Dansk Center for Nanosikkerhed

Transkript

1 Status for Dansk Center for Nanosikkerhed Professor Ulla Vogel Dansk Center for Nanosikkerhed Det Nationale Forskningscenter for Arbejdsmiljø

2 Vores vision Forskning Viden om mekanismer Safe-by-design Gruppering & rangordning Evidensbaseret risikovurdering. Forudsigelse af toksikologiske effekter på basis af viden om størrelse, form og overfladeegenskaber Sikker anvendelse af nanoteknologi Teknologisk satsning på nanoteknologi i Danmark

3 Eksempler på safe-by-design: Fibre-paradigmet mineraluld Malersyndrom Vandbaseret maling MAL koder

4 Udfordringen: mange forskellige nanomaterialer form / morfologi Partikelkemi nano Størrelse (overfaldeareal) Atomstruktur Funktionalisering

5 Nanopartikler i arbejdsmiljøet er ikke nyt, men nu er de mere udbredt Der har altid været nanopartikler i arbejdsmiljøet og i det ydre miljø MEN: Nanoteknologi har medført større udbredelse af produkter mv med partikler i nanostørrelse Findes i mange forskellige erhverv (bl.a. kompositfremstilling, rengøring, bygge-anlæg, forskning og udvikling) Usikker viden om hvor og hvor meget

6 Dansk Center for Nanosikkerhed 30 mill kroner fra AMFF 1. maj april 2016 Det Nationale Forskningscenter for Arbejdsmiljø Nanotoksikologi og arbejdshygiejne Danmarks Tekniske Universitet DTU Miljø DTU Nanotech DTU Fødevareinstituttet Københavns Universitet Afdelingen for Miljømedicin, Institut for Folkesundhedsvidenskab: Syddansk Universitet, Institut for Fysik, Kemi og Farmaci Teknologisk Institut Udenlandske samarbejdspartnere Health Canada, Canada Lunds Universitet, Sverige INRS, Frankrig TNO, Holland IUTA, Tyskland IOM, UK

7 Dansk Center for Nanosikkerhed Bedre eksponeringsvurderinger Bedre toksikologiske undersøgelser Bedre kendskab til de grundlæggende mekanismer Bedre modeller til risikovurdering og risikohåndtering Fotos: Mikkel Østergaard

8 Centeropbygning Dansk Center for Nanosikkerhed Styregruppe Arbejdstilsynet National Følgegruppe Videnskabelig Følgegruppe BAR Industri (2 repræsentanter) Hovedprojekt Projektledelse: Ulla BAR Vogel Bygge-anlæg (2 repræsentanter) DA Tema 1: NP måling og karakterisering National Følgegruppe: Miljøstyrelsen LO Tema 2: Toksiske effekter Tema 3: Mekanismestudier Tema 4: Risikovurdering og -håndtering

9 Centeropbygning Dansk Center for Nanosikkerhed Styregruppe National Følgegruppe Videnskabelig Følgegruppe: Hovedprojekt Projektledelse: Ulla Vogel Kai Savolainen (FIOH) Anna Shvedova (NIOSH) Michael Riediker (IST) Tema 1: NP måling og karakterisering Tema 2: Toksiske effekter Tema 3: Mekanismestudier Tema 4: Risikovurdering og -håndtering

10 Underprojekter Tema 1. Eksponering og partikelkarakterisering: Delprojekt 1.1. Udvikling af metoder til måling af nanopartikler i luft (ph.d.-projekt) Delprojekt 1.2. Eksponerings- og emissionsmålinger af nanopartikler Delprojekt 1.3. Fysisk/kemisk karakterisering af nanopartikler Tema 2. Toksiske effekter af nanopartikler : Delprojekt 2.1. Screening af toksiske effekter af nanopartikler Delprojekt 2.2. Kulstofnanorør: Genotoksiske effekter og kræft Delprojekt 2.3. Accelereret åreforkalkning ved eksponering for nanopartikler (ph.d.-projekt) Delprojekt 2.4. Effekter af nanopartikler på graviditet og fosterudvikling Delprojekt 2.5. Deponeringsmodel for nanopartikler luftveje på mus Tema 3. Mekanismestudier : Delprojekt 3.1. Indirekte eller direkte toksiske effekter af akkumulering af nanopartikler i leveren (ph.d.-projekt) Delprojekt 3.2. Interaktion mellem nanopartikler og lunge-surfactanter (ph.d.-projekt) Delprojekt 3.3. In vitro og iv vivo effekter af interaktion mellem nanopartikler og lungesurfactanter Delprojekt 3.4. Eksponering for nanopartikler og global genekspression Tema 4. Risikovurdering og -håndtering : Delprojekt 4.1. Risikovurdering og -håndtering Delprojekt 4.2. Udvikling og validering af kvalitative til kvantitative metoder til risikovurdering af nanomaterialer (ph.d.-projekt)

11 Virkemidler og formidling Virksomheder Arbejdsmarkedets parter Myndigheder Fagpersoner Forskere og studerende Offentligheden/ pressen Videnskabelige artikler Ph.d.-afhandlinger Internationale konferencer Udredninger og videnskabelige reviews NANOSAFER online værktøj til risikovurdering Undervisning, NIVA-kurser Foredrag, faktaark og forskningsresuméer Temamøder og andre offentlige møder (YouTube) NFA/VFA: Nyheder, nyhedsbreve, sociale medier (Facebook, LinkedIn, Twitter), hjemmesider Populærvidenskabelige artikler i branche- og fagblade Eksterne hjemmesider og portaler Landsdækkende og regionale medier (aviser, TV, radio, netaviser)

12 Formidling efter Kinderægprincippet (flere ting på en gang) Formidlingsmøder Korte forståelige foredrag og diskussion Rød tråd i møderækken Faktaark som opsummerer emnerne Videooptagelser af foredragene på YouTube Nyheder Hovedresultat fra 1-2 relevante videnskabelige artikler Flere nyheder (hovedresultater) sammenfattes i faktaark populærvidenskabelige artikler i relevante blade - fx Dansk Kemi, Miljø og Sundhed, Laboranten, Magasinet Arbejdsmiljø foredrag for interessenter faglige organisationer, brancher, virksomheder, Arbejdstilsynet, rådgivere, interesseorganisationer

13 Resultater den meget korte version: Er nanopartikler farligere at indånde end større partikler med samme kemiske sammensætning? Ja! Er der udsættelse for nanomaterialer på danske arbejdspladser? Ja Er der niveauerne høje nok til at udgøre en potentiel helbredsrisiko? Ja

14 Resultater fra Dansk Center for Nanosikkerhed 1. maj april 2016 (3 mdr. tilbage): 54 videnskabelige publikationer i peer reviewede tidsskrifter (vi lovede 49) 2 forsider Tox Sci og EMM 4 Phd er (der kommer 3 til), 3 master projekter Populærvidenskabelige aktiviteter 60 nyheder, NFA s hjemmeside og nyhedsbrev godt 40 foredrag for AM-professionelle 8 formidlingsmøder 6 fakta-ark 11 populærvidenskabelige artikler + 1 leder Ca. 20 interviews i medier (et portræt i Dansk Kemi)

15 Dansk Center for Nanosikkerhed Bedre eksponeringsvurderinger Bedre toksikologiske undersøgelser Bedre kendskab til de grundlæggende mekanismer Bedre modeller til risikovurdering og risikohåndtering Fotos: Mikkel Østergaard

16 Risikovurdering og risikohåndtering Øget informationsflow til nanosikkerhedsinteressenter: Repræsentation i den Nationale Følgegruppe (AT, MST, BAR bygge-anlæg, bar-industri, LO, DI) 2 årlige formidlingsmøder (med rød tråd) inkl. faktaark og videoptagelser Direkte dialog med AT Foredrag for interessenter Dialog med interessenter Nyheder via NFA

17 Hvor meget større risiko? Sammenligning af 1 um pigment og 20 nm pigment partikler 1 µm NIOSH Forslag til nano-specifikke grænseværdier: NanoTiO 2 : 0,3 mg/m 3 (DK: 10 mg/m 3 ) Kulstofnanorør: 0,001 mg/m 3 (DK: Carbon Black: 3,5 mg/m 3 ) TiO 2 pigment TiO 2 nanopartikler Risiko = eksponering x fare: Større støvningspotentiale: 300 x x Øget lungedeponering 1-3 x x Nogle skadelige effekter er proportionale med det samlede overfaldeareal 50 x

18 Arbejdsmiljørådet Præsentation af Nanosikkerhedsproblematikken for Arbejdsmiljørådet i 10. Septemer 2014 Nedsættelse af en arbejdsgruppe som skulle udarbejde en rapport inkl anbefalinger for det videre forløb Arbejdsgruppen: 3 fra A-siden (DA, DI, BAR), 3 fra B-siden (LO, 3F, BAR), AT, MST, NFA, sekretariat Rapport med 23 anbefalinger som vil fremme sikker håndtering af nanomaterialer i arbejdsmiljøet

19 De 23 anbefalinger: ( Øget informationsflow i leverandørkæden Formidling af viden om sikker håndtering af nanomaterialer Registrering af nanomaterialer i produktregisteret Grænseværdier for 3 specifikke nanomaterialer 2 højvolumen nanomaterialer (CB og TiO 2 ) og et meget toksisk (CNT) Udvikling af koncepter for måling af nanomaterialer i arbejdsmiljøet samt arbejdspladsmålinger og viden om værnemidler Fortsættelse af Dansk Center for Nanosikkerhed

20 Nanospecifikke Grænseværdier AT har bedt NFA om at udarbejde dokumentation for forslag til grænseværdier for Carbon Black nanopartikler Titanium dioxid nanopartikler Kulstofnanorør Arbejdet forventes færdigt om 2 år

21 Dansk Center for Nanosikkerhed International Advisory Board: Flemming Cassee (RIVM, Holland) Rachel Smith (HSL,UK) Christof Asbach (IUTA Tyskland) Nationale Følgegruppe uændret Hovedprojekt: 2-4 Styregruppemøder om året 1 årligt heldagsmøde med International Advisory Board (dvs. 2016, 2017, 2018) 1 årligt heldagsmøde med alle interne deltagere Tema 1: Nanomaterialer & Eksponering Tema 2: Farekarakterisering Tema 3: Mekanisme studier Tema 4: Virkemidler og Formidling

22 Et eksempel på rettidig omhu Tidslinje: 1990: Nanomaterialet kulstofnanorør beskrives første gang Ca. år 2000: Dansk innovationssatsning på nanoteknologi 2005: NFA får nanotoksikologi som strategisk forskningsområde 2012: Dansk Center for Nanosikkerhed 2015: Det første nanomateriale klassificeres som muligvis kræftfremkaldende for mennesker (kulstofnanorør) 2015: Arbejdsmiljørådet udarbejder 23 anbefalinger om sikker håndtering af nanomaterialer

23 Tak Tak til AMFF for bevillingen Tak til alle i Dansk Center for Nanosikkerhed for jeres store arbejde og engagement Tak til arbejdsmarkedets parter for godt samarbejde og opbakning Tak for jeres opmærksomhed

24 3 Highlights: Mere viden om.. Eksponering for nanomaterialer, Marcus Levin, Dansk Center for Nanosikkerhed Toksiske effekter med fokus på hjertekarsygdom, Anne Thoustrup Saber, Dansk Center for Nanosikkerhed Mekanismer med fokus på spray produkter, Søren Thor Larsen, Dansk Center for Nanosikkerhed

25 Exposure assessment of airborne engineered nanomaterials Marcus Levin

26 Exposure Assessment 1. Workplace measurements 2. Laboratory simulations 3. Numerical models Legislation Improved working conditions Improved health

27 Laboratory simulations - Dustiness index, DI Propensity of a material due release dust during agitation Measured using small amount of material (e.g. 6 g in small rotating drum) Modifying factors are used to scale DI to predict industrial emissions DDDDDDDDDDDDDDDDDD iiiiiiiiii = mmmm aaaaaaaaaaaaaa kkkk llllllllllll

28 Powder dustiness Dustiness index is valuable for ranking materials This study Reference Material selection can reduce exposure by a factor of 14 (Levin et al., 2014)

29 Powder dustiness but great care of the conditions should be taken! EN:15051-standard require test-conditions of 50±10 %RH Humidity cause a material dependent change in dustiness (up to 439 times) (Levin et al., 2015)

30 The NF/FF model Assumptions: All mass entering the model volume is created at a source inside the NF volume Particles are fully mixed at all times in the NF and FF Limited air exchange between NF and FF volumes (3 m 3 min -1 < Q NF < 30 m 3 min -1 ; Cherrie, 1999) No other particle losses than FF ventilation. Used by exposure models such as NanoSafer, Stoffenmanager, etc. with Dustiness index as a source term

31 Exposure assessments based on dustiness NanoSafer Output Large uncertainty in establishing a source term!

32 Testing the performance of exposure assessment models

33 Pouring of powders in a Danish paint factory Pouring from 25 kg bags and 500 kg sacks We measured: Powders dustiness indices (lab) Task based NF/FF concentrations (workplace) Task based potential exposures were assessed (the NF/FF)

34 Measured PM 4 concentrations (Koivisto et al., 2015)

35 Measured and modeled PM 4 concentrations Modifying factors found to range between 0.2 and 18 with unclear links to process (Koivisto et al., 2015)

36 Key conclusions and future work Dustiness can be valuable as a source term for exposure assessment, but future work is needed to determine uncertainties Very high changes of dustiness with changed humidity which severely affects modeling More studies are needed to understand the scaling of Dustiness Index to industrial scale exposures Pressing need for size-resolved emission source databases What to measure?

37 Centerets bidrag til bedre viden om TOKSISKE EFFEKTER MED FOKUS PÅ HJERTEKARSYGDOM Seniorforsker Anne Thoustrup Saber og professor Ulla Vogel

38 Indånding af partikler øger risikoen for hjertekarsygdomme Rygning øger risikoen for hjertekarsygdomme Arbejdsrelateret udsættelse for partikler øger risiko for hjertekarsygdomme Stor amerikansk befolkningsundersøgelse viser, at hjerte/lunge sygdomme steg med 9% pr 10 µg/m 3 stigning i PM 2.5 (Pope et al., 1995 og 2002)

39 Eksponering for partikler og sygelighed: Sod og død per 1000 person år før og efter et forbud mod salg af kul til private i Dublin Forbud Forbud Sod: -70% Lungedød: -15% Total død: -6% Hjertedød: - 10% Clancy et al. Lancet 360: , 2002

40 Mekanisme? Partikler Hjertekarsygdom

41 Global genekspression i lungevæv fra mus: Akutfaserespons! Global genekspression i lungevæv fra mus efter indånding af TiO 2 nanopartikler i 11 dage Halappanavar et al. EMM 2011

42 Dosisafhængigt akutfaserespons i lungerne på mus Saber et al 2014 WIREs Nanomed nanobiotech

43 Akutfaserespons Akutfaseresponset er det systematiske respons på akutte og kroniske inflammatoriske tilstande forårsaget af bakterielle infektioner, traumer og infarkt Gabay and Kushner, 1999

44 Stærk association mellem akutfaserepons og risiko for hjerte-kar-sygdom For eksempel: Association mellem virale infektioner og risikoen for hjertekarsygdom (Estabragh et al 2013, Int J Cardiol) Association mellem periodontale patogene infektioner og risiko for hjerte-kar-sygdom (Pussinen PJ et al, 2007, ATVB)

45 Akutfaseproteinerne CRP & SAA i blod er associeret med risiko for hjerte-kar-sygdom i prospektive epidemiologiske studier Nurses Health Study Ridker et al, NEJM, 2000

46 Mekanisme: Overekpression af akutfasereponsproteinet SAA accelererer plaque progression APOE -/- mus blev inficeret med lenti virus over-expressing Saa1 SAA inducer foam cell dannelse i makrofager Dong et al, Mol. Med 2011 Ha Young Lee et al, 2013, BBRC

47 Hypotese: Partikel-induceret akutfaserespons i lungerne fører til arteriosklerose Partikler Systemisk cirkulation af akutfaseproteiner Atherosclerosis Inflammation & akutfaserespons Hjertekarsygdom

48 Stærk korrelation mellem lunge Saa3 mrna niveauer og influx af neutrofile Relative SAA3 mrna levels Number of neutrophils in BAL TiO2 and CB instillations TiO2 and CB inhalation Biofuel dust instillation Controls instillation Instillation Mitsui Instillation Thomas Swan Instillation Sigma long Saber AT et al, Plos One, 2013

49 Sammenhæng mellem deponeret overfladeareal og risikoen for hjertekarsygdom Deponeret overfladeareal prædikterer neutrofil influx

50 Sammenhæng mellem deponeret overfladeareal og risikoen for hjertekarsygdom Deponeret overfladeareal prædikterer neutrofil influx Neutrophil influx korrelerer med akutfaseresponset i lungerne

51 Sammenhæng mellem deponeret overfladeareal og risikoen for hjertekarsygdom Deponeret overfladeareal prædikterer neutrofil influx Neutrophil influx korrelerer med akutfaseresponset i lungerne Akutfaseresponset prædikterer Risikoen for hjertekarsygdom

52 Sammenhæng mellem deponeret overfladeareal og risikoen for hjertekarsygdom Deponeret overfladeareal prædikterer neutrofil influx Neutrophil influx korrelerer med akutfaseresponset i lungerne Akutfaseresponset prædikterer Risikoen for hjertekarsygdom Det totale overfladeareal af de deponerede artikler prædikterer risikoen for hjertekarsygdom

53 Opsummering Hjertekarsygdom er en arbejdsbetinget sygdom, som også forårsages af indånding af partikler Det er muligt at forudsige, hvor meget farligere det er at blive udsat for nanomaterialer sammenlignet med større partikler

54 Tak for jeres opmærksomhed NRCWE: Sarah Søs Poulsen Håkan Wallin Nicklas Jacobsen Karin Hougaard Ismo Koponen Keld Alstrup Jensen Per Clausen Health Canada, Ottawa Julie Bourdon Sabina Halappanavar Mainul Husain Carole Yauk

55 Centrets fokus på toksikologiske virkningsmekanismer - Eksemplificeret ved sprayprodukter Søren Thor Larsen, Cand. Pharm, Ph.D. Seniorforsker, Dansk Center for Nanosikkerhed Det Nationale Forskningscenter for Arbejdsmiljø

56 Imprægneringssprayprodukter Eksempler på anvendelse Tekstil (tøj/sko) Læder Beton Natursten Tegl Glas Metal Træ Malede overflader

57

58 Hvad består produkterne af? Aktivt, filmdannende stof, fx -silan, -akrylat, Med eller uden fluor Opløsningsmiddel Vand, alkohol, ethylacetat, alkaner Evt. drivmiddel

59 In situ-dannelse af en nanofilm nm

60 Inhalation of imprægneringsprodukter studier af akut lungetox

61 Analyse af vejrtrækningsmønster Inspiration (volume) One respiratory cycle VT Expiration T 1 TI T 2 T 3 T 4 T 5 TB TP TE=T 5 -T 2=TB+(T4-T 3)+TP Time

62 Effekter af gulvforsegler-aerosoler

63 Histologiske snit fra gulvforsegler-eksponerede mus Ikke-eksponeret kontrol Fra Nørgaard et al, Tox Sci 116,

64 Lungesurfaktanter Letter vejrtrækningen Alveoler udspiles ensartet Modvirker at lungen kollapser

65 Etablering af en in vitro-model for lungealveolen Partikel

66 Overfladespænding (mn/m) Overfladespænding (mn/m) Tid

67 Constrained Drop Surfactometer (CDS)

68 Mikrovægt (QCM), ng/cm 2 ) Piedestal med vanddråbe + surfaktant Bundplade (sanwichkonstruktion med sug) Eksponeringskammer fremstillet i PC (optisk kvalitet) Venturirør med opvarmet trykluft Aerosolgenerator (her: modificeret Turbohaler) For flere detaljer se: JB Sørli et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., nov 2015

69

70 Produkt Hæmning af lungesurfaktant in vitro? (CDS) Akut lungetoks in vivo (mus) NOEL (mg produkt/m 3 luft) Footwear protector Ja Ja, 6 Træ-imprægnering Ja Ja, 33 Bilglas Nej Nej, 1252 Bad og fliser Nej Nej, Tekstil og læder Nej Nej, 259 Special tekstil imprægnering Tekstil og læder koncentrat Ikke-absorberende gulvbelægning Ja Nej, 1364 Nej Nej, 6676 Ja Ja, 2958 Fælgforsegler Ja Ja, 269

71 In vivo-in vitro korrelation In vivo outcome Positive Negative In vitro outcome Positive Negative True positive 4 False negative 0 False positive 1 True negative 4 Positive predictive value = 4/5 = 80% Negative predictive value = 4/4 = 100% True positive rate = 4/4 = 100% True negative rate = 4/5 = 80% S.T. Larsen et al., Tox. Sci., 2014, 140,

72 Konklusioner Høj, kortvarig koncentration mere end total inhaleret dosis er kritisk for forgiftning med imprægneringssprayprodukter Giftigheden af et produkt afhænger af såvel filmdannende monomerer som opløsningsmidlet. Lungesurfaktant er et toksikologisk target for sprayprodukter (påvist i mus og også relevant for mennesker) Kendskab til den toksikologiske virkningsmekanisme muliggør udvikling af mekanismebaserede in vitro modeller. Disse kan spare tid, penge og forsøgsdyr uden at gå på kompromis med datakvaliteten

73 Acknowledgments Asger W. Nørgaard Jitka Stilund Hansen Jorid B. Sørli Yishi Huang Gunnar D. Nielsen Peder Wolkoff Steen Seier Poulsen Camilla Foged Finansiering: Arbejdsmiljøforskningsfonden Danmarks 3R-Center