BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN Atripla 600 mg/200 mg/245 mg filmovertrukne tabletter. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver filmovertrukken tablet indeholder 600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabin og 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat). Hjælpestof(fer): Hver filmovertrukken tablet indeholder 1 mmol (23,6 mg) natrium. Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Filmovertrukken tablet. Lyserød, kapselformet, filmovertrukken tablet med "123" præget på den ene side; den anden side er glat. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Atripla er en fastdosis-kombination af efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat. Atripla er indiceret til behandling af human immundefekt virus-1 (HIV-1)-infektion hos voksne med virologisk suppression til HIV-1 RNA-koncentrationer < 50 kopier/ml, som er i antiretroviral kombinationsbehandling og har været det i mere end 3 måneder. Patienter må ikke tidligere have oplevet virologisk svigt under antiretroviral behandling, og de må ikke før deres første antiretrovirale behandling have haft virustammer med mutationer, der kan give signifikant resistens over for en eller flere af de tre komponenter, som Atripla indeholder (se pkt. 4.4 og 5.1). Påvisning af Atriplas gavnlige effekt er primært baseret på 24-ugers data fra en klinisk undersøgelse, hvor patienter med stabil virologisk suppression i antiretroviral kombinationsbehandling skiftede til Atripla (se pkt. 5.1). Der findes for tiden ingen data fra kliniske undersøgelser med Atripla til behandlingsnaive patienter eller patienter, som tidligere har fået massiv behandling. Der er ingen tilgængelige data til at understøtte kombinationen af Atripla og andre antiretrovirale lægemidler. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandlingen bør initieres af en læge, der har erfaring med behandling af human immundefekt virus (HIV)-infektion. Dosering Voksne: Den anbefalede dosis af Atripla er én tablet peroralt én gang dagligt. Indgivelsesmåde Atripla bør sluges hel sammen med vand. 2

3 Atripla bør tages på tom mave, da mad kan øge efavirenzeksponeringen og kan føre til øget bivirkningsfrekvens (se pkt. 4.4 og 4.8). Atripla bør tages ved sengetid for at forbedre tolerancen af efavirenz med hensyn til neurologiske bivirkninger (se pkt. 4.8). Det forudses, at tenofovireksponeringen vil være ca. 35% lavere efter administration af Atripla på tom mave sammenlignet med den individuelle komponent tenofovirdisoproxilfumarat, når det tages sammen med mad. (se pkt. 5.2). Den kliniske betydning af denne reduktion må forventes at være begrænset hos virologisk suprimerede patienter (se pkt. 5.1). Yderligere data om den kliniske translation af fald i farmakokinetisk eksponering afventes. Børn og unge: Atripla bør ikke anvendes til børn under 18 år pga. manglende dokumentation for sikkerhed og virkning. Ældre: Antallet af ældre patienter, der er vurderet i kliniske undersøgelser af komponenterne i Atripla, er ikke tilstrækkeligt til at afgøre, om de responderer anderledes end yngre patienter. Forsigtighed tilrådes ved ordination til ældre, i betragtning af deres højere frekvens af nyre- eller leverinsufficiens. Dosisjustering: Hvis Atripla gives samtidigt med rifampicin, bør der gives yderligere 200 mg efavirenz/dag (800 mg i alt) (se pkt. 4.5). Nyreinsufficiens: Atripla bør ikke gives til patienter med moderat eller svær nyreinsufficiens (kreatinin-clearance < 50 ml/min). For patienter med moderat eller svær nyreinsufficiens er det nødvendigt med justering af dosisintervallet for emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat, som ikke kan opnås med kombinationstabletten (se pkt. 4.4 og 5.2). Leverinsufficiens: Atriplas farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med leverinsufficiens. Patienter med mild til moderat leversygdom (Child-Pugh-Turcotte (CPT), grad A eller B) kan behandles med den dosis, der normalt anbefales for Atripla (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2). Patienterne bør monitoreres omhyggeligt for bivirkninger, især symptomer fra nervesystemet, der er relateret til efavirenz (se pkt. 4.3 og 4.4). Hvis behandling med Atripla afbrydes hos patienter, der har både HIV og HBV, bør disse patienter monitoreres tæt for tegn på forværring af hepatitis (se pkt. 4.4). Det er vigtigt at tage Atripla efter en regelmæssig doseringsplan for ikke at glemme doser. Patienterne bør informeres om, at hvis de glemmer at tage Atripla, skal de tage den glemte dosis med det samme, medmindre der er mindre end 12 timer til næste dags dosis. I dette tilfælde skal patienterne ikke tage den glemte dosis men tage næste dosis til sædvanlig tid. Hvis seponering af en af komponenterne i Atripla er indiceret, eller hvis dosismodificering er nødvendig, er separate præparater med efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat tilgængelige. Se venligst produktresuméet for disse lægemidler. Hvis behandling med Atripla seponeres, bør efavirenz' lange halveringstid (se pkt. 5.2) samt tenofovirs og emtricitabins lange intracellulære halveringstid tages med i overvejelserne. På grund af den individuelle variabilitet i disse parametre samt risikoen for resistensudvikling, bør rekommendationerne for HIV-behandling konsulteres, idet årsagen til seponering også tages med i overvejelserne. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Atripla må ikke anvendes til patienter med svær leverinsufficiens (CPT grad C) (se pkt. 5.2). Atripla må ikke gives samtidigt med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam, triazolam, primozid, bepridil eller ergotalkaloider (f.eks. ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og methylergonovin), da 3

4 konkurrence om cytochrom P450 (CYP)3A4 fra efavirenz kan resultere i hæmning af metaboliseringen. Dette kan medføre risiko for alvorlige og/eller livstruende bivirkninger (f.eks. hjertearytmier, forlænget sedation eller respirationsdepression) (se pkt. 4.5). Naturlægemidler, som indeholder perikon (Hypericum perforatum), må ikke tages sammen med Atripla på grund af risiko for reduktion i plasmakoncentrationerne samt reduceret klinisk effekt af efavirenz (se pkt. 4.5). Efavirenz reducerer plasmakoncentrationen af voriconazol signifikant, mens voriconazol også reducerer plasmakoncentrationen af efavirenz signifikant. Da Atripla er et fastdosis kombinationsprodukt, kan efavirenzdosis ikke ændres; voriconazol og Atripla må derfor ikke gives samtidigt (se pkt. 4.5). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Generelt: Som en fast kombination bør Atripla ikke gives samtidigt med andre lægemidler, der indeholder nogle af de samme aktive komponenter, efavirenz, emtricitabin eller tenofovirdisoproxilfumarat. På grund af ligheder med emtricibatin bør Atripla ikke gives samtidigt med andre cytidinanaloger som lamivudin (se pkt. 4.5). Laktatacidose: Laktatacidose, som i regelen er forbundet med steatosis hepatis, er blevet indberettet i forbindelse med brugen af nukleosidanaloger. Tidligt optrædende symptomer (symptomatisk hyperlaktatæmi) er godartede fordøjelsessymptomer (kvalme, opkastning og mavesmerter), uspecifik utilpashed, appetitløshed, vægttab, symptomer i åndedrætsorganer (hurtig og/eller dyb vejrtrækning) eller neurologiske symptomer (herunder motorisk svaghed). Laktatacidose har høj mortalitet og kan være forbundet med pancreatitis, leversvigt eller nyresvigt. Laktatacidose indtrådte i regelen efter få eller adskillige måneders behandling. Behandling med nukleosidanaloger bør seponeres i tilfælde af symptomatisk hyperlaktatæmi og metabolisk acidose/laktatacidose, progressiv hepatomegali eller hurtigt stigende aminotransferaseniveauer. Der bør udvises forsigtighed ved indgivelse af nukleosidanaloger til en patient (især overvægtige kvinder) med hepatomegali, hepatitis eller andre kendte risikofaktorer for leversygdom og steatosis hepatis (herunder visse lægemidler og alkohol). Samtidig infektion med hepatitis C og behandling med alfa-interferon og ribavirin kan udgøre en særlig risiko. Patienter med øget risiko skal følges nøje. Opportunistiske infektioner: Patienter, der får Atripla eller anden antiretroviral behandling, kan fortsat udvikle opportunistiske infektioner og andre HIV-relaterede komplikationer og bør derfor fortsætte under tæt klinisk observation af læger, der har erfaring med behandling af patienter med HIVassocierede sygdomme. Overførsel af HIV: Patienter skal underrettes om, at det ikke er påvist, at antiretrovirale behandlinger, inklusive Atripla, forebygger risikoen for overførsel af HIV til andre ved seksuel kontakt eller kontaminering med blod. Hensigtsmæssige forsigtighedsregler skal derfor fortsat anvendes. Leversygdom: Atriplas farmakokinetik, sikkerhed og virkning er ikke fastslået hos patienter med signifikante, tilgrundliggende leversygdomme (se pkt. 5.2). Atripla er kontraindiceret hos patienter med svær leverinsufficiens (se pkt. 4.3). Da efavirenz hovedsageligt metaboliseres ved hjælp af cytochrom P450 (CYP450) systemet, bør forsigtighed udvises ved administration af Atripla til patienter med mild til moderat leversygdom. Disse patienter bør monitoreres omhyggeligt med henblik på efavirenz-bivirkninger, især symptomer fra nervesystemet. Der bør regelmæssigt udføres laboratorietests til evaluering af deres leversygdom (se pkt. 4.2). Hos patienter med tidligere tilfælde af leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis, er der en øget forekomst af unormal leverfunktion under antiretroviral kombinationsbehandling, og disse patienter bør monitoreres i henhold til standardprocedurer. Ved tegn på forværring af leversygdom eller vedvarende forhøjelse af serumtransaminaser til mere end 5 gange den øvre normalgrænse, skal 4

5 vedvarende forhøjelse af serumtransaminaser til mere end 5 gange den øvre normalgrænse, skal fordelen ved fortsat behandling med Atripla vurderes i forhold til de potentielle risici ved signifikant levertoksicitet. Hos sådanne patienter bør det overvejes at afbryde eller seponere behandlingen (se pkt. 4.8). Hos patienter, der er behandlet med andre lægemidler, der sættes i forbindelse med levertoksicitet, anbefales monitorering af leverenzymer. Patienter med HIV, som samtidigt er inficerede med hepatitis B- (HBV) eller C-(HVC)virus: Hos patienter med kronisk hepatitis B eller C, som er i antiretroviral behandling, er der en øget risiko for svære og potentielt fatale, hepatiske bivirkninger. Læger bør holde sig til de aktuelle HIV-behandlingsretningslinjer for optimal håndtering af HIV-infektion hos patienter med samtidig infektion med HBV. I tilfælde af samtidig antiviral behandling af hepatitis B eller C henvises der også til de relevante produktresuméer for disse lægemidler. Sikkerhed og virkning af Atripla er ikke undersøgt til behandling af kronisk HBV-infektion. Emtricitabin og tenofovir, individuelt og i kombinationsbehandling, har udvist aktivitet mod HBV i farmakodynamiske undersøgelser (se pkt. 5.1). Begrænset klinisk erfaring tyder på, at emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat har anti-hbv-aktivitet, når de anvendes i antiretroviral kombinationsbehandling til at kontrollere HIV-infektion. Efter seponering af behandling med tenofovirdisoproxilfumarat kan der optræde forværring af hepatitis hos HIV-inficerede patienter, der samtidigt er inficeret med HBV. Sådanne forværringer er set efter seponering af emtricitabinbehandlingen hos HBV-inficerede patienter uden ledsagende HIV-infektion og er primært blevet påvist ved stigninger i serum-alanin-amino-transferase (ALAT) samt genfremkomst af HBV DNA. Hos nogle patienter var reaktiveringen af HBV forbundet med svær leversygdom, herunder dekompensation og leversvigt. Patienter med HIV-infektion, som samtidigt er inficerede med HBV, bør overvåges nøje med både klinisk og laboratoriemæssig opfølgning i mindst 4 måneder efter, at behandling med Atripla er ophørt. Der er ikke tilstrækkelig dokumentation til at afgøre, om en genoptagelse af tenofovirdisoproxilfumarat eller emtricitabin ændrer forløbet af hepatitisforværring, der er opstået efter behandlingens ophør. Psykiatriske symptomer: Psykiatriske bivirkninger er indberettet hos patienter behandlet med efavirenz. Patienter med psykiatriske lidelser i anamnesen synes at have større risiko for disse alvorlige psykiatriske bivirkninger. Specielt har svær depression været mere hyppig hos patienter med depression i anamnesen. Efter markedsføring har der ligeledes været indberetninger vedrørende svær depression, selvmord, vrangforestillinger og psykose-lignende adfærd. Patienterne bør rådes til straks at kontakte deres læge, hvis de oplever symptomer som svær depression, psykose eller selvmordstanker, med henblik på vurdering af, om symptomerne er relateret til brugen af efavirenz, og hvis dette er tilfældet, for at beslutte hvorvidt risici ved fortsat behandling overstiger fordelene (se pkt. 4.8). Symptomer fra nervesystemet: Symptomer, der inkluderer, men ikke er begrænset til, svimmelhed, søvnløshed, søvnighed, nedsat koncentrationsevne og abnorme drømme er hyppigt indberettede bivirkninger hos patienter i kliniske undersøgelser i behandling med efavirenz 600 mg dagligt. Svimmelhed er også set i kliniske undersøgelser med emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat. Hovedpine er indberettet i kliniske undersøgelser med emtricitabin (se pkt. 4.8). Symptomer fra nervesystemet associeret med efavirenz starter sædvanligvis inden for de første 1-2 dage af behandlingen og svinder sædvanligvis efter de første 2-4 uger. Patienterne bør informeres om, at disse almindelige bivirkninger sandsynligvis bedres ved fortsat behandling, og at de ikke betyder, at der efterfølgende vil opstå nogle af de mindre hyppige psykiatriske symptomer. Kramper: Der er set krampeanfald hos patienter i efavirenzbehandling, sædvanligvis i forbindelse med kramper i anamnesen. Patienter, som får krampestillende medicin, der primært metaboliseres i leveren, som f.eks. phenytoin, carbamazepin og phenobarbital, kan have brug for periodisk monitorering af plasmakoncentrationerne. I en interaktionsundersøgelse sås lavere carbamazepin plasmakoncentrationer, når carbamazepin blev administreret sammen med efavirenz (se pkt. 4.5). Der 5

6 centrationer, når carbamazepin blev administreret sammen med efavirenz (se pkt. 4.5). Der bør udvises forsigtighed hos patienter med kramper i anamnesen. Nyreinsufficiens: Atripla bør ikke anvendes til patienter med moderat eller svær nyreinsufficiens. For patienter med moderat eller svær nyreinsufficiens er det nødvendigt med dosisjustering af emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat, som ikke kan opnås med kombinationstabletten (se pkt. 4.2 og 5.2). Brug af Atripla bør undgås med samtidig eller nylig brug af et nefrotoksisk lægemiddel. Hvis samtidig brug af Atripla og nefrotoksiske lægemidler (f.eks. aminoglycosider, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir, interleukin-2) er uundgåelig, skal nyrefunktionen monitoreres ugentligt (se pkt. 4.5). Der er rapporteret nyresvigt, nedsat nyrefunktion, forhøjet kreatinin, hypofosfatæmi og proksimal tubulopati (herunder Fanconis syndrom) ved klinisk anvendelse af tenofovirdisoproxilfumarat (se pkt. 4.8). Det anbefales, at man beregner kreatininclearance hos alle patienter forud for initiering af behandling med Atripla. Desuden skal nyrefunktionen (kreatininclearance og serumphosphat) også monitoreres hver fjerde uge i løbet af det første år og derefter hver tredje måned. Hos patienter med nedsat nyrefunktion i anamnesen eller patienter med risiko for nedsat nyrefunktion bør det overvejes at gennemføre hyppigere monitorering af nyrefunktionen. Hvis serumphosphat er < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) eller kreatininclearance er reduceret til < 50 ml/min hos patienter, der får Atripla, skal nyrefunktionen revurderes inden for en uge, herunder måling af glucose- og kaliumkoncentrationen i blodet samt glucosekoncentrationen i urinen (se pkt. 4.8, proksimal tubulopati). Da Atripla er et kombinationsprodukt og dosisintervallet for de enkelte komponenter ikke kan justeres, bør behandling med Atripla afbrydes hos patienter med bekræftet kreatininclearance < 50 ml/min eller fald i serumphosphat til < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Hvis seponering af behandling med en af komponenterne i Atripla er indiceret, eller hvis dosismodificering er påkrævet, er separate efavirenz-, emtricitabin- og tenofovirdisoproxilfumarat-præparater tilgængelige. Hudreaktioner: Der er indberettet mildt til moderat udslæt som følge af de individuelle Atriplakomponenter. Udslæt associeret med efavirenz forsvinder sædvanligvis ved fortsat behandling. Relevante antihistaminer og/eller kortikosteroider kan forbedre tolerabiliteten og fremskynde udslættets forsvinden. Der er rapporteret svært udslæt, ledsaget af blæredannelse, fugtig afskalning eller ulceration hos mindre end 1% af de patienter, der er behandlet med efavirenz (se pkt. 4.8). Incidensen af erythema multiforme eller Stevens-Johnsons syndrom var ca. 0,1%. Atripla skal seponeres hos patienter, der udvikler svært udslæt ledsaget af blæredannelse, afskalning, mucosapåvirkning eller feber. Patienter, hvis behandling med andre non-nukleoside reverse transkriptasehæmmere seponeres på grund af udslæt, kan have højere risiko for at få udslæt under behandling med Atripla. Lipodystrofi og metaboliske abnormaliteter: Antiretroviral kombinationsbehandling er hos HIVpatienter blevet associeret med omfordeling af kropsfedt (lipodystrofi). Langtidskonsekvenserne heraf er i øjeblikket ukendte. Kendskabet til virkningsmekanismen er ufuldstændig. Det er blevet antaget, at der er en sammenhæng mellem visceral lipomatose og proteasehæmmere (PI) samt en sammenhæng mellem lipoatrofi og nukleoside reverse transkriptasehæmmere (NRTIer). En højere risiko for lipodystrofi er associeret med individuelle faktorer som højere alder, og med lægemiddelrelaterede faktorer som længere antiretroviral behandlingstid og ledsagende metaboliske forstyrrelser. Den kliniske undersøgelse bør inkludere evaluering af fysiske tegn på omfordeling af fedt. Måling af fastende serumlipider og blodglucose bør overvejes. Lipidforstyrrelser bør behandles i henhold til klinisk praksis (se pkt. 4.8). Virkning af mad: Administration af Atripla sammen med mad kan øge efavirenzeksponeringen (se pkt. 5.2) og kan føre til øget bivirkningsfrekvens (se pkt. 4.8). Det anbefales, at Atripla tages på tom mave, helst ved sengetid. 6

7 Mitokondriel dysfunktion: Nukleosid- og nukleotidanaloger har vist sig at forårsage varierende grad af skade på mitokondrier in vitro og in vivo. Der er rapporteret om mitokondriel dysfunktion hos HIV-negative spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger in utero og/eller postnatalt. De hyppigst rapporterede uønskede hændelser er hæmatologiske forstyrrelser (anæmi, neutropeni), metaboliske forstyrrelser (hyperlaktatæmi, hyperlipasæmi). Disse hændelser er ofte forbigående. Nogle sent forekommende neurologiske forstyrrelser er blevet rapporteret (hypertoni, kramper, unormal adfærd). I hvilken udstrækning disse neurologiske forstyrrelser er forbigående eller permanente er p.t. ikke kendt. Alle børn, der har været eksponeret for nukleosid- og nukleotidanaloger in utero, herunder også HIV-negative børn, bør følges klinisk og laboratoriemæssigt og udredes fuldstændigt for mulig mitokondriel dysfunktion i tilfælde af relevante tegn eller symptomer. Disse resultater påvirker ikke de aktuelle nationale anbefalinger vedrørende brug af antiretroviral behandling hos gravide med henblik på at undgå vertikal HIV-overførsel. Immunreaktiveringssyndrom: Hos HIV-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved initiering af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter initiering af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale mycobakterielle infektioner og pneumoni forårsaget af Pneumocystis jiroveci (tidligere kendt som Pneumocystis carinii). Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes, og behandling påbegyndes efter behov. Osteonekrose: Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter med fremskreden HIVsygdom og/eller hos patienter, som befinder sig i langvarig kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler (CART). Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær immunosuppression, højere Body Mass Index (BMI)). Patienter, der oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær, bør rådes til at søge læge. Knogler: I en 144-ugers klinisk undersøgelse, som sammenlignede tenofovirdisoproxilfumarat med stavudin i kombination med lamivudin og efavirenz til antiretroviral-naive patienter, blev der observeret små fald i knoglemineraltætheden i hofte og rygsøjle i begge behandlingsgrupper. Fald i knoglemineraltætheden i rygsøjlen samt ændringer i knoglebiomarkørerne fra baseline var signifikant større i tenofovirdisoproxilfumarat-behandlingsgruppen ved 144 uger. Fald i knoglemineraltætheden i hoften var signifikant større i denne gruppe op til 96 uger. Der var imidlertid ingen øget risiko for frakturer eller tegn på klinisk relevante knogleabnormaliteter i løbet af de 144 uger. Ved mistanke om knogleabnormaliteter, bør hensigtsmæssig rådgivning søges. Andre antiretrovirale lægemidler: Atriplas sikkerhed og virkning i kombination med andre antiretrovirale lægemidler er udokumenteret. Didanosin: Samtidig administration af Atripla og didanosin bør ikke anvendes, da didanosineksponeringen øges signifikant efter samtidig administration af tenofovirdisoproxilfumarat (se pkt. 4.5). Patienter med HIV-1 med stammer som har mutationer: Atripla bør undgås til patienter inficeret med HIV-1, som har K65R-, M184V/I- eller K102N-mutationer (se pkt. 4.1 og 5.1). Hjælpestoffer: Dette lægemiddel indeholder 1 mmol (23,6 mg) natrium per dosis, som bør overvejes af patienter på kontrolleret natriumdiæt. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Der er ikke udført interaktionsundersøgelser med Atripla. Da Atripla indeholder efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat, kan interaktioner, som er identificeret med disse lægemidler individuelt, opstå med Atripla. Interaktionsundersøgelser med disse lægemidler er kun udført hos voksne. 7

8 Som en fast kombination bør Atripla ikke administreres samtidigt med andre lægemidler, der indeholder en eller flere af komponenterne efavirenz, emtricitabin eller tenofovirdisoproxilfumarat. På grund af ligheder med emtricitabin bør Atripla ikke administreres samtidigt med andre cytidinanaloger, såsom lamivudin. Efavirenz er en CYP3A4-induktor og en hæmmer af visse CYP450-isoenzymer, inklusive CYP3A4 (se pkt. 5.2). Andre kemiske forbindelser, som er substrater af CYP3A4, kan muligvis medføre reducerede plasmakoncentrationer, når de administreres sammen med efavirenz. Eksponeringen af efavirenz kan også ændres ved samtidigt indtag af medicin eller mad (f.eks. grapefrugtjuice), som påvirker CYP3A4-aktivitet. In vitro-undersøgelser og kliniske farmakokinetiske interaktionsundersøgelser har vist et lavt potentiale for CYP450-medierede interaktioner, hvor emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat er involveret sammen med andre lægemidler. Kontraindikationer for samtidig brug Atripla må ikke administreres sammen med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil eller ergotalkaloider (f.eks. ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og methylergonovin), da hæmning af disses metabolisme kan føre til alvorlige livstruende hændelser (se pkt. 4.3). Voriconazol: Samtidig administration af efavirenz og voriconazol standarddoser er kontraindiceret. Da Atripla er et fastdosis-kombinationsprodukt, kan efavirenzdosis ikke ændres; voriconazol og Atripla må derfor ikke administreres samtidigt (se pkt. 4.3 og tabel 1). Perikon (Hypericum perforatum): Samtidig administration af Atripla og perikon eller naturlægemidler, der indeholder perikon, er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Samtidig brug anbefales ikke Atazanavir/ritonavir: Der er ikke tilstrækkelig dokumentation til en doseringsanbefaling for atazanavir/ritonavir i kombination med Atripla. Samtidig administration af atazanavir/ritonavir og Atripla bør derfor ikke anvendes (se tabel 1). Didanosin: Samtidig administration af Atripla og didanosin bør ikke anvendes (se pkt. 4.4 og tabel 1). Renalt eliminerede lægemidler: Da emtricitabin og tenofovir primært elimineres via nyrerne, kan samtidig administration af Atripla og lægemidler, der reducerer nyrefunktionen eller konkurrerer om aktiv tubulær udskillelse (f.eks. cidofovir) øge serumkoncentrationen af emtricitabin, tenofovir og/eller de samtidigt administrerede lægemidler. Brug af Atripla bør undgås sammen med samtidig eller nylig brug af nefrotoksiske lægemidler. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, aminoglycosider, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir eller interleukin-2 (se pkt. 4.4). Andre interaktioner Interaktioner mellem Atriplakomponenterne og proteasehæmmere, andre antiretrovirale lægemidler end proteasehæmmere samt andre ikke-antiretrovirale lægemidler ses i tabel 1 nedenfor (stigning er angivet som " ", fald som " ", ingen ændring som " ", to gange dagligt som "b.i.d.", en gang dagligt som "q.d." og en gang hver 8. time som "q8t"). 90% konfidensinterval er vist i parenteser, hvis det er muligt. Tabel 1: Interaktion mellem Atriplas individuelle komponenter og andre lægemidler Lægemiddel iht. terapeutisk område (dosis i mg) Virkning på medicinindhold Gennemsnitlig ændring (%) i AUC, C max, C min med 90% konfidensintervaller hvis muligt (mekanisme) Anbefaling vedr. samtidig administration af Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovirdisoproxilfumarat e 300 mg) 8

9 ANTIINFEKTIVA Antiretrovirale lægemidler Proteasehæmmere Amprenavir/efavirenz (1.200 b.i.d./600 q.d.) Amprenavir/emtricitabin Amprenavir/tenofovirdisoproxilfumarate Atazanavir/ritonavir/tenofovirdisoproxilfumarat (300 q.d./100 q.d./300 q.d.) Atazanavir/ritonavir/efavirenz Atazanavir/ritonavir/emtricitabin Amprenavir: AUC: ~ 40% C max : ~ 40% C min : ~ 40% (CYP3A4-induktion, efavirenz' effekt kompenseres ved hjælp af ritonavirs farmakokinetiske booster-effekt). Mht. samtidig administration af efavirenz og lav-dosis ritonavir i kombination med en proteasehæmmer se afsnittet om ritonavir nedenfor. Atazanavir: AUC: 25% ( 42 til 3) C max : 28% ( 50 til 5) C min : 26% ( 46 til 10) Samtidig administration af atazanavir/ritonavir og tenofovir medførte øget eksponering over for tenofovir. Højere tenofovirkoncentrationer kunne forstærke tenofovir-associerede bivirkninger, inklusive nyrelidelser. Samtidig administration af efavirenz og atazanavir i kombination med lav-dosis ritonavir medførte betydelige fald i atazanavireksponeringen pga. CYP3A4-induktion, hvilket nødvendiggør dosisjustering af atazanavir (se produktresuméet for det lægemiddel, der indeholder atazanavir). Samtidig administration af efavirenz og atazanavir i kombination med ritonavir kan føre til øget efavirenzeksponering, som kan forværre efavirenz' toleranceprofil. Samtidig administration af amprenavir/ritonavir og Atripla bør ikke anvendes. Samtidig administration af atazanavir/ritonavir og Atripla bør ikke anvendes. 9

10 Indinavir/efavirenz (800 q8t/200 q.d.) Indinavir/efavirenz (1.000 q8t/600 q.d.) Indinavir/emtricitabin (800 q8t/200 q.d.) Indinavir/tenofovirdisoproxilfumarat (800 q8t/300 q.d.) Efavirenz: AUC: C max : C min : Indinavir: AUC morgen: 33%* ( 26 til 39) AUC eftermiddag: 37%* ( 26 til 46) AUC aften: 46%* ( 37 til 54) C max morgen: * C max eftermiddag: * C max aften: 29%* ( 11 til 43) C min morgen: 39%* ( 24 til 51) C min eftermiddag: 52%* ( 47 til 57) C min aften: 57%* ( 50 til 63) * når det sammenlignes med indinavir 800 q8t alene (CYP3A4-induktion) Mht. samtidig administration af efavirenz og lav-dosis ritonavir i kombination med en proteasehæmmer se afsnittet om ritonavir nedenfor. Indinavir: AUC: C max : Emtricitabin: AUC: C max : Indinavir: AUC: C max : Tenofovir: AUC: C max : Der er kun utilstrækkelige data til doseringsanbefaling for indinavir, når dette doseres sammen med Atripla. Den kliniske signifikans af reducerede indinavirkoncentrationer er ikke fastslået, men omfanget af den observerede farmakokinetiske interaktion bør overvejes, når der vælges et regime, der indeholder både efavirenz, en Atriplakomponent samt indinavir. 10

11 Lopinavir/ritonavir/tenofovirdisoproxilfumarat (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.) Lopinavir/ritonavir/efavirenz Lopinavir/ritonavir/emtricitabin Lopinavir/Ritonavir: AUC: C max : C min : Tenofovir: AUC: 32% ( 25 til 38) C max : C min : 51% ( 37 til 66) Højere tenofovirkoncentrationer kan forstærke tenofovirassocierede bivirkninger inklusive nyrelidelser. Samtidig administration af lopinavir/ritonavir og efavirenz medførte et væsentligt fald i lopinavireksponeringen, hvilket nødvendiggør dosisjustering af lopinavir/ritonavir. Når det blev anvendt i kombination med efavirenz og to NRTIer, gav lopinavir/ritonavir 533/133 mg (bløde kapsler) to gange dagligt de samme lopinavirplasmakoncentrationer sammenlignet med lopinavir/ritonavir (bløde kapsler) 400/100 mg to gange dagligt uden efavirenz (historiske data). Se produktresuméet for lopinavir/ritonavirtabletter mhp. farmakokinetiske data, når denne formulering blev administreret sammen med efavirenz. Mht. samtidig administration af efavirenz og lav-dosis ritonavir i kombination med en protease-hæmmer se afsnittet om ritonavir nedenfor. Der er kun utilstrækkelige data tilgængelige til doseringsanbefaling for lopinavir/ritonavir, når dette doseres sammen med Atripla. Samtidig administration af lopinavir/ritonavir og Atripla bør ikke anvendes. 11

12 Ritonavir/efavirenz (500 b.i.d./600 q.d.) Ritonavir/emtricitabin (600 b.i.d./600 q.d.) Ritonavir/tenofovirdisoproxilfumarat (600 b.i.d./600 q.d.) Saquinavir/efavirenz (1.200 blød kapselformulering q8t/600 q.d.) Saquinavir/tenofovirdisoproxilfumarat (1.000 q.d./300 q.d.) Saquinavir/emtricitabin Ritonavir: AUC morgen: 18% ( 6 til 33) AUC aften: C max morgen: 24% ( 12 til 38) C max aften: C min morgen: 42% ( 9 til 86) C min aften: 24% ( 3 til 50) Efavirenz: AUC: 21% ( 10 til 34) C max : 14% ( 4 til 26) C min : 25% ( 7 til 46) (hæmning af CYP-medieret oxidativ metabolisme) Når efavirenz blev givet sammen med ritonavir 500 mg eller 600 mg to gange dagligt, tåltes kombinationen ikke godt (f.eks. forekom svimmelhed, kvalme, paræstesi og forhøjede leverenzymer). Der er ikke tilstrækkelige data tilgængelige vedr. tolerancen over for efavirenz sammen med lav-dosis ritonavir (100 mg, én eller to gange dagligt). Saquinavir: AUC: 62% ( 45 til 74) C max : 50% ( 28 til 66) C min : 56% ( 16 til 77) (fald i saquinavirkoncentrationer: CYP3A4-induktion) Efavirenz: AUC: 12% ( 4 til 19) C max : 13% ( 5 til 20) C min : 14% ( 2 til 24) Saquinavir: AUC: C max : Tenofovir: AUC: C max : Samtidig administration af tenofovirdisoproxilfumarat og ritonavir-boosted saquinavir medførte heller ingen farmakokinetisk interaktion. Samtidig administration af ritonavir i doser à 600 mg og Atripla bør ikke anvendes. Når Atripla anvendes i et regime med lav-dosis ritonavir, bør muligheden for øget incidens af efavirenz-associerede bivirkninger overvejes pga. mulig farmakodynamisk interaktion. Anvendelse af Atripla i kombination med saquinavir som den eneste proteasehæmmer bør ikke anvendes. 12

13 Saquinavir/ritonavir/efavirenz NRTIer og NNRTIer NRTIer/efavirenz NNRTIer/efavirenz Didanosin/tenofovirdisoproxilfumarat Didanosin/efavirenz Didanosin/emtricitabin Antibiotika Clarithromycin/efavirenz (500 b.i.d./400 q.d.) Der er ingen data tilgængelige om efavirenz' potentielle interaktioner i kombinationen af saquinavir og ritonavir. Mht. samtidig administration af efavirenz og lav-dosis ritonavir i kombination med en proteasehæmmer se afsnittet om ritonavir ovenfor. Der er ikke udført specifikke interaktionsundersøgelser med efavirenz og NRTIer bortset fra lamivudin (se pkt. 4.4), zidovudin og tenofovirdisoproxilfumarat. Klinisk signifikante interaktioner forventedes ikke, da NRTIer metaboliseres via en anden vej end efavirenz, og det ville være usandsynligt, at de ville konkurrere om de samme metaboliske enzymer og eliminationsveje. Interaktion ikke undersøgt. Potentialet for farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaktioner er ukendt. Samtidig administration af tenofovirdisoproxilfumarat og didanosin medførte en stigning på 40-60% i systemisk eksponering over for didanosin, som kan øge risikoen for didanosin-relaterede bivirkninger. Der er rapporteret om sjældne tilfælde af pankreatitis og laktatacidose, som nogle gange har været fatalt. Samtidig administration af tenofovirdisoproxilfumarat og didanosin i en dosis på 400 mg dagligt er blevet associeret med et signifikant fald i CD4-celletal, hvilket muligvis skyldes en intracellulær interaktion, som øger phosphoryleret (dvs. aktivt) didanosin. En reduceret dosis på 250 mg didanosin administreret samtidigt med tenofovirdisoproxilfumaratterapi er blevet associeret med rapporter om høje forekomster af virologisk svigt i flere testede kombinationer. Interaktion ikke undersøgt. Clarithromycin: AUC: 39% ( 30 til 46) Kun utilstrækkelige data er tilgængelige til en doseringsanbefaling for saquinavir/ritonavir, når dette doseres sammen med Atripla. Samtidig administration af saquinavir/ritonavir og Atripla bør ikke anvendes. Da anvendelse af to NNRTIere ikke viste sig at være gavnligt mht. effekt og sikkerhed anbefales samtidig administration af Atripla og en anden NNRTIer ikke. Samtidig administration af Atripla og didanosin bør ikke anvendes (se pkt. 4.4). Den kliniske betydning af disse ændringer i 13

14 Clarithromycin/emtricitabin Clarithromycin/tenofovirdisoproxilfumarat Antimykobakterielle lægemidler Rifabutin/efavirenz (300 q.d./600 q.d.) Rifabutin/emtricitabin Rifabutin/tenofovirdisoproxilfumarat Rifampicin/efavirenz (600 q.d./600 q.d.) Rifampicin/tenofovirdisoproxilfumarat (600 q.d./300 q.d.) Rifampicin/emtricitabin Antimykotika Itraconazol/efavirenz (200 b.i.d./600 q.d.) Itraconazol/emtricitabin Itraconazole/tenofovirdisoproxilfumarat C max: 26% ( 15 til 35) Clarithromycin 14-hydroxymetabolit: AUC: 34% ( 18 til 53) C max : 49% ( 32 til 69) Efavirenz: AUC: C max : 11% ( 3 til 19) (CYP3A4-induktion) Udslæt udvikledes hos 46% af de ikke-inficerede frivillige, der fik efavirenz og clarithromycin. Rifabutin: AUC: 38% ( 28 til 47) C max : 32% ( 15 til 46) C min : 45% ( 31 til 56) Efavirenz: AUC: C max : C min : 12% ( 24 til 1) (CYP3A4-induktion) Efavirenz: AUC: 26% ( 15 til 36) C max : 20% ( 11 til 28) C min : 32% ( 15 til 46) (CYP3A4- og CYP2B6- induktion) Rifampicin: AUC: C max : Tenofovir: AUC: C max : Itraconazol: AUC: 39% ( 21 til 53) C max : 37% ( 20 til 51) C min : 44% ( 27 til 58) (fald i itraconazolkoncentrationerne: CYP3A4-induktion) Hydroxyitraconazol: AUC: 37% ( 14 til 55) C max : 35% ( 12 til 52) C min : 43% ( 18 til 60) Efavirenz: AUC: C max : C min : clarithromycins plasmakoncentrationer er ukendt. Alternativer til clarithromycin (f.eks. azithromycin) kan overvejes. Andre makrolide antibiotika, så som erythromycin, er ikke blevet undersøgt i kombination med Atripla. Den daglige rifabutindosis bør øges med 50%, når det gives sammen med Atripla. Overvej at fordoble rifabutindosis i regimer, hvor rifabutin gives 2 eller 3 gange om ugen i kombination med Atripla. Yderligere 200 mg/dag (800 mg i alt) af efavirenz anbefales, når rifampicin administreres sammen med Atripla. Dosisjustering af rifampicin anbefales ikke, når dette gives sammen med Atripla. Der kan ikke gives doseringsanbefalinger for anvendelsen af Atripla i kombination med itraconazol. Alternativ antimykotisk behandling bør overvejes. 14

15 Voriconazol/efavirenz (200 b.i.d./400 q.d.) Voriconazole/emtricitabin Voriconazole/tenofovirdisoproxilfumarat KRAMPESTILLENDE LÆGEMIDLER Carbamazepin/efavirenz (400 q.d./600 q.d.) Carbamazepin/emtricitabin Carbamazepin/tenofovirdisoproxilfumarat Phenytoin, phenobarbital og andre krampestillende lægemidler, som er substrater af CYP450-isoenzymer Vigabatrin/efavirenz Gabapentin/efavirenz Voriconazol: AUC: 77% C max : 61% Efavirenz: AUC: 44% C max : 38% (kompetitiv hæmning af oxidativ metabolisme) Samtidig administration af standarddoser af efavirenz og voriconazol er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Carbamazepin: AUC: 27% ( 20 til 33) C max : 20% ( 15 til 24) C min : 35% ( 24 til 44) Efavirenz: AUC: 36% ( 32 til 40) C max : 21% ( 15 til 26) C min : 47% ( 41 til 53) (fald i carbamazepinkoncentrationer: CYP3A4-induktion; fald i efavirenzkoncentrationer: CYP3A4- CYP2B6-induktion) Samtidig administration af højere doser af enten efavirenz eller carbamazepin er ikke blevet undersøgt. Interaktion er ikke undersøgt med efavirenz, emtricitabin eller tenofovirdisoproxilfumarat. Reduktion eller øgning af phenytoins plasmakoncentrationer, phenobarbital og andre krampestillende lægemidler, som er substrater af CYP450- isoenzymer, er mulig med efavirenz. Der forventes ingen klinisk signifikante interaktioner, da vigabatrin og gabapentin udelukkende elimineres uændret i urinen, og det er usandsynligt, at de vil konkurrere om de samme metaboliske enzymer og eliminationsveje som efavirenz. Vigabatrin/emtricitabine Gabapentin/emtricitabine Vigabatrin/tenofovirdisoproxilfumarat Gabapentin/tenofovirdisoproxilfumarat ANTIDEPRESSIVA Selektive Serotonin Reuptake Hæmmere (SSRIer) Sertralin/efavirenz (50 q.d./600 q.d.) Sertralin: AUC: 39% ( 27 til 50) C max : 29% ( 15 til 40) Da Atripla er et fast-dosis kombinationsprodukt, kan efavirenzdosis ikke ændres; voriconazol og Atripla må derfor ikke administreres samtidigt. Der kan ikke gives doseringsanbefaling for anvendelsen af Atripla sammen med carbamazepin. Et alternativt krampestillende lægemiddel bør overvejes. Carbamazepins plasmakoncentrationer bør monitoreres regelmæssigt. Når Atripla administreres sammen med et krampestillende lægemiddel, som er et substrat af CYP450- isoenzymer, bør monitorering af de krampestillende koncentrationer foretages. Atripla og vigabatrin eller gabapentin kan administreres samtidigt uden dosisjustering. Når sertralin administreres samtidigt med Atripla, bør øgning af sertralindosis styres 15

16 Sertralin/emtricitabin Sertralin/tenofovirdisoproxilfumarat Paroxetin/efavirenz (20 q.d./600 q.d.) Paroxetin/emtricitabin Paroxetin/tenofovirdisoproxilfumarat Fluoxetin/efavirenz Fluoxetin/emtricitabin Fluoxetin/tenofovirdisoproxilfumarat KARDIOVASKULÆRE LÆGEMIDLER Kalciumkanalblokkere Diltiazem/efavirenz (240 q.d./600 q.d.) Diltiazem/emtricitabin Diltiazem/tenofovirdisoproxilfumarat Verapamil, felodipin, nifedipin og nicardipin C min : 46% ( 31 til 58) Efavirenz: AUC: C max : 11% ( 6 til 16) C min : (CYP3A4-induktion) Paroxetin: AUC: C max : C min : Efavirenz: AUC: C max : C min : Interaktion ikke undersøgt. Da fluoxetin har samme metaboliske profil som paroxetin, dvs. en stærk CYP2D6-hæmmende effekt, kan en lignende mangel på interaktion forventes for fluoxetin. Diltiazem: AUC: 69% ( 55 til 79) C max : 60% ( 50 til 68) C min : 63% ( 44 til 75) Desacetyl diltiazem: AUC: 75% ( 59 til 84) C max : 64% ( 57 til 69) C min : 62% ( 44 til 75) N-monodesmethyldiltiazem: AUC: 37% ( 17 til 52) C max : 28% ( 7 til 44) C min : 37% ( 17 til 52) Efavirenz: AUC: 11% ( 5 til 18) C max : 16% ( 6 til 26) C min : 13% ( 1 til 26) (CYP3A4-induktion) Øgningen af efavirenz' farmakokinetiske parametre anses ikke for klinisk signifikant. Interaktion er ikke undersøgt med efavirenz, emtricitabin eller tenofovirdisoproxilfumarat. Når efavirenz administreres samtidigt med en kalciumkanalblokker, som er et substrat af CYP3A4-enzymet, er reduktion af kalciumkanalblokkerens plasmakoncentrationer mulig. 16 af klinisk respons. Atripla og paroxetin kan administreres uden dosisjustering. Atripla og fluoxetin kan administreres uden dosisjustering. Når diltiazem administreres samtidigt med Atripla, bør dosisjustering af diltiazem styres af klinisk respons (se produktresumé for diltiazem). Dosisjustering af kalciumkanalblokkere, når disse administreres samtidigt med Atripla bør styres af klinisk respons (se produktresuméet for kalciumkanalblokkeren).

17 LIPIDSÆNKENDE LÆGEMIDLER HMG Co-A Reduktasehæmmere Atorvastatin/efavirenz (10 q.d./600 q.d.) Atorvastatin/emtricitabin Atorvastatin/tenofovirdisoproxilfumarat Pravastatin/efavirenz (40 q.d./600 q.d.) Pravastatin/emtricitabin Pravastatin/tenofovirdisoproxilfumarat Simvastatin/efavirenz (40 q.d./600 q.d.) Simvastatin/emtricitabin Simvastatin/tenofovirdisoproxilfumarat HORMONKONTRACEPTIVA Ethinylestradiol/efavirenz (50 µg enkeltdosis/400 q.d.) Ethinylestradiol/tenofovirdisoproxilfumarat (-/300 q.d.) Atorvastatin: AUC: 43% ( 34 til 50) C max : 12% ( 1 til 26) 2-hydroxyatorvastatin: AUC: 35% ( 13 til 40) C max : 13% ( 0 til 23) 4-hydroxyatorvastatin: AUC: 4% ( 0 til 31) C max : 47% ( 9 til 51) Totalt antal aktive HMG Co-A reduktasehæmmere: AUC: 34% ( 21 til 41) C max : 20% ( 2 til 26) Pravastatin: AUC: 40% ( 26 til 57) C max : 18% ( 59 til 12) Simvastatin: AUC: 69% ( 62 til 73) C max : 76% ( 63 til 79) Simvastatinsyre: AUC: 58% ( 39 til 68) C max : 51% ( 32 til 58) Totalt antal aktive HMG Co-A reduktasehæmmere: AUC: 60% ( 52 til 68) C max : 62% ( 55 til 78) Totalt antal HMG Co-A reduktase-hæmmere: AUC: 60% ( 54 til 74) C max : 70% ( 58 til 85) (CYP3A4-induktion) Samtidig administration af efavirenz og atorvastatin, pravastatin eller simvastatin påvirkede ikke efavirenz' AUC eller C max værdier. Ethinylestradiol: AUC: 37% ( 25 til 51) C max : Efavirenz: AUC: C max : (mekanisme ukendt) Den kliniske signifikans af effekten på ethinylestradiols AUC er ukendt. Ethinylestradiol: AUC: C max : Tenofovir: AUC: C max : Kolesterolkoncentrationerne bør monitoreres regelmæssigt når atorvastatin, pravastatin eller simvastatin administreres samtidigt med Atripla. Dosisjustering af statinerne kan være nødvendig (se produktresuméet for statinet). Da den potentielle interaktion af efavirenz, der er en Atriplakomponent, med orale kontraceptiva ikke er fuldstændigt beskrevet, skal en pålidelig kontraceptiv barrieremetode anvendes sammen med orale kontraceptiva (se pkt. 4.6). 17

18 Norgestimat/ethinylestradiol/emtricitabin OPIOIDER Methadon/efavirenz ( q.d./600 q.d.) Methadon/tenofovirdisopoxilfumarat ( q.d./300 q.d.) Methadon/emtricitabin NATURLÆGEMIDLER Perikon (Hypericum perforatum) /efavirenz Perikon (Hypericum perforatum) /emtricitabin Perikon (Hypericum perforatum) /tenofovirdisoproxilfumarat Methadon: AUC: 52% ( 33 til 66) C max : 45% ( 25 til 59) (CYP3A4-induktion) I en undersøgelse med HIVinficerede stofmisbrugere, resulterede samtidig administration af efavirenz og methadon i et fald i methadons plasmakoncentrationer og abstinenssymptomer. Methadondosis blev i gennemsnit øget 22% for at mildne abstinenssymptomerne. Methadon: AUC: C max : C min : Tenofovir: AUC: C max : C min : Efavirenz' plasmakoncentrationer kan reduceres ved samtidig brug af prikbladet perikum. Dette skyldes prikbladet perikums induktion af lægemiddelmetaboliserende enzymer og/eller transportproteiner. Patienter, der får methadon og Atripla samtidigt, bør monitoreres for abstinenssymptomer, og deres methadondosis bør øges efter behov for at mildne abstinenssymptomerne. Samtidig administration af Atripla og perikon er kontraindiceret. Hvis en patient allerede tager prikbladet perikum, skal dette stoppe, og de virale koncentrationer og om muligt efavirenzkoncentrationerne skal kontrolleres. Efavirenzkoncentrationen kan stige, når perikon seponeres. Perikons induktionsevne kan vare ved i mindst 2 uger efter seponering. Undersøgelser udført med andre lægemidler: Der var ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når efavirenz blev administreret sammen med azithromycin, cetirizin, lorazepam, nelfinavir, zidovudin, aluminium/magnesiumhydroxidantacida, famotidin eller fluconazol. Potentialet for interaktion mellem efavirenz og andre imidazolantimykotiske lægemidler, såsom ketoconazol, er ikke undersøgt. Der var ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når emtricitabin blev administreret sammen med stavudin, zidovudin eller famciclovir. Der var ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når tenofovirdisoproxilfumarat blev administreret sammen med adefovirdipivoxil, emtricitabin, nelfinavir eller ribavirin. 4.6 Graviditet og amning Atripla bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt (der ikke er andre hensigtsmæssige behandlingsmuligheder). 18

19 Kvinder i den fødedygtige alder: Graviditet bør undgås hos kvinder, der får Atripla. Barrierekontraception bør altid anvendes sammen med andre kontraceptiva (f.eks. orale eller andre hormonkontraceptiva) under behandling med Atripla. På grund af efavirenz' lange halveringstid anbefales det at tage hensigtsmæssige kontraceptive forholdsregler i 12 uger efter seponering af Atripla. Fødedygtige kvinder bør altid få foretaget graviditetstest før initiering af behandling med Atripla. Graviditet: Der findes ingen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af Atripla eller dets komponenter til gravide kvinder. Efter markedsføring er der gennem et antiretroviralt graviditetsregister rapporteret om mere end 200 graviditeter. Her blev der i første trimester behandlet med efavirenz som en del af et antiretroviralt kombinationsregime, uden specifikke deformationsmønstre. Retrospektivt i dette register er der rapporteret om et lille antal tilfælde af neuralrørsdefekter, inklusive meningomyelocele, men årsagssammenhæng er ikke fastslået. Dyreundersøgelser har vist reproduktionstoxicitet, herunder udtalt teratogen virkning (se pkt. 5.3). Amning: Rotteundersøgelser har vist, at efavirenz og tenofovir udskilles i mælk; koncentrationerne af efavirenz var langt højere end i maternal plasma. Det vides ikke, om efavirenz, emtricitabin eller tenofovir udskilles i modermælk. På grund af risiko både for overførsel af HIV samt risiko for alvorlige bivirkninger hos ammede spædbørn, bør mødrene informeres om ikke at amme, hvis de får Atripla. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Der er imidlertid rapporteret om svimmelhed under behandling med efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat. Efavirenz kan også forårsage nedsat koncentrationsevne og/eller somnolens. Patienterne bør instrueres i at undgå potentielt farlige opgaver, såsom at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, hvis de oplever disse symptomer. 4.8 Bivirkninger Der er begrænsede bivirkningsdata for den faste Atripla-kombination. Da Atripla indeholder efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat, kan bivirkninger forbundet med disse individuelle antiretrovirale lægemidler forventes at forekomme med den faste kombinationstablet. Følgende data stammer fra en klinisk undersøgelse, hvor efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat blev givet samtidigt som individuelle formuleringer eller som en dobbelt fast kombination af emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat sammen med efavirenz. Efter 144 ugers behandling var de hyppigst rapporterede bivirkninger, som blev anset for muligvis eller sandsynligvis at være relateret til undersøgelsesmedicinen (efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat): Svimmelhed (25%), kvalme (18%), unormale drømme (17%), udslæt (14%), søvnmangel (8%), træthed (8%), diarré (7%), hovedpine (7%) og somnolens (6%) (se tabel 2). De væsentligste bivirkninger rapporteret i kliniske undersøgelser med efavirenz, er udslæt og symptomer fra nervesystemet. Administration af efavirenz sammen med mad kan øge efavirenzeksponeringen og kan føre til øget bivirkningsfrekvens (se pkt. 4.4). Efter markedsføring har der i forbindelse med tenofovirdisoproxilfumarat været rapporter om nyre- eller urinvejssygdomme inklusive nyresvigt, proksimal tubulopati (inklusive Fanconis syndrom), akut tubulær nekrose og nefrogen diabetes insipidus. Udvalgte bivirkninger, som er opstået i forbindelse med behandling, og som anses for muligvis eller sandsynligvis at være relateret til medicinen i en klinisk undersøgelse (GS ) med patienter, der fik efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat uden hensyntagen til mad, ses i tabel 2 inddelt efter organklasser og frekvens. Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne ordnet efter faldende sværhedsgrad. Frekvenserne er defineret som meget almindelig ( 1/10), almindelig ( 1/100, < 1/10) eller ikke almindelig ( 1/1.000, < 1/100) i tabellerne 2, 3 og 4. 19

20 Tabel 2: Udvalgte bivirkninger, som er opstået i forbindelse med behandling og som anses for muligvis eller sandsynligvis at være relateret til undersøgelsesmedicinen (efavirenz, emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat) i den kliniske undersøgelse GS over 144 uger. Efavirenz+emtricitabin+ tenofovirdisoproxilfumarat (n=257) Blod og lymfesystem: Ikke almindelig Neutropeni Nervesystemet: Meget almindelig Svimmelhed Almindelig Somnolens, stupor, letargi, hovedpine, opmærksomhedsforstyrrelser Ikke almindelig Amnesi, ataxi, balanceforstyrrelser, dysgeusi Øjne: Ikke almindelig Sløret syn Øre og labyrint: Almindelig Vertigo Luftveje, thorax og mediastinum: Ikke almindelig Dyspnø Mave-tarmkanalen: Meget almindelig Kvalme Almindelig Diarré, opkastning, mavesmerter, flatulens, oppustethed, mundtørhed Ikke almindelig Dyspepsi Hud og subkutane væv: Meget almindelig Udslæt, Almindelig Pruritus, hyperpigmentering af huden, dermatitis Ikke almindelig Urticaria, tør hud, eksem Metabolisme og ernæring: Almindelig Nedsat appetit, øget appetit Ikke almindelig Hypertriglyceridæmi, anoreksi Vaskulære sygdomme: Almindelig Hedeture Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet: Almindelig Fatigue, feber Ikke almindelig Asteni, føle sig beruset Psykiske forstyrrelser: Meget almindelig Abnorme drømme Almindelig Mareridt, depression, søvnmangel, søvnforstyrrelser, eufori Ikke almindelig Paranoia, psykomotorisk agitation, vrangforestillinger, forvirring, angst, aggressivitet, nervøsitet, desorientering 20