som mulig standardbehandling til patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV negative (P2), illustreret i nedenstående tabel. Tabel 12: Budgetkonsekvenser ved anbefaling af ocrelizumab (Ocrevus) som mulig standardbehandling til patienter i P2, mio. kr., udiskonterede omkostninger Scenarie Behandling År 1 År 2 Total år 1-2 Ocrelizumab (Ocrevus) ikke mulig standardbehandling Natalizumab (Tysabri) 155,6 160,1 315,7 Total 155,6 160,1 315,7 Ocrelizumab (Ocrevus) som mulig standardbehandling Natalizumab (Tysabri) Ocrelizumab (Ocrevus) 140,0 144,1 284,1 17,5 17,8 35,4 Total 157,5 161,9 319,5 Budgetkonsekvens 2,0 1,8 3,8 I både år 1 og år 2 vil en anbefaling af ocrelizumab (Ocrevus) føre til øgede omkostninger på hhv. 2 mio. kr. og 1,8 mio. kr. i år 1 og år 2 svarende til en meromkostning på 3,8 mio. kr. over tidshorisonten på 2 år. 21 OCRELIZUMAB (OCREVUS)

32 Resultat af budgetkonsekvensanalyse for patienter med attakvis multipel sklerose, hvor behandling med natalizumab (Tysabri) og fingolimod (Gilenya) ikke er en mulighed, P3 Under de nævnte antagelser om populationernes størrelse og markedsandele er budgetkonsekvenserne ved anbefaling af ocrelizumab (Ocrevus) som mulig standardbehandling til patienter med attakvis multipel sklerose, hvor behandling med natalizumab (Tysabri) og fingolimod (Gilenya) ikke er en mulighed (P3), illustreret i nedenstående tabel. Tabel 13: Budgetkonsekvenser ved anbefaling af ocrelizumab (Ocrevus) som mulig standardbehandling til patienter i P3, mio. kr., udiskonterede omkostninger Scenarie Behandling År 1 År 2 Total år 1-2 Ocrelizumab (Ocrevus) ikke mulig standardbehandling Alemtuzumab (Lemtrada) 29,9 18,6 48,5 Total 29,9 18,6 48,5 Ocrelizumab (Ocrevus) som mulig standardbehandling Alemtuzumab (Lemtrada) Ocrelizumab (Ocrevus) 14,9 9,3 24,3 10,4 10,6 21,0 Total 25,3 19,9 45,2 Budgetkonsekvens -4,5 1,2-3,3 Over tidshorisonten på 2 år vil anbefaling af ocrelizumab (Ocrevus) som mulig standardbehandling medføre reducerede behandlingsomkostninger for patienter i populationen. Over tidshorisonten vil de samlede budgetkonsekvenser være 3,3 mio. kr. lavere end hvis ocrelizumab (Ocrevus) ikke anbefales som mulig standardbehandling. Ses budgetkonsekvenserne i et længere perspektiv fx over 4 år vurderer Amgros at anbefaling af ocrelizumab (Ocrevus) ikke vil medføre nogen besparelse, da patienter i behandling med alemtuzumab (Lemtrada) i vidt omfang undgår behandling i år 3 og 4. Samlede budgetkonsekvenser Overordnet konkluderer Amgros, at anbefaling af ocrelizumab (Ocrevus) som mulig standardbehandling potentielt kan medføre meromkostninger over en 2-årig tidshorisont på ca. 6,8 mio. kr. Antagelserne, der ligger til grund for denne vurdering, bygger efter Amgros vurdering på et noget konservativt markedsoptag, samt en besparelse i P3, som næppe holder over en længere tidshorisont. Overordnet estimerer Amgros dog at budgetkonsekvenserne ved anbefaling af ocrelizumab (Ocrevus) vil være relativt begrænsede. Sensitivitetsanalyser Amgros mener at der er tale om relativt konservative betragtninger ift. markedsoptag. Betydning af et øget markedsoptag er derfor illustreret i de følgende sensitivitetsanalyser udarbejdet af Amgros. I den følgende analyse antages et markedsoptag på 25 % i år 1 og 50 % i år to på tværs af alle tre populationerne. 22 OCRELIZUMAB (OCREVUS)

33 Foretages analyserne med disse antagelser om markedsoptag ser resultaterne af budgetkonsekvensanalyserne for hhv. P1, P2 og P3 således ud: Tabel 14: Budgetkonsekvenser ved alternativt markedsoptag ved anbefaling af ocrelizumab (Ocrevus) som mulig standardbehandling til patienter i P1, mio. kr., udiskonterede omkostninger Scenarie Behandling År 1 År 2 Total år 1-2 Ocrelizumab (Ocrevus) ikke mulig standardbehandling Fingolimod (Gilenya) 243,0 248,3 491,3 Total 243,0 248,3 491,3 Ocrelizumab (Ocrevus) som mulig standardbehandling (25 % markedsoptag år 1 og 50 % år 2) Fingolimod (Gilenya) Ocrelizumab (Ocrevus) 182,3 123,7 305,9 68,6 140,5 209,2 Total 250,9 264,2 515,1 Budgetkonsekvens 7,9 15,9 23,8 Tabel 15: Budgetkonsekvenser ved alternativt markedsoptag ved anbefaling af ocrelizumab (Ocrevus) som mulig standardbehandling til patienter i P2, mio. kr., udiskonterede omkostninger Scenarie Behandling År 1 År 2 Total år 1-2 Ocrelizumab (Ocrevus) ikke mulig standardbehandling Natalizumab (Tysabri) 155,6 160,1 315,7 Total 155,6 160,1 315,7 Ocrelizumab (Ocrevus) som mulig standardbehandling (25 % markedsoptag år 1 og 50 % år 2) Natalizumab (Tysabri) Ocrelizumab (Ocrevus) 116,7 80,0 196,7 43,8 89,7 133,5 Total 160,5 169,7 330,2 Budgetkonsekvens 4,9 9,6 14,5 23 OCRELIZUMAB (OCREVUS)

34 Tabel 16: Budgetkonsekvenser ved alternativt markedsoptag ved anbefaling af ocrelizumab (Ocrevus) som mulig standardbehandling til patienter i P3, mio. kr., udiskonterede omkostninger Scenarie Behandling År 1 År 2 Total år 1-2 Ocrelizumab (Ocrevus) ikke mulig standardbehandling Alemtuzumab (Lemtrada) 29,9 18,6 48,5 Total 29,9 18,6 48,5 Ocrelizumab (Ocrevus) som mulig standardbehandling (25 % markedsoptag år 1 og 50 % år 2) Alemtuzumab (Lemtrada) Ocrelizumab (Ocrevus) 22,4 6,3 28,7 5,2 10,6 15,8 Total 27,6 16,9 44,5 Budgetkonsekvens -2,3-1,7-4,0 Lægges et alternativt markedsoptag på hhv. 25 % og 50 % i år 1 og år 2 til grund for beregningen af budgetkonsekvenserne ved anbefaling af ocrelizumab (Ocrevus) som mulig standardbehandling vil det potentielt betyde en samlet merudgift på ca. 34 mio. kr. over en 2-årig tidshorisont. 24 OCRELIZUMAB (OCREVUS)

35 4. DISKUSSION De præsenterede analyser foretages ikke på baggrund af aftalepriser, men på baggrund af AIP. Analysens resultater afspejler derfor nødvendigvis ikke de reelle omkostninger, der er forbundet med anskaffelse af de analyserede lægemidler. Analysens samlede resultater påvirkes i altovervejende grad af omkostningerne forbundet med anskaffelse af lægemidlerne. Fremtidige rabatter på ocrelizumab (Ocrevus), fingolimod (Gilenya), natalizumab (Tysabri) alemtuzumab (Lemtrada), vil derfor have en stor betydning for hvilke behandlinger, der vil være forbundet med de laveste omkostninger. Analysen af meromkostninger sker over et begrænset tidsperspektiv, hvilket betyder, at omkostningerne kun kan estimeres indenfor denne periode. Amgros vurderer dog, at den anvendte tidshorisont fanger de vigtigste forskelle i omkostninger behandlingsregimerne imellem. Overordnet set vurderer Amgros, at Roche har indsendt en tilfredsstillende analyse, der gør det muligt at vurdere de gennemsnitlige inkrementelle omkostninger pr. patient i behandling med ocrelizumab (Ocrevus) sammenlignet med de gennemsnitlige omkostninger pr. patient i behandling med fingolimod (Gilenya), natalizumab (Tysabri) alemtuzumab (Lemtrada). Analysen gør det muligt at estimere de potentielle budgetkonsekvenser ved anbefaling af ocrelizumab (Ocrevus) som mulig standardbehandling. 25 OCRELIZUMAB (OCREVUS)

36 REFERENCER 1. Medicinrådet. Protokol for vurdering af den kliniske merværdi af ocrelizumab til behandling af attakvis multipel sklerose. 2017; Herbild L, Nørregaard J. Andetvalgsbehandling ved multipel sklerose En analyse af omkostningerne i sygehusvæsenet. 2012; 3. EMA - European Medicines Agency. Produktresumé Ocrevus (ocrelizumab). 2017;1 39. Available from: ed_ jsp&mid=wc0b01ac058001d EMA - European Medicines Agency. Produktresumé Gilenya (fingolimod). 5. EMA - European Medicines Agency. Produktresumé Tysabri (natalizumab). 6. EMA - European Medicines Agency. Produktresumé Lemtrada (alemtuzumab). 7. Amgros. Afrapportering, Mavenclad (cladribin). 2017; 26 OCRELIZUMAB (OCREVUS)

37 REGIONERNES LÆGEMIDDELORGANISATION AMGROS I/S DAMPFÆRGEVEJ KØBENHAVN Ø TLF:

38 Høringssvar ocrelizumab RMS Roche har ingen indvendinger i forhold til den givne kategorisering af Ocrevus til RMS. Derimod har vi nogle rettelser til rapporten, som vi ser frem til bliver rettet. Generel kommentar: < tegnet er anvendt forkert gennem hele rapporten. < betyder efter vores opfattelse mindre end. Der bør alle steder, hvor < er anvendt, anvendes >, betydende større end. Generel kommentar: Det bør klart fremgå i rapporten, hvilke sammenligningsmetoder, der anvendes for hver sammenligning. Vi vil derfor foreslå at der i afsnit skrives: Følgende studier indgår i den indirekte komparative analyse af klinisk merværdi. Længere henne i afsnittet er det korrekt anført, at det er en narrativ analyse. I afsnit bør anføres: Følgende studier indgår i en narrativ analyse af klinisk merværdi. I afsnit bør anføres: Følgende studier indgår i en indirekte komparativ analyse af klinisk merværdi. Side 16 - Behandlingsophør grundet bivirkninger. Ocrelizumab har en ikke dokumenterbar merværdi overfor fingolimod. Kan du forklare hvorfor den ender med at være 'ikke dokumenterbar' - både den absolutte og relative værdi er i favør for ocrelizumab? Fagudvalgets begrundelse kan synes mangelfuld: Fagudvalget angiver således, at der kun er et lille frafald i studierne, hvilket giver et meget spinket grundlag for sammenligningen. Dette er også tilfældet i CARE-MS I & II studierne, hvor der trods alt er givet 'ingen klinisk merværdi'. Endviderer vurderer fagudvalget, at kravene til bivirkningsmonitorering i fingolimod studiet var særligt restriktive. Hvis dette var tilfældet, ville jeg forvente at dette var nævnt i tabel 1 - oversigt over relevant effektmål. I tabel 1 står for både Alvorlige uønskede hændelser og : Behandlingsophør grundet bivirkninger: Ikke specificeret i studiet. Vi vurderer at dette ikke bør have indflydelse i denne sammenligning, da TRANSFORM studiet er et randomiseret, dobbelt-blindet, dobbelt-dummy studie, hvorved den mulige effekt af en evt. særlig overvågenhed overfor bivirkninger bør udlignes, da denne overvågenhed er gældende for begge forsøgsarme. Da vi sammenligner forskellen mellem den aktive arm og komparator, bør dette ikke have inflydelse på resultatet i den indirekte analyse. Side 20 linje 7 fra neden: Der står:.. mens natalizumab giver anledning til flere uønskede hændelser end placebo... Dette mener vi bør ændres til:.. mens natalizumab giver anledning til færre uønskede hændelser end placebo... Side 23 under CARE-MS I - linje 2:.. frem konsekutive dage... ændres til fem konsekutive dage Side 23 under CARE-MS II - linje 3:.. frem konsekutive dage... ændres til fem konsekutive dage

39 Medicinrådets vurdering af klinisk merværdi af ocrelizumab til recidiverende multipel sklerose Handelsnavn Ocrevus Generisk navn Ocrelizumab Firma Roche ATC-kode Virkningsmekanisme Administration/dosis EMA-indikation Godkendelsesdato Offentliggørelsesdato Dokumentnummer Versionsnummer Fagudvalg Sekretariatets arbejdsgruppe L04AA36 Immunmodulerende lægemiddel. Ocrelizumab er et humaniseret monoklonalt antistof mod CD-20 molekylet på B- lymfocytter. Gives som intravenøs infusion af dosis på 600 mg hver 6. måned Ocrevus er indiceret til behandling af voksne patienter med attakvis multipel sklerose (RMS) med aktiv sygdom defineret ved kliniske eller ved radiologiske fund Sammensætningen af disse kan ses i bilag 1 Side 1 af 41

40 Medicinrådets konklusion Medicinrådet vurderer, at ocrelizumab til patienter med recidiverende multipel sklerose (RMS) som har sygdomsaktivitet på førstelinjebehandling, herunder også RMS-patienter med særlig høj sygdomsaktivitet, som ikke tidligere har været i behandling, giver Ingen klinisk merværdi sammenlignet med fingolimod til patienter, som er JCV positive. Ingen klinisk merværdi sammenlignet med natalizumab til patienter, som er JCV negative. Lille klinisk merværdi sammenlignet med alemtuzumab til patienter, hvor behandling med fingolimod eller natalizumab ikke er en mulighed. Definition af klinisk merværdi: Medicinrådet kategoriserer lægemidlets kliniske merværdi i en af følgende kategorier: Kategori 1. Stor merværdi: Vedvarende og stor forbedring i effektforhold der ikke tidligere er opnået med et relevant behandlingsalternativ. Eksempler herpå er sygdomsremission, markant stigning i overlevelsestid, langvarigt fravær af alvorlige sygdomssymptomer eller udtalt fravær af alvorlige bivirkninger. Kategori 2. Vigtig merværdi: Markant forbedring, eksempelvis lindring af sygdomstilstand, moderat stigning i overlevelsestid, lindring af alvorlige symptomer, fravær af alvorlige bivirkninger og væsentligt fravær af andre bivirkninger. Kategori 3. Lille merværdi: Moderat forbedring, f.eks. reduktion i ikkealvorlige sygdomssymptomer eller fravær af bivirkninger. Kategori 4. Ingen merværdi: Ingen merværdi sammenlignet med standardbehandling/andre behandlinger. Kategori 5. Negativ merværdi: Negativ merværdi sammenlignet med standardbehandling/andre behandlinger. Kategori 6. Ikkedokumenterbar merværdi: Ikkedokumenterbar merværdi sammenlignet med standardbehandling/ andre behandlinger. Effektforskellen kan ikke kvantificeres ud fra det videnskabelige datagrundlag. Om Medicinrådet: Medicinrådet er et uafhængigt råd, som udarbejder anbefalinger og vejledninger om lægemidler til de fem regioner. Medicinrådet vurderer, om nye lægemidler og nye indikationer kan anbefales som standardbehandling og udarbejder fælles regionale behandlingsvejledninger. Nye lægemidler vurderes i forhold til effekt, eksisterende behandling og pris. Det skal give lavere priser og lægemidler, der er til størst mulig gavn for patienterne. De fælles regionale behandlingsvejledninger er vurderinger af, hvilke lægemidler der er mest hensigtsmæssige til behandling af patienter inden for et terapiområde og dermed grundlag for ensartet høj kvalitet for patienterne på tværs af sygehuse og regioner. Side 2 af 41

41 Forkortelser CI: DMT: EMA: EQ-5D: GRADE: HR: JCV: MCS: MR: NEDA: OR: PCS: PPMS: PML: RADS: RMS: RRMS: RR: SAE: SF-36: SPMS: Konfidensinterval Disease Modifying Therapy European Medicines Agency Euroquol 5 dimensioner (instrument til måling af livskvalitet) System til vurdering af evidens (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) Hazard Ratio John Cunningham Virus Mental Component Score (del af SF-36) Magnetisk resonans-skanning No Evidence of Disease Activity Odds Ratio Physical Component Score (del af SF-36) Primær Progressiv Multipel Sklerose Progressiv Multifokal Leukoencephalopati Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin Recidiverende Multipel Sklerose Recidiverende Remitterende Multipel Sklerose Relativ Risiko Alvorlige uønskede hændelser (Serious Adverse Events) Short Form 36, instrument til måling af livskvalitet Sekundær Progressiv Multipel Sklerose Side 3 af 41

42 Indhold 1 Formål Baggrund Metode Litteratursøgning Databehandling Klinisk merværdi Hvilken klinisk merværdi tilbyder ocrelizumab til patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV positive, sammenlignet med fingolimod? Gennemgang af studier Resultater og vurdering Evidensens kvalitet Narrativ analyse og netværksmetanalyse Konklusion for klinisk spørgsmål Hvilken klinisk merværdi tilbyder ocrelizumab til patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV negative, sammenlignet med natalizumab? Gennemgang af studier Resultater og vurdering Evidensens kvalitet Netværksmetanalyse Konklusion for klinisk spørgsmål Hvilken klinisk merværdi tilbyder ocrelizumab til patienter med attakvis multipel sklerose, hvor behandling med natalizumab og fingolimod ikke er en mulighed? Gennemgang af studier Resultater og vurdering Evidensens kvalitet Konklusion for klinisk spørgsmål Andre overvejelser Fagudvalgets vurdering af samlet klinisk merværdi og samlet evidensniveau Medicinrådets vurdering af klinisk merværdi Relation til eksisterende behandlingsvejledning Referencer Bilag 1: Sammensætning af fagudvalg og kontaktinformation til Medicinrådet Side 4 af 41

43 13 Bilag 2: GRADE-evidensprofiler Cochrane Risk of Bias GRADE-evaluering af evidenskvaliteten til vurdering af den kliniske merværdi af ocrelizumab til RMS 39 Side 5 af 41

44 1 Formål Formålet med fagudvalgets vurdering af klinisk merværdi af ocrelizumab til recidiverende multipel sklerose (RMS) er at vurdere den kliniske merværdi i forhold til et eller flere lægemidler til samme patientgruppe. Med udgangspunkt i den kliniske merværdi og en omkostningsanalyse udarbejdet af Amgros, vurderer Medicinrådet, om ocrelizumab anbefales som mulig standardbehandling. 2 Baggrund Recidiverende multipel sklerose Multipel sklerose (MS) er en kronisk neurologisk lidelse, som hyppigst debuterer i alderen år og forekommer ca. dobbelt så ofte hos kvinder som hos mænd. Årsagen er ukendt, men der findes flere disponerende arvelige og miljømæssige faktorer, som kan medvirke til en autoimmun reaktion mod molekyler på overfladen af en bestemt type celler (oligodendrocytter) som normalt beskytter og isolerer nervecellernes udløbere (aksoner) ved at omgive dem med myelinskeder. Sygdommen er karakteriseret ved spredte områder i centralnervesystemet med inflammation, demyelinisering og tab af aksoner [1]. Patienter med MS er i varierende grad præget af både fysiske og kognitive symptomer såsom synsnedsættelse, dobbeltsyn, spastiske lammelser af arme og/eller ben, føleforstyrrelser, dårlig balance, vandladningsforstyrrelser, forstoppelse, problemer med seksualfunktionen, smerter, træthed samt hukommelses- og koncentrationsproblemer. Der findes overordnet tre typer af MS: Recidiverende Remitterende Multipel Sklerose (RRMS), Sekundær Progressiv Multipel Sklerose (SPMS) og Primær Progressiv Multipel Sklerose (PPMS). Den hyppigste type er RRMS, som defineres ved attakvise tilbagefald med forværring af symptomer eventuelt efterfulgt af en periode med forbedring af symptomer. RRMS kan ændre karakter, så der kommer tiltagende symptomer uden bedring og dermed gå over i et progressivt forløb kaldet SPMS [2]. Endelig bruges betegnelsen Recidiverende Multipel Sklerose (RMS) om patienter med RRMS samt patienter med SPMS, som oplever attakker. I Danmark har knap personer MS, hvilket svarer til 250 per , og antallet af nye tilfælde ligger nogenlunde konstant på ca personer om året [3,4]. Nuværende behandling Der findes ingen kurativ behandling. Den nuværende behandling er delt op i symptomlindrende behandling og sygdomsmodificerende behandling (Disease Modifying Therapies (DMTs)). De nuværende DMTs er overvejende virksomme ved attakvis sygdom. Målet med behandlingen er at forsinke udvikling af fysiske og mentale funktionstab, undgå attakker og derved give patienten den bedst mulige livskvalitet. I første linje behandles patienter med RMS med interferoner eller syntetiske immunmodulerende lægemidler [5]. Patienter med høj sygdomsaktivitet (defineres klinisk og radiologisk), eller patienter som stadig har sygdomsaktivitet på førstelinjebehandling, kan behandles med andenlinjepræparater. Disse lægemidler er vurderet til at have en klinisk betydende større effekt end førstelinjebehandling [5] men også at medføre Side 6 af 41

45 mere alvorlige bivirkninger. I den eksisterende behandlingsvejledning fra RADS anbefales fire lægemidler: natalizumab, fingolimod, daclizumab og alemtuzumab. Daclizumab er for nyligt trukket fra markedet. Lægemidlerne anses for lige effektive, men er prioriteret efter risikoen for alvorlige bivirkninger, hvor og alemtuzumab vurderes at have de sværeste. Natalizumab anbefales til patienter som er John Cunninghamvirus (JCV) antistof negative, mens fingolimod anbefales til patienter, som er JCV positive, grundet risikoen for udvikling af progressiv multifokal leukoencephalopati (PML) under behandling med natalizumab [6]. Ifølge fagudvalget vil patienter som hverken kan behandles med natalizumab eller fingolimod i klinisk praksis oftest tilbydes behandling med alemtuzumab. Medicinrådet har i november 2017 anbefalet cladribin som andenlinjebehandling til patienter med RMS, men da præcis indplacering i behandlingsvejledning endnu ikke er foretaget, benyttes cladribin ikke som komparator i de nedenstående kliniske spørgsmål. Anvendelse af det nye lægemiddel Ocrelizumab er et syntetisk immunmodulerende middel, nærmere betegnet et humaniseret monoklonalt antistof mod CD-20 molekylet på B-lymfocytter. Binding af ocrelizumab til cellernes overflade medfører lysering af disse og dermed depletion af B-lymfocytter. Den initiale dosis er på 300 mg som gives i.v., efterfulgt af en yderligere dosis på 300 mg to uger senere. Efterfølgende doser er på 600 mg og gives hver 6. måned. Som præmedicin skal gives både methylprednisolon 100 mg i.v. (eller tilsvarende) og antihistamin. Ved siden af kan man give febernedsættende, f.eks. paracetamol. 3 Metode De præspecificerede metoder i protokollen er udarbejdet af fagudvalget. Ansøgers metodeafsnit er valideret af Medicinrådets sekretariat. Ansøger har anvendt og fulgt den præspecificerede metode, jf. protokol, som blev godkendt i Medicinrådet 18. december Ansøger har foretaget metaanalyser i forbindelse med visse sammenligninger (OPERA I & II for ocrelizumab vs. IFN beta-1a sammenligningen; CARE-MS I & II for alemtuzumab vs. IFN beta-1a sammenligningen. Lægemidlerne sammenlignes med interferon, da denne benyttes som mellemled ved de indirekte sammenligninger) ved anvendelse af meta package i statistikprogrammet R. Ved indirekte sammenligninger har ansøger anvendt Bucher metoden. Buchers indirekte behandlingssammenligninger er lavet på en Hazard Ratio (HR) skala for effektmålet vedvarende sygdomsforværring, på en relativ risiko (RR) skala for årlig attakrate og en Odds Ratio (OR) skala for alvorlige uønskede hændelser, behandlingsophør grundet bivirkninger og No Evidence of Disease Activity (NEDA). I de tilfælde hvor indirekte sammenligninger ikke er mulige, har ansøger foretaget en narrativ sammenligning. 4 Litteratursøgning Ansøger har d. 9. februar 2018 gennemført en systematisk litteratursøgning efter relevant litteratur omhandlende recidiverende multipel sklerose og ocrelizumab samt natalizumab, fingolimod og Side 7 af 41

46 alemtuzumab. Medicinrådets sekretariat vurderer, at søgningen (se ansøgningens appendiks 8.1) har været i overensstemmelse med protokollen. Ansøger identificerede via søgningen 27 publikationer, hvoraf 12 blev inkluderet i den endelige ansøgning. En af de 12 indgår ikke i fagudvalgets vurdering (se beskrivelsen af studier til klinisk spørgsmål 3 nedenfor). Dermed indgår 11 publikationer i vurderingen af den kliniske merværdi af ocrelizumab til behandlingen af recidiverende multipel sklerose. Hver publikation og dens relevans for hvert klinisk spørgsmål bliver præsenteret i det følgende. Klinisk spørgsmål 1: OPERA I & OPERA II Hauser et al. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med Jan 19;376(3): [7] Data er herudover medtaget fra EMAs EPAR og data on file. FREEDOMS Kappos et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362(5): [8] Kappos et al. Fingolimod Treatment increases the proportion of patients who are free from disease activity in multiple sclerosis: results from a phase 3, placebocontrolled study (FREEDOMS). Neurology 2011 ANN poster PD6.002 [9] FREEDOMS II Calabresi et al. Safety and efficacy of fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (FREEDOMS II): a doubleblind, randomised, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2014;13(6): [10] TRANSFORMS Cohen et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362(5): [11] Khatri et al. Fingolimod Treatment Increases the Proportion of Patients Who Are Free from Disease Activity in Multiple Sclerosis Compared to IFN-b1a: Results from a Phase 3, Active-Controlled Study (TRANSFORMS) (PD5.006). Neurology 2012; 78 (Suppl 1) PD5.006 AAN [12] Klinisk spørgsmål 2: OPERA I & OPERA II Se klinisk spørgsmål 1. AFFIRM Polman et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354(9): [13] Rudick et al. Health-related quality of life in multiple sclerosis: effects of natalizumab. Ann Neurol 2007; 62(4): 335 [14] Side 8 af 41

47 Havrdova et al. Effect of natalizumab on clinical and radiological disease activity in multiple sclerosis: a retrospective analysis of the Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (AFFIRM) study. Lancet Neurol 2009; 8(3): 254 [15] Klinisk spørgsmål 3: OPERA I & OPERA II Se klinisk spørgsmål 1. CARE-MS I Cohen et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsingremitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet.2012;380(9856): [16] CARE-MS II Cohen et al. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012;380(9856): [17] Ikke accepteret studie Ansøger har identificeret én publikation med data fra CARE-MS I og CARE-MS II, som blev inkluderet i den endelige ansøgning: CARE-MS I + CARE MS II Arnold et al. Superior MRI outcomes with alemtuzumab compared with subcutaneous interferon beta-1a in MS. Neurology 2016;87(14)1464 [18] Data fra publikationen vedrører radiologiske undersøgelse med magnetisk resonans skanning (MR) i forbindelse med alemtuzumab. Fagudvalget har i protokollen argumenteret for, at de anser effektmål som mindre vigtigt, hvorfor data fra Arnold et al. (2016) ikke indgår i vurderingen af ocrelizumabs kliniske merværdi. Inkonsistens i litteraturudvælgelsen Under valideringen af Roche s litteratursøgning identificerede Medicinrådets sekretariat én potentielt relevant publikation, som hverken var inkluderet i den endelige ansøgning eller fremgik af ansøgningens eksklusionsliste. GOLDEN Comi et al. Efficacy of fingolimod and interferon beta-1b on cognitive, MRI, and clinical outcomes in relapsing remitting multiple sclerosis: an 18-month, open-label, rater-blinded, randomised, multicentre study (the GOLDEN study. Journal of neurology 2017;264(12: [19] Adspurgt til publikationen forklarede ansøger, at den var sorteret fra inden fuldtekstgennemgang, da outcome er 18 måneder, mens Medicinrådet har bedt om studier af 2 års varighed. Endvidere er designet open-label, hvilket kun bør anvendes, hvis der ikke findes randomiseret dobbelt-blindet dobbelt-dummy referencer. Side 9 af 41

48 Medicinrådets sekretariat bekræfter, at tidshorisonten specificeret i protokollen var to år. Sekretariatet bemærker hertil, at ansøger ikke desto mindre har inkluderet et studie af 12 måneders varighed i ansøgningen (TRANSFORMS: NCT ) og et andet studie af cirka 30 måneders varighed (AFFIRM: NCT ). Medicinrådets sekretariat understreger vigtigheden af konsistente valg i litteratursøgningen, hvis vurderingen skal ske på et evidensbaseret grundlag. Desuden specificerer den udleverede protokol ikke, at open-label studier bør ekskluderes. Sekretariatet har gennemgået Comi et al. (2017) og konstaterer, at den indeholder potentielt relevante data, der sammenligner fingolimod med interferon beta-1b på baggrund af data for livskvalitet med fokus på kognitiv funktion målt [19]. Denne artikel medtages ikke. Fra evidens til kategori. Medicinrådet vurderer den kliniske merværdi af et lægemiddel ud fra den indsendte endelige ansøgning, evt. suppleret med andet materiale. I protokollen blev effektmålene angivet som kritiske, vigtige og mindre vigtige. I vurderingen af klinisk merværdi vægter de kritiske højest, de vigtige næsthøjest og de mindre vigtige indgår ikke. Den kliniske merværdi kategoriseres først enkeltvis per effektmål, hvorefter der foretages en vurdering af den samlede kategori for lægemidlet på tværs af effektmålene. Kategoriseringen per effektmål foretages på baggrund af absolutte og relative værdier for det enkelte effektmål. Den relative effekt beskrives med et estimat og et konfidensinterval, der sammenholdes med generiske væsentlighedskriterier. Den absolutte effekt sammenholdes med den i protokollen beskrevne mindste klinisk relevante forskel. Den endelige kategorisering af lægemidlets kliniske merværdi er en delvis kvalitativ proces, hvor der foretages en vurdering af det samlede datagrundlag på tværs af effektmålene. Vurdering af evidensens kvalitet foretages med udgangspunkt i GRADE og udtrykker tiltroen til evidensgrundlaget for de enkelte effektstørrelser og den endelige kategori for klinisk merværdi. Evidensens kvalitet inddeles i fire niveauer: høj, moderat, lav og meget lav. GRADE-metoden er et internationalt anerkendt redskab til systematisk vurdering af evidens og udarbejdelse af anbefalinger. I denne vurdering er metoden anvendt til at vurdere evidensens kvalitet. 5 Databehandling Medicinrådets sekretariat har ikke fundet anledning til at foretage ændringer af beregninger foretaget af ansøger eller supplere med yderligere beregninger. Efter ønske fra Medicinrådet har ansøger beregnet RR for alvorlige uønskede hændelser (kritisk effektmål), årlig attakrate (vigtigt effektmål) og behandlingsophør grundet bivirkninger (vigtigt effektmål). Ansøger har analyseret vedvarende sygdomsforværring (kritisk effektmål) som HR, da de inkluderede studier rapporterer effektmålet som HR, der desuden tager hensyn til tidsintervallet. NEDA (vigtigt effektmål) er analyseret ved OR, som ansøger har argumenteret ofte bruges ved positive effektmål som NEDA. Ansøger har argumenteret for, at NEDA som et binært effektmål ofte bliver analyseret med korrektion af kovariater (fx via logistisk regression), hvor OR er et naturligt relativt mål for effekten. Side 10 af 41

49 Vurdering af datagrundlag Samlet set betragtes det indleverede datagrundlag som tilstrækkeligt til at vurdere den kliniske merværdi af ocrelizumab til RMS, med følgende bemærkninger: Der er ikke indleveret data vedrørende livskvalitet for patienter behandlet med fingolimod, hvorfor en statistisk sammenligning på dette effektmål mellem ocrelizumab og fingolimod ikke kan foretages. Data vedrørende NEDA for patienter behandlet med fingolimod stammer fra et upubliceret abstract. Fagudvalget vurderer, at dette abstract ikke giver tilstrækkeligt grundlag for at vurdere den kliniske merværdi på dette effektmål, hvorfor den betragtes som ikke-dokumenterbar. Den indsendte narrative sammenligning af ocrelizumab og natalizumab giver ikke tilstrækkelig dokumentation for at tildele ocrelizumab en merværdi kategori på baggrund af evidens, men fagudvalget har foretaget en klinisk vurdering baseret på klinisk erfaring. For sammenligningen med alemtuzumab var der ikke data til at foretage en sammenligning på det kritiske effektmål vedvarende sygdomsforværring, og der var ikke datagrundlag til at foretage en sammenligning mellem alemtuzumab og ocrelizumab på det vigtige effektmål livskvalitet. Fagudvalget bemærker, at der ud over de indsendte komparative analyser var vedlagt narrative analyser og reference til en større netværksmetaanalyse udført af Roche. Fagudvalget har, hvor det er relevant, benyttet disse sammenligninger til at supplere de komparative analyser. 6 Klinisk merværdi Hvilken klinisk merværdi tilbyder ocrelizumab til patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV positive, sammenlignet med fingolimod? Fagudvalget vurderer, at ocrelizumab til patienter med RMS som er JCV positive har ingen klinisk merværdi sammenlignet med fingolimod (meget lav evidenskvalitet) Gennemgang af studier Karakteristika Følgende studier indgår i den komparative analyse af klinisk merværdi: OPERA I (NCT ): Et fase III-studie over 96 uger (cirka 24 måneder) fra , hvor 821 patienter blev randomiseret 1:1 til 600 mg ocrelizumab hver 24. uge eller interferon beta-1a 44 µg subkutant tre gange ugentligt. Data blev analyseret som ITT, undtagen for effektmålet NEDA. OPERA II (NCT ): Et fase III-studie over 96 uger (cirka 24 måneder) fra , hvor 835 patienter blev randomiseret 1:1 til 600 mg ocrelizumab hver 24. uge eller interferon beta-1a 44 µg subkutant tre gange ugentligt. Data blev analyseret som ITT, undtagen for effektmålet NEDA. TRANSFORMS (NCT ): Et dobbelt-blindet, dobbelt-dummy fase II-studie over 12 måneder fra , hvor 1292 patienter blev randomiseret 1:1:1 til fingolimod (enten 0,5 eller 1,25 mg. oralt én gang dagligt) eller interferon beta-1a, intramuskulært, 30 µg en gange ugentligt. Data blev analyseret som modificeret ITT, som inkluderede patienter der mindst en dosis efter randomisering. Herved ekskluderede Side 11 af 41

50 analysen 6/425 (1,25 mg. fingolimod-gruppen), 2/431 (0,5 mg fingolimod-gruppen) og 4/435 (interferongruppen). Følgende studier indgår i den narrative analyse af klinisk merværdi: FREEDOMS (NCT ): Et dobbelt-blindet fase III-studie over 24 måneder fra , hvor 1272 patienter blev randomiseret 1:1:1 til fingolimod (enten 0,5 eller 1,25 mg. oralt én gang dagligt) eller tilsvarende placebo. Data blev analyseret som ITT. FREEDOMS II (NCT ): Et dobbelt-blindet fase III-studie over 24 måneder fra , hvor 1083 patienter blev randomiseret 1:1:1 til fingolimod (enten 0,5 eller 1,25 mg. oralt én gang dagligt) eller tilsvarende placebo. Data blev analyseret som ITT. Tabel 1: Oversigt over effektmål i relevante studier Kritiske effektmål OPERA I & II FREEDOMS FREEDOMS II TRANSFORMS Vedvarende Vedvarende sygdomsforværring (12 sygdomsforværring uger): Tid til (12 uger): Tid til funktionsnedsættelse funktionsnedsættelse (1 point ændring i EDSS (1 point ændring i score eller 0,5 point for EDSS score eller 0,5 patienter med baseline point for patienter på >5,5) bekræftet med baseline på >5,0) efter 3 måneder hvis bekræftet ved 3 attak udeblev og med måneder. alle EDSS scores målt i løbet af den tid. Vedvarende sygdomsforværring (12 uger): Bekræftet funktionsnedsættelse henover 12 uger, der første gang identificeres indenfor de 96 ugers studietid, og hvis bekræftelse kunne ske enten indenfor de 96 uger eller under open label extension-studierne eller safety opfølgningsperioden Vedvarende sygdomsforværring (12 uger): Progression af funktionsnedsættelse defineret som et 1- points stigning i EDSS score (eller 0,5 point stigning for patienter med en EDSS baseline på 5,5), som blev bekræftet tre måneder senere, hvis attak udeblev. Vigtigt effektmål Alvorlig uønskede hændelser: Defineret i henhold til ICH Guidelines for Clinical Safety Data Management, definitions and Standards for Expedited Reporting Årlig attakrate: En stigning på >0,5 point EDSS score, 2 point i et EDSS funktionssystem eller 1 point i mindst to EDSS funktionssystemer. Attak skulle vare ved >24 timer med fravær af feber og infektion og være efterfulgt af stabil eller forbedret Alvorlig uønskede hændelser: Ikke specificeret i studiet. Årlig attakrate: En stigning på >0,5 point EDSS score, 2 point i et EDSS funktionssystem eller 1 point i mindst to EDSS funktionssystemer. Alvorlig uønskede hændelser: Ikke specificeret i studiet. Årlig attakrate: En stigning på >0,5 point EDSS score, 2 point i et EDSS funktionssystem eller 1 point i mindst to EDSS funktionssystemer. Alvorlig uønskede hændelser: Ikke specificeret i studiet. Årlig attakrate: En stigning på >0,5 point EDSS score, 2 point i et EDSS funktionssystem eller 1 point i mindst to EDSS funktionssystemer. Attak skulle vare ved >24 timer med fravær af feber og infektion og være efterfulgt af stabil eller forbedret Side 12 af 41

51 neurologisk tilstand >30 dage. neurologisk tilstand >30 dage. NEDA: Fravær af attakker, vedvarende sygdomsforværring (12 uger), nye/forøgede T2 læsioner og gadolinium-enhancing læsioner. NEDA: Fravær af attakker, vedvarende sygdomsforværring (12 uger), nye/forøgede T2 læsioner og gadolinium-enhancing læsioner. NEDA: Data ikke publiceret. NEDA: Fravær af attakker, vedvarende sygdomsforværring (12 uger), nye/forøgede T2 læsioner og gadolinium-enhancing læsioner. Behandlingsophør grundet bivirkninger: Ikke specificeret i studiet. Behandlingsophør grundet bivirkninger: Ikke specificeret i studiet. Behandlingsophør grundet bivirkninger: Ikke specificeret i studiet. Behandlingsophør grundet bivirkninger: Ikke specificeret i studiet. Livskvalitet: Ændring i livskvalitet fra baseline til uge 96. Livskvalitet måles med det fysiske komponent fra SF 36, hvis score går fra 0 til 100, hvor højere scores indikerer bedre fysisk sundhedsrelateret livskvalitet. Livskvalitet: SF-36 ikke målt. Livskvalitet: SF-36 ikke målt. Livskvalitet: SF-36 ikke målt. Populationer Tabel 2: Oversigt over baseline-karakteristika i relevante studier FREEDOMS FREEDOMS II OPERA I OPERA II TRANSFORMS Alder, middel (år) 36,6 / 37,2 40,6 / 40,1 37,1 / 36,9 37,2 / 37,4 36,7 / 36,0 Kvinder (%) 69,6 / 71,3 77 / 81 65,9 / 66,2 65,0 / 67,0 65,4 / 67,8 EDDS score ved baseline 2,3 / 2,5 2,4 / 2,4 2,86 / 2,75 2,78 / 2,84 2,24 / 2,19 Gennemsnitlig sygdomsvarighed 8,0 / 8,1 10,4 / 10,6 6,74 / 6,25 6,72 / 6,68 7,5 / 7,4 (år) Tidligere behandling med DMT (%) 42,6 / 40,4 74 / 73 26,2 / 28,6 27,1 / 24,7 55,2 / 56,3 (inklusiv interferon) Tidligere behandling med interferon (%) -- / / 59 19,9 / 21,0 19,2 / 18,0 50,8 / 47,6 Baselinekarakteristika er gjort op som intervention/komparator. Side 13 af 41

52 FREEDOMS II er en 7-15 år ældre patientgruppe end de andre studier, hvilket kan være en medvirkende forklaring af, at FREEDOMS II patientgruppen i gennemsnit har 2-4 års længere sygdomsvarighed. Herudover er der en markant variation mellem studierne i forhold til antallet af patienter, der tidligere har været behandlet med DMT (fra 24,7 % i OPERA II til 73 % i FREEDOMS II) eller interferon (fra 18,8 % i OPERA II til 61 % i FREEDOMS II). Fagudvalget vurderer, at forskelle i andel af patienter, som tidligere har været behandlet med DMT, kan have indvirkning på resultaterne til fordel for ocrelizumab, da patienterne behandlet med fingolimod kan have mere aktiv sygdom Resultater og vurdering Resultater og vurdering af de effektmål, som fagudvalget har præspecificeret som hhv. kritiske og vigtige følger nedenfor. Analysen udgør udgangspunktet for fagudvalgets vurdering af den klinisk merværdi af ocrelizumab til patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV positive, sammenlignet med fingolimod. Vedvarende sygdomsforværring, 12 uger (kritisk) For effektmålet vedvarende sygdomsforværring fastholdt over 12 uger, er der en absolut effektforskel på 3,15 [CI ikke angivet] procentpoint til fordel for ocrelizumab. Forskellen er således ikke større end den mindste klinisk relevante forskel på 10 procentpoint. Konfidensintervallets grænser for HR på 0,85 [0,46-1,55] indikerer ligeledes ingen klinisk merværdi af ocrelizumab sammenlignet med fingolimod. Tabel 3. Vurdering af klinisk merværdi: Vedvarende sygdomsforværring, 12 uger Forhåndsdefineret grundlag for vurdering Resultater Absolutte forskelle 10 %-point 3,15 procentpoint [CI ikke angivet] Relative forskelle Stor merværdi Vigtig merværdi Lille merværdi Ingen merværdi Negativ merværdi Øvre konfidensgrænse > 1,00 HR 0,85 [0,46; 1,55] Evidensens kvalitet Meget lav Første kolonne indeholder de i protokollen og metodehåndbogen præspecificerede grundlag for vurderingen. Anden kolonne indeholder data på de absolutte og relative værdier fra resultatafsnittet, som indgår i Medicinrådets vurdering. Baseret på den absolutte og relative effektforskel for vedvarende sygdomsforværring fastholdt over 12 uger vurderer fagudvalget, at ocrelizumab ingen klinisk merværdi har overfor fingolimod på dette effektmål. Evidensens kvalitet vurderes at være meget lav. Alvorlige uønskede hændelser (Serious Adverse Events, SAE) (kritisk) For effektmålet alvorlige uønskede hændelser, er der en absolut effektforskel på 2,38 [CI ikke angivet] procentpoint til fordel for ocrelizumab. Punktestimatet er dermed mindre end den mindste klinisk Side 14 af 41

53 relevante forskel på 3 procentpoint. Konfidensintervallets grænser for den relative risiko på 0,66 [0,36 til 1,21] indikerer ingen klinisk merværdi af ocrelizumab sammenlignet med fingolimod. Tabel 4. Vurdering af klinisk merværdi: Alvorlige uønskede hændelser Forhåndsdefineret grundlag for vurdering Medicinrådets vurdering Absolutte forskelle 3 procentpoint 2,38 procentpoint [CI ikke angivet] Relative forskelle Stor merværdi Vigtig merværdi Lille merværdi Ingen merværdi Negativ merværdi Øvre konfidensgrænse > 1,00 RR 0,66 [0,36; 1,21] Evidensens kvalitet Meget lav Første kolonne indeholder de i protokollen og metodehåndbogen præspecificerede grundlag for vurderingen. Anden kolonne indeholder data fra ansøgning, som indgår i Medicinrådets vurdering. Baseret på den absolutte og relative effektforskel for alvorlige uønskede hændelser vurderer fagudvalget, at ocrelizumab har ingen klinisk merværdi overfor fingolimod på dette effektmål. Fagudvalget konstaterer at de hyppigst optrædende bivirkninger for ocrelizumab er infusionsreaktioner, som er forholdsvis milde og håndterbare. Fagudvalget bemærker, at EPAR en fremhæver en måske forøget risiko for brystkræft ved ocrelizumab, men vurderer ikke at incidensen er stor nok til en generel bekymring på baggrund af de tilgængelige data. Ud fra mangeårig klinisk erfaring med både fingolimod og B-celle depleterende lægemidler vurderer fagudvalget, at den statistiske kategorisering er retvisende. Evidensens kvalitet vurderes at være meget lav. Årlig attakrate (vigtigt) For effektmålet, årlig attakrate, er der en absolut effektforskel på 0,02 [CI ikke angivet] procentpoint til fordel for fingolimod. Forskellen er således ikke større end den mindste klinisk relevante forskel på 0,1 attaker per patient per år. Grænserne for konfidensintervallet for den relative risiko ratio på 1,10 [0,80 til 1,53] indikerer ingen klinisk merværdi af ocrelizumab sammenlignet med fingolimod. Tabel 5. Vurdering af klinisk merværdi: Årlig attakrate Forhåndsdefineret grundlag for vurdering Resultater Absolutte forskelle 0,1 attakker per patient/år 0,02 [CI ikke angivet] Relative forskelle Stor merværdi Vigtig merværdi Lille merværdi Side 15 af 41

54 Ingen merværdi Negativ merværdi Øvre konfidensgrænse > 1,00 RR 1,10 [0,80; 1,53] Evidensens kvalitet Meget lav Første kolonne indeholder de i protokollen og metodehåndbogen præspecificerede grundlag for vurderingen. Anden kolonne indeholder data på de absolutte og relative værdier fra resultatafsnittet, som indgår i Medicinrådets vurdering. Baseret på den absolutte og relative effektforskel for årlige attakrate vurderer fagudvalget, at ocrelizumab ingen klinisk merværdi har overfor fingolimod på dette effektmål. Evidensens kvalitet vurderes at være meget lav. NEDA, No Evidence of Disease Activity (vigtigt) For effektmålet NEDA vurderer fagudvalget, at det indsendte abstract angående fingolimod ikke giver tilstrækkeligt grundlag for en kvantitativ sammenligning, hvorfor den kliniske merværdi er ikkedokumenterbar. Behandlingsophør grundet bivirkninger, Withdrawals due to adverse events eller Discontinuation of study drug due to adverse events (vigtigt) For effektmålet, behandlingsophør grundet bivirkninger, er der en absolut effektforskel på 1,9 [CI ikke angivet] procentpoint til fordel for ocrelizumab. Forskellen er dermed ikke større end den mindste klinisk relevante forskel på 5 procentpoint. Den relative risiko på 0,39 [0,18 til 0,83] indikerer til gengæld en stor klinisk merværdi af ocrelizumab sammenlignet med fingolimod. Tabel 7. Vurdering af klinisk merværdi: Behandlingsophør grundet bivirkninger Forhåndsdefineret grundlag for vurdering Resultater Absolutte forskelle 5 procentpoint 1,9 procentpoint [CI ikke angivet] Relative forskelle Stor merværdi Vigtig merværdi Lille merværdi Ingen merværdi Negativ merværdi Øvre konfidensgrænse < 0,85 RR 0,39 [0,18; 0,83] Evidensens kvalitet Meget lav Første kolonne indeholder de i protokollen og metodehåndbogen præspecificerede grundlag for vurderingen. Anden kolonne indeholder data på de absolutte og relative værdier fra resultatafsnittet, som indgår i Medicinrådets vurdering. Baseret på diskrepansen mellem den absolutte og relative effektforskel for behandlingsophør grundet bivirkninger vurderer fagudvalget, at ocrelizumab har en ikke dokumenterbar merværdi overfor fingolimod Side 16 af 41

55 på dette effektmål. Fagudvalget begrunder denne vurdering med, at der kun er et lille frafald i studierne (3,5 % for ocrelizumab og 5,6 % for fingolimod) hvilket giver et meget spinkelt grundlag for sammenligning. Fagudvalget vurderer, at kravene til bivirkningsmonitorering i fingolimod-studiet var særligt restriktive. Dette indgår derfor også i vurderingen af, at studierne ikke velegnede til en kvantitativ sammenligning vedr. dette effektmål. Livskvalitet (MSQOL-54) (vigtigt) Protokollen specificerede MSQOL-54 som det primære instrument til måling af livskvalitet. Såfremt der ikke forelå data for MSQOL-54, foretrak fagudvalget data fra andre validerede, relevante instrumenter, eksempelvis SF-36 og EQ-SD. Ansøger er fremkommet med data for SF-36 fra OPERA I og OPERA IIstudierne, men bemærker, at der ikke findes data for SF-36 for fingolimod. På den baggrund vurderer fagudvalget, at ocrelizumab har en ikke-dokumenterbar klinisk merværdi, hvad angår livskvalitet Evidensens kvalitet Evidensens kvalitet for vurderingen af ocrelizumab til patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV positive, sammenlignet med fingolimod er samlet set vurderet som værende meget lav. Evidensens kvalitet er nedgraderet to niveauer for indirectness for alle effektmål (TRANSFORMS-studiet strækker sig kun til 12 og ikke 24 måneder, ligesom resultaterne er baseret på en indirekte analyse). Hertil er evidensens kvalitet for tre effektmål (vedvarende sygdomsforværring, SAEs og årlig attakrate) nedgraderet med to niveauer for imprecision (absolutte effektestimater mangler konfidensintervaller og konfidensintervallerne for de relative effektestimater kan både indikere klinisk relevant fordel af ocrelizumab og fingolimod). Overvejelser vedrørende evidensens kvalitet kan ses i bilag Narrativ analyse og netværksmetanalyse Ud over den ovenfor indleverede indirekte sammenligning, har ansøger indleveret en narrativ analyse, hvor OPERA I og II sammenlignes med FREEDOMS I og II (hvor effekten af fingolimod er undersøgt i forhold til placebo). Ansøger anfører, at både den indirekte sammenligning og den narrative analyse er behæftet med meget stor bias, og stiller spørgsmålstegn ved værdien af denne analyse. Ansøger fremhæver en netværksmetaanalyse udarbejdet af Roche, hvor alle DMTs til behandling af RMS er sammenlignet. I denne analyse er ocrelizumab kvantitativt bedre end fingolimod på effektmålene reduktion af vedvarende sygdomsforværring og reduktion af årlig attakrate. Fagudvalget og medicinrådets sekretariat har valgt at lægge den indleverede indirekte sammenligning til grund for vurderingen af klinisk merværdi, da det vurderes, at der i netværksmetaanalysen indgår mange studier, som ikke involverer de to lægemidler, der her sammenlignes. Vurdering af bl.a. patientpopulationers sammenlignelighed og evidensens kvalitet bliver derfor unødigt upræcis Konklusion for klinisk spørgsmål 1 Fagudvalget vurderer, at ocrelizumab til patienter med RMS som er JCV positive giver ingen klinisk merværdi sammenlignet med fingolimod (meget lav evidenskvalitet). Fagudvalget baserer især denne vurdering på, at der var ingen klinisk merværdi på de to kritiske effektmål. Side 17 af 41

56 Tabel 8. Oversigt over merværdi og evidenskvalitet for kritiske og vigtige effektmål for klinisk spørgsmål 1. Effektmål Vigtighed Merværdi Evidenskvalitet Vedvarende sygdomsforværring Alvorlige uønskede hændelser Kritisk Ingen Meget lav Kritisk Ingen Meget lav Årlig attakrate Vigtig Ingen Meget lav NEDA Vigtig Ikke dokumenterbar Behandlingsophør grundet bivirkninger Vigtig Ikke dokumenterbar Livskvalitet Vigtig Ikke dokumenterbar Hvilken klinisk merværdi tilbyder ocrelizumab til patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV negative, sammenlignet med natalizumab? Fagudvalget vurderer, at ocrelizumab til patienter med RMS som er JCV negative giver ingen klinisk merværdi sammenlignet med natalizumab (meget lav evidenskvalitet) Gennemgang af studier Karakteristika OPERA I (NCT ): Et fase III-studie over 96 uger (cirka 24 måneder) fra , hvor 821 patienter blev randomiseret 1:1 til 600 mg ocrelizumab hver 24. uge eller interferon beta-1a 44 µg subkutant tre gange ugentligt. Data blev analyseret som ITT, undtagen for effektmålet NEDA. OPERA II (NCT ): Et fase III-studie over 96 uger (cirka 24 måneder) fra , hvor 835 patienter blev randomiseret 1:1 til 600 mg ocrelizumab hver 24. uge eller interferon beta-1a 44 µg subkutant tre gange ugentligt. Data blev analyseret som ITT, undtagen for effektmålet NEDA. AFFIRM (NCT ): Et fase III-studie over 120 uger (cirka 30 måneder) fra , hvor 942 patienter blev randomiseret 2:1 til 300 mg natalizumab intravenøst hver 4. uge hver fjerde uge eller til placebo. Data blev analyseret som ITT. Side 18 af 41

57 Tabel 9: Oversigt over effektmål Kritiske effektmål Vigtigt effektmål OPERA I & II Vedvarende sygdomsforværring (12 uger): Bekræftet funktionsnedsættelse henover 12 uger, der første gang identificeres indenfor de 96 ugers studietid, og hvis bekræftelse kunne ske enten indenfor de 96 uger eller under open label extensionstudierne eller safety opfølgningsperioden Alvorlig uønskede hændelser: Defineret i henhold til ICH Guidelines for Clinical Safety Data Management, definitions and Standards for Expedited Reporting Årlig attakrate: En stigning på >0,5 point EDSS score, 2 point i et EDSS funktionssystem eller 1 point i mindst to EDSS funktionssystemer. Attak skulle vare ved >24 timer med fravær af feber og infektion og være efterfulgt af stabil eller forbedret neurologisk tilstand >30 dage. NEDA: Fravær af attakker, vedvarende sygdomsforværring (12 uger), nye/forøgede T2 læsioner og gadolinium-enhancing læsioner. Behandlingsophør grundet bivirkninger: Ikke specificeret i studiet. Livskvalitet: Ændring i livskvalitet fra baseline til uge 96. Livskvalitet måles med den fysiske komponent fra SF 36, hvis score går fra 0 til 100, hvor højere scores indikerer bedre fysisk sundhedsrelateret livskvalitet. AFFIRM Vedvarende sygdomsforværring (12 uger): Funktionsnedsættelse defineret som en stigning på >1,0 ved baseline score på >1,0, eller en stigning på >1,5 ved baseline score på 0. Stigningen skal bekræftes over 12 uger. Alvorlig uønskede hændelser: Ikke specificeret i studiet. Årlig attakrate: Nye eller tilbagevendende neurologiske symptomer, der ikke er associeret med feber eller infektions, og som fastholdes for mindst 24 timer og akkompagneret med nye neurologiske tegn identificeret af en neurolog. NEDA: Fravær af attakker, progression, forøgede T2 læsioner og gadoliniumenhancing læsioner. Behandlingsophør grundet bivirkninger: Ikke specificeret i studiet. Livskvalitet: SF-36 PCS Population Tabel 10: Oversigt over baseline-karakteristika i relevante studier OPERA I OPERA II AFFIRM Alder, middel (år) 37,1 / 36,9 37,2 / 37,4 35,6 / 36,7 Kvinder (%) 65,9 / 66,2 65,0 / 67,0 72 / 67 EDDS score ved baseline 2,86 / 2,75 2,78 / 2,84 2,3 / 2,3 Gennemsnitlig sygdoms-varighed (år) 6,74 / 6,25 6,72 / 6,68 5,0 / 6,0 Tidligere behandling med DMT (%) inklusiv interferon 26,2 / 28,6 27,1 / 24,7 -- / -- Tidligere behandling med interferon (%) 29,9 / 21,0 19,2 / 18,0 -- / -- Baselinekarakteristika er gjort op som intervention/komparator. Side 19 af 41

58 6.2.2 Resultater og vurdering Resultater og vurdering af de effektmål, som fagudvalget har præspecificeret som hhv. kritiske og vigtige følger nedenfor. Vedvarende sygdomsforværring, 12 uger (kritisk) Tabel 11: Vurdering af klinisk merværdi: Vedvarende sygdomsforværring, 12 uger Forhåndsdefineret grundlag for vurdering Ocrelizumab vs. interferon beta-1a (OPERA I & II) Natalizumab vs. placebo (AFFIRM) Absolut forskel - 10 procentpoint -4,5 [-7,5; -1,5] procentpoint -12,0 [-16,5; -6,7] procentpoint For effektmålet vedvarende sygdomsforværring vurderer fagudvalget, at ocrelizumab har en større effekt end interferon (absolut forskel: -4,5 procentpoint, CI95 %: -7,5 til -1,5). Natalizumab har en større effekt end placebo (absolut forskel: -12,0 procentpoint, CI95 %: -16,5 til -6,7). Fagudvalget forventer, at interferon er mere effektivt end placebo. Således ser det ud til, at både ocrelizumab og natalizumab er mere effektive end placebo, men det er på det tilstedeværende grundlag vanskeligt at drage konklusioner om forskelle i effekt mellem de to lægemidler. Fagudvalget kan ikke tildele ocrelizumab en merværdi kategori på grundlag af den narrative sammenligning. Alvorlige uønskede hændelser (Serious Adverse Events, SAE) (kritisk) Tabel 12: Vurdering af klinisk merværdi: Alvorlige uønskede hændelser Forhåndsdefineret grundlag for vurdering Absolut forskel Ocrelizumab vs. interferon beta-1a (OPERA I & II) - 3 procentpoint -1,8 [ikke opgivet] procentpoint Natalizumab vs. placebo (AFFIRM) -5,1 [ikke opgivet] procentpoint For effektmålet alvorlige uønskede hændelser vurderer fagudvalget, at ocrelizumab ikke medfører flere uønskede hændelser end interferon (absolut forskel: 1,8 procentpoint, CI95 % ikke opgivet), mens natalizumab giver anledning til færre uønskede hændelser end placebo (absolut forskel 5,1 procentpoint, CI95 % ikke opgivet). Årsagen til, at placebo medfører flere uønskede hændelser end natalizumab er, at det i studiet af natalizumab blev medregnet som en uønsket hændelse, hvis patienter fik relaps af MS, hvilket sås oftere i placebogruppen end gruppen af patienter behandlet med natalizumab. Således var relaps af MS den hyppigste SAE i studiet. Det er på det tilstedeværende grundlag umuligt at drage konklusioner om forskelle mellem de to lægemidler. Fagudvalget kan ikke tildele ocrelizumab en merværdi kategori på grundlag af den narrative sammenligning. Side 20 af 41

59 Årlig attakrate (vigtigt) Tabel 13: Vurdering af klinisk merværdi: Årlig attakrate Forhåndsdefineret grundlag for vurdering Absolut forskel - 0,1 attakker per patient/år Ocrelizumab vs. interferon beta-1a (OPERA I & II) -0,14 [-0,19; -0,08] attakker per patient/år Natalizumab vs. placebo (AFFIRM) -0,50 [-0,55; -0,42] attakker per patient/år For effektmålet årlige attakrater vurderer fagudvalget, at ocrelizumab har større effekt end interferon (absolut forskel: 0,14 attakker per patient per år, CI95 %: 0,19 til 0,08). Natalizumab har en større effekt end placebo (absolut forskel: -0,50, CI95 %: 0,55 til 0,42). Fagudvalget forventer, at interferon er mere effektivt end placebo. Således ser det ud til, at både ocrelizumab og natalizumab er mere effektive end placebo, men det er på det tilstedeværende grundlag vanskeligt at drage konklusioner om forskelle i effekt mellem de to lægemidler. Fagudvalget kan ikke tildele ocrelizumab en merværdi kategori på grundlag af den narrative sammenligning. NEDA, No Evidence of Disease Activity (vigtigt) Tabel 14: Vurdering af klinisk merværdi: NEDA Forhåndsdefineret grundlag for vurdering Absolut forskel Ocrelizumab vs. interferon beta-1a (OPERA I & II) - 10 procentpoint 20,6 [15,8; 25,4] procentpoint Natalizumab vs. placebo (AFFIRM) 29,5 [16,9; 48,3] procentpoint For effektmålet NEDA vurderer fagudvalget, at ocrelizumab har en større effekt end interferon (absolut forskel: 20,6 procentpoint, CI95 %: 15,8 til 25,4), mens natalizumab har en større effekt end placebo (absolut forskel: 29,5 procentpoint, CI95 %: 19,9 til 48,3). Fagudvalget forventer, at interferon er mere effektivt end placebo. Således ser det ud til at både ocrelizumab og natalizumab er mere effektive end placebo, men det er på det tilstedeværende grundlag vanskeligt at drage konklusioner om forskelle i effekt mellem de to lægemidler. Fagudvalget kan ikke tildele ocrelizumab en merværdi kategori på grundlag af den narrative sammenligning. Behandlingsophør grundet bivirkninger, Withdrawals due to adverse events eller Discontinuation of study drug due to adverse events (vigtigt) Tabel 15: Vurdering af klinisk merværdi: Behandlingsophør grundet bivirkninger Forhåndsdefineret grundlag for vurdering Absolut forskel Ocrelizumab vs. interferon beta-1a (OPERA I & II) - 5 procentpoint -2,7 [ikke opgivet] procentpoint Natalizumab vs. placebo (AFFIRM) 1,9 [ikke opgivet] procentpoint Side 21 af 41

60 For effektmålet behandlingsophør grundet bivirkninger vurderer fagudvalget, at ocrelizumab ikke medfører flere behandlingsophør grundet bivirkninger (absolut forskel -2,7 procentpoint, konfidensinterval ikke opgivet), mens natalizumab ikke medfører flere behandlingsophør grundet bivirkninger end placebo (absolut forskel 1,9 procentpoint, konfindensinterval ikke opgivet). Fagudvalget forventer, at interferon medfører flere behandlingsophør grundet bivirkninger end placebo. På det tilstedeværende grundlag er det vanskeligt at drage konklusioner om forskelle i effekt mellem de to lægemidler. Fagudvalget kan ikke tildele ocrelizumab en merværdi kategori på grundlag af den narrative sammenligning. Livskvalitet (vigtigt) Tabel 16: Vurdering af klinisk merværdi: Livskvalitet (SF36 Physcial component score (PCS)) Forhåndsdefineret grundlag for vurdering Absolut forskel Ocrelizumab vs. interferon beta-1a (OPERA I & II) Natalizumab vs. placebo (AFFIRM) - 0,5 SD 0,92 point 2,01 point Tabel 17: Vurdering af klinisk merværdi: Livskvalitet (SF36 mental component score ((MCS)) Forhåndsdefineret grundlag for vurdering Absolut forskel Ocrelizumab vs. interferon beta-1a (OPERA I & II) Natalizumab vs. placebo (AFFIRM) - 0,5 SD 0,49 point 2,53 point I studierne af ocrelizumab ses en forskel for begge komponenter af SF-36 mellem ocrelizumab og interferon, mens der for natalizumab ses en forskel for begge komponenter af SF-36 mellem natalizumab og placebo. Datagrundlaget tillader ikke at sammenligne forskellene med den mindste klinisk relevante forskel. Fagudvalget forventer, at interferon er mere effektivt end placebo. Således ser det ud til, at både ocrelizumab og natalizumab har en gunstig effekt på livskvalitet frem for placebo, men det er på det tilstedeværende grundlag vanskeligt at drage konklusioner om forskelle i effekt mellem de to lægemidler. Fagudvalget kan ikke tildele ocrelizumab en merværdi kategori på grundlag af den statistiske sammenligning Evidensens kvalitet Evidensens kvalitet vurderes at være meget lav, da der er tale om en narrativ sammenligning af to studier med forskellige komparatorer. Derfor er yderligere vurdering af evidenskvalitet ikke foretaget Netværksmetanalyse Ud over den ovenfor beskrevne narrative sammenligning, har ansøger indsendt data fra en netværksmetaanalyse, hvor alle DMTs godkendt til behandling af RMS indgår. I denne analyse er der ikke statistisk signifikante forskelle mellem ocrelizumab og natalizumab på de kritiske effektmål. Side 22 af 41

61 6.2.5 Konklusion for klinisk spørgsmål 2 På baggrund af den fremlagte narrative sammenligning kan fagudvalget ikke tildele ocrelizumab en klinisk merværdi sammenlignet med natalizumab til patienter, der er JCV negative. Fagudvalgets kliniske vurdering er, at i langtidsstudier er den afgørende forskel på effekter over adskillige år, om patienter får behandling med DMTs eller ej, ikke hvilken DMT der benyttes. På baggrund heraf vurderer fagudvalget, at ocrelizumab tildeles ingen klinisk merværdi i forhold til natalizumab. Dette er ikke med evidens som baggrund, men en klinisk vurdering, hvorfor evidensens kvalitet ikke vurderes. Fagudvalget lægger i sin vurdering vægt på, at det altid er svært at sammenligne natalizumab med andre lægemidler, da natalizumab i kliniske studier kun er sammenlignet med placebo og ikke en aktiv komparator. Hertil kommer, at patientpopulationen i studiet af natalizumab ikke ligner den danske population af RMS patienter i dag. Hvilken klinisk merværdi tilbyder ocrelizumab til patienter med attakvis multipel sklerose, hvor behandling med natalizumab og fingolimod ikke er en mulighed? Fagudvalget vurderer, at ocrelizumab til patienter med RMS hvor behandling med natalizumab eller fingolimod ikke er en mulighed, giver en lille klinisk merværdi sammenlignet med alemtuzumab (meget lav evidenskvalitet) Gennemgang af studier Karakteristika OPERA I (NCT ): Et fase III-studie over 96 uger (cirka 24 måneder) fra , hvor 821 patienter blev randomiseret 1:1 til 600 mg ocrelizumab hver 24. uge eller interferon beta-1a 44 µg subkutant tre gange ugentligt. Data blev analyseret som ITT, undtagen for effektmålet NEDA. OPERA II (NCT ): Et fase III-studie over 96 uger (cirka 24 måneder) fra , hvor 835 patienter blev randomiseret 1:1 til 600 mg ocrelizumab hver 24. uge eller interferon beta-1a 44 µg subkutant tre gange ugentligt. Data blev analyseret som ITT, undtagen for effektmålet NEDA. CARE-MS I (NCT ): Et enkeltblindet (assessor-blindet) fase III-studie over 2 år (cirka 24 måneder) fra , hvor 563 patienter blev randomiseret 2:1 til 12 mg alemtuzumab i frem konsekutive dage ved måned 0 og igen tre konsekutive dage ved måned 12 eller interferon beta-1a 44 µg subkutant tre gange ugentligt. Data blev analyseret som modificeret ITT, som inkluderede patienter, der mindst modtog én dosis efter randomisering. Herved ekskluderedes 8 (4,1%) patienter behandlet med alemtuzumab og 10 (2,6 %) patienter behandlet med interferon fra analysen. CARE-MS II (NCT ): Et enkeltblindet (assessor-blindet) fase III-studie over 2 år (cirka 24 måneder) fra , hvor 840 patienter blev randomiseret 2:1:1 til 12 mg alemtuzumab i fem konsekutive dage ved måned 0 og igen tre konsekutive dage ved måned 12, 24 mg alemtuzumab i frem konsekutive dage ved måned 0 og igen tre konsekutive dage ved måned 12 eller interferon beta-1a 44 µg subkutant tre gange ugentligt. Data blev analyseret som modificeret ITT, som inkluderede patienter, der mindst modtog én dosis efter randomisering. Herved ekskluderedes 10 (2,3 %) patienter behandlet med alemtuzumab og 29 (12,6 %) patienter behandlet med interferon fra analysen. Side 23 af 41

62 Tabel 18: Oversigt over effektmål Kritiske effektmål OPERA I & II CARE-MS I CARE-MS II Vedvarende sygdomsforværring (12 uger): Funktionsnedsættelse defineret som en stigning på >1,0, eller en stigning på 1,5 ved baseline score på 0. Stigningen skal bekræftes over 6 måneder (cirka 24 uger). Vedvarende sygdomsforværring (12 uger): Bekræftet funktionsnedsættelse henover 12 uger, der første gang identificeres indenfor de 96 ugers studietid, og hvis bekræftelse kunne ske enten indenfor de 96 uger eller under open label extension-studierne eller safety opfølgningsperioden Vedvarende sygdomsforværring (12 uger): Funktionsnedsættelse defineret som en stigning på >1,0, eller en stigning på 1,5 ved baseline score på 0. Stigningen skal bekræftes over 6 måneder (cirka 24 uger). Vigtigt effektmål Alvorlig uønskede hændelser: Defineret i henhold til ICH Guidelines for Clinical Safety Data Management, definitions and Standards for Expedited Reporting Årlig attakrate: En stigning på >0,5 point EDSS score, 2 point i et EDSS funktionssystem eller 1 point i mindst to EDSS funktionssystemer. Attak skulle vare ved >24 timer med fravær af feber og infektion og være efterfulgt af stabil eller forbedret neurologisk tilstand >30 dage. Alvorlig uønskede hændelser: Ikke specificeret i studiet. Årlig attakrate: Nye eller forværrede neurologiske symptomer grundet multipel sklerose, der varer mindst 48 timer uden pyrexia efter mindst 30 dages klinisk stabilitet og med en objektiv neurologisk forandring. Alvorlig uønskede hændelser: Ikke specificeret i studiet. Årlig attakrate: Nye eller forværrede neurologiske symptomer grundet multipel sklerose, der varer mindst 48 timer uden pyrexia efter mindst 30 dages klinisk stabilitet og med en objektiv neurologisk forandring. NEDA: Fravær af attakker, vedvarende sygdomsforværring (12 uger), nye/forøgede T2 læsioner og gadoliniumenhancing læsioner. NEDA: Fravær af attaker, vedvarende sygdomsforværring, gadolinium-enhancing læsioner og forøgede T2- hyperintense læsioner. NEDA: Fravær af attaker, vedvarende sygdomsforværring, gadolinium-enhancing læsioner og forøgede T2- hyperintense læsioner. Behandlingsophør grundet bivirkninger: Ikke specificeret i studiet. Behandlingsophør grundet bivirkninger: Ikke specificeret i studiet. Behandlingsophør grundet bivirkninger: Ikke specificeret i studiet. Livskvalitet: Ændring i livskvalitet fra baseline til uge 96. Livskvalitet måles med den fysiske komponent fra SF 36, hvis score går fra 0 til 100, hvor højere scores indikerer bedre fysisk sundhedsrelateret livskvalitet. Livskvalitet: MSFC uden yderligere specificering. Livskvalitet: MSFC uden yderligere specificering. Side 24 af 41

63 Population Tabel 19: Oversigt over baseline-karakteristika i relevante studier OPERA I OPERA II CARE-MS I CARE-MS II Alder, middel (år) 37,1 / 36,9 37,2 / 37,4 33,2 / 33,0 35,8 / 34,8 Kvinder (%) 65,9 / 66,2 65,0 / 67,0 65 / / 66 EDDS score ved baseline 2,86 / 2,75 2,78 / 2,84 2,0 / 2,0 2,7 / 2,7 Gennemsnitlig sygdomsvarighed 6,74 / 6,25 6,72 / 6,68 -- / / -- (år) Tidligere behandling med DMT (%) 26,2 / 28,6 27,1 / 24,7 0 / / 100 Inklusiv interferon Tidligere behandling med interferon (%) 29,9 / 21,0 19,2 / 18,0 0 / 0 -- / -- Baselinekarakteristika er gjort op som intervention/komparator. Fagudvalget vurderer, at patientpopulationerne i de to studier generelt er sammenlignelige. Fagudvalget bemærker, at forskelle i andel af patienter som tidligere har været behandlet med DMT (alle patienter i CARE-MS II og en mindre andel af patienterne i OPERA I og II) kan have indvirkning på resultaterne Resultater og vurdering Resultater og vurdering af de effektmål, som fagudvalget har præspecificeret som hhv. kritiske og vigtige følger nedenfor. Vedvarende sygdomsforværring, 12 uger (kritisk) Ansøger anfører, at det ikke er muligt at udføre en komparativ analyse for dette effektmål, da der ikke er data for dette effektmål for alemtuzumab. Derfor tildeles ocrelizumab en ikke-dokumenterbar merværdi på dette effektmål. Alvorlige uønskede hændelser (Serious Adverse Events, SAE) (kritisk) For effektmålet alvorlige uønskede hændelser er der en absolut effektforskel på 4,37 [CI ikke angivet] procentpoint til fordel for ocrelizumab. Punktestimatet er dermed større end den mindste klinisk relevante forskel på 3 procentpoint. Konfidensintervallet for den relative risiko på 0,77 [CI95 % 0,51 til 1,18] indikerer ingen klinisk merværdi af ocrelizumab sammenlignet med alemtuzumab. Side 25 af 41

64 Tabel 20. Vurdering af klinisk merværdi: Alvorlige uønskede hændelser Forhåndsdefineret grundlag for vurdering Resultater Absolutte forskelle 3 procentpoint 4,37 procentpoint [CI ikke angivet] Relative forskelle Stor merværdi Vigtig merværdi Lille merværdi Ingen merværdi Negativ merværdi Øvre konfidensgrænse > 1,00 RR 0,77 [0,51; 1,18] Evidensens kvalitet Meget lav Første kolonne indeholder de i protokollen og metodehåndbogen præspecificerede grundlag for vurderingen. Anden kolonne indeholder data på de absolutte og relative værdier fra resultatafsnittet, som indgår i Medicinrådets vurdering. Baseret på den absolutte og relative effektforskel for alvorlige uønskede hændelser vurderer fagudvalget, at ocrelizumab har lille klinisk merværdi overfor alemtuzumab. Fagudvalget baserer denne vurdering på den absolutte forskel mellem de to lægemidler, og en kvalitativ vurdering af bivirkningsprofilerne, hvor alemtuzumab vurderes at have tungere bivirkninger og bivirkninger, der er sværere at håndtere i klinisk praksis. De hyppigste bivirkninger som ocrelizumab medfører er infusionsreaktioner, mens alemtuzumab oveni infusionsreaktioner kan medføre autoimmune reaktioner og vurderes at være forbundet med højere risiko for infektioner. Evidensens kvalitet vurderes at være meget lav. Årlig attakrate (vigtigt) For effektmålet årlig attakrate er der en absolut effektforskel på 0,02 [CI ikke angivet] attakker per patient per år til fordel for alemtuzumab. Punktestimatet er ikke større end den mindste klinisk relevante forskel på 0,1 attakker per patient per år. Konfidensintervallet for den relative risiko på 1,10 [CI95% 0,89 til 1,39] indikerer ingen klinisk merværdi af ocrelizumab sammenlignet med alemtuzumab. Tabel 21. Vurdering af klinisk merværdi: Årlig attakrate Forhåndsdefineret grundlag for vurdering Resultater Absolutte forskelle 0,1 attakker per patient/år 0,02 attakker per patient/år [CI ikke angivet] Relative forskelle Stor merværdi Vigtig merværdi Lille merværdi Ingen merværdi Øvre konfidensgrænse > 1,00 RR 1,10 [0,89; 1,39] Side 26 af 41

65 Negativ merværdi Evidensens kvalitet Meget lav Første kolonne indeholder de i protokollen og metodehåndbogen præspecificerede grundlag for vurderingen. Anden kolonne indeholder data på de absolutte og relative værdier fra resultatafsnittet, som indgår i Medicinrådets vurdering. Baseret på den absolutte og relative effektforskel for alvorlige uønskede hændelser vurderer fagudvalget, at ocrelizumab har ingen klinisk merværdi overfor alemtuzumab. Evidensens kvalitet vurderes at være meget lav. NEDA, No Evidence of Disease Activity (vigtigt) For effektmålet NEDA er der en absolut effektforskel på 1,06 [CI ikke angivet] procentpoint til fordel for alemtuzumab. Punktestimatet er ikke større end den mindste klinisk relevante forskel på 10 procentpoint. Konfidensintervallet for den relative risiko på 1,03 [CI95 % 0,79 til 1,37] indikerer ingen klinisk merværdi af ocrelizumab sammenlignet med alemtuzumab. Tabel 22. Vurdering af klinisk merværdi: NEDA Forhåndsdefineret grundlag for vurdering Resultater Absolutte forskelle 10 procentpoint -1,06 [CI ikke angivet] Relative forskelle Stor merværdi Vigtig merværdi Lille merværdi Ingen merværdi Negativ merværdi Øvre konfidensgrænse > 1,00 RR 1,03 [0,79; 1,34] Evidensens kvalitet Meget lav Første kolonne indeholder de i protokollen og metodehåndbogen præspecificerede grundlag for vurderingen. Anden kolonne indeholder data på de absolutte og relative værdier fra resultatafsnittet, som indgår i Medicinrådets vurdering. Baseret på den absolutte og relative effektforskel for alvorlige uønskede hændelser vurderer fagudvalget, at ocrelizumab har ingen klinisk merværdi overfor alemtuzumab. Evidensens kvalitet vurderes at være meget lav. Behandlingsophør grundet bivirkninger, Withdrawals due to adverse events eller Discontinuation of study drug due to adverse events (vigtigt) For effektmålet behandlingsophør grundet bivirkninger er der en absolut effektforskel på 1,44 [CI ikke angivet] procentpoint til fordel for ocrelizumab. Punktestimatet er ikke større end den mindste klinisk relevante forskel på 5 procentpoint. Konfidensintervallet for den relative risiko på 1,64 [CI95 % 0,77 til 3,48] indikerer ingen klinisk merværdi af ocrelizumab sammenlignet med alemtuzumab. Side 27 af 41

66 Tabel 23. Vurdering af klinisk merværdi: Behandlingsophør grundet bivirkninger Forhåndsdefineret grundlag for vurdering Resultater Absolutte forskelle 5 procentpoint -1,44 [CI ikke angivet] Relative forskelle Stor merværdi Vigtig merværdi Lille merværdi Ingen merværdi Negativ merværdi Øvre konfidensgrænse > 1,00 RR 1,64 [0,77; 3,48] Evidensens kvalitet Meget lav Første kolonne indeholder de i protokollen og metodehåndbogen præspecificerede grundlag for vurderingen. Anden kolonne indeholder data på de absolutte og relative værdier fra resultatafsnittet, som indgår i Medicinrådets vurdering. Baseret på den absolutte og relative effektforskel for alvorlige uønskede hændelser vurderer fagudvalget, at ocrelizumab har ingen klinisk merværdi overfor alemtuzumab. Evidensens kvalitet vurderes at være meget lav. Livskvalitet (MSQOL-54) (vigtigt) I CARE-MS I og II blev livskvalitet målt med flere forskellige instrumenter, deriblandt SF36 og Euroquol med 5 dimensioner (EQ-5D). Resultaterne er publiceret samlet [21]. I begge studier sås en signifikant stigning i retning af bedre livskvalitet både for EQ-5D index score og SF-36 mellem baseline og 24 måneder. Gruppen af patienter, som blev behandlet med interferon, oplevede kun en forbedring i EQ-5D index score i CARE- MS I og ikke i CARE-MS II. Resultaterne i publikationen er kun rapporteret som en figur og ikke numerisk, udover at det er angivet, at forbedringen var statistisk signifikant. Da fagudvalget ikke har numeriske værdier til rådighed, er det ikke muligt at sammenligne ændringer i EQ- 5D indirekte mellem OPERA I & II samt CARE-MS I- & II-studierne. Fagudvalget har ikke grundlag for at udtale sig om en eventuel forskel og dens retning mellem de to lægemidler. Fagudvalget finder, der på det eksisterende grundlag er en ikke-dokumenterbar merværdi af ocrelizumab for dette effektmål Evidensens kvalitet Evidensens kvalitet for vurderingen af ocrelizumab til patienter med attakvis multipel sklerose, hvor behandling med natalizumab og fingolimod ikke er en mulighed, er samlet set vurderet som værende meget lav. Alle effektmål vurderes at have meget lav kvalitet på nær behandlingsophør grundet bivirkninger. Evidensens kvalitet for alle effektmål er nedgraderet et niveau for indirectness (resultaterne er baseret på en indirekte analyse). Hertil er evidensens kvalitet for alle effektmål nedgraderet med to niveauer for imprecision (absolutte effektestimater mangler konfidensintervaller og konfidensintervallerne for de relative effektestimater, kan både indikere størst fordel af ocrelizumab og alemtuzumab). Evidenskvaliteten Side 28 af 41

67 for NEDA kunne herudover nedgraderes med et niveau (risiko for bias), men kvaliteten for effektmålet er i forvejen vurderet til at være meget lav. Fagudvalget har vurderet, at evidensens kvalitet dog tillader en vurdering af effektmålet NEDA, og at der derfor ikke er behov for at kategorisere NEDA som ikkedokumenterbar. Overvejelser vedrørende evidensens kvalitet kan ses i bilag Konklusion for klinisk spørgsmål 3 Tabel 24. Oversigt over merværdi og evidenskvalitet for kritiske og vigtige effektmål for klinisk spørgsmål 3. Effektmål Vigtighed Merværdi Evidenskvalitet Vedvarende sygdomsforværring Kritisk Ikke dokumenterbar Alvorlige uønskede hændelser Kritisk Lille Meget lav Årlig attakrate Vigtig Ingen Meget lav NEDA Vigtig Ingen Meget lav Behandlingsophør grundet bivirkninger Vigtig Ingen Meget lav Livskvalitet Vigtig Ikke dokumenterbar Fagudvalget vurderer, at ocrelizumab til patienter med RMS, hvor behandling med fingolimod eller natalizumab ikke er en mulighed, giver en lille klinisk merværdi sammenlignet med alemtuzumab (meget lav evidenskvalitet). Fagudvalget baserer denne vurdering på det kritiske effektmål alvorlige bivirkninger og en klinisk vurdering af den samlede tyngde af bivirkninger for de to lægemidler, hvor ocrelizumab vurderes at være mere favorabel. 7 Andre overvejelser Fagudvalget finder, at selvom der ikke i alle kliniske spørgsmål blev fundet en kvantitativ klinisk merværdi sammenlignet med komparator, at det er væsentligt for patienterne at have adgang til endnu et lægemiddel med en anden virkningsmekanisme end de øvrige. Da ocrelizumab kun gives hver 6. måned vil ocrelizumab være praktisk for mange patienter og have en fordel i forhold til kapaciteten på de behandlende afdelinger, fremfor lægemidler der gives hyppigere. Side 29 af 41

68 8 Fagudvalgets vurdering af samlet klinisk merværdi og samlet evidensniveau Fagudvalget vurderer, at ocrelizumab til patienter med recidiverende multipel sklerose (RMS) som har sygdomsaktivitet på førstelinjebehandling, herunder også RMS-patienter med særlig høj sygdomsaktivitet, som ikke tidligere har været i behandling, giver Ingen klinisk merværdi sammenlignet med fingolimod til patienter, som er JCV positive. Ingen klinisk merværdi sammenlignet med natalizumab til patienter, som er JCV negative. Lille klinisk merværdi sammenlignet med alemtuzumab til patienter, hvor behandling med fingolimod eller natalizumab ikke er en mulighed. Evidensens kvalitet vurderes at være meget lav for alle sammenligninger. 9 Medicinrådets vurdering af klinisk merværdi Medicinrådet vurderer, at ocrelizumab til patienter med recidiverende multipel sklerose (RMS) som har sygdomsaktivitet på førstelinjebehandling, herunder også RMS-patienter med særlig høj sygdomsaktivitet, som ikke tidligere har været i behandling, giver Ingen klinisk merværdi sammenlignet med fingolimod til patienter, som er JCV positive. Ingen klinisk merværdi sammenlignet med natalizumab til patienter, som er JCV negative. Lille klinisk merværdi sammenlignet med alemtuzumab til patienter, hvor behandling med fingolimod eller natalizumab ikke er en mulighed. 10 Relation til eksisterende behandlingsvejledning Medicinrådet har besluttet at udarbejde en fælles regional behandlingsvejledning for terapiområdet. Her vil man bl.a. tage stilling til, hvilken plads ocrelizumab har i forhold til andre lægemidler til behandling af RMS. Fagudvalget vil også vurdere evidensen for spørgsmålet om induktionsbehandling fremfor eskalationsbehandling, hvilket kan være have betydning for behandling med ocrelizumab. Indtil da vurderer fagudvalget, at ocrelizumab kan anses som ligestillet med natalizumab og fingolimod, og bør foretrækkes frem for alemtuzumab. Side 30 af 41

69 11 Referencer 1. Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin (RADS). Baggrundsnotat for sygdomsmodificerende behandling af multipel sklerose. Version 4. København: Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin (RADS); Dok.nr Sundhedsstyrelsen. Indsatsen for patienter med multipel sklerose i sundhedsvaesenet sider. 3. Koch-Henriksen N, Sørensen PS. The changing demographic pattern of multiple sclerosis epidemiology. Lancet Neurol. 2010;9(5): Russell MB, Kristensen JK, Hansen BL. Multipel sklerose - Lægehåndbogen [internet] [citeret 7. august 2017]. Tilgængelig fra: 5. Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin. Behandlingsvejledning inklusiv lægemiddelrekommandation for sygdomsmodificerende behandling af multipel sklerose. København; RADS. Behandlingsvejledning inklusiv lægemiddelrekommandation for behandling af kronisk hepatitis B Formål. 2016; Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, Giovannoni G, Hartung H-P, Hemmer B, et al. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017;376(3): Kappos L, Radue E-W, O Connor P, Polman C, Hohlfeld R, Calabresi P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362(5): Kappos L, Radue E, O Connor P, Amato M, Zhang-Auberson L, Tang D, et al. Fingolimod treatment increases the proportion of patients who are free from disease activity in multiple sclerosis; results from a phase 3, placebo-controlled study (FREEDOMS). Am Acad Neurol. 2011;Poster PD Calabresi P a, Radue E-W, Goodin D, Jeffery D, Rammohan KW, Reder AT, et al. Safety and efficacy of fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (FREEDOMS II): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2014;13(6): Cohen J a, Barkhof F, Comi G, Hartung H-P, Khatri BO, Montalban X, et al. Oral Fingolimod or Intramuscular Interferon for Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2010;362(5): Khatri B, Barkhof F, Comi G, Jin J, Francis G, Cohen J. Fingolimod Treatment Increases the Proportion of Patients Who Are Free from Disease Activity in Multiple Sclerosis Compared to IFN-b1a: Results from a Phase 3, Active-Controlled Study (TRANSFORMS) (PD5.006). Neurology. 2012;78(1 Supplement):PD5.006 LP-PD Polman CH, O Connor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH, et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354(9): Rudick RA, Miller D, Hass S, Hutchinson M, Calabresi PA, Confavreux C, et al. Health-related quality of life in multiple sclerosis: Effects of natalizumab. Ann Neurol. 2007;62(4): Havrdova E, Galetta S, Hutchinson M, Stefoski D, Bates D, Polman CH, et al. Effect of natalizumab on clinical and radiological disease activity in multiple sclerosis: a retrospective analysis of the Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (AFFIRM) study. Lancet Side 31 af 41

70 Neurol. 2009;8(3): Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, Confavreux C, Fox EJ, Hartung HP, et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: A randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012;380(9856): Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, Cohen JA, Confavreux C, Fox EJ, et al. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: A randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012;380(9856): Arnold DL, Fisher E, Brinar V V., Cohen JA, Coles AJ, Giovannoni G, et al. Superior MRI outcomes with alemtuzumab compared with subcutaneous interferon β-1a in MS. Neurology. 2016;87(14): Comi G, Patti F, Rocca MA, Mattioli FC, Amato MP, Gallo P, et al. Efficacy of fingolimod and interferon beta-1b on cognitive, MRI, and clinical outcomes in relapsing-remitting multiple sclerosis: an 18-month, open-label, rater-blinded, randomised, multicentre study (the GOLDEN study). J Neurol. 2017;264(12): Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, Giovannoni G, Hartung H-P, Hemmer B, et al. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. SUPPLEMENTARY APPENDIX. N Engl J Med. 2017;376(3): Arroyo Gonzalez R, Kita M, Crayton H, Havrdova E, Margolin DH, Lake SL, et al. Alemtuzumab improves quality-of-life outcomes compared with subcutaneous interferon beta-1a in patients with active relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler J. 2016;1 10. Side 32 af 41

71 12 Bilag 1: Sammensætning af fagudvalg og kontaktinformation til Medicinrådet Medicinrådets fagudvalg vedrørende multipel sklerose Formand Lars Kristian Storr Overlæge, ph.d. Medlemmer Thor Petersen Overlæge, dr. med Egon Stenager Professor, centerleder, klinikchef Preben Borring Andersen Overlæge Said Nasim Ashna Overlæge Hilde Omestad Klinisk farmaceut Elisabeth Penninga Afdelingslæge Malene Kappen Krüger Patient Marie Lynning Patientrepræsentant Kan ikke udpege en kandidat, der opfylder Medicinrådets habilitetskrav Indstillet af Formand, Indstillet af Lægevidenskabelige selskaber (LVS) og udpeget af Medicinrådet Udpeget af Region Midtjylland Region Syddanmark Inviteret af formanden Region Sjælland Dansk Selskab for Sygehusapoteksledelse (DSS) Dansk Selskab for Klinisk Farmakologi (DSKF) Danske Patienter Danske Patienter Region Nordjylland Region Hovedstaden Sclerosebehandlingsregistret Dansk Neurologisk Selskab Medicinrådet Dampfærgevej 27-29, København Ø medicinraadet@medicinraadet.dk Sekretariatets arbejdsgruppe: Jane Skov (projekt- og metodeansvarlig) Charlotte Wulff Johansen (koordinator) Lauge Neimann Rasmussen, Tenna Bekker, Bettina Fabricius Christensen, Jan Odgaard-Jensen. Side 33 af 41

72 Side 34 af 41

73 13 Bilag 2: GRADE-evidensprofiler Cochrane Risk of Bias Risk of bias er vurderet med The Cochrane Collaboration s tool for assessing risk of bias. Der vurderes ikke at være alvorlig risiko for bias for effektmålene vedvarende sygdomsforværring, alvorlige bivirkninger og frafald pga. bivirkninger. For de øvrige effektmål vurderes der at være alvorlig risiko for bias, hvilket er beskrevet under det enkelte effektmål i GRADE profilen (13.2). OPERA I & II Bias Vurdering Begrundelse Random sequence generation Lav risiko for bias Randomisering blev foretaget centralt med et uafhængigt, (Selection bias) interaktivt web-respons system. Allocation concealment (Selection bias) Blinding of participants and personnel (Performance bias) Blinding of outcome assessment (detection bias) Incomplete outcome data (attrition bias) Lav risiko for bias Each trial center had separate treating and examining investigators, all of whom were unaware of the treatment assignments throughout the trial. Lav risiko for bias Ibid. Lav risiko for bias The examining investigator conducted the neurologic assessments, including the Multiple Sclerosis Functional Composite and the EDSS MRI scans were analyzed centrally at an MRI reading center by personnel who were unaware of the treatment Lav risiko for bias for effektmålene vedvarende sygdomsforværring, SAEs, årlig attakrate og behandlingsophør pga. bivirkninger. Høj risiko for bias for NEDA. assignments. For effektmålet NEDA i OPERA I og II er der anvendt en modificeret ITT-analyse, hvor et markant antal patienter er frasorteret analysen. Samlet blev 10,2 % og 16,5 % af randomiserede patienter i henholdsvis ocrelizumab- og interferon-grupperne sorteret fra før analyse. Alle andre effektmål blev analyseret efter ITT-princippet uden modificeringer. Selective reporting Lav risiko for bias Ingen bemærkninger. (Reporting bias) Other bias Lav risiko for bias Ingen bemærkninger. Side 35 af 41

74 TRANSFORMS Bias Vurdering Begrundelse Random sequence generation (Selection bias) Allocation concealment (Selection bias) Blinding of participants and personnel (Performance bias) Blinding of outcome assessment (detection bias) Incomplete outcome data (attrition bias) Lav risiko for bias Randomization was performed centrally in blocks of six within each site and was stratified according to site. Study-group assignments were performed with the use of an interactive voice-response system. Lav risiko for bias During the trial, patients, study personnel, MRI evaluators, steering-committee members, and the study statistician were unaware of study-group assignments and leukocyte counts. Lav risiko for bias Capsules, syringes, and packaging materials for active and placebo treatments were indistinguishable. Lav risiko for bias Patients were instructed to cover injection sites at visits and not to discuss adverse events with clinical evaluators. An independent physician monitored patients after the first dose of the oral study drug was administered and was instructed not to discuss heart-rate changes with patients or study personnel. Lav risiko for bias Data blev analyseret som modificeret ITT, som inkluderede patienter der mindst en dosis efter randomisering. Herved ekskluderede analysen 6/425 (1,25 mg. fingolimod-gruppen), 2/431 (0,5 mg fingolimod-gruppen) og 4/435 (interferon-gruppen). Lav risiko for bias Ingen bemærkninger. Selective reporting (Reporting bias) Other bias Lav risiko for bias Ingen bemærkninger. Side 36 af 41

75 CARE-MS I Bias Vurdering Begrundelse Random sequence generation (Selection bias) Allocation concealment (Selection bias) Blinding of participants and personnel (Performance bias) Blinding of outcome assessment (detection bias) Incomplete outcome data (attrition bias) Selective reporting (Reporting bias) Lav risiko for bias We randomly allocated patients using an interactive voice response system Randomisation was stratified by site. Moderat risiko for bias both study drugs have adverse effects that precluded masking of patients and treating clinicians to treatment assignment, and because subcutaneous interferon beta 1a was available only in proprietary prefilled syringes that could not effectively be duplicated for placebo, Risikoen vurderes moderat for Medicinrådets vurdering, da alle afgørende effektmål ikke forventes påvirket af den manglende blinding. Moderat risiko for bias Ibid. Lav risiko for bias we secured clinical data integrity by stringent clinical and MRI rater masking, and adjudication of relapses by a committee comprising six independent and masked neurologists. Raters completed a questionnaire assessing quality of the masking at each EDSS assessment. In the absence of a masked rater, unmasked raters could submit EDSS assessments. Lav risiko for bias Data blev analyseret som modificeret ITT, som inkluderede patienter, der mindst modtog én dosis efter randomisering. Herved ekskluderedes 8 (4,1%) patienter behandlet med alemtuzumab og 10 (2,6%) patienter behandlet med interferon fra analysen. Lav risiko for bias Ingen bemærkninger. Other bias Lav risiko for bias Ingen bemærkninger. Side 37 af 41

76 CARE-MS II Bias Vurdering Begrundelse Random sequence generation (Selection bias) Allocation concealment (Selection bias) Blinding of participants and personnel (Performance bias) Blinding of outcome assessment (detection bias) Incomplete outcome data (attrition bias) Lav risiko for bias We randomly allocated patients with an interactive voice response system Moderat risiko for bias both study drugs have adverse effects that precluded masking of patients and treating clinicians to treatment assignment, and because subcutaneous interferon beta 1a was available only in proprietary prefilled syringes that could not effectively be duplicated for placebo, Risikoen vurderes moderat for Medicinrådets vurdering, da alle afgørende effektmål ikke forventes påvirket af den manglende blinding. Moderat risiko for bias Ibid. Lav risiko for bias we secured clinical data integrity by stringent clinical and MRI rater masking, and adjudication of relapses by a committee comprising six independent and masked neurologists. Raters completed a questionnaire assessing quality of the masking at each EDSS assessment. In the absence of a masked rater, unmasked raters could submit EDSS assessments. Lav risiko for bias Data blev analyseret som modificeret ITT, som inkluderede patienter, der mindst modtog én dosis efter randomisering. Herved ekskluderedes 10 (2,3%) patienter behandlet med alemtuzumab og 29 (12,6%) patienter behandlet med interferon fra analysen. Lav risiko for bias Ingen bemærkninger. Selective reporting (Reporting bias) Other bias Lav risiko for bias Ingen bemærkninger. Side 38 af 41

77 GRADE-evaluering af evidenskvaliteten til vurdering af den kliniske merværdi af ocrelizumab til RMS Klinisk spørgsmål 1 Question: Ocrelizumab compared to Fingolimod for RMS Certainty assessment of patients Effect of studies Study design Risk of bias Inconsistency Indirectness Imprecision Other considerations Ocrelizumab Fingolimod Relative (95% CI) Absolute (95% CI) Certainty Importance Vedvarende sygdomsforværring (follow up: 2 years; Scale from: 0 to 100) 2 randomised trials not serious not serious very serious a very serious b none 1,651 HR 0.85 [0.46; 1.55] 3.15 (CI not provided) percentage points VERY LOW CRITICAL SAEs (follow up: 2 years; Scale from: 0 to 100) 2 randomised trials not serious not serious very serious a very serious b none 1,651 RR 0.66 [0.36; 1.21] 2.38 (CI not provided) percentage points VERY LOW CRITICAL Årlig attakrate (follow up: 2 years) 2 randomised trials not serious not serious very serious a very serious b none 1,651 RR 1.10 [0.80; 1.53] 0.02 (CI not provided) relapses per patient per year VERY LOW IMPORTANT NEDA (follow up: 2 years; Scale from: 0 to 100) 2 randomised trials serious c not serious very serious a not serious none RR 1.30 [1.05; 1.62] 13.8 (CI not provided) percentage points VERY LOW IMPORTANT Behandlingsophør grundet bivirkninger (follow up: 2 years; Scale from: 0 to 100) 2 randomised trials not serious not serious very serious a not serious none 1,651 RR 0.39 [0.18; 0.83] 1.9 (CI not provided) percentage points LOW IMPORTANT Livskvalitet (follow up: 2 years; Scale from: 0 to 100) 2 randomised trials IMPORTANT CI: Confidence interval Side 39 af 41

78 Explanations a. Modsat OPERA I og II strækker TRANSFORMS-studiet sig kun til 12 og ikke 24 måneder, som var den fastsatte tidshorisont for fastsættelsen af klinisk merværdi. Herudover er ocrelizumab og fingolimod sammenlignet via en indirekte analyse. Hvert forhold medfører, at evidensniveauet nedgraderes med et niveau. Evidensniveauet nedgraderes derfor samlet set med to niveauer på baggrund af indirectness. b. Der mangler konfidensinterval for det absolutte estimat, hvorfor estimates præcision er usikkert. Hertil indkluderer konfidensintervallet for det relative estimat mulig effekt, der både kan indikere størst fordel af ocrelizumab og fingolimod. Evidensniveauet nedgraderes samlet set med to niveauer på baggrund af imprecision. c. For effektmålet NEDA i OPERA I og II er der anvendt end modificeret ITT-analyse, hvor et markant antal patienter er frasorteret i analysen (samlet blev 10,2% og 16,5% af randomiserede patienter i henholdsvis ocrelizumab- og interferon-grupperne sorteret fra før analysen). Evidensniveauet nedgraderes med et niveau. Klinisk spørgsmål 2 Evidensens kvalitet vurderes at være meget lav, da der er tale om en narrativ sammenligning af to studier med forskellig komparator. Derfor er yderligere vurdering af evidenskvalitet ikke foretaget. Klinisk spørgsmål 3 Question: Ocrelizumab compared to alemtuzumab for RMS Certainty assessment of patients Effect of studies Study design Risk of bias Inconsistency Indirectness Imprecision Other considerations Ocrelizumab Alemtuzumab Relative (95% CI) Absolute (95% CI) Certainty Importance Vedvarende sygdomsforværring (follow up: 2 years) not estimable not estimable -- CRITICAL SAEs (follow up: 2 years; Scale from: 0 to 100) 3 randomised trials not serious not serious serious a very serious b none 1,651 1,346 RR 0.77 [0.51; 1.18] 4.37 (CI not provided) percentage points LOW CRITICAL Årlig attakrate (follow up: 2 years) 3 randomised trials not serious not serious serious a very serious b none 1,651 1,346 RR 1.10 [0.89; 1.39] 0.02 (CI not provided) relapses per patient per year LOW IMPORTANT NEDA (follow up: 2 years; Scale from: 0 to 100) 3 randomised trials serious c not serious serious a very serious b none ,346 RR 1.03 [0.79; 1.34] 1.06 (CI not provided) percentage points VERY LOW IMPORTANT Behandlingsophør på grund af bivirkninger (follow up: 2 years; Scale from: 0 to 100) Side 40 af 41

79 Certainty assessment of patients Effect of studies Study design Risk of bias Inconsistency Indirectness Imprecision Other considerations Ocrelizumab Alemtuzumab Relative (95% CI) Absolute (95% CI) Certainty Importance 3 randomised trials not serious not serious serious a very serious b none 1,651 1,346 RR 1.64 [0.77; 3.48] 1.44 (CI not provided) percentage points LOW IMPORTANT Livskvalitet (follow up: 2 years) not estimable not estimable -- IMPORTANT CI: Confidence interval Explanations a. Ocrelizumab og alemtuzumab er sammenlignet via en indirekte analyse, hvorfor evidensniveauet nedgraderes med et niveau. b. Der mangler konfidensinterval for det absolutte estimat, hvorfor estimates præcision er usikkert. Konfidensintervallet for det relative estimat inkluderer herudover mulig effekt, der både kan indikere størst fordel ocrelizumab og alemtuzumab. Samlet set nedgraderes evidensniveauet her med to niveauer. c. For effektmålet NEDA i OPERA I og II er der anvendt end modificeret ITT-analyse, hvor et markant antal patienter er frasorteret i analysen (samlet blev 10,2% og 16,5% af randomiserede patienter i henholdsvis ocrelizumab- og interferon-grupperne sorteret fra før analysen). Evidensniveauet nedgraderes med et niveau, men er allerede meget lavt på baggrund af indirectness og imprecission. Side 41 af 41

80 Ansøgning om vurdering af klinisk merværdi for Ocrevus (ocrelizumab) til behandling af voksne patienter med attakvis multipel sklerose (RMS) med aktiv sygdom defineret ved kliniske eller radiologiske fund 2/14/2018 Roche a/s

81 Indhold 1 Basis information Forkortelser Forord Resumé Litteratursøgning Relevante studier... 8 Hovedkarakteristika for de inkluderede studier De kliniske spørgsmål Hvilken klinisk merværdi tilbyder ocrelizumab til patienter med attakvis multipel sclerose, som er JCV positive, sammenlignet med fingolimod? Præsentation af relevante studier Resultater per studie Komparativ analyse ocrelizumab vs fingolimod Hvilken klinisk merværdi tilbyder ocrelizumab til patienter med attakvis multipel sclerose, som er JCV negative, sammenlignet med natalizumab? Præsentation af relevante studier Resultater per studie Komparativ analyse ocrelizumab vs natalizmab Hvilken klinisk merværdi tilbyder ocrelizumab til patienter med attakvis multipel sclerose, hvor behandling med natalizumab og fingolimod ikke er en mulighed? Præsentation af relevante studier Resultater per studie Komparativ analyse ocrelizumab vs alemtuzumab Andre overvejelser Referencer Appendiks Appendiks 1: Litteratursøgning Appendiks 2: Hovedkarakteristika for de inkluderede studier Studiekarakteristika ocrelizumab Studiekarakteristika - fingolimod Studiekarakteristika - natalizumab Page 1 of 111

82 Studiekarakteristika - alemtuzumab Appendiks 3: Resultater per studie Ocrelizumab Fingolimod Natalizumab Alemtuzumab Appendiks 4: Resultater per PICO (klinisk spørgsmål) Hvilken klinisk merværdi tilbyder ocrelizumab til patienter med attakvis multipel sclerose, som er JCV positive, sammenlignet med fingolimod? Hvilken klinisk merværdi tilbyder ocrelizumab til patienter med attakvis multipel sclerose, hvor behandling med natalizumab og fingolimod ikke er en mulighed? Page 2 of 111

83 Oversigt over tabeller Tabel 1 Kontaktinformation... 4 Tabel 2 Oversigt over lægemidlet [1] Tabel 3. Relevante studier inkluderet i vurderingen Tabel 4. Liste over effektmål Tabel 5. Beskrivelse af studier til besvarelse af klinisk spørgsmål Tabel 6. Responder analyse OPERA I & II (poolede data)[20] Tabel 7. Sammenligning mellem ocrelizumab og fingolimod Tabel 8. Beskrivelse af studier til besvarelse af klinisk spørgsmål Tabel 9. Netværksmetaanalyse for ocrelizumab vs. natalizumab Tabel 10. Beskrivelse af studier til besvarelse af klinisk spørgsmål Tabel 11 Netværksmeta-analyse ocrelizumab vs. alemtuzumab Tabel 12. In- og eksklusionskriterier fra ocrelizumab - RMS ansøgning Tabel 13 Oversigt over ekskluderede fuldtekstartikler Tabel 14 (A2a) OPERA I Tabel 15 (A2b) OPERA II Tabel 16 (A2c) TRANSFORMS Tabel 17 (A2d) FREEDOMS Tabel 18 (A2e) FREEDOMS II Tabel 19 (A2f) AFFIRM Tabel 20 (A2g) CARE MS I Tabel 21 (A2h) CARE MS II Tabel 22 (A3a). Resultater fra OPERA I Tabel 23 (A3b). Resultater fra OPERA II Tabel 24 (A3c). Resultater fra OPERA I og OPERA II Tabel 25 (A3d). Resultater fra TRANSFORMS (data fra 12 måneder) Tabel 26 (A3e). Resultater fra FREEDOMS Tabel 27 (A3f). Resultater fra FREEDOMS II Tabel 28 (A3g). Resultater fra AFFIRM Tabel 29 (A3h). Resultater fra CARE-MS I Tabel 30 (A3i). Resultater fra CARE-MS II Tabel 31 (A4a). Resultater refererer til Hvilken klinisk merværdi tilbyder ocrelizumab til patienter med attakvis multipel sclerose, som er JCV positive, sammenlignet med fingolimod? Tabel 32 (A4b). Resultater refererer til Hvilken klinisk merværdi tilbyder ocrelizumab til patienter med attakvis multipel sclerose, hvor behandling med natalizumab og fingolimod ikke er en mulighed? Page 3 of 111

84 1 Basis information Tabel 1 Kontaktinformation Name Birte Agular Title Country Medical Lead Area of responsibility Medical Phone Birte.agular@roche.com Name Anne Kolbye Title Value Demonstration Manager Area of responsibility Market Access Phone anne.kolbye@roche.com Tabel 2 Oversigt over lægemidlet [1]. Proprietary name Generic name Marketing authorization holder in Denmark ATC code OCREVUS Ocrelizumab Roche a/s L04AA36 Pharmacotherapeutic group Selektivt immunsupprimerende middel Active substance(s) Pharmaceutical form(s) Mechanism of action Dosage regimen Ocrelizumab Koncentrat til infusionsvæske Ocrelizumab bindes til CD20, som er selektiv udtrykt af visse B-celler. Når ocrelizumab bindes til B-celler, der udtrykker CD20, dræber det cellen ved at forårsage antistof-afhængig celle-medieret cytotoksicitet og, i mindre omfang, komplementafhængig cytotoksicitet. Den første dosis på 600 mg administreres som to, separate intravenøse infusioner; først som infusion af 300 mg efterfulgt to uger senere af endnu en infusion af 300 mg. Efterfølgende doser af Ocrevus administreres som enkeltinfusioner af 600 mg intravenøst hver 6. måned. Første efterfølgende dosis af 600 mg skal administreres seks måneder efter første infusion af første dosis. Der bør være mindst 5 måneder mellem hver dosis Ocrevus Page 4 of 111

85 Therapeutic indication relevant for assessment (as defined by the European Medicines Agency, EMA) Other approved therapeutic indications Will dispensing be restricted to hospitals? Combination therapy and/or co-medication Packaging types, sizes/number of units, and concentrations Orphan drug designation Ocrevus er indiceret til behandling af voksne patienter med attakvis multipel sclerose (RMS) med aktiv sygdom defineret ved kliniske eller ved radiologiske fund. Ocrevus er indiceret til behandling af voksne patienter med tidlig primær progressiv multipel sclerose (PPMS) defineret ved sygdomsvarighed, graden af handicap samt radiologiske fund, der er karakteristiske for inflammatorisk aktivitet. Ja Følgende præmedicineringer skal administreres inden hver Ocrevus-infusion for at mindske hyppighed og sværhedsgrad af infusionsrelaterede reaktioner (se Infusionsrelaterede reaktioner i pkt. 4.4 for yderligere tiltag til at reducere infusionsrelaterede reaktioner): mg intravenøs methylprednisolon (eller tilsvarende) ca. 30 minutter inden hver Ocrevus-infusion; - antihistamin ca minutter inden hver Ocrevus-infusion; Derudover kan præmedicinering med antipyretisk middel (fx paracetamol) overvejes ca minutter inden hver Ocrevus-infusion. Ocrevus 300 mg koncentrat til infusionsopløsning Nej 2 Forkortelser µg Mikrogram ABCR AE ALEM ARR CDP CDP-12 Avonex (intramuskulær interferon beta-1a) 30 μg, Betaferon subkutan interferon beta-1b 250 μg, Copaxone (glatiramer acetate), Rebif (subkutan interferon beta- 1a) 22 μg/ 44 µg Uønsket hændelse Alemtuzumab Årlig attakrate Bekræftet sygdomsforværring Bekræftet sygdomsforværring efter 12 uger CDP-24 DMT EDSS EOD FDA FIN GA Gd+ HR IFN IFN beta-1a Bekræftet sygdomsforværring efter 24 uger Sygdomsmodificerende behandling Expanded Disability Status Score Hver anden dag USA Food and Drug Administration Fingolimod Glatiramer acetat Gadoliniumopladende Hazard Ratio Interferon interferon beta-1a Page 5 of 111

86 IFN beta-1b IM ITC ITT mg MRI MS NAT NMA NNT OCR OR interferon beta-1b intramuskulær Indirekte behandlingssammenligning Intention To-Treat Milligram Magnetic resonance imaging Multipel sclerose Natalizumab Netværks metaanalyse Number Needed to Treat Ocrelizumab Odds Ratio PEG-IFNβ-1A Peginterferon beta-1a PPMS Primær progressiv multipel sclerose QD QW RR RMS RRMS SAE SC SPMS SR TERI TIW ULN En gang daglig En gang om ugen Rate ratio Attaktvis (recidiverende) multipel sclerose Recidiverende remitterende multipel sclerose Alvorlig uønsket hændelse subkutan Sekundær progressiv multipel sclerose Systematisk review Teriflunomid Tre gange om ugen Øvre grænse for normal 3 Forord Ocrelizumab (Ocrevus ) er godkendt af EMA til behandling af voksne patienter med attakvis multipel sclerose (RMS) med aktiv sygdom defineret ved kliniske eller radiologiske fund [1]. Ocrelizumab-behandling er målrettet et helt nyt target i behandlingen af multipel sclerose, idet ocrelizumab selektivt depleterer B- celler, der udtrykker CD20. Godkendelsen af ocrelizumab til RMS er baseret på resultater fra OPERA I og OPERA II studierne [2], to identiske fase III studier, som undersøger effekten af ocrelizumab hos patienter med recidiverende multipel sclerose sammenlignet med IFN beta-1a 44 µg 3 gange/uge. I EPAR en for ocrelizumab opsummeres resultaterne af studierne i følgende konklusion af den kliniske effekt: Confirmatory clinical efficacy data from two identically designed pivotal studies in RMS were provided. In both trials the primary endpoint and most secondary endpoints were met. The effect of ocrelizumab treatment in the RMS patients is statistically significant, clinically relevant, and consistent across the majority of study endpoints [3]. Formålet med denne ansøgning er at belyse de relevante kliniske spørgsmål vedr. ocrelizumab (Ocrevus ) til RMS med henblik på, at Medicinrådet kan vurdere generel ibrugtagning af præparatet til behandling af patienter med recidiverende multipel sclerose. Den endelige ansøgning gennemgår de, for de kliniske spørgsmål, relevante studier, effektmål og øvrige overvejelser, som Medicinrådet har efterspurgt på baggrund af den foreløbige ansøgning samt protokollen i forbindelse med vurdering af den kliniske merværdi af Ocrevus til behandling af RMS. 3.1 Resumé I overensstemmelse med protokollen af 18. dec. 2017, er der foretaget litteratursøgning for at afsøge relevante publikationer på området, som resulterede i identifikation af 24 artikler samt yderligere 3 håndsøgte artikler. Efter fuldtekst gennemgang blev 11 artikler, omhandlende pivotale studier for Page 6 of 111

87 ocrelizumab, fingolimod, natalizumab og alemtuzumab, inkluderet i nærværende rapport. De identificerede pivotale studier inkluderede både placebo og IFN beta-1a behandling som komparatorer. Da ocrelizumab i OPERA I & II er sammenlignet med IFN beta-1a, har Medicinrådet ønsket, at der laves en indirekte behandlingssammenligning efter Bucher metoden for at sammenligne studier, som inkluderer IFN beta-1a som komparator, mens studier, der har placebo som komparator blot ønskes sammenlignet narrativt. Denne metode til komparativ analyse, som inkluderer narrative sammenligninger, anser ansøger for at være behæftet med særdeles stor bias, hvorfor ansøger i stedet havde anbefalet udførelse af analysen via en netværksmetaanalyse. Ved gennemgang af de kliniske spørgsmål og de relevante effektmål vurderes der at være signifikant større relativ sandsynlighed for bedre effekt ved behandling med ocrelizumab end med fingolimod, mens der vurderes at være numerisk større relativ sandsynlighed for bedre effekt ved behandling med ocrelizumab end med natalizumab og alemtuzumab. 4 Litteratursøgning Der er gennemført systematisk litteratursøgning efter relevant litteratur omhandlende recividerenderemitterende multipel sclerose og ocrelizumab. Elektronisk søgning blev foretaget i MEDLINE/Pubmed samt via Cochrane Central. Søgningen indeholder termer, som er beskrivende for området (relapsing remitting multipel sclerosis, RRMS eller RMS). Der er søgt på lægemiddel/komparators generiske og handelsnavn, samt alternative navne for nogle komparatorer. Søgestrategien kan ses i appendiks 8.1. To medarbejdere screenede uafhængigt af hinanden alle referencer på titel- og abstractniveau efter fastlagte in- og eksklusionskriterier (se appendiks 8.1) i referencehåndteringsværktøj, og fuldtekstreferencer blev udvalgt til gennemgang. Ved usikkerhed om hvorvidt en reference, på titel- og abstractniveau lever op til in- og eksklusionskriterierne, blev disse referencer udvalgt til fuldtekstgennemgang. Ved eventuel uenighed blev en 3. part (medical peer) involveret. Herefter blev fuldtekstreferencer gennemlæst af Medical Manager. Ekskluderede fuldtekstreferencer med begrundelse fremgår af separat bilag (se appendiks 8.1). Den fulde søgning og selektion fremgår af PRISMA flowdiagrammer (se se appendiks 8.1). I alt blev 27 artikler (25 fra PubMED + 2 fra Cochrane) udvalgt til fuldtekstgennemgang, 24 artikler fra hhv. gennemgang af MEDLINE/PubMed og Cochrane Central, samt 3 håndsøgte artikler. Femten artikler (13 fra PubMED og 2 fra Cochrane) blev ekskluderet (se skema over eksklusionsårsager i appendiks 8.1), og 12 artikler blev inkluderet i nærværende rapport. Dato for litteratursøgninger: 9. februar 2018 og 10. februar 2018 blev søgning foretaget i hhv. PubMed/MEDLINE og Cochrane Central. Page 7 of 111

88 4.1 Relevante studier Tabel 3. Relevante studier inkluderet i vurderingen. Reference (author, title, journal, year) Trial name NCT number Arnold, D. L., Fisher, E., Brinar, V. V. et al. Superior MRI outcomes with alemtuzumab compared with subcutaneous interferon beta-1a in MS. Neurology 2016;87(14)1464[4] Calabresi PA, Radue E-W, Goodin D, Jeffery D, Rammohan KW, Reder AT, et al. Safety and efficacy of fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (FREEDOMS II): a doubleblind, randomised, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2014;13(6): [5] Cohen JA, Barkhof F, Comi G, Hartung HP, Khatri BO, Montalban X, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362(5): [6] Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, Confavreux C, Fox EJ, Hartung HP, et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012;380(9856): [7] Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, Cohen JA, Confavreux C, Fox EJ, et al. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012;380(9856): [8] Hauser et al. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med. CARE-MS I + CARE MS II (MRI-data) NCT NCT Dates of study (start and expected completion date) Page 8 of FREEDOMS II NCT TRANSFORMS NCT CARE-MS I NCT CARE-MS II NCT OPERA I & OPERA II NCT NCT Relevant for clinical question , 2, 3

89 2017 Jan 19;376(3): [2] Havrdova, E., Galetta, S., Hutchinson, M. et al. Effect of natalizumab on clinical and radiological disease activity in multiple sclerosis: a retrospective analysis of the Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (AFFIRM) study. Lancet Neurol 2009; 8(3): 254[9] Kappos L, Radue EW, O'Connor P, Polman C, Hohlfeld R, Calabresi P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362(5): [10] Kappos L, Radue EW, O'Connor P et al. Fingolimod Treatment increases the proportion of patients who are free from disease activity in multiple sclerosis: results from a phase 3, placebocontrolled study (FREEDOMS). Neurology 2011 ANN poster PD6.002[11] Khatri B, Barkhof F, Comi G. et al. Fingolimod Treatment Increases the Proportion of Patients Who Are Free from Disease Activity in Multiple Sclerosis Compared to IFN-b1a: Results from a Phase 3, Active-Controlled Study (TRANSFORMS) (PD5.006). Neurology 2012; 78 (Suppl 1) PD5.006 AAN[12] Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH, et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354(9): [13] Rudick, R. A., Miller, D. Hass, S. et al. Health-related quality of life in multiple sclerosis: effects of natalizumab. Ann Neurol 2007; 62(4): 335 [14] AFFIRM (NEDA data) NCT FREEDOMS NCT FREEDOMS NCT TRANSFORMS (NEDA-data) *when multiple clinical questions are defined in the protocol NCT AFFIRM NCT AFFIRM (HRQoL) NCT Page 9 of 111

90 4.2 Hovedkarakteristika for de inkluderede studier Hovedkarakteristika for de inkluderede studier er præsenteret i tabellerne (A2a-A2h) Appendiks 8.2. Der redegøres for relevante forskelle imellem studierne i afsnittene 5.1.1, 5.2.1, og Resultater per studie gennemgås i afsnittene 5.1.2, og 5.3.2, idet der redegøres for relevante effektmål, og de komparative analyser findes i afsnit 5.1.3, og Resultater for alle inkluderede studier findes i tabellerne i Appendiks De kliniske spørgsmål Til besvarelse af de kliniske spørgsmål anvendes for ocrelizumab 2 studier (OPERA I & OPERA II), som er to identisk designede fase III studier. Resultaterne i studierne er bemærkelsesværdigt konsistente og bekræfter den signifikante effekt af ocrelizumab til RMS. Derudover anvendes 3 studier (TRANSFORMS, FREEDOMS & FREEDOMS II) til besvarelse af klinisk spørgsmål nr. 1 vedr. fingolimod, 1 studie (AFFIRM) til besvarelse af klinisk spørgsmål nr. 2 vedr. natalizumab og 2 studier (CARE-MS I & CARE-MS II) til besvarelse af kliniske spørgsmål 3 vedr. alemtuzumab. Medicinrådet har til vurderingen af den sammenlignelige effekt ikke ønsket, at data analyseres via en netværksmetaanalyse som anbefalet af ansøger (Roche NMA Oktober 2017) [15], som inkluderede alle godkendte behandlinger til RMS/RRMS (i alt 46 studier blev inkluderet i netværksmetaanalysen), som blev evalueret i en komplet Bayesiansk netværksmetaanalyse, som fulgte rekommendationerne beskrevet i NICE DSU TSD 2 (2011). De kliniske spørgsmål bliver derfor, efter anbefaling fra Medicinrådet, forsøgt besvaret gennem indirekte behandlingssammenligninger (ITC), og hvor dette ikke er muligt pga. forskelle i komparator, anvendes narrativ sammenligning. Tilgangen, der er brugt for at udføre den indirekte sammenligning, er Bucher metoden som beskrevet af Bucher (1997, 1999)[16, 17][13,14] og Bland [18] [15]. Bucher ITC er lavet på en Hazard Ratio skala for effektmålet vedvarende sygdomsforværring, på en relativ risiko skala for årlig attakrate og en Odds Ratio skala for alvorlige uønskede hændelser, behandlingsophør grundet bivirkninger og NEDA. Inden den indirekte sammenligning blev lavet, blev data, som anvendte den samme sammenligning altså OPERA I & II for ocrelizumab vs. IFN beta-1a sammenligningen, og CARE-MS I & II for alemtuzumab vs. IFN beta-1a sammenligningen metaanalyseret som foreskrevet ved anvendelse af meta package in R. Følgende er valgt til beskrivelse af de enkelte effektmåls relative forskel: Vedvarende sygdomsforværring: Beskrives ved HR i beregningerne. Da alle studier rapporterer vedvarende sygdomsforværring som HR, vil det ikke give mening at omregne disse til RR. HR beregner risikoen for hændelsen i hele det omtalte tidsinterval, mens RR blot vurderer risikoen for en hændelse i behandlingsgruppen i forhold til kontrolgruppen uden at tage hensyn til tidsintervallet. Alvorlige uønskede hændelser: Beskrives ved RR efter Medicinrådets ønske. Årlig attakrate: Beskrives ved RR efter Medicinrådets ønske. NEDA: Beskrives ved OR. OR beskriver sammenhængen mellem to variable, og er et forhold mellem de to odds (chance), mens RR beskriver forholdet mellem to risikorater. Ved positive outcome, som her ved NEDA, bruges oftest OR, hvilket også afspejles i nogle af referencerne, mens NEDA i andre blot er beskrevet ved relativ forbedring. NEDA bliver, som et binært effekt mål, ofte analyseret i en statistisk model med korrektion af kovariater f.eks vha. logistisk regression. OR vil i disse tilfælde være det naturlige relative mål for effekten. Behandlingsophør grundet bivirkninger: Beskrives ved RR efter Medicinrådets ønske. Livskvalitet: Der er ikke lavet ikke lavet risikoberegninger. Page 10 of 111

91 5.1 Hvilken klinisk merværdi tilbyder ocrelizumab til patienter med attakvis multipel sclerose, som er JCV positive, sammenlignet med fingolimod? Population RMS-patienter, som har sygdomsaktivitet på førstelinjebehandling, og som er JCV positive. Herunder også RMS-patienter med særlig høj sygdomsaktivitet, som ikke tidligere har været i behandling, og som er JCV positive. Intervention Ocrelizumab 600 mg i.v. hver 6. måned. Første dosis gives som 300 mg to gange med to ugers mellemrum. Som præmedicin skal gives både methylprednisolon 100 mg i.v. (eller tilsvarende) og antihistamin. Ved siden af kan man give febernedsættende, fx paracetamol. Komparator Fingolimod 0,5 mg p.o. x 1 dgl. Effektmål Tabel 4. Liste over effektmål. Effektmål* Vigtighed Kategori Måleenhed Vedvarende sygdomsforværring (indtræder under opfølgningsperioden og bekræftes efter 12 uger) Alvorlige uønskede hændelser (SAEs) Årlig attakrate NEDA Behandlingsophør grundet bivirkninger Livskvalitet Kritisk Kritisk Vigtig Vigtig Vigtig Vigtig Alvorlige symptomer og bivirkninger Alvorlige symptomer og bivirkninger Alvorlige symptomer og bivirkninger Alvorlige symptomer og bivirkninger Alvorlige symptomer og bivirkninger Helbredsrelateret livskvalitet Andel af patienter Andel af patienter Antal attakker per patient/år Andel af patienter Andel af patienter Gennemsnitlig ændring på MSQOL-54 MRI Mindre vigtig Kognitiv funktion Mindre vigtig Bekvemmelighed Mindre vigtig Page 11 of 111 Mindste klinisk relevante forskel (absolutte værdier) Forskel på 10 procentpoint Forskel på 3 procentpoint Forskel på 0.1 attak per patient/år Forskel på 10 procentpoint Forskel på 5 procentpoint Forskel på 0.5 SD

92 * For alle effektmål ønskes data med en opfølgningstid på 2 år. Er dette ikke muligt, ønskes data med den længst mulige opfølgningstid Præsentation af relevante studier Til besvarelse af klinisk spørgsmål 1 anmodes i protokollen om sammenligning af ocrelizumab og fingolimod, og det vurderes relevant at anvende følgende studier: Ocrelizumab: OPERA I & OPERA II. Fingolimod: TRANSFORMS, FREEDOMS & FREEDOMS II De udvalgte studier er beskrevet i Tabel 5. Page 12 of 111

93 Tabel 5. Beskrivelse af studier til besvarelse af klinisk spørgsmål 1. Studier anvendt i besvarelse af klinisk spørgsmål 1: Hvilken klinisk merværdi tilbyder ocrelizumab til patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV positive, sammenlignet med fingolimod? OPERA I OPERA II TRANSFORMS FREEDOMS FREEDOMS II Reference Hauser 2017[2] Hauser 2017[2] Cohen 2010[6] Intervention Ocrelizumab 600 mg hver 24. uge Komparator Interferon beta-1a (Rebif) 44 µg subkutant, x 3 ugentligt Ocrelizumab 600 mg hver 24. uge Interferon beta-1a (Rebif) 44 µg subkutant, x 3 ugentligt Khatri 2012 [12] Fingolimod 1,25 mg oralt, én gang dagligt Fingolimod 0,5 mg oralt, én gang dagligt Interferon beta-1a (Avonex), intramuskulært, 30 µg x 1 ugentligt Kappos 2010[10] Kappos 2011[11] Fingolimod 1,25 mg oralt, én gang dagligt Fingolimod 0,5 mg oralt, én gang dagligt Placebo for ovenstående Design RCT RCT RCT RCT RCT Inklusionskriterier EDSS score mellem 0-5,5 ved screening Mindst 2 kliniske attakker inden for de sidste 2 år eller ét klinisk attak inden for det sidste år før screening Som OPERA I EDSS score mellem 0-5,5 ved screening Mindst 2 kliniske attakker inden for de sidste 2 år eller ét klinisk attak inden for det sidste år før screening EDSS score mellem 0-5,5 ved screening Mindst 2 kliniske attakker inden for de sidste 2 år eller ét klinisk attak inden for det sidste år før screening Alder Calabresi 2014[5] Fingolimod 1,25 mg oralt, én gang dagligt Fingolimod 0,5 mg oralt, én gang dagligt Placebo for ovenstående EDSS score mellem 0-5,5 ved screening Mindst 2 kliniske attakker inden for de sidste 2 år eller ét klinisk attak inden for det sidste år før screening Type MS Recidiverende Recidiverende Recidiverende-remitterende Recidiverende-remitterende Recidiverende-remitterende Opfølgningstid 96 uger 96 uger 12 måneder 24 måneder 24 måneder Baseline karakteristika Alder, middel, (år) 37,1/36,9 37,2/37,4 35,8/36,7/36,0 37,4/36,6/37,2 40,9/40,6/40,1 Kvinder (%) 65,9/66,2 65,0/67,0 68,8/65,4/67,8 68,8/69,6/71,3 76/77/81 EDSS score ved baseline 2,86/2,75 2,78/2,84 2,21/2,24/2,19 2,4/2,3/2,5 2,5/2,4/2,4 Sygdomsvarighed i år 6,74/6,25 6,72/6,68 7,3/7,5/7,4 8,4/8,0/8,1 10,8/10,4/10,6 Page 13 of 111

94 Deltagere med tidligere DMT (%) Deltagere med tidligere interferon behandling Definition af effektmål Vedvarende sygdomsforværring (indtræffer under opfølgningstiden og bekræftes efter 12 uger) (CDP12) Alvorlige uønskede hændelser (SAEs) Årlig attakrate 26,2/28,6 27,1/24,7 58,5/55,2/56,3 39,6/42,6/40,4 78/74/73 19,9/21,0 19,2/18,0 49,1/50,8/47,6 Ikke oplyst 66/61%/59% Definitionerne er gengivet på originalsproget for at undgå misforståelser ifm. oversættelse. Confirmed disability progression sustained for 12 the initial event of neurologic worsening had to occur during the 96-week, double-blind, double-dummy treatment period, but could be confirmed in the openlabel extension phase or in the safety follow-up period. Standard definition according to ICH Guidelines for Clinical Safety Data Management, definitions and Standards for Expedited Reporting Relapses that were attributable to multiple sclerosis only in the absence of fever or infection; persisted for over 24 hours; were immediately preceded by a stable or improving neurologic state for at least 30 days; and were accompanied by objective neurologic worsening consistent with an increase of at least half a step on the Som OPERA I Page 14 of 111 Progression of disability was defined as a one-point increase in the EDSS score (or a half-point increase for patients with a baseline score 5.5) that was confirmed 3 months later in the absence of relapse. The key secondary end point was the time to confirmed disability progression, defined as an increase of one point in the EDSS score (or half a point if the baseline EDSS score was equal to 5.5), confirmed after 3 months, with an absence of relapse at the time of assessment and with all EDSS scores measured during that time meeting the criteria for disability progression. Time to disability progression (1 point EDSS change [0,5 point if baseline EDSS was >5,0]) confirmed at 3 months Som OPERA I Definition not specified Definition not specified Definition not specified Som OPERA I Relapse was defined as new, worsening, or recurrent neurologic symptoms that occurred at least 30 days after the onset of a preceding relapse, that lasted at least 24 hours without fever or infection, and that were accompanied by an increase of at least half a point on the EDSS or an increase of at least one point in two functional-systems The primary end point was the annualized relapse rate, defined as the number of confirmed relapses per year. To constitute a confirmed relapse, the symptoms must have been accompanied by an increase of at least half a point in the EDSS score, of one point in each of two EDSS functional system scores, or of two points in one EDSS functional-system A relapse was confirmed when it was accompanied by an increase of at least half a step (0 5) on the EDSS, an increase of 1 point on two different functional systems of the EDSS, or 2 points on one of the functional systems (excluding bowel, bladder, or cerebral functional systems).

95 NEDA Behandlingsophør grundet bivirkninger Livskvalitet EDSS, 2 points in one EDSS functional system score, or 1 point in each of two or more EDSS functional system scores (pyramidal, ambulation, cerebellar, brainstem, sensory, or visual) No evidence of disease activity is defined as: no protocol-defined relapses, no 12-week CDP events, no new/enlarging T2 lesions, and no gadoliniumenhancing lesions Som OPERA I scores or of at least two points in one functionalsystem score (excluding changes in bowel or bladder function and cognition). Disease-free status was defined as absence of gadolinium-enhancing (Gd+) lesions, new/enlarging T2 lesions, confirmed relapses and 3-month confirmed disability progression.[12] score (excluding scores for the bowel bladder or cerebral functional systems). Disease-free status was defined by the absence of Gd+ T1 lesions, new/enlarging T2 lesions and confirmed relapses and no 3- month confirmed disability progression [11] Data vedr. NEDA er ikke publiceret, derfor ingen definition Definition not specified Definition not specified Definition not specified Definition not specified Definition not specified The change in the physicalcomponent summary score of the Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36, on which scores range from 0 to 100, and higher scores indicate better physical health related quality of life) from baseline to week 96 Som OPERA I SF-36 ikke målt SF-36 ikke målt SF-36 ikke målt Page 15 of 111

96 Væsentlige forskelle mellem studierne Der er nogle væsentlige forskelle mellem studierne på ocrelizumab og fingolimod. Der er en længere sygdomsvarighed i fingolimod studierne ift. ocrelizumab studierne, især ift. FREEDOMS og FREEDOMS II. Endvidere er andelen af patienter, der tidligere har fået disease modifying treatment (DMT), forskellig mellem studierne med fingolimod og ocrelizumab, herunder andelen af patienter, der tidligere har fået interferoner. Selv om det kliniske spørgsmål drejer sig om patienter, der har sygdomsaktivitet på 2. linje behandling, og dermed fx har svigtet behandling på interferoner, giver dette bias i sammenligningen af studierne. I den indirekte sammenligning, der foretages mellem ocrelizumab i OPERA studierne og fingolimod i TRANSFORMS studiet, er der stor forskel på hvor mange patienter, der tidligere har modtaget interferoner i OPERA studierne er det knap 20 %, mens det i TRANSFORMS studiet er omkring 50 %. Patienter, der tidligere har været i behandling med interferon, og som har oplevet attakker på behandlingen, vil sandsynligvis ikke have nogen særlig effekt af at få interferon-behandling igen dvs. effekten vil svare til placebo. I TRANSFORMS studiet vil effekten af interferon-behandling derfor sandsynligvis være lavere end effekten i OPERA studierne og derved vil patienterne behandlet med fingolimod få en forholdsmæssig større behandlingseffekt sammenlignet med interferon i TRANSFORMS studiet i forhold til forskellen mellem ocrelizumab og interferon i OPERA studierne. En anden væsentlig forskel mellem OPERA I & II og TRANSFORMS er den forskellige opfølgningstid. TRANSFORMS studiet havde en opfølgningstid på kun 48 uger, mens OPERA studierne havde opfølgningstid på 96 uger. Da data fra TRANSFORMS studiet således er mindre modne end resultaterne fra OPERA, kan dette misforhold føre til bias i det sammenlignende behandlingsestimat, især mht. vedvarende sygdomsforværring (CDP12), som forudsætter en 12 ugers periode, hvor forværringen bekræftes. Endelig er den aktive komparator i TRANSFORMS studiet et andet interferon (interferon beta-1a 30 µg Avonex) end komparator anvendt i OPERA studierne (interferon beta-1a 44 µg Rebif). Den indirekte sammenligningsmodel, som er anvendt i denne ansøgning antager, at disse to interferoner har præcis samme effekt og sikkerhedsprofil, hvilket ikke er påvist i fx EVIDENCE studiet [19] Resultater per studie Resultaterne, til besvarelse af klinisk spørgsmål 1 for de udvalgte effektmål, er beskrevet ganske kort nedenfor og er endvidere angivet i tabellerne i appendiks 8.3, hvor den præcise kilde til data også er anført. OPERA I & II studierne var to ens designede fase III studier. I dette afsnit præsenteres resultaterne for hvert af studierne separat samt de poolede data. I den komparative analyse, overfor de af Medicinrådet definerede komparatorer, er der foretaget en metaanalyse af data fra OPERA I & II. Ocrelizumab studier I OPERA studierne blev ocrelizumab infusioner, 600 mg hver 6. måned, sammenlignet med IFN beta-1a (Rebif) 44 µg subkutant givet 3 gange per uge i 96 uger. OPERA I Tabel 22 (A3a) [2,3] Tallene i nedenstående oversigt er hentet fra Hauser et al [2] og EPAR[3]. Vedvarende sygdomsforværring (12 uger) Patienter behandlet med ocrelizumab havde en signifikant lavere forekomst (7,6 %; CI 5,0 til 10,2) af sygdomsforværring efter 96 uger sammenlignet med IFN beta-1a (12,2 %; CI 9,0 til 15,4) svarende til en Page 16 of 111

97 absolut reduktion på -4,6 procentpoint (-8,7 til -0,5). Dette svarer til en Hazard Ratio på 0,57 (CI 0,37 til 0,90; p=0,0139) til fordel for ocrelizumab. Alvorlige uønskede hændelser Patienter behandlet med ocrelizumab havde en lavere forekomst (6,9 %; CI 4,4-9,4) af alvorlige uønskede hændelser efter 96 ugers behandling sammenlignet med IFN beta-1a (7,8 %; CI 5,2 til 10,4), svarende til en absolut risiko reduktion på -1,0 procentpoint. Dette svarer til en relativ risiko på 0,88 (CI 0,53 til 1,43) til fordel for ocrelizumab. Årlig attakrate Patienter behandlet med ocrelizumab havde en signifikant lavere årlig attakrate (0,16; CI 0,12 til 0,20) efter 96 ugers behandling sammenlignet med IFN beta-1a (0,29; CI 0,24 til 0,36) svarende til en absolut reduktion på -0,13 (CI -0,20 til -0,06). Dette svarer til en relativ risiko på 0,54 (0,40-0,72; p<0,001) til fordel for ocrelizumab. No Evidence of Disease Activity (NEDA) Patienter behandlet med ocrelizumab havde en signifikant højere forekomst (47,9 %; CI 42,9 til 52,9) af NEDA (no evidence of disease activity) efter 96 ugers behandling sammenlignet med IFN beta-1a (29,2 %; CI 24,7 til 33,7) svarende til en absolut forskel på 18,7 procentpoint (CI 11,9 til 25,5). Dette svarer til en Odds Ration på 2.23 % (CI ; p<0,001) til fordel for ocrelizumab. Behandlingsophør grundet bivirkninger Patienter behandlet med ocrelizumab havde en lavere forekomst (3,2 %; CI 1,5-4,9) af behandlingsophør på grund af bivirkninger efter 96 ugers behandling sammenlignet med IFN beta-1a (6,4 %; CI 4,0 til 8,8) svarende til en absolut risiko reduktion på -2,9 procentpoint. Dette svarer til en relativ risiko på 0,52 (CI 0,27 til 1.00) til fordel for ocrelizumab. Livskvalitet Patienter behandlet med ocrelizumab havde en stigning i SF-36 PCS på 0,04 (CI -0,86 til 0,93) efter 96 ugers behandling sammenlignet med et fald for IFN beta-1a på 0,66 (-1,59 til 0.28) svarende til en forskel på -0,69 point (CI -0,41 til 1,80). Dette svarer til en estimeret absolut forskel på 0,69 point (CI -0,41 til 1,80; p=0,22) til fordel for ocrelizumab. MRI Det totale gennemsnitlige antal Gd+ T1 læsioner var 0,02 med ocrelizumab i forhold til 0,29 med IFN beta- 1a (94 % lavere antal læsioner med ocrelizumab; p<0,001). Samtidig var det totale gennemsnitlige antal nye eller nyligt forstørrede hyperintense T2 læsioner 0,32 med ocrelizumab i forhold til 1,41 med IFN beta-1a (77 % lavere antal læsioner med ocrelizumab; p<0,001). Det meste af den nye eller nyligt forøgede læsionaktivitet på T2-vægtet MR i ocrelizumabgruppen forekom mellem baseline og uge 24. Fra uge 24 til uge 48 var antallet af læsioner 94 % lavere i ocrelizumabgruppen i forhold til IFN beta-1a gruppen og 98 % lavere i ocrelizumabgruppen i forhold til IFN beta-1a-gruppen fra uge 48 til uge 96 (data findes ikke i tabel A3a). Page 17 of 111

98 OPERA II Tabel 23 (A3b) [2, 3] Vedvarende sygdomsforværring (12 uger) Patienter behandlet med ocrelizumab havde en signifikant lavere forekomst (10,6 %; CI 7,5 til 13,6) af sygdomsforværring efter 96 ugers behandling sammenlignet med IFN beta-1a (15,1 %; CI 11,7 til 18,5) svarende til en absolut reduktion på -4,5 procentpoint (CI 9,0 til 0,0). Dette svarer til en Hazard Ratio på 0,63 (CI 0,42 til 0,92; p=0,0169) til fordel for ocrelizumab. Alvorlige uønskede hændelser Patienter behandlet med ocrelizumab havde en lavere forekomst (7,0 %; CI 4,6 til 9,4) af alvorlige uønskede hændelser efter 96 ugers behandling sammenlignet med IFN beta-1a (9,6 %; CI 6,8 til 12,4) svarende til en absolut relativ forskel på -2,6 procentpoint. Dette svarer til en relativ risiko på 0,73 (CI 0,46 til 1.15) til fordel for ocrelizumab. Årlig attakrate Patienter behandlet med ocrelizumab havde en signifikant lavere årlig attakrate (0,155; CI 0,12 til 0,20) sammenlignet med IFN beta-1a (0,290; CI 0,23 til 0,36) svarende til en absolut reduktion på -0,135 (CI -0,20 til -0,06). Dette svarer til en relativ risiko på 0,532 (0,397 til 0,714; p<0,0001) til fordel for ocrelizumab. No Evidence of Disease Activity (NEDA) Patienter behandlet med ocrelizumab havde en signifikant højere forekomst (47,5 %; CI 42,5 til 52,5) af NEDA (no evidence of disease activity) efter 96 ugers behandling sammenlignet med IFN beta-1a (25,1 %; CI 20,7 til 29,5) svarende til en absolut forskel på 22,4 procentpoint (CI 15,7 til 29,1). Dette svarer til en Odds ration på 2,70 (CI 1,98-3,68; p<0,001) til fordel for ocrelizumab. Behandlingsophør grundet bivirkninger Patienter behandlet med ocrelizumab havde en lavere forekomst (3,8 %; CI 2,0 til 5,6) af behandlingsophør på grund af bivirkninger efter 96 ugers behandling sammenlignet med IFN beta-1a (6,0 %; CI 3,7 til 8,3) svarende til en absolut relativ reduktion på -2,1 procentpoint. Dette svarer til en relativ risiko på 0,64 (CI 0,35 til 1,18) til fordel for ocrelizumab. Livskvalitet Patienter behandlet med ocrelizumab havde en stigning i SF-36 PCS på 0,326 (CI -0,55 til 1,20) efter 96 ugers behandling sammenlignet med et fald for IFN beta-1a på -0,833 point (-1,76 til 0,09) svarende til en absolut forskel på 1,159 point (CI 0,051 til 2,268; p=0,04). MRI Det totale gennemsnitlige antal Gd+ T1 læsioner var 0,02 med ocrelizumab i forhold til 0,42 med IFN beta- 1a (95 % lavere antal læsioner med ocrelizumab; p<0,001). Samtidig var det totale gennemsnitlige antal nye eller nyligt forstørrede hyperintense T2 læsioner 0,33 med ocrelizumab i forhold til 1,90 med IFN beta-1a (83 % lavere antal læsioner med ocrelizumab; p<0,001). Det meste af den nye eller nyligt forøgede læsionaktivitet på T2-vægtet MR i ocrelizumabgruppen forekom mellem baseline og uge 24. Fra uge 24 til uge 48 var antallet af læsioner 96 % lavere i ocrelizumabgruppen i forhold til IFN beta-1a-gruppen og 97 % lavere i ocrelizumabgruppen i forhold til IFN beta-1a-gruppen fra uge 48 til uge 96 [2]. (Data findes ikke i tabel A3b) Page 18 of 111

99 OPERA I & II - Poolede data Tabel 24 (A3c) [2],[3] Vedvarende sygdomsforværring (12 uger) Den poolede analyse viste ligeledes, at patienter behandlet med ocrelizumab havde en signifikant lavere forekomst (9,1 %; CI 7,1 til 11,1) af vedvarende sygdomsforværring efter 96 ugers behandling sammenlignet med IFN beta-1a (13,6 %; CI 11,3 til 15,9) svarende til en absolut reduktion på 4,5 procentpoint (CI -7,5 til -1,5). Dette svarer til en Hazard Ratio på 0,60 (CI 0,45-0,81; p=0,0006) til fordel for ocrelizumab. Alvorlige uønskede hændelser Patienter behandlet med ocrelizumab havde en lavere forekomst (6,9 %; CI 5,2 til 8,6) af alvorlige uønskede hændelser efter 96 ugers behandling sammenlignet med IFN beta-1a (8,7 %; CI 6,8 til 10,6) svarende til en absolut relativ reduktion på -1,8 procentpoint. Dette svarer til en relativ risiko på 0,79 (CI 0,57 til 1,11) til fordel for ocrelizumab. Årlig attakrate Patienter behandlet med ocrelizumab havde en signifikant lavere årlig attakrate (0,156; CI 0,131 til 0,186) efter 96 ugers behandling sammenlignet med IFN beta-1a (0,291; 0,250 til 0,339) svarende til en absolut reduktion på -0,135 (CI -0,19 til -0,08). Dette svarer til en relativ risiko på 0,535 (CI 0,435 til 0,650; p<0,0001) til fordel for ocrelizumab. No Evidence of Disease Activity (NEDA) Patienter behandlet med ocrelizumab havde en signifikant højere forekomst (47,7 %; CI 44,2 til 51,2) af NEDA (no evidence of disease activity) efter 96 ugers behandling sammenlignet med IFN beta-1a (27,1 %; CI 23,9 til 30,3) svarende til en absolut forskel på 20,6 procentpoint (CI 15,8 til 25,4). Dette svarer til en Odds ratio på 2,45 (CI 1,97 til 3,03; p<0,001) til fordel for ocrelizumab. Behandlingsophør grundet bivirkninger Patienter behandlet med ocrelizumab havde en lavere forekomst (3,5 %; CI 2,2 til 4,8) af behandlingsophør på grund af bivirkninger efter 96 ugers behandling sammenlignet med IFN beta-1a (6,2 %; CI 4,6 til 7,8) svarende til en absolut relativ reduktion på -2,7 procentpoint til fordel for ocrelizumabgruppen. Dette svarer til en relativ risiko på 0,57 (CI 0,36 til 0,89) til fordel for ocrelizumab. Livskvalitet SF-36 PCS score var sekundært endepunkt i OPERA I & II studierne. I den poolede analyse steg SF-36 PCS scoren fra baseline til uge 96 i ocrelizumabgruppen (0,152; CI -0,474 til 0,777) og faldt i IFN beta-1a gruppen ( 0,767; CI 1,424 til 0,109). Denne forskel var signifikant (0,918; CI 0,135 til 1,702; p = 0.02)[2, 3] Ændringen fra baseline til uge 96 i SF-36 MCS score viste ikke signifikant forbedring i ocrelizumab gruppen sammenlignet med IFN beta-1a gruppen for de poolede data. Selv om patienterne i ocrelizumabgruppen ikke viste signifikante forbedringer i SF-36 MCS score sammenlignet med IFN beta-1a gruppen, viste alle analyser en numerisk fordel for ocrelizumab. PRO score (Patient Reported Outcome) blev bibeholdt eller forbedret i begge OPERA studier ved uge 96 i ocrelizumabgruppen sammenlignet med IFN beta-1a gruppen [20]. Det er et vigtigt mål for patienter at bibeholde deres nuværende funktionsniveau [21]. Livskvalitet - Responder analyse Analyser til vurdering af den relative risikoreduktion for patienter med forbedret eller forværret SF-36 PCS og MCS scores blev udført ved anvendelse af observerede cases (dvs. der er ikke indsat erstatninger for manglende data). 5 point blev anvendt som mål for en klinisk betydningsfuld ændring (bedring eller forværring) af symptomer. Patienter, der har opnået 5 points hhv. forbedring eller forværring, er anført i Page 19 of 111

100 nedenstående Tabel 6. En 5 points ændring svarer stort set til en halv SD og er den hyppigst anvendte tærskelværdi for MS. Tabel 6. Responder analyse OPERA I & II (poolede data)[20]. Forbedring i QoL målt som andel af patienter med en 5 points forøgelse i SF-36, fra baseline til uge 96 (RR > 1 antyder at ocrelizumab er gavnlig) SF-36 PCS n Patient with Event n (%) OCR 600mg (22.1) RR 95% Lower CL 95% Upper CL p-value (Wald) IFN beta-1a (18.0) SF-36 MCS OCR 600mg (30.2) IFN beta-1a (24.0) Forværring i QoL målt som andel af patienter med en 5 points reduktion i SF-36, fra baseline til uge 96 (RR < 1 antyder at ocrelizumab er gavnlig) SF-36 PCS n Patient with Event n (%) OCR 600mg (17.8) RR 95% Lower CL 95% Upper CL p-value (Wald) IFN beta-1a (21.9) SF-36 MCS OCR 600mg (21.7) IFN beta-1a (22.9) Analysen viser, at ved anvendelse af 5-point tærskelværdi svarende til 0,5 SD, har flere patienter i behandling med ocrelizumab en betydningsfuld forbedring i både PCS score (signifikant) og MCS score (ikke-signifikant) end patienter i behandling med IFN beta-1a. MRI Det totale antal Gd+ T1 læsioner blev i den poolede analyse reduceret signifikant med 94 % (ocrelizumab 0,02 vs IFN beta-1a 0,36; p<0,001) efter 96 ugers behandling med ocrelizumab, og nye eller forstørrede T2 hyperintense læsioner blev reduceret med 80 % (ocrelizumab 0,33 vs IFN beta-1a 1,68; p<0,001). Antal patienter med Gd+ T1 læsioner i den poolede analyse efter 24 måneder var 5 patienter ud af 718 i ocrelizumabgruppen, sammenlignet med 112 patienter ud af 646 patienter i IFN beta-1a gruppen. Antal patienter med nye eller forstørrede T2 læsioner efter 24 måneder var 320 patienter ud af 827 i ocrelizumabgruppen, sammenlignet med 511 patienter ud af 829 i IFN beta-1a gruppen (Data findes ikke i tabel A3c) [20]. Page 20 of 111

101 Fingolimod studier I TRANSFORMS blev fingolimod 0,5 mg dagligt sammenlignet med IFN beta-1a (Avonex) 30 µg intramuskulært 1 gang om ugen i 12 måneder[6]. Tallene i nedenstående oversigt er hentet fra Cohen et al [6] og EPAR [22]. TRANSFORMS Tabel 25 (A3d) [6] [22] Vedvarende sygdomsforværring (12 uger) Patienter behandlet med fingolimod havde en numerisk lavere forekomst af vedvarende sygdomsforværring efter 12 måneders behandling på 6 % (CI 3,8 til 8,2) sammenlignet med 8 % (CI 5,4 til 10,6) for IFN beta-1a svarende til en ikke signifikant forskel på -2 procentpoint (CI -5,4 til 1,4). Dette svarer til en Hazard Ratio på 0,71 (CI 0,42 til 1,21; p=0,25). Alvorlige uønskede hændelser Patienter behandlet med fingolimod havde en højere forekomst (7 %; CI 4,6 til 9,4) af alvorlige uønskede hændelser efter 12 måneder sammenlignet med IFN beta-1a (5,8 %; CI 3,6 til 8,0) svarende til en absolut relativ forskel på -1,2 procentpoint. Dette svarer til en relativ risiko på 1,21 (CI 0,72 til 2,02) til fordel for IFN beta-1a. Årlig attakrate Patienter behandlet med fingolimod havde en signifikant lavere årlig attakrate (0,161; CI 0,122 til 0,212) efter 12 måneders behandling sammenlignet med IFN beta-1a (0,331; CI 0,262 til 0,417) svarende til en absolut reduktion på -0,170 (CI -2,6 til -0,08). Dette svarer til en relativ risiko på 0,484 (CI 0,36-0,65; p<0,001) til fordel for fingolimod. No Evidence of Disease Activity (NEDA) Patienter behandlet med fingolimod havde en signifikant højere forekomst (46 %; CI 41,3 til 50,7) af NEDA (no evidence of disease activity) efter 12 måneders behandling sammenlignet med IFN beta-1a (34 %; CI 29,5 til 38,5) svarende til en absolut forskel på 12 procentpoint (CI 5,5 til 18,5). Dette svarer til en Odds Ratio på 1,64 (CI 1,25-2,16; p<0,001) til fordel for fingolimod. Behandlingsophør grundet bivirkninger Patienter behandlet med fingolimod havde en højere forekomat (5,6 % %; CI 3,5 til 7,8) af behandlingsophør på grund af bivirkninger efter 12 måneders behandling sammenlignet med IFN beta-1a (3,7 %; CI 1,9 til 5,5) svarende til en absolut relativ forskel på 1,89 procentpoint. Dette svarer til en relativ risiko på 1,51 (CI 0,81-2,80). Livskvalitet TRANSFORMS studiet har ikke rapporteret resultater for SF-36. I EPAR p50 [22] fremgår det, at efter 12 måneders behandling blev den gennemsnitlige ændring fra baseline for PRIMUS-QoL og UFIS samt EQ-5D utility score vurderet. MR Det totale gennemsnitlige antal Gd+ T1 læsioner var 0,23 med fingolimod efter 12 måneder i forhold til 0,51 med IFN beta-1a (p<0,001). Samtidig var det totale gennemsnitlige antal nye eller forstørrede hyperintense T2 læsioner 1,7 med fingolimod sammenlignet med 2,6 med IFN beta-1a (p=0,004). Antal patienter med Gd+ T1 læsioner efter 12 måneder var 37 patienter ud af 354 i fingolimodgruppen, sammenlignet med 68 patienter ud af 374 patienter i IFN beta-1a gruppen. Antal patienter med nye eller Page 21 of 111

102 forstørrede T2 læsioner efter 12 måneder var 168 patienter ud af 372 i fingolimodgruppen, sammenlignet med 196 patienter ud af 361 i IFN beta-1a gruppen (Data findes ikke i tabel A3d). FREEDOMS -Tabel 26 (A3e)[10, 11, 22] Tallene i nedenstående oversigt er hentet fra Kappos et al og EPAR [10, 11, 22]. Det skal bemærkes, at komparator i dette studie var placebo, hvorfor data ikke er umiddelbart sammenlignelige med data for ocrelizumab. Vedvarende sygdomsforværring (12 uger) Patienter behandlet med fingolimod havde en signifikant lavere forekomst af vedvarende sygdomsforværring efter 24 måneders behandling på 17,7 % sammenlignet med 24,1 % for placebo svarende til en absolut forskel på 6,4 procentpoint. Dette svarer til en Hazard Ratio på 0,7 (CI 0,52 til 0,96; p=0,02). Alvorlige uønskede hændelser Patienter behandlet med fingolimod havde en lavere forekomst (10,1 %) af alvorlige uønskede hændelser efter 24 måneders behandling sammenlignet med placebo (13,4 %) svarende til en absolut relativ reduktion på -3,3 procentpoint. Dette svarer til en relativ risiko på 0,76 (CI 0,52 til 1,10) til fordel for fingolimod. Årlig attakrate Patienter behandlet med fingolimod havde en signifikant lavere årlig attakrate (0,18; CI 0,15 til 0,22) efter 24 måneders behandling sammenlignet med placebo (0,40; CI 0,34-0,47) svarende til en absolut reduktion på 0,22 (CI -0,26 til -0,17). Dette svarer til en relativ risiko på 0,45 (CI 0,35 til 0,58; p<0,001) til fordel for fingolimod. No Evidence of Disease Activity (NEDA) Patienter behandlet med fingolimod havde en signifikant højere forekomst (33 %) af NEDA (no evidence of disease activity) efter 24 måneders behandling sammenlignet med placebo (13 %) svarende til en absolut forskel på 20 procentpoint. Dette svarer til en Odds Ratio på 3,31 (CI 2,33 til 4,70) til fordel for fingolimod. Behandlingsophør grundet bivirkninger Patienter behandlet med fingolimod havde næsten samme forekomst (7,5 %) af behandlingsophør på grund af bivirkninger efter 24 måneders behandling sammenlignet med placebo (7,7 %) svarende til en absolut relativ reduktion på 0,13 procentpoint. Dette svarer til en relativ risiko reduktion på 0,98 (CI 0,61 til 1,58). Livskvalitet FREEDOMS studiet har ikke rapporteret resultater for SF-36. MR Det totale gennemsnitlige antal Gd+ T1 læsioner var 0,2 med fingolimod efter 24 måneder i forhold til 1,1 med placebo (p<0,001). Samtidig var det totale gennemsnitlige antal nye eller forstørrede hyperintense T2 læsioner 2,5 med fingolimod sammenlignet med 9,8 med placebo (p<0,001). Antal patienter med Gd+ T1 læsioner efter 24 måneder var 35 patienter ud af 343 i fingolimodgruppen, sammenlignet med 116 patienter ud af 332 patienter i placebogruppen. Antal patienter med nye eller forstørrede T2 læsioner efter 24 måneder var 183 patienter ud af 370 i fingolimodgruppen, sammenlignet med 267 patienter ud af 339 i placebogruppen. (Data findes ikke i tabel A3e). Page 22 of 111

103 FREEDOMS II Tabel 29 (A3f) [10, 22] Tallene i nedenstående oversigt er hentet fra Calabresi et al [10, 22]. Det skal bemærkes, at komparator i dette studie var placebo, hvorfor data ikke er umiddelbart sammenlignelige med data for ocrelizumab. Vedvarende sygdomsforværring (12 uger) Patienter behandlet med fingolimod havde en nummerisk lavere forekomst af vedvarende sygdomsforværring efter 24 måneders behandling på 25 % sammenlignet med 29 % med placebo svarende til en ikke-signifikant forskel på -4 procentpoint (CI -9,4 til 2,9). Dette svarer til en Hazard Ratio på 0,83 (CI 0,61 til 1,12; p=0,227). Alvorlige uønskede hændelser Patienter behandlet med fingolimod havde en lavere forekomst (15 %) af alvorlige uønskede hændelser efter 24 måneder sammenlignet med placebo (13 %) svarende til en absolut relativ reduktion på -2,1 procentpoint. Dette svarer til en relativ risiko på 1,17 (CI 0,80 til 1,69) til fordel for fingolimod. Årlig attakrate Patienter behandlet med fingolimod havde en signifikant lavere attakrate (0,21; CI 0,17 til 0,25) efter 24 måneders behandling sammenlignet med placebo (0,40; CI 0,34-0,48) svarende til en absolut reduktion på 0,19 (CI -0,24 til -0,14). Dette svarer til en relativ risiko på 0,52 (CI 0,40 til 0,66; p<0,0001) til fordel for fingolimod. No Evidence of Disease Activity (NEDA) FREEDOMS II studiet har ikke rapporteret resultater for NEDA. Behandlingsophør grundet bivirkninger Patienter behandlet med fingolimod havde højere forekomst (18 %) af behandlingsophør på grund af bivirkninger efter 24 måneders behandling sammenlignet med placebo (10 %) svarende til en absolut relativ forskel på 8,0 procentpoint. Dette svarer til en relativ risiko på 1,77 (CI 1,22 til 2,57) til fordel for placebo. Livskvalitet FREEDOMS II studiet har ikke rapporteret resultater for SF-36. MR Det totale gennemsnitlige antal Gd+ T1 læsioner var 0,4 med fingolimod efter 24 måneder i forhold til 1,2 med placebo (p<0,0001). Samtidig var det totale gennemsnitlige antal nye eller nyligt forstørrede hyperintense T2 læsioner 2,3 med fingolimod sammenlignet med 8,9 med placebo (p<0,0001). Antal patienter med Gd+ T1 læsioner efter 24 måneder var 35 patienter ud af 269 i fingolimodgruppen, sammenlignet med 98 patienter ud af 256 patienter i placebogruppen. Antal patienter med nye eller forstørrede T2 læsioner efter 24 måneder var 131 patienter ud af 264 i fingolimodgruppen, sammenlignet med 186 patienter ud af 251 i placebogruppen. (Data findes ikke i tabel A3f) Komparativ analyse ocrelizumab vs fingolimod Sammenligning af data fra OPERA I & II med data for fingolimod er efter Medicinrådets ønske udført som en indirekte behandlingssammenligning (ITC) mellem data fra OPERA I, OPERA II og data fra TRANSFORMS studierne, samt som en narrativ sammenligning af data fra OPERA I & II med data fra FREEDOMS og FREEDOMS II, da komparator i FREEDOMS studierne var placebo. Page 23 of 111

104 Inden den indirekte sammenligning blev foretaget, blev data, som anvendte den samme sammenligning (OPERA I & II for ocrelizumab vs. IFN beta-1a) metaanalyseret separat for at finde den estimerede relative forskel mellem behandlingerne. Resultaterne af analysen opsummeres nedenfor, idet der gøres opmærksom på, at der er forskel i studievarighed mellem de to sammenlignede studier. Der henvises endvidere til Tabel 31 (A4a) i appendiks 8.4 for den samlede analyse samt metodebeskrivelse. Da der ikke findes data for SF-36 i FREEDOMS studierne eller TRANSFORMS studiet, er det ikke muligt at lave en komparativ analyse for effektmålet livskvalitet. ITC: OPERA I & OPERA II (24 måneders data) vs. TRANSFORMS (12 måneders data) Vedvarende sygdomsforværring (12 uger) kritisk effektmål Af analysen fremgår det, at der er en absolut forskel på vedvarende sygdomsforværring på 3,15 procentpoint mellem ocrelizumab og fingolimod til fordel for ocrelizumab. Analysen viser en Hazard Ratio på 0,85 (CI 0,46-1,55) mellem behandlingerne til fordel for ocrelizumab. Figur 1. Vedvarende sygdomsforværring ITC ocrelizumab vs fingolimod Alvorlige uønskede hændelser kritisk effektmål Af analysen fremgår det, at der er en absolut forskel på antallet af alvorlige uønskede hændelser på 2.38 procentpoint mellem ocrelizumab og fingolimod til fordel for ocreliziumab. Analysen viser en relativ risiko på 0,66 (CI 0,36 til 1,21) mellem behandlingerne til fordel for ocrelizumab (0.36, 1.21) 0, Figur 2. Alvorlige uønskede hændelser ITC ocrelizumab vs fingolimod Page 24 of 111

105 Årlig attakrate vigtigt effektmål Af analysen fremgår det, at der er en absolut forskel på den årlige attakrate på -0,016 mellem ocrelizumab og fingolimod til fordel for fingolimod. Analysen viser en relativ risiko ratio på 1,10 (CI 0,80-1,53) mellem behandlingerne til fordel for fingolimod. Figur 3. Årlig attakrate ITC ocrelizumab vs fingolimod No Evidence of Disease Activity (NEDA) vigtigt effektmål Af analysen fremgår det, at der er en absolut forskel på NEDA på procentpoint mellem ocrelizumab og fingolimod til fordel for ocrelizumab. Analysen viser en Odds Ratio på 1,49 (CI 1,05 til 2,11) mellem behandlingerne til fordel for ocrelizumab. Ocrelizumab er superior mht. NEDA i forhold til fingolimod med et konfidensinterval, der ikke overskrider 1. Figur 4. NEDA ITC ocrelizumab vs fingolimod (bemærk x-aksen er vendt om i dette effektmål) Behandlingsophør grundet bivirkninger vigtigt effektmål Af analysen fremgår det, at der er en absolut forskel på behandlingsophør grundet bivirkninger på 1,90 procentpoint mellem ocrelizumab og fingolimod til fordel for ocrelizumab. Analysen viser en relativ risiko på 0,39 (CI 0,18-0,83) mellem behandlingerne til fordel for ocrelizumab. Page 25 of 111

106 0.39 (0.18, 0.83) 0, Figur 5. Behandlingsophør grundet bivirkninger ITC ocrelizumab vs fingolimod Livskvalitet vigtigt effektmål Da der ikke findes data for SF-36 i TRANSFORMS studiet, er det ikke muligt at lave en indirekte behandlingssammenligning for effektmålet livskvalitet. MR- mindre vigtigt effektmål I TRANSFORMS studiet blev antal Gd+ T1 læsioner reduceret med 55 % efter fingolimod behandling i 12 måneder, og nye eller forstørrede T2 læsioner blev reduceret med 35 % i forhold til IFN beta-1a. Til sammenligning reducerede ocrelizumab Gd+ T1 læsioner med 94 % og nye eller forstørrede T2 læsioner med 80 % efter 24 måneders behandling - en helt anden størrelsesorden end hvad der blev set med fingolimod. 5 patienter ud af 718 havde Gd+ T1 læsioner efter 24 måneders behandling med ocrelizumab [20] sammenlignet med 37 patienter ud af 354 patienter behandlet med fingolimod i 12 måneder. Page 26 of 111

107 Narrativ analyse - OPERA I & II vs. FREEDOMS I & II [2, 3, 10, 11] Vedvarende sygdomsforværring (12 uger) kritisk effektmål Ligesom i TRANSFORMS studiet var fingolimod i FREEDOMS II ikke signifikant bedre end placebo til at reducere forekomsten af vedvarende sygdomsforværring (fingolimod 25 % vs placebo 29 %; p=0,25). Kun i ét (FREEDOMS) ud af 3 studier har fingolimod signifikant reduceret vedvarende sygdomsforværring, om end med en moderat effektstørrelse, idet det bør tages i betragtning, at der sammenlignes med placebo (fingolimod 17,7 % vs placebo 24,1 %; p=0,02). Til sammenligning reducerede ocrelizumab vedvarende sygdomsforværring signifikant i både OPERA I & II (ocrelizumab 9,1 % vs IFN beta-1a 13,6 %; p=0,0006). Ud fra ovenstående data konkluderes det, at ocrelizumab har en bedre effekt på reduktion af vedvarende sygdomsforværring end fingolimod. Alvorlige uønskede hændelser kritisk effektmål I FREEDOMS studiet var hyppigheden af alvorlige uønskede hændelser lavere i gruppen behandlet med fingolimod ift. placebo (fingolimod 10,1 % vs placebo 13,4 %), mens det modsatte var tilfældet i FREEDOMS II studiet (fingolimod 15 % vs placebo 13 %). I begge OPERA studier oplevede færre patienter i behandling med ocrelizumab alvorlige uønskede hændelser i forhold til IFN beta-1a (OPERA I: ocrelizumab 6,9 % vs IFN beta-1a 7,8 %; OPERA II: ocrelizumab 7,0 % vs IFN beta-1a 9,6 %; OPERA I & II poolet; ocrelizumab 6,9 % vs IFN beta-1a 8,7 %). Igen er der langt større konsistens i data for ocrelizumab i forhold til fingolimod, ligesom sikkerhedsprofilen for ocrelizumab vurderes at være mere favorabel sammenlignet med fingolimod. Årlig attakrate vigtigt effektmål I OPERA studierne var den årlige attakrate signifikant lavere for ocrelizumab (0,156) i forhold til IFN beta-1a (0,291). I både FREEDOMS og FREEDOMS II var den årlige attaktrate signifikant lavere for fingolimod end for placebo (FREEDOMS: fingolimod 0,18 vs placebo 0,40; FREEDOMS II: fingolimod 0,21 vs placebo 0,40). Effekten på den årlige attakrate synes ikke at være forskellig mellem de to behandlinger. No Evidence of Disease Activity (NEDA) vigtigt effektmål Der er kun publiceret resultater vedr. NEDA fra FREEDOMS - ikke fra FREEDOMS II. Op mod halvdelen af patienterne i OPERA studierne (47,7 %) opnåede NEDA ved behandling med ocrelizumab i forhold til godt en fjerdedel (27,1 %) af patienterne i IFN beta-1a behandling. I FREEDOMS studiet var andelen af patienter der opnåede NEDA på 33 % i forhold til 13 % på placebo. Den absolutte forskel mellem på den ene side ocrelizumab og IFN beta-1a og på den anden side fingolimod og placebo er af samme størrelsesorden på ca. 20 %. Da fingolimod er sammenlignet med placebo, kunne man forvente en større effekt end for ocrelizumab, som er sammenlignet over for en aktiv behandling. Dette er dog ikke tilfældet, hvorfor ocrelizumab synes at være mere effektivt til at holde patienterne fri for sygdomsaktivitet end fingolimod, hvilket også blev bekræftet i den indirekte sammenligning med TRANSFORMS. Behandlingsophør grundet bivirkninger vigtigt effektmål Page 27 of 111

108 Andelen af patienter, der ophørte med behandlingen pga. bivirkninger, er stort set ens i de to behandlingsarme i FREEDOMS (fingolimod 7,5 % vs placebo 7,7 %), mens der var en del flere patienter, der ophørte med behandlingen i FREEDOMS II i fingolimod gruppen (18 %) sammenlignet med placebogruppen (10 %). I OPERA studierne ophørte 3,5 % af patienter i ocrelizumabgruppen med behandling i forhold til 6,2 % i IFN beta-1a, Dette viser, at ocrelizumab har en favorabel bivirkningsprofil sammenlignet med fingolimod. Livskvalitet vigtigt effektmål Da der ikke findes data for SF-36 i hverken FREEDOMS eller FREEDOMS II, er det ikke muligt at lave en sammenligning for effektmålet livskvalitet. MR mindre vigtigt effektmål Ocrelizumabs gode kliniske effekt kan delvist forklares med dets næsten komplette suppression af Gd+ T1 læsioner og nye eller forstørrede T2 læsioner. Selv om FREEDOMS og FREEDOMS II studierne er placebokontrollerede studier, er reduktionen af Gd+ T1 læsioner med ocrelizumab væsentlig mere signifikant (relativ reduktion 94 % ift. IFN beta-1a) end med fingolimod (relativ reduktion: 82 % ift. placebo i FREEDOMS; relativ reduktion: 67 % ift. placebo i FREEDOMS II) [2, 5, 10]. Denne gode effekt af ocrelizumab på udvikling af Gd+ T1 læsioner afspejles også af, at kun 5 patienter ud af 718 havde aktive læsioner efter 24 måneders behandling med ocrelizumab [20], mens det forekom hos hhv. 35/343 patienter i FREEDOMS og hos 35/269 patienter i FREEDOMS II. Konklusion på sammenligning mellem ocrelizumab og fingolimod Tabel 7. Sammenligning mellem ocrelizumab og fingolimod Sammenligningen mellem ocrelizumab og fingolimod i ovenstående indirekte og narrative analyse er behæftet med meget stor bias, og der må stilles spørgsmålstegn ved værdien af analysen, som er udført i denne ansøgning ift. hvis man havde anvendt andre metoder. Hvis man alligevel skal forsøge at konkludere, viste den indirekte behandlingsammenligning mellem OPERA I & II og TRANSFORMS, at der var større relativ sandsynlighed for at opnå NEDA med ocrelizumab i forhold til fingolimod. Endvidere viste sammenligningen (ITC), at der numerisk var større relativ sandsynlighed for at reducere vedvarende sygdomsforværring med ocrelizumab, mens det forholdt sig omvendt for reduktion af den årlige attakrate. Både incidensen af alvorlige uønskede hændelser og behandingsophør pga. bivirkninger falder også numerisk ud til fordel for ocrelizumab. Den narrative analyse af FREEDOMS og FREEDOMS II støtter op under konklusionerne fra den indirekte behandlingssammenligning med TRANSFORMS, idet det også her konkluderes, at ocrelizumab er bedre på alle de af Medicinrådet definerede effektmål, med undtagelse af årlig attakrate, hvor behandlingerne vurderedes til at være ens. Skeler man til den af Roche udarbejdede netværksmetaanalyse [15] (Tabel 7), hvor man har sammenlignet alle DMTs godkendt til behandling af RMS/RRMS, viser den, at ocrelizumab er bedre end fingolimod i forhold til reduktion i vedvarende sygdomsforværring samt reduktion af den årlige attakrate. NEDA er ikke vurderet i netværksmetaanalysen, men har i vores analyse vist sig også at være til fordel for ocrelizumab. Page 28 of 111

109 5.2 Hvilken klinisk merværdi tilbyder ocrelizumab til patienter med attakvis multipel sclerose, som er JCV negative, sammenlignet med natalizumab? Population RMS-patienter, som har sygdomsaktivitet på førstelinjebehandling, og som er JCV negative. Herunder også RMS-patienter med særlig høj sygdomsaktivitet, som ikke tidligere har været i behandling, og som er JCV negative. Intervention Ocrelizumab 600 mg i.v. hver 6. måned. Første dosis gives som 300 mg to gange med to ugers mellemrum. Som præmedicin skal gives både methylprednisolon 100 mg i.v. (eller tilsvarende) og antihistamin. Ved siden af kan man give febernedsættende, fx paracetamol. Komparator Natalizumab 300 mg i.v. hver 4. uge. Effektmål Se Tabel Præsentation af relevante studier Til besvarelse af klinisk spørgsmål 2 anmodes i protokollen om sammenligning af ocrelizumab og natalizumab, og det vurderes relevant at anvende følgende studier: Ocrelizumab: OPERA I og OPERA II. Natalizumab: AFFIRM De udvalgte studier er beskrevet i Tabel 8. De i analysen anvendte studier er tabuleret nedenfor. Page 29 of 111

110 Tabel 8. Beskrivelse af studier til besvarelse af klinisk spørgsmål 2. Studier anvendt i besvarelse af klinisk spørgsmål 2 Hvilken klinisk merværdi tilbyder ocrelizumab til patienter med attakvis multipel sklerose, som er JCV positive, sammenlignet med natalizumab? OPERA I OPERA II AFFIRM Reference Hauser 2017[2] Hauser 2017[2] Polman 2006[13] Page 30 of 111 Rudick 2007 (QoL)[14] Intervention Ocrelizumab 600 mg hver 24. uge Ocrelizumab 600 mg hver 24. uge Natalizumab 300 mg intravenøst hver fjerde uge Komparator Interferon beta-1a (Rebif) 44 µg subkutant, x 3 ugentligt Interferon beta-1a (Rebif) 44 µg subkutant, x 3 ugentligt Design RCT RCT RCT Inklusionskriterier EDSS score mellem 0-5,5 ved screening. Mindst 2 kliniske attakker inden for de sidste 2 år eller ét klinisk attak inden for det sidste år før screening Som OPERA I Placebo Alder EDSS score mellem 0-5,0 ved screening. Mindst ét medicinsk dokumenteret attak inden for det sidste år før screening Type MS Recidiverende Recidiverende Recidiverende-remitterende Opfølgningstid 96 uger 96 uger 120 uger Tidspunkt for primært endpoint Baseline karakteristika 96 uger 96 uger 2 år Alder, middel, (år) 37,1/36,9 37,2/37,4 35,6/36,7 Kvinder (%) 65,9/66,2 65,0/67,0 72/67 EDSS score ved baseline 2,86/2,75 2,78/2,84 2,3/2,3 Sygdomsvarighed i år 6,74/6,25 6,72/6,68 5,0/6,0

111 Deltagere med tidligere DMT (%) Deltagere med tidligere interferon behandling Definition af effektmål Vedvarende sygdomsforværring (indtræffer under opfølgningstiden og bekræftes efter 12 uger) (CDP12) Alvorlige uønskede hændelser (SAEs) Årlig attakrate 26,2/28,6 27,1/24,7 Ikke angivet 19,9/21,0 19,2/18,0 Ikke angivet Definitionerne er gengivet på originalsproget for at undgå misforståelser ifm. oversættelse. Confirmed disability progression sustained for 12 the initial event of neurologic worsening had to occur during the 96-week, double-blind, double-dummy treatment period, but could be confirmed in the open-label extension phase or in the safety follow-up period. Standard definition according to ICH Guidelines for Clinical Safety Data Management, Definitions and Standards for Expedited Reporting, Topic E2 Relapses that were attributable to multiple sclerosis only in the absence of fever or infection; persisted for over 24 hours; were immediately preceded by a stable or improving neurologic state for at least 30 days; and were accompanied by objective neurologic worsening consistent with an increase of at least half a step on the EDSS, 2 points in one EDSS functional system score, or 1 point in each of two or more EDSS functional system scores (pyramidal, ambulation, cerebellar, brainstem, Som OPERA I Som OPERA I Som OPERA I Page 31 of 111 The primary end point was the cumulative probability of sustained progression of disability, which was defined as an increase of 1.0 or more on the EDSS from a baseline score of 1.0 or more or an increase of 1.5 or more from a baseline score of 0 that was sustained for 12 weeks Definition not specified Relapses were defined as new or recurrent neurologic symptoms not associated with fever or infection that lasted for at least 24 hours and were accompanied by new neurologic signs found by the examining neurologist

112 NEDA Behandlingsophør grundet bivirkninger Livskvalitet sensory, or visual) No evidence of disease activity is defined as: no protocol-defined relapses, no 12-week CDP events, no new/enlarging T2 lesions, and no gadolinium-enhancing lesions Som OPERA I No progression, no relapses, no gadolinium-enhancing lesions, no new or enlarging T2 lesions [9] Definition not specified Definition not specified Definition not specified The change in the physicalcomponent summary score of the Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36, on which scores range from 0 to 100, and higher scores indicate better physical health related quality of life) from baseline to week 96 Som OPERA I SF-36 PCS Page 32 of 111

113 Der er efter vores opfattelse ikke forskelle i patient- eller studiekarakteristika af betydning for analysen. OPERA I & II studierne har IFN beta-1a som komparator, mens AFFIRM har placebo som komparator. Da komparator derfor er forskellig, kan der ikke laves en ITC mellem disse studier. Analysen vil derfor være af narrativ karakter, som vil være baseret på skøn og dermed risiko for bias Resultater per studie Resultaterne, til besvarelse af det kliniske spørgsmål for de udvalgte effektmål, er beskrevet ganske kort nedenfor og er endvidere angivet i Tabel 22, Tabel 23, Tabel 24, og Tabel 28, appendiks 8.3, hvor den præcise kilde til data også er anført. Til besvarelse af klinisk spørgsmål 2 sammenligning med natalizumab er anvendt følgende studier: Ocrelizumab: OPERA I og OPERA II Natalizumab: AFFIRM Der er under litteratursøgningen ikke identificeret studier, der sammenligner natalizumab med interferon, og dermed er der ikke fra Medicinrådets side ønsket en ITC, men blot en narrativ sammenligning mellem ocrelizumab og natalizumab. OPERA I og II Data for OPERA I og II er summeret i afsnit 5.1.2, hvortil der henvises. AFFIRM Tabel 28 (A3g) [9, 13, 14, 23] Det skal bemærkes, at komparator i dette studie var placebo, hvorfor data ikke er umiddelbart sammenlignelige med data for ocrelizumab. Data i dette afsnit er hentet fra Polman et al[13], Rudick et al[14], Havrdova et al[9] samt EPAR for natalizumab [23]. Vedvarende sygdomsforværring (12 uger) Patienter behandlet med natalizumab havde en signifikant lavere forekomst af vedvarende sygdomsforværring efter 104 ugers behandling på 17 % sammenlignet med 29 % for placebo svarende til en signifikant forskel på 12 % (CI -16,5 til -6,7). Dette svarer til en Hazard Ratio på 0,58 (CI 0,43 til 0,77; p=0,001). Alvorlige uønskede hændelser Patienter behandlet med natalizumab havde en lavere forekomst (19 %) af alvorlige uønskede hændelser efter 104 ugers behandling sammenlignet med placebo (24 %) svarende til en absolut risiko reduktion på 5,1 procentpoint. Dette svarer til en relativ risiko på 0,79 (CI 0,61 til 1,01; p=0,06) til fordel for natalizumab. Årlig attakrate Patienter behandlet med natalizumab havde en signifikant lavere attakrate (0,23; CI 0,19 til 0,28) efter 104 ugers behandling sammenlignet med placebo (0,73; CI 0,62 til 0,87)) svarende til en absolut reduktion på 0.50 (CI -0,55 til -0,42). Dette svarer til en relativ risiko på (CI 0,24 til 0,41; p<0,001) til fordel for natalizumab. No Evidence of Disease Activity (NEDA) Patienter behandlet med natalizumab havde en signifikant højere forekomst (37 %) af NEDA (no evidence of disease activity) efter 104 ugers behandling sammenlignet med placebo (7 %) svarende til en absolut Page 33 of 111

114 forskel på 30 procentpoint (CI 16,9 til 48,3). Dette svarer til en Odds Ratio på 7,42 (CI 4,66 til 11,81) til fordel for natalizumab. Behandlingsophør grundet bivirkninger Patienter behandlet med natalizumab havde en højere forekomst (6 %) af behandlingsophør på grund af bivirkninger efter 104 ugers behandling sammenlignet med placebo (4 %) svarende til en absolut relativ forskel på 1,9 procentpoint. Dette svarer til en relativ risiko på 1,47 (CI 0,79 til 2,72) til fordel for placebo. Livskvalitet Patienter behandlet med natalizumab havde en stigning i SF-36 PCS på 0,67 efter 104 ugers behandling sammenlignet med et fald for placebo på -1,34, svarende til en forskel på 2,01 point (p<0,01). Patienter behandlet med natalizumab havde en stigning i SF-36 MCS på 2 efter 104 ugers behandling sammenlignet med et fald for placebo på -0,53, svarende til en forskel på 2,53 point (p<0,05). MR Det totale gennemsnitlige antal Gd+ T1 læsioner var 0,1 med natalizumab efter 24 måneder i forhold til 1,2 med placebo (p<0,0001). Samtidig var det totale gennemsnitlige antal nye eller nyligt forstørrede hyperintense T2 læsioner 1,9 med natalizumab sammenlignet med 11,0 med placebo (p<0,0001). 96 % af patienterne i natalizumabgruppen havde ingen Gd+ T1 læsioner efter 1 års behandling og 97 % af patienterne efter 2 år[23]. (Data findes ikke i tabel A3g) Komparativ analyse ocrelizumab vs natalizmab Sammenligning af data fra OPERA I & II med data fra AFFIRM er efter Medicinrådets ønske gennemført som en narrativ sammenligning, da komparator i AFFIRM studiet var placebo. Effekt og tolerabilitet af natalizumab blev undersøgt i AFFIRM studiet [13], et randomiseret, placebokontrolleret studie (natalizumab 300 mg vs. placebo; 2:1) af 120 ugers varighed, mens effekt og tolerabilitet af ocrelizumab blev sammenlignet 1:1 med IFN beta-1a i studierne OPERA I og II [2]. Der vurderes ikke at være nævneværdige forskelle mellem studiepopulationerne i de to studier, dog er andelen af patienter, der er naive eller tidligere har været i DMT behandling ikke angivet i AFFIRM studiet. Narrativ analyse - OPERA I & II vs. AFFIRM Vedvarende sygdomsforværring (12 uger) kritisk effektmål I OPERA studierne var andelen af patienter med vedvarende sygdomsforværring signifikant lavere i gruppen behandlet med ocrelizumab end med IFN beta-1a (9,1 % vs. 13,6 %). I AFFIRM studiet var andelen af patienter også signifikant lavere i gruppen behandlet med natalizumab end placebo (17 % vs. 29 %). Sammenligning vanskeliggøres af, at IFN beta-1a i OPERA studierne tilsyneladende er bedre (13,6 %) til at reducere vedvarende sygdomsforværring end natalizumab i AFFIRM studiet (17 %). Da ocrelizumab er signifikant bedre end IFN beta-1a i OPERA studierne kunne dette Page 34 of 111

115 umiddelbart tolkes, således at effektstørrelsen af ocrelizumab måske kunne være større end for natalizumab. På grund af studiernes forskellighed er der dog næppe belæg for en sådan konklusion. Alvorlige uønskede hændelser kritisk effektmål I AFFIRM studiet var hyppigheden af alvorlige uønskede hændelser generelt meget højere end i OPERA studierne. I OPERA studierne oplevede færre patienter i behandling med ocrelizumab SAEs (6,9 %) i forhold til patienter i IFN beta-1a behandling (8,7 %). Det samme gør sig gældende i AFFIRM studiet (natalizumab 19 % vs placebo 24 %), om end forskellen er større, hvilket må tilskrives placebobehandlingen. Dette viser, at ocrelizumab har en sikkerhedsprofil, der er sammenlignelig med interferonerne. Årlig attakrate vigtigt effektmål I OPERA studierne var den årlige attakrate signifikant lavere for ocrelizumab (0,156) i forhold til IFN beta-1a (0,291). I AFFIRM studiet var den årlige attaktrate også signifikant lavere for natalizumab (0,23) end for placebo (0,73). Sammenligningen vanskeliggøres af, at effektstørrelsen for IFN beta-1a i OPERA studierne kun er en lille smule mindre end effekten af natalizumab i AFFIRM studiet. No Evidence of Disease Activity (NEDA) vigtigt effektmål Op mod halvdelen af patienterne i OPERA studierne (47,7 %) opnåede NEDA ved behandling med ocrelizumab i forhold til godt en fjerdedel (27,1 %) af patienterne i IFN beta-1a behandling. I AFFIRM studiet var andelen af patienter der opnåede NEDA på 36,7 % i forhold til kun 7,2 % på placebo en forskel der er forventelig og som viser, at patienterne i placebobehandling har behov for en effektiv behandling. En sammenligning af data mellem studierne er vanskelig, men den høje andel af patienter der opnåede NEDA i behandling med ocrelizumab er bemærkelsesværdig, når man sammenligner med en højeffektiv behandling som natalizumab. Behandlingsophør grundet bivirkninger vigtigt effektmål Ser man på andelen af patienter, der ophørte med behandlingen pga. bivirkninger, bemærker man, at 2,7 procentpoint færre patienter i ocrelizumabgruppen ophørte med behandling i forhold til IFN beta-1a (ocrelizumab 3,5 % vs IFN beta-1a 6,2 %), mens det i AFFIRM studiet forholdt sig omvendt, idet 1.9 % flere af patienterne i natalizumabgruppen ophørte med behandling pga. bivirkninger sammenlignet med placebo (natalizumab 6 % vs placebo 4 %). Dette viser, at ocrelizumab har en sikkerhedsprofil, der er sammenlignelig med interferonerne. Livskvalitet vigtigt effektmål I AFFIRM studiet var der signifikant forskel mellem natalizumab og placebo (2,01) i SF-36 PCS score (natalizumab 0,67 vs placebo -1,34). Dette var delvist drevet af et stort fald i PCS score i placebogruppen. I OPERA studierne var der også signifikant forskel mellem ocrelizumab og IFN beta-1a (0,918) i SF-36 PCS score (ocrelizumab 0,152 vs IFN beta-1a -0,767). I AFFIRM studiet var der signifikant forskel mellem natalizumab og placebo (2,53) i SF-36 MCS score (natalizumab 2 % vs placebo -0,53 %; p<0,05). I OPERA studierne var forskellen mellem ocrelizumab og IFN beta-1a på 0,49 i SF-36 MCS score (ocrelizumab 1,62 % vs IFN beta-1a 1,13 %: p=0,32). MR mindre vigtigt effektmål Som tidligere omtalt er ocrelizumab særdeles effektiv mht. suppression af Gd+ T1- læsioner og nye eller forstørrede T2 læsioner. På trods af at AFFIRM er et placebokontrolleret studie, ses en numerisk større reduktion af Gd+ T1 læsioner med ocrelizumab (relativ reduktion 94 % ift. IFN beta-1a) end med natalizumab (relativ reduktion 91 % ift. placebo)[2, 13]. Denne gode effekt på udvikling af Gd+ T1 læsioner Page 35 of 111

116 afspejles også af, at kun 5 patienter ud af 718 havde aktive læsioner efter 24 måneders behandling med ocrelizumab [20]. For natalizumab var andelen af patienter uden Gd+ T1 læsioner efter 2 års behandling 97 % [23]. Konklusion på sammenligning mellem ocrelizumab og natalizumab En narrativ sammenligning mellem ocrelizumab og natalizumab er i sagens natur behæftet med meget stor bias, og det er overordentlig svært at drage nogle valide konklusioner. Skeler man til den af Roche udarbejdede netværksmetaanalyse [15], hvor man har sammenlignet alle DMTs godkendt til behandling af RMS/RRMS, viser den at for de to kritiske effektmål har ocrelizumab en numerisk fordel i forhold til natalizumab. Tabel 9. Netværksmetaanalyse for ocrelizumab vs. natalizumab 5.3 Hvilken klinisk merværdi tilbyder ocrelizumab til patienter med attakvis multipel sclerose, hvor behandling med natalizumab og fingolimod ikke er en mulighed? Population RMS-patienter, som har sygdomsaktivitet på førstelinjebehandling, og hvor behandling med hverken natalizumab eller fingolimod er en mulighed. Herunder også RMS-patienter med særlig høj sygdomsaktivitet, som ikke tidligere har været i behandling. Intervention Ocrelizumab 600 mg i.v. hver 6. måned. Første dosis gives som 300 mg to gange med to ugers mellemrum. Som præmedicin skal gives både methylprednisolon 100 mg i.v. (eller tilsvarende) og antihistamin. Ved siden af kan man give febernedsættende, fx paracetamol. Komparator Alemtuzumab 12 mg/dag i.v. i 5 dage måned 0 og i 3 dage i måned 12. Effektmål Se Tabel Præsentation af relevante studier Til besvarelse af klinisk spørgsmål 3 anmodes i protokollen om sammenligning af ocrelizumab og alemtuzumab, og det vurderes relevant at anvende følgende studier: Ocrelizumab: OPERA I & OPERA II. Alemtuzumab: CARE-MS I & CARE-MS II De i analysen anvendte studier fremgår af Tabel 10. Page 36 of 111