Frekvensen af vaskulære events ved kort-tids tromboseprofylakse ved hofte- og knæalloplastik. FETA-studiet. Version 3, 23/

Transkript

1 Frekvensen af vaskulære events ved kort-tids tromboseprofylakse ved hofte- og knæalloplastik i fast-track regime FETA-studiet Version 3, 23/ Christoffer Jørgensen, Læge

2 2 1. Forsøgets formål Primære formål Hypotese Forsøgspersoner og metoder Design Udvælgelse af patienter Inklusionskriterier Plan: Udskrivelseskriterier Statistik Budget Sikkerhedsanalyse Varighed af forsøg Interimanalyse Indhentning af data Forfattere Forsøgskomitéer Styringskomiteen Klinisk Event Komité Etiske og legale aspekter Etisk Komité (EK) Etiske aspekter og perspektiver af studiet Referencer Appendix Appendix Appendix DVT Lungeemboli Myokardieinfarkt Apoplexi Kardiovaskulær død TCI Andre tromboemboliske events Appendix Protokolændringer efter studiestart... 18

3 3 Frekvensen af vaskulære events ved kort-tids tromboseprofylakse ved hofte- og knæalloplastik i fasttrack regime (FETA-studiet) Et prospektivt, deskriptivt kohorte studie med tromboseprofylakse i 3±2 dage hos patienter, der opereres elektivt med hofte- eller knæ-alloplastik Udarbejdet for Lundbeckfondcentret for fast-track hofte og knækirurgi (FTHK). Projektleder og koordinerende investigator: Christoffer C. Jørgensen, læge/klinisk assistent, Enhed for Kirurgisk patofysiologi 4074, Juliane Marie Centret, Rigshospitalet Blegdamsvej KBH Ø tlf Klinisk ansvarlig: Kjeld Søballe, professor, dr.med, Ortopædkirurgisk afd. E, Århus Sygehus, THG Henrik Kehlet, rofessor, Phd, Rigshospitalet, København Øvrige investigatorer: Overlæge Per Kjærsgaard-Andersen, Sygehus Lillebælt Professor overlæge Torben Bæk Hansen, Regionshospitalet Holstebro Overlæge Henrik Husted, Hvidovre Hospital Overlæge Lars-Peter Jorn, Regionshospitalet Viborg Overlæge Mogens Berg Laursen, Ortopædkirurgien Nordjylland Overlæge Lars Tambour Hansen, Sydvestjysk Sygehus Grindsted/Esbjerg Statistiker: Christoffer C. Jørgensen, evt. rekvireres statistisk hjælp eksternt Undersøgelsessteder: Ortopædkirurgiske afdelinger på, Århus Sygehus THG, Hvidovre Hospital, Ortopædkirurgien Nordjylland (Farsø), Regionshospitalet Holstebro, Sygehus Lillebælt, Regionshospitalet Viborg, Sydvestjysk Sygehus Grindsted.

4 4 Baggrund Kirurgiske indgreb har længe været relateret til udvikling af trombose, specielt efter store ortopædkirurgiske indgreb (1;2). Disse komplikationer defineres som venøs tromboemboli (VTE) inkluderende dyb venøs trombose (DVT) og lungeemboli (LE). Farmakologisk profylakse kan nedsætte risikoen for trombose og anbefalingerne (grad 1a) fra American College of ChestPhysicians (ACCP) er én af følgende tre antikoagulantia: 1: Low molecular weight heparin (LMWH) 2: Faktor Xa-hæmmere 3: Vitamin-K-antagonister Der anbefales op til 10 dages profylakse ved TKA (total knæ alloplastik) og helt op til 35 dage ved THA (total hofte alloplastik) (3). Ser man til USA følger hovedparten af kirurger ACCP s guidelines. Undersøgelser viser, at ca. 90 % følger disse, dog med yderligere profylaktiske tiltag, ex kompressionsstrømper(4). Nyere undersøgelser tyder dog på en noget dårligere compliance blandt kirurger på verdensplan på ca. 50 % (5). Der er dog sat spørgsmålstegn ved validiteten af ovenstående guidelines, spørgsmålstegn ved eksklusions og inklusionskriterierne til de undersøgelser, der ligger til grund for ovennævnte guidelines, samt det faktum, at thorax-kirurger dikterer ortopædkirurgers guidelines (6), hvorfor AAOS har lavet egne. Forskellen på ACCP og AAOS er primært benyttelse af kompressionsstrømper samt aspirin som eneste profylakse ved blødningstruede patienter samt en generel uenighed om sammenhængen mellem DVT og lungeemboli (7). I Danmark har Dansk Ortopædkirurgisk Selskab (DOS) indført egne retningsliner med 7 dages posttrombotisk profylakse, hvilket viser stor kontroversitet på området. De få, der ikke benytter sig af ACCP guidelines, med bl.a. aspirin (og hurtig mobilisering) som eneste profylakse, viser meget lave incidenser af vaskulære events (8-11), hvorfor der stadig foreligger tvivl på området mht. den mest optimale behandling, ikke mindst grundet større mortalitet ved brug af LMWH end blandt andet aspirin(12). Præliminære ukontrollerede studier ved TKA har vist, at tidlig mobilisering (< 24 timer efter operationen) kan nedsætte risikoen for postoperative VTE signifikant hos patienter behandlet med LMWH (13), og da incidensen af DVT efter TKA har vist sig faldende over tid med warfarin (VKA) som profylakse (14), er man begyndt at interessere sig for det postoperative mobiliseringsregime. Trenden går mod accelererede patientforløb (fast-track), hvor optimal smertebehandling, tidlig mobilisering (<24 timer), præoperativ information mm sigter mod at reducere indlæggelsestiden. Opgørelser over THA og TKA patienter fra Hvidovre Hospital dokumenterer, at 92 % af patienterne var udskrevet inden for 5 dage og 41 % inden for 3 dage (15). Et ikke-publiceret præliminært studie fra Hvidovre Hospital med næsten 2000 patienter viser meget lave symptomatiske VTE-incidenser efter 90 dages follow-up med dødsfald på 0,15 %, DVT/LE/død ved TKA 0,66 %, og 0,52 % ved THA, når fast-track regime blev anvendt (16). Disse incidenser er endog lavere end den sammenlignelige litteratur med tromboseprofylaktiske regimer på 35 dage.

5 5 En ekspertgruppe har foreslået, at farmakologisk tromboseprofylakse ikke er obligat for patienter der mobiliseres hurtigt, hvilket vil resultere i færre bivirkninger i form af blødninger, færre gener for patienten samt økonomiske fordele (17). Dette har medført, at ovenstående behandling med kort-tids profylakse er standard flere steder i landet dags dato (blandt andre Hørsholm, Hvidovre og Farsø). Der er ikke tidligere publiceret studier der detaljeret beskriver risikoen for vaskulære events, herunder de arterielle komplikationer, med korttids-antitrombotisk behandling i fast-track regime efter THA/TKA samt muligheden for identifikation af præoperative risikofaktorer (2;18;19). Det skal kort nævnes, at patienter i østen (Korea, Kina mfl.) ikke har tradition for tromboseprofylakse efter THA grundet lave incidenser af VTE selv uden profylakse. Her skal genetik, ændrede kostvaner mm tages i betragtning(20;21). 1. Forsøgets formål 1.1 Primære formål At foretage et kvalitets-kohorte-studie for at belyse frekvensen af symptomatisk DVT, LE, akut myokardieinfarkt (AMI), apopleksi samt andre vaskulære events og/eller død af andre årsager hos patienter, der får foretaget elektiv uni- og bilateral THA/TKA, revisions samt uni-kai fast-track regi med kort-tids tromboseprofylaktisk behandling (3 ± 2 dage). Desuden forsøge ud fra ovenstående at identificere risikofaktorer (Se appendix 4). 1.2 Hypotese Der findes ikke forøget frekvens af symptomatiske venøse thromboemboliske events ved THA/TKA i fasttrack regime med korttids-tromboseprofylaktisk behandling. 2. Forsøgspersoner og metoder 2.1 Design Et deltaljeret, prospektivt, multicenter kvalitetskohortestudie med ca patienter > 18 år, der får foretaget elektiv uni- og bilateral THA/TKA, revisions samt uni-ka og modtager tromboseprofylakse kun under indlæggelse (3 ± 2 dage/ 72 ± 48 timer). Follow-up perioden er på 90 dage. Patienter med postoperative kliniske tegn til vaskulære events opfordres til at søge læge og få tilbudt relevant udredning og behandling (se appendix 3). 3. Udvælgelse af patienter Der inkluderes patienter fra ortopædkirurgiske afdelinger på Århus Sygehus, Tage Hansens Gade, Regionshospitalet Holstebro, Hvidovre Hospital, Sydvestjysk Sygehus Grindsted, Vejle Hospital samt

6 6 Ortopædkirurgien Nordjylland (Farsø) fra ultimo december 09 til ca. december 11, til der er inkluderet 5000 patienter. Fælles for ovennævnte centre er en kort mean indlæggelsestid (LOS) med patienter udskrevet inden for dag 3 ± 2. LOS defineres som antal overnatninger postoperativt. 3.1 Inklusionskriterier Mænd og kvinder > 18 år Gennemgået primær uni/bilateral THA/TKA, revisions THA/TKA samt uni-ka i fast-track regi Udskrevet inden dag 3 ± 2/72 ± 48 timer Observationer og prøver 3.2 Plan: Dag -7 til -1: Patienten gennemgår objektiv undersøgelse og der optages demografiske data (se appendix 4). Dag 0: Defineres som operationsdagen Patienten opereres. Der gives tromboseprofylakse efter lokale retningslinjer (se appendix 1). Dag 3 ± 2: Patienten udskrives (se 4.3) og ophører med tromboseprofylakse. Dag 90 ± 5:Slutfollow-up 3.3 Udskrivelseskriterier Selvhjulpen Ind/udafseng

7 7 Op/nedafstol Uafhængig gang med hjælpemidler Er patienten ikke udskrevet inden for dag 3 ± 2 skal patienten følge Dansk Ortopædkirurgisk Selskabs (DOS) retningslinjer (7 dage). Denne gruppe vil blive fulgt særskilt. Er patienten i fast acetylsalicylsyre-behandling eller anden trombocythæmmende behandling fortsætter patienten med denne efter indgrebet og der lægges tromboseprofylakse oven i denne under indlæggelse. Er patienten i fast AK-behandling bridger man, dvs. der ophøres med AK-behandlingen 4 dage præoperativt, tromboseprofylakse iværksættes postoperativt og der gives tromboseprofylakse postoperativt til patienten igen er i niveau (INR 2-3). Denne måling kan foregå ved egen læge. 4. Statistik En pre-study styrke-beregning viser nødvendigheden af min patienter (styrke (β) 82 % med signifikansniveau (α) 0,05) med forventede event-rater på 3 % (22-25) og en maksimal event-rate på 4 %. Vi forventer at inkludere ca patienter, hvorfor styrken bliver større, og der bliver større statistisk mulighed for at identificere risikofaktorer (præoperative variabler). Der vil desuden blive foretaget isoleret delanalyse på de primære indgreb. 5. Budget Studiet er del-finansieret mellem Århus Universitet ( kr) og Lundbeckfondcentret for fast-track hofte og knækirurgi (FTHK) ( kr). Dette er på plads. Der vil blive ansat projektsygeplejersker/sekretærer i Lundbeckfondcenter-regi, hvorfor der ikke kalkuleres med yderligere sekretærbistand til projektet. Der vil ikke være udgifter til medicin. Der forventes udgifter til kørsel, rejser og kursusaktiviteter på ca kr. Udtræk fra Landspatientregistret (LPR) på ca kr. Andre materialer kr. 6. Sikkerhedsanalyse At vurdere risikoen for blødningskomplikationer hos patienter der undergår THA eller TKA i fast-track regime (Se appendix 2).

8 8 7. Varighed af forsøg Den forventede forsøgsvarighed, under antagelse af det anførte deltagerantal, er 24 måneder. Alle inkluderede patienter vil efter 90 ±5 dage blive undersøgt via Landspatientregistret (LPR). Rekrutteringsperiode er estimeret til at vare cirka 20 måneder. Undersøgelsen ventes at løbe fra ultimo december 09 til december Interimanalyse Der vil blive foretaget interim-analyse efter 1500 og 3000 patienter. Formål: At vurdere, om den sande risiko for komplikationer er over (dårlig behandling) eller under (god behandling) 4 %. Der vil blive lavet 3 analyser. Ved hver analyse bliver risikoen for komplikation beregnet med tilhørende CI. Ved 1. analyse (1500 pt) beregnes et exact 99,5 % CI, ved 2. Analyse (3000 pt) et exact 99 % CI og ved 3. Analyse (5000 pt) et exact 95,2 % CI. Ved hjælp af simulering er det beregnet, at hvis den sande risiko er 3 % er den samlede power 97,6 %. Hvis den sande risiko af events er 6 % er den samlede power 99,9 %. I tilfælde af uacceptabel sikkerhedsprofil/og eller meget store antal primære events, kan Klinisk Event Komité anbefale et tidligere ophør af studiet til styringskomiteen, som herefter tager beslutningen. 9. Indhentning af data Der vil efter follow-up perioden blive trukket data fra Landspatientregistret (LPR) på diagnosekoder for vaskulære events, blødninger, indlæggelsestiden og død. Ved events vil patientens journal blive indhentet og gennemgået. Studiet er godkendt af Datatilsynet. 10. Forfattere Vil fremgå i alfabetisk rækkefølge, dog med undertegnede som 1. forfatter og Henrik Kehlet som sidste forfatter (se 13.1). 11. Forsøgskomitéer Lundbeckfondcentret for fast track hofte- og knækirurgi (FTHK) vil lede den logistiske koordinering af de forskellige forsøgskomiteer Styringskomiteen Styringskomitéen vil sikre, at alle aspekter i studiet som sikkerhed og effektivitet opretholdes og at oplysninger fra bl.a. andre komitéer kan føre til rettidige ændringer.

9 9 Medlemmer: Overlæge Per Kjærsgaard-Andersen, Sygehus Lillebælt Overlæge Torben Bæk Hansen, Regionshospitalet Holstebro Overlæge Henrik Husted, Hvidovre Hospital Professor Henrik Kehlet, Rigshospitalet, København Overlæge Mogens Berg Laursen, Ortopædkirurgien Nordjylland Professor Kjeld Søballe, Århus Universitetshospital 11.2 Klinisk Event Komité Der vil blive oprettet en klinisk event komité, bestående af undertegnede samt overlæge Steen Husted, hvor evt tvivlsspørgsmål, specielt verificering af diagnoser, vil blive diskuteret. Se appendix Etiske og legale aspekter 12.1 Etisk Komité (EK) Undersøgelsen vil blive forelagt Videnskabsetisk Komité (VEK) og blive godkendt derfra. Er blevet foreløbigt godkendt som et kvalitetsstudie, da bl.a. Hvidovre, Hørsholm og Farsø benytter sig af regimerne til dato Etiske aspekter og perspektiver af studiet Varigheden af tromboseprofylakse efter THA og TKA er under debat, både national og international. Graden af den tromboseprofylaktiske effekt kontra gener for patienten, blødningsbivirkninger og ikke mindst udgifter mangler at blive belyst i de regimer, patienterne rent faktisk opereres under. I Danmark anbefaler Dansk Ortopædisk Selskab (DOS) 7 dages behandling som et kompromis (de internationale op til 35 dage), men tillader også forlænget behandling hvis der findes indikation for dette (ikke veldefineret). Studier tyder på, at ved hurtig mobilisering og et optimalt postoperativt forløb er risikoen for VTE betydeligt nedsat. Derfor findes der ikke indikation for forlænget tromboseprofylakse med deraf forøget risiko for blødningsbivirkninger (16) hos denne gruppe. Ovenstående studie med en kortere tromboseprofylaktisk behandling for patienter der undergår THA/TKA i fast-track regi er i overensstemmelse med højeste internationale ekspertise (17). Derudover er der også uenighed i forhold til de amerikanske guidelines, hvor patienterne behandles kun med aspirin (9). Vi mener, det er et meget vigtigt studie, da det kan få indflydelse, ikke kun på ortopædkirurgiske anbefalinger, men i det hele taget på store kirurgiske indgreb som ex abdominalkirurgi, gynækologi samt andre store kirurgiske specialer, hvor også fast-track finder indpas (26;27). Vi mener litteraturen, og ikke mindst de praktiske erfaringer, danner grundlag for et studie af nævnte karakter.erfaringsmæssig går flere og flere kirurger mod de internationale anbefalinger og skaber egne retningslinjer. Anbefalingerne fra Dansk Ortopædkirurgisk Selskab (DOS) er 7 dages tromboseprofylakse postoperativt (ikke de internationale anbefalinger), hvilket viser der ikke er enighed på området.

10 Opbygningen af studiet vil sikre, at alle data, samt behandling af disse, følger Helsinki-deklarationen samt lokale love og regulationer. Investigatorerne må på alle tidspunkter tillade styringskomitéen eller repræsentanter herfra at gennemgå dokumenter for at sikre ovenstående. 10

11 Referencer (1) Kakkar VV. Deep vein thrombosis. Detection and prevention. Circulation 1975; 51(1):8-19. (2) Rosendaal FR, Reitsma PH. Genetics of venous thrombosis. J Thromb Haemost 2009; 7 Suppl 1: (3) Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samama CM, Lassen MR et al. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133(6 Suppl):381S-453S. (4) Anderson FA, Jr., Hirsh J, White K, Fitzgerald RH, Jr. Temporal trends in prevention of venous thromboembolism following primary total hip or knee arthroplasty : findings from the Hip and Knee Registry. Chest 2003; 124(6 Suppl):349S-356S. (5) Friedman RJ, Gallus AS, Cushner FD, Fitzgerald G, Anderson FA, Jr. Physician compliance with guidelines for deep-vein thrombosis prevention in total hip and knee arthroplasty. Curr Med Res Opin 2008; 24(1): (6) Callaghan JJ, Dorr LD, Engh GA, Hanssen AD, Healy WL, Lachiewicz PF et al. Prophylaxis for thromboembolic disease: recommendations from the American College of Chest Physicians--are they appropriate for orthopaedic surgery? J Arthroplasty 2005; 20(3): (7) Eikelboom JW, Karthikeyan G, Fagel N, Hirsh J. American Association of Orthopedic Surgeons and American College of Chest Physicians guidelines for venous thromboembolism prevention in hip and knee arthroplasty differ: what are the implications for clinicians and patients? Chest 2009; 135(2): (8) Callaghan JJ, Warth LC, Hoballah JJ, Liu SS, Wells CW. Evaluation of deep venous thrombosis prophylaxis in low-risk patients undergoing total knee arthroplasty. J Arthroplasty 2008; 23(6 Suppl 1): (9) Cusick LA, Beverland DE. The incidence of fatal pulmonary embolism after primary hip and knee replacement in a consecutive series of 4253 patients. J Bone Joint Surg Br 2009; 91(5): (10) Lachiewicz PF, Soileau ES. Mechanical calf compression and aspirin prophylaxis for total knee arthroplasty. Clin Orthop Relat Res 2007; 464: (11) Tian H, Song F, Zhang K, Liu Y. [Efficacy and safety of aspirin in prevention of venous thromboembolism after total joint arthroplasty]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2007; 87(47): (12) Sharrock NE, Gonzalez D, V, Go G, Lyman S, Salvati EA. Potent anticoagulants are associated with a higher allcause mortality rate after hip and knee arthroplasty. Clin Orthop Relat Res 2008; 466(3): (13) Pearse EO, Caldwell BF, Lockwood RJ, Hollard J. Early mobilisation after conventional knee replacement may reduce the risk of postoperative venous thromboembolism. J Bone Joint Surg Br 2007; 89(3): (14) Xing KH, Morrison G, Lim W, Douketis J, Odueyungbo A, Crowther M. Has the incidence of deep vein thrombosis in patients undergoing total hip/knee arthroplasty changed over time? A systematic review of randomized controlled trials. Thromb Res 2008; 123(1): (15) Husted H, Holm G, Jacobsen S. Predictors of length of stay and patient satisfaction after hip and knee replacement surgery: fast-track experience in 712 patients. Acta Orthop 2008; 79(2): (16) Husted, Otte K, Kristensen B, Ørsnes T, Wong C, Kehlet H. Incidens of tromboembolic complications with fasttrack hip and knee arthroplasty Ref Type: Unpublished Work (17) Salvati EA, Sharrock NE, Westrich G, Potter HG, Valle AG, Sculco TP. The 2007 ABJS Nicolas Andry Award: three decades of clinical, basic, and applied research on thromboembolic disease after THA: rationale and clinical results of a multimodal prophylaxis protocol. Clin Orthop Relat Res 2007; 459:

12 12 (18) Seddighzadeh A, Zurawska U, Shetty R, Goldhaber SZ. Venous thromboembolism in patients undergoing surgery: low rates of prophylaxis and high rates of filter insertion. Thromb Haemost 2007; 98(6): (19) Sharma OP, Oswanski MF, Joseph RJ, Tonui P, Westrick L, Raj SS et al. Venous thromboembolism in trauma patients. Am Surg 2007; 73(11): (20) Kim YH, Kim JS. The 2007 John Charnley Award. Factors leading to low prevalence of DVT and pulmonary embolism after THA: analysis of genetic and prothrombotic factors. Clin Orthop Relat Res 2007; 465: (21) Yoo MC, Cho YJ, Ghanem E, Ramteke A, Kim KI. Deep vein thrombosis after total hip arthroplasty in Korean patients and D-dimer as a screening tool. Arch Orthop Trauma Surg 2009; 129(7): (22) Mahomed NN, Barrett JA, Katz JN, Phillips CB, Losina E, Lew RA et al. Rates and outcomes of primary and revision total hip replacement in the United States medicare population. J Bone Joint Surg Am 2003; 85- A(1): (23) Mantilla CB, Horlocker TT, Schroeder DR, Berry DJ, Brown DL. Frequency of myocardial infarction, pulmonary embolism, deep venous thrombosis, and death following primary hip or knee arthroplasty. Anesthesiology 2002; 96(5): (24) Ryge C. Epidemiology study in mayor orthopaedic surgery (ESMOS-study),København, faculty of health science, University of Copenhagen (25) Williams O, Fitzpatrick R, Hajat S, Reeves BC, Stimpson A, Morris RW et al. Mortality, morbidity, and 1-year outcomes of primary elective total hip arthroplasty. J Arthroplasty 2002; 17(2): (26) Kehlet H, Wilmore DW. Evidence-based surgical care and the evolution of fast-track surgery. Ann Surg 2008; 248(2): (27) Schwenk W. Fast track rehabilitation in visceral surgery. Chirurg 2009; 80(8): (28) Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008; 358(26): (29) Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR, Turpie AG. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major knee surgery. N Engl J Med 2001; 345(18): (30) Revideret af DCS's arbejdsgruppe vedr. Akut Koronart Syndrom,april Ref Type: Electronic Citation (31) Aho K, Harmsen P, Hatano S, Marquardsen J, Smirnov VE, Strasser T. Cerebrovascular disease in the community: results of a WHO collaborative study. Bull World Health Organ 1980; 58(1):

13 Appendix 1 Lokale postoperative retningslinjer: Århus Sygehus: LMWH (Arixtra) i 7 dage ved THA/ 5-7 dages Fragmin ved TKA. Holstebro: LMWH (Fragmin) i 7 dage ved THA/TKA. Hvidovre: X 10a (Xarelto) 10 mg til udskrivelse ved THA/TKA. Ortopædkirurgien Nordjylland: LMWH (Fragmin) til udskrivelse ved THA/TKA Vejle: LMWH (Klexane) i 7 dage ved THA/TKA Sydvestjysk Sygehus Grindsted: LMWH (Arixtra) 2.5mg x1 i 7 dage ved THA/TKA

14 Appendix 2 Blødning: Sikkerhedsendpointet er incidencen af blødning (28) observeret ikke senere end 2 dage efter sidste indtag af tromboseprofylaksen. Blødninger senere end 2 dage efter sidste dosis tromboseprofylakse vil ikke blive betragtet som en bivirkning. Diagnose af blødning Hvis blødning opstå skal al information, ex anæstesirapport, laboratorieresultater, ultralydsfund, rapporteres i patientens journal. Alle blødninger vil blive klassificeret ud fra følgende prædefinerede kriterier: Alvorlige blødninger Mindre alvorlige blødninger Alvorlig blødning er: - Dødeligblødning - Blødning i kritisk organ (retroperitoneal, intrakraniel, intraocular, intraspinal,perikardiel med tamponade, intramuskulær med kompartmentsyndrom) - Blødning der kræver kirurgisk intervention (inkluderende aspiration fra led) - Blødning førende til infusion af > 1 portion SAGM/fuldblod - Blødningsindex 2 (defineret som antal transfunderede portioner erytrocytter + diff mellem hæmoglobin før og efter blødning målt i gram/dl). - Fald i hæmoglobin på > 30g/L (=1,9mmol/L) - Alle blødninger, der ikke klassificeres som alvorlige blødninger, klassificeres som mindre alvorlige blødninger

15 Appendix 3 Definitioner af de kliniske effektmål: 16.1 DVT Stilles ved ultralyd (hvis ikke muligt, venografi). Hovedkriteriet for en DVT er negativ kompressionstest ved ultralydsundersøgelse (9) Lungeemboli Diagnosen stilles med følgende: Spiral CT-scanning (29) Perfusions-ventilations scintigrafi (9) Patologisk fjernelse af emboli (9) 16.3 Myokardieinfarkt Diagnosen stilles ved følgende situationer (30) Stigning og/eller fald i hjertespecifikke biomarkører (fortrinsvis troponin) med mindst en værdi, der overstiger 99 percentilen af øvre referencegrænse og Evidens for myokardieiskæmi med mindst et af følgende forhold - Symptomer på iskæmi (f.eks. brystsmerter, dyspnø, akut hjerteinsufficiens, arytmier) - EKG forandringer tydende på akut iskæmi (nye ST-T ændringer eller nyt venstresidigt grenblok) - Udvikling af patologisk Q takker i EKG et - Billeddannende diagnostisk evidens for nyt tab af viabeltmyokardium eller ny regional dyskinesi - Revaskularisering med PCI eller CABG Apoplexi Defineres som en akut neurologisk hændelse med fokale neurologiske udfald og en varighed over 24 timer (31), verificeret ved CT/MR-scanning. Apopleksierne vil blive inddelt i typerne iskæmiske, hæmorrhagiskeeller ukendte.hvis der sker en forværring i et tidligere kendt neurologisk udfaldssymptom skalforværringen være til stede i mere end en uge eller mere end 24 timer hvis ledsaget af nye relevante CT- eller MR- skannings fund.

16 Kardiovaskulær død Dødsfald af vaskulære årsager inkluderer kardiovaskulær, cerebrovaskulær død og død af anden vaskulær abnormalitet eller død, hvor der ikke klart kan dokumenteres ikke-vaskulær årsag. Ex: Vaskulær død: Pludselig død, MI, ustabil angina, anden KAD, apopleksi, arteriel embolisme, LE, aortadissektion, hjerteinsufficiens, kardielarrytmi eller død af blødning (ikke relateret til traume). Ikke-vaskulær død: Resp. svigt, pneumoni, cancer, traume, selvmord eller anden klart defineret årsag (f. ex. leversvigt eller nyresvigt). Død af ukendt/usikker årsag vil blive kategoriseret som vaskulær død TCI Defineres som samme symptomer som apopleksi, men er forbigående og borte <24 timer Andre tromboemboliske events Skal defineres af en speciallæge på området.

17 Appendix 4 Operations-dato Cpr.nummer Led Civil status Højde: cm Vægt: kg Hæmoglobin-niveau mmol/l (max én uge gammel) Er patienten i behandling for forhøjet kolesterol? Er patienten i behandling for forhøjet blodtryk? Type 1 sukkersyge Type 2 sukkersyge Har patienten haft et cerebralt attack? Har patienten haft et venøst tromboembolisk event? Ryger patienten? Alkohol >2 genstande pr. dag? Gangredskab ved indlæggelsen? Føler patienten sig udhvilet om morgenen? (før indlæggelsen) Højlydt snorken? (før indlæggelsen) Har patienten en behandlingskrævende hjertesygdom?(tager medicin herfor) Har patienten en behandlingskrævende lungesygdom? (tager medicin herfor) Har patienten en behandlingskrævende psykisk lidelse? (tager medicin herfor) Familiær historie med DVT/LE? Bruger patienten støttestrømper? Er patienten kontraindiceret for blodfortyndende behandling, ex hæmofili? Tager patienten blodfortyndende medicin, ex marevan, magnylosv? Blodtype? Modtager patienten standard blodfortyndende behandling under indlæggelse?

18 Protokolændringer efter studiestart 1) Projektleder og koordinerende investigator: Ændret fra Michael Kjær Jacobsen til Christoffer C. Jørgensen 2) Øvrige investigatorer: Flg. investigatorer er blevet fjernet, da studiet ikke er blevet opstartet i samarbejde med deres centre: Overlæge Steen Husted Århus Universitets Hospital, THG Århus, Overlæge Søren Mikkelsen Regionshospitalet Silkeborg. Flg. investigatorer har fået ændret oplysninger: Overlæge Søren Solgaard Gentofte Hospital Gentofte. Flg. investigatorer tilføjet: Overlæge Lars Tambour Hansen, Sydvestjysk Sygehus Grindsted/Esbjerg 3) Statistiker: Niels Trolle Andersen er ikke længere tilknyttet. Christoffer C. Jørgensen vil foretage de nødvendige analyser, evt. statistikerhjælp vil blive rekvireret ved behov. 4) Undersøgelsessteder: Følgende undersøgelsesstederer aldrig startet op: Regionshospitalet Silkeborg, Hørsholm Hospital (grundet lukning) Flg. undersøgelsesstederer tilføjet: Sydvestjysk Hospital Grindsted/Esbjerg April 2010, Gentofte Hospital, november ) Baggrund: Hørsholm Hospital nævnt at have kort-tids profylakse som standard flere steder. Dette er en fejltagelse. 6) 2.1 Design: Grundet et stort antal tilgængelige patienter er det besluttet at ændre designet således at man stræber efter ca PRIMÆRE operationer og derudover et større antal revisioner og uniknæ. 7) 3. Udvælgelse af patienter: ændring i hh. til Punkt 4. Undersøgelsessteder. 8) 3.3 Udskrivelses kriterier: Tromboseprofylakse til patienter med LOS >5 dage er ændret grundet ændringer i klinisk praksis. Dette er ændret til 7-10 dage eller under indlæggelse. Profylakse varighed kan øges hvis der findes indikation herfor. Dette skal dokumenteres. 9) 4. Statistik:Det nødvendige patientantal ved en Two-tailedone sample difference from constant test med de i protokollen angivne specifikationer er Samme test får at 2076 patienter er nødvendige for at kunne detektere 1% stigning i incidensen af symptomatisk VTE, med α: 0.05, β: 82 og en baseline risiko på 1% ved 35 dages behandling med LMWH. 10) 7. Varighed af forsøg: Da den i forbindelse med studiet oprettede databaser er grundstenen i talrige selvstændige studier ang. co-morbiditet øges studievarigheden for database delen til antageligt ultimo ) 9. Indhentning af data: Dette ændret fra kun at være baseret på ICD-10 koder for vaskulære events til at inkludere ALLE genindlæggelser inden for 90 dage. Disse vil blive undersøgt for vaskulære events ved gennemgang af epikriser og journaler mhp. at øge datakvalitet. Herudover vil yderligere detaljer ang. regelmæssig AK-behandling 6 mdr. præ- og 3 mdr. postoperativt blive indhentet gennem et samarbejde med Den Danske Database for Recepter med Tilskud for at øge data kvaliteten. 1 12) 10. Forfattere: Christoffer Calov Jørgensen vil være 1. Forfatter, Michael Kjær Jacobsen 2. Forfatter og Henrik Kehlet sidste forfatter. De øvrige investigatorer vil fremgå som medforfattere i tilfældig rækkefølge såfremt deres centre har inkluderet patienter i de aktuelle studieperioder. 13) 11.1 Styringskomiteen: Følgende personer er ikke medlemmer: Overlæge Steen Husted, Overlæge Lars-Peter Jorn, Overlæge Søren Mikkelsen, Overlæge Søren Solgaard. 14) 11.2 Klinisk event Komité: Består af Christoffer Calov Jørgensen og Henrik Kehlet. 15) 12.1 Etisk Komité: Studiet blev finalt vurderet som kvalitetssikrings studie, hvorfor Videnskabsetisk Komité ikke vurderede, at studiet skulle godkendes hos dem. 16) Appendix 1: Der skal ses bort fra retningslinjer for flg. afdelinger: Hørsholm og Silkeborg. Retningslinjer for de tilføjede afdelinger Gentofte Hospital er: X 10a inhibitor (Xarelto) 10 mg x 1 Til både THA/TKA indtil udskrivelse. Sydvestjysk Sygehus Grindsted: LMWH (Arixtra) 2.5mg x 1 i 7 dage. Flg. retningslinjer er blevet ændretefter studiestart: Hvidovre Hospital: X 10a inhibitor (Xarelto) 10 mg to discharge THA/TKA. Viborg Hospital: LMWH (Fragmin) 5000 ie x 1 i 10 dage. 1 Johannesdottir SA, Horváth-Puhó E, Schmidt M, Ehrenstein V, Pedersen L, Sørensen HT. Existing data sources for clinical epidemiology:the Danish National Database of Reimbursed Prescriptions. Clin Epidemiol 2012;4:1-11.