Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer

Transkript

1 ØGC seminar 2010 Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer Morten Ladekarl Onkologisk afdeling Århus Sygehus

2 Baggrund Cancer i ventrikel næsthyppigste årsag til cancerdød i verden, estimeret døde/år Den mediane overlevelse ved metastatisk sygdom er på trods af kemoterapi kun 8-10 mdr. Mange patienter tåler ikke toksisk behandling Stor interesse for nye behandlinger med favorabel toksicitetsprofil til forbedring af levetid Clinicaltrials.com: 16 aktuelle fase III studier af targeteret behandling

3 Potentielle molekylære targets Epidermal growth factor receptors (EGF-R) Vascular endothelial growth factor (VEGF) eller dets receptorer (VEGF-R) Cyclooxygenase-2 (COX-2) Mammalian target of rappamycin (mtor) Komponenter og regulatorer af cellecyklus

4 Epidermal Growth Factor receptor

5 EGF-R og HER2 Begge er overeksprimerede i ventrikelcancer EGF-R (ErbB1) i % HER2 (ErbB2) i 6-30 % Overekspression er associeret med dårlig prognose Farmaka mod EGF-R og HER2 har effekt ved visse andre cancere

6 HER2 blokering Trastuzumab (Herceptin ) Monoklonalt antistof til i.v. behandling Blokerer receptorens ekstracellulære domæne og hæmmer HER2-medieret signalering i HER2+ tumorer Aktiverer antistofafhængig cytotoksicitet HER2 receptor dimer transmembrane signal transduction pathway Growth factor Binding site Plasma membrane Signal transduction to nucleus Tyrosine kinase activity Cytoplasm Nucleus Gene activation CELL DIVISION

7 ToGA trial design Phase III, randomized, open-label, international, multicenter study 3807 patients screened HER2-positive (22.1%) Stratification factors HER2-positive advanced GC (n=584) advanced vs metastatic GC vs GEJ measurable vs non-measurable ECOG PS 0-1 vs 2 capecitabine vs 5-FU R 5-FU or capecitabine a + cisplatin (n=290) 5-FU or capecitabine a + cisplatin + trastuzumab (n=294) 1 Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009

8 ToGA trial

9 ToGA trial: Overall Survival FC + T FC Events Median OS HR % CI 0.60, 0.91 Time (months) p value No. at risk

10 ToGA trial: Sekundære end points

11 ToGA trial: Overall Survival i forhold til HER2-status Subgroup N Median OS (months) Hazard ratio 95% CI All vs , 0.91 Pre-planned analysis IHC0/FISH+ IHC1+/FISH+ IHC2+/FISH+ IHC3+/FISH+ IHC3+/FISH vs vs vs vs vs , , , , , 3.38 Exploratory analysis IHC0 or 1+/FISH vs , 1.62 IHC2+/FISH+ or IHC vs , Favors T Risk ratio Favors no T

12 Trastuzumab ved cardia- og ventrikelcancer Status i Danmark Ansøgning om indførelse af trastuzumab til HER2+ avanceret sygdom indsendt til UVKL på vegne af DECV Fase I/II-studium af 3-stof kemoterapi (TEX) + trastuzumab ved HER2+ avanceret sygdom

13 Aktuel international fase IIIundersøgelse af trastuzumab Perioperativ behandling med 3-stof kemoterapi (ECX) + trastuzumab/placebo til HER2+ patienter med operabel sygdom Magic trial

14 Lapatinib (Tykerb ) Peroral tyrosinkinase-hæmmer (TKI) mod både EGF-R og HER2 Minimale RR i ventrikelcancer som enkeltstof Lapatinib+capecitabine effektiv ved HER2+ mammacancer

15 Aktuelle internationale fase IIIundersøgelser af lapatinib LOGiC Inoperabel HER2+ sygdom, 1. linje XP + lapatinib/placebo Rekrutterer aktuelt EGF Inoperabel HER2+ sygdom, 2. linje Ugentlig Taxol +/- lapatinib Rekrutterer aktuelt

16 EGF-R antistoffer Cetuximab (Erbitux ) Humaniseret murint IgG1 moab mod EGF-R Blokerer ligand-binding til EGF-R Mulig immun-medieret aktivitet Godkendt til mcrc og HNSCC Effekt ved mcrc korreleret med wt K-ras. K-ras sjældent muteret ved ventrikelcancer (8%) Radiosensitizer Panitumumab (Vectibix ) Humant IgG2 moab mod EGF-R Godkendt til EGF-R-positiv mcrc Matuzumab Humaniseret IgG1 moab mod EGF-R

17 Cetuximab (Erbitux ) Minimal effekt som enkeltstof Lovende RR (40-69%) ved kemoterapi + cetuximab i 1. linje ved avanceret sygdom (både planocellulære og adenocarcinomer) Neoadj. kemoterapi + cetuximab - operation - adj. kemostrålebehandling (adenocarcinom) 1) Toksicitet gr. 3-4 hos 100% pcr kun 13% (pcr 17-32% i studier inkluderende planocellulære) 2.-linje, platinresistent sygdom, cetuximab+irinotecan 2) RR 6% og mpfs 3,2 mdr. Dansk undersøgelse, lukket for adenocarcinomer 1) Ma H, et al. Proc GI ASCO 2009, vol. 58, abstr. 2) Schønnemann K, et al., Proc GI ASCO 2009, vol. 73, abstr.

18 Aktuelle randomiserede undersøgelser af EGF-R-antistoffer Randomiseret fase II: CLGB Cetuximab + hhv. ECF, cisplatin/irinotecan eller FOLFOX til metastatisk sygdom Afsluttet MATRIX EG ECX +/- matuzumab til inoperabel sygdom Afsluttet Fase III: RTOG-studium Cisplatin/paclitaxel/strålebehandling +/- cetuximab som definitiv behandling af af lokalt avanceret esofaguscancer REAL 3 EOX +/- panitumumab ved avanceret cardia- og ventrikelcancer Rekrutterer i England EXPAND XP +/- cetuximab til inoperabel sygdom Rekrutterer aktuelt

19 EGF-R TKI er Fase II, enkeltstof Gefitinib (Iressa ) RR 3% Erlotinib (Tarceva ) RR 7-9%

20 Angiogenesehæmning

21 VEGF og VEGF-R hæmmere Bevacizumab (Avastin ) Monoklonalt antistof mod VEGF Aktivt ved bl.a. mrcc Lovende resultater af fase II-undersøgelser ved metastatisk ventrikelcancer VEGF-ekspression er en prognostisk markør Ingen klinisk anvendelige biomarkører Ramucirumab Monoklonalt antistof mod VEGF-R2 Apatinib Peroral TKI, som specifikt hæmmer VEGF-R TK Respons rater 15 % i fase II-undersøgelse

22 AVAGAST-studiet Bevacizumab (Avastin ) Fase III-undersøgelse 774 patienter med inoperabel ventrikelcancer 6 serier XP + bevacizumab eller placebo til PD Resultater: mos (primære endepunkt) ikke-signifikant forskel PFS øget fra 5,3 mdr. til 6,7 mdr. (P=0,00037) Regionale forskelle i effekt med ringest effekt i asiatisk population (halvdelen af de randomiserede) Hos europæere øges RR fra 28 % til 41 % Konfirmerende studium i Kina standset for inklusion

23 Aktuelle fase III-undersøgelser af VEGF VEGF-R-angiogenesehæmmere Bevacizumab (MAGIC-B) Perioperativ behandling af operable patienter 3+3 serier ECX + bevacizumab/placebo Rekrutterer i Storbritanien, planlagt patienter Ramucirumab 2.-linje behandling af ventrikelcancer, 2 studier Ramucirumab vs. placebo Taxol + ramucirumab eller placebo Apatinib 3.-linje behandling af metastatisk ventrikelcancer Apatinib vs. placebo Rekrutterer i Kina (fase II/III)

24 Bevacizumab ved carcia-/ ventrikelcancer i Danmark Planlagt fase II-studium af platinresistent avanceret cardia- og ventrikelcancer PS 0-1, 2.-linje behandling Irinotecan* + bevacizumab til PD * Fase III-undersøgelse publiceret som ASCO-abstract 2009: Irinotecan vs. BSC, N=40 RR 0 %, symptombedring hos 44 % mos 4 mdr. vs 2,4 mdr. (P=0,023)

25 Anti-angiogene TKI er ved cardia-/ ventrikelcancer Sunitinib (Sutent ) Multitarget TKI mod bl.a. VEGF-R, aktivt ved bl.a. mrcc Fase II, 2.-linje monoterapi: RR 5 %, 36 % SD Sorafenib (Nexavar ) Multitarget TKI mod bl.a. VEGF-R-1 og -2, aktivt ved bl.a. mrcc og HCC Fase I/II, 1. linje + kemoterapi: RR hhv. 63 og 39 % Fase II, linje monoterapi. Rekrutterer (MSKCC)

26 mtor hæmning Target: Mammalian target of rapamycin serine-threonine kinase Komponent af PI3 K/Akt kinase pathway Regulerer cellevækst og metabolisme og har også betydning for bl.a. angiogenese Opregulering af pathway associeret med dårlig prognose ved ventrikelcancer og kan være associeret med kemoresistens

27 Everolimus (Afinitor ) Oral mtor-hæmmer, effektiv ved mrcc og pnet Fase II, >1. linje, N=53. RR 0 %, SD 55 %, mpfs 2,7 mdr., 9-mdr. s overlevelse 72 %

28 International fase III-undersøgelse af everolimus GRANITE-1 Everolimus vs. placebo 2.-linje behandling Rekrutterer

29 COX-2 inhibitorer Katalyserer prostaglandin syntese og påvirker pathways med indflydelse på angiogenese, apoptose, inflammation og immune surveillance COX-2 eksperimentelt associeret med carcinogenese ved Barrett s esophagus Hæmning af COX-2 med NSAIDs associeret med 43 % nedsat risiko for nedre esophaguscancer i epidemiologiske studier, men et randomiseret fase II-studium ved dysplasi var negativt

30 Internationale fase III-undersøgelser af COX-2-inhibering AspECT trial Barrett s esophagus Randomisering mellem esomeprazol (Nexium ) 20 mg eller 80 mg dgl. og hos halvdelen - mellem aspirin 300 mg dgl. vs. placebo Planlagt patienter, interim analyse 2011 Adjuverende eller til ikke-radikalt reseceret ventrikelcancer Vioxx vs. placebo Standset rekruttering (Kina)

31 Andre targeterede behandlinger i fase III Matrix metalloproteinase inhibitorer (MMPI) Marimastat vs placebo, vedligeholdelsesbehandling efter kemoterapi, inoperabel cardia-/ventrikelcancer Interimanalyse, N=369 mos 160 vs. 138 dage (P=0,02) 2-års overlevelse (9% vs 3%) Videre udvikling standset (skuffende resultater i andre cancertyper) Statiner XP + simvastatin eller placebo ved inoperabel ventrikelcancer, startet LMWH Kemoterapi +/- enoxaparin (Clexane ) ved inop. ventrikelcancer (endepunkt OS), startet Catumaxumab (Removab ) Trifunktionelt bispecifikt antistof, Anti-EpCAM x Anti-CD3, mod EpCAM+ sygdom Catumaxumab vs. placebo til behandling af malign ascites, publiceret Signifikant øget punkturfri overlevelse, øget mos

32 Eksempler på behandlinger i fase I/II Flaopiridol Inhibitor af cyclin-afhængige kinaser Bryostatin-1 Inhibitor af protein kinase C Standset pga. uventet toksicitet Foretinib TKI mod c-met og VEGF-R-2 Få % har amplifikation af c-met Telomerase-hæmmere Vaccine Inhibitorer af Insulin-like growth factor receptor (IGF-R) og liganden IGF-1

33 Anbefalet litteratur Ku GY & Ilson DH. Esophagogastric cancer: Targeted agents. Cancer Treatment Reviews 36 (2010), Bang Y-J et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. The Lancet, August 20, 2010