BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN ADVATE 250 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Octocog alfa (rekombinant human koagulationsfaktor VIII fremstillet med rekombinant DNA teknologi i kinesiske hamsteræggeceller) 250 IE/ hætteglas. Octocog alfa 250 IE per 5 ml efter opløsning. Koncentrationen efter opløsning er 50 IE/ml. Effekten (IE) bestemmes med kromogent test overfor en in-house standard, som der refereres til i WHO s 6. standard.den specifikke aktivitet er cirka IE/mg protein. Fremstillet uden tilsætning af (exogent) human- eller dyreafledt protein i cellekultur processen, rensningen eller den endelige formulering. Hjælpestoffer, se pkt LÆGEMIDDELFORM Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. Produktet fremstår som frysetørret pulver eller sprødt tørstof i hvid eller off-white farve. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili A (medfødt faktor VIII mangel) se pkt ADVATE indeholder ikke von Willebrand s faktor i farmakologisk virksomme mængder og er derfor ikke indiceret ved von Willebrand s sygdom. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandlingen bør indledes under overvågning af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Dosering Doseringen og varigheden af substitutionsbehandlingen afhænger af sværheden af faktor VIII mangel, placeringen og omfanget af blødningen samt patientens kliniske tilstand. Dosen af indgiven faktor VIII er udtrykt i Internationale Enheder (IE), som er relateret til WHO standarden for faktor VIII-produkter. Faktor VIII-aktiviteten i plasma er udtrykt enten som en procentdel (i forhold til normal human plasma) eller i IE (i forhold til den Internationale Standard for faktor VIII i plasma). En IE af faktor VIII-aktivitet svarer til indholdet af faktor VIII i én ml normal human plasma. Beregningen af den nødvendige dosering af faktor VIII er baseret på det empiriske fund, at 1 IE faktor VIII pr. kg legemsvægt øger plasma faktor VIII-aktiviteten med 2 IE/dl. Dosen bestemmes ud fra følgende formel: 2

3 Nødvendige enheder (IE) = legemsvægt (kg) x den ønskede faktor VIII-stigning (%) x 0,5. I tilfælde af følgende hæmorragiske tilstande bør faktor VIII-aktiviteten ikke være mindre end det anførte plasma aktivitetsniveau (i % af normal eller IE/dl) i den tilsvarende periode. Følgende skema kan bruges som vejledning til dosering ved blødningsepisoder og kirurgiske indgreb: Blødningsgrad / Type af kirurgi Blødning Tidlig hæmarthrose, muskelblødning eller oral blødning. Mere udbredt hæmarthrose, muskelblødning eller hæmatom. Livstruende blødninger. Kirurgi Mindre Inklusive tandudtræk. Større Krævet faktor VIII niveau (% eller IE/dl) (præ- og postoperativ) Hyppighed af doser (timer)/ Behandlingsvarighed (dage) Gentag infusion hver 12. til 24. time mindst 1 dag, indtil blødningsepisoden, kendetegnet ved smerter, er gået i ro eller opheling er begyndt. Gentag infusioner hver 12. til 24. time i 3-4 dage eller mere, indtil smerte og akut nedsat funktion atter er forsvundet. Gentag infusioner hver 8. til 24. time, indtil faren er drevet over. Hver 24. time, mindst 1 dag, indtil opheling er begyndt. Gentag infusion hver 8. til 24. time, indtil passende sårheling, herefter fortsættesbehandling i yderligere mindst 7 dage for at vedligeholde en faktor VIII aktivitet på 30% til 60% (IE/dl). Mængden samt hyppigheden for indgivelse bør altid tilpasses den kliniske respons i det enkelte tilfælde. Under visse omstændigheder (f.eks. i tilfælde af en lav titer-inhibitor) kan det være nødvendigt at indgive større doser end dem, som er beregnede ved brug af formlen. Under behandlingsforløbet tilrådes passende bestemmelse af plasma faktor VIII-niveauer som vejledning for dosis, der skal indgives, og den hyppigheden for gentagne infusioner. I tilfælde af større kirurgiske indgreb i særdeleshed er præcis overvågning af substitutionsbehandlingen med plasma faktor VIII-aktivitetsanalyse ufravigelig. Individuelle patienter kan variere i deres respons på faktor VIII, og således opnå forskellige niveauer af in vivo bedring samt udvise forskellige halveringstider. Til langtids profylakse mod blødninger hos patienter med svær hæmofili A er de normale doser 20 til 40 IE af faktor VIII pr. kg legemsvægt i intervaller på 2 til 3 dage. I nogle tilfælde, særligt hos yngre patienter, kan kortere dosisintervaller eller højere doser være nødvendige. For tiden findes der ikke tilstrækkelig data fra børn under 6 år til at anbefale anvendelse af ADVATE. Der findes ingen erfaring med ADVATE hos tidligere ubehandlede patienter. Patienter med inhibitorer Patienter bør evalueres for udvikling af faktor VIII-inhibitorer, hvis de forventede plasma faktor VIIIaktivitetsniveauer ikke opnås, eller hvis blødning ikke kan kontrolleres med en passende dosis. Hos patienter med høje niveauer af inhibitor kan behandling med faktor VIII være virkningsløs, og andre 3

4 behandlingsmuligheder bør overvejes. Behandling af disse patienter bør ledes af en læge med erfaring i behandling af patienter med hæmofili. Se også pkt Indgivelsesmåde Tilbered produktet til indgivelse som beskrevet under pkt ADVATE bør indgives via intravenøs vej. Indgivelseshastigheden bør bestemmes til en hastighed, som sikrer patientens velbefindende, dog maksimalt 10 ml/min. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for den aktive stof, over for ethvert af hjælpestofferne eller overfor muse eller hamsterproteiner. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Som med enhvert intravenøst produkt er der mulighed for allergiske overfølsomhedsreaktioner. Produktet indeholder spor af muse- og hamsterproteiner. Patienter bør informeres om tegn på overfølsomhedsreaktioner af øjeblikkelig art, herunder kløende udslæt, pruritis, generel urticaria, angio ødem, hypotension (f.eks. svimmelhed eller besvimelsesanfald), chok og akut åndedrætsbesvær (f.eks. tæthed for brystet, besværet åndedræt). Hvis disse symptomer optræder, bør de anbefales straks at afbryde behandling med produktet og tage kontakt til deres læger. I tilfælde af anafylaktisk shock bør gældende medicinske standarder for behandling af chok sættes i gang (se pkt. 4.8). Dannelsen af neutraliserende antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII er en kendt komplikation i behandlingen af individer med hæmofili A. Disse inhibitorer er sædvanligvis IgG immunoglobuliner rettet mod faktor VIII s prokoagulante aktivitet, som kvantificeres i Bethesda Enheder (BE) pr. ml plasma ved brug af den modificerede Bethesda bestemmelse. Risikoen for udvikling af inhibitorer er sammenholdt med omfanget af eksponering af faktor VIII. Risikoen er størst i løbet af de første 20 eksponeringsdage samt til andre arve- og miljøfaktorer. I sjældne tilfælde kan inhibitorer udvikles efter de første 100 eksponeringsdage. Patienter behandlet med ADVATE bør omhyggeligt overvåges for udvikling af inhibitorer ved passende kliniske observationer og laboratorietests. Se også pkt I patientens interesse bør produktets navn og batchnummer registreres hver gang ADVATE indgives dem, når det er muligt. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Der kendes ingen interaktioner mellem ADVATE og andre lægemidler. 4.6 Graviditet og amning På grund af den sjældne forekomst af hæmofili A hos kvinder er der ingen erfaring med hensyn til anvendelsen af ADVATE under graviditet. Der er ikke gennemført reproduktionsforsøg på dyr med ADVATE. Fordelen ved anvendelse af ADVATE under graviditet skal derfor bedømmes overfor risikoen for mor og baby og bør kun anvendes, hvis det er klart nødvendigt. På grund af manglende erfaring med hensyn til anvendelse af ADVATE under amning, bør amning afbrydes. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner 4

5 Der er ikke observeret nogen effekt på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Som med ethvert andet intravenøst produkt er overfølsomhedsreaktioner af allergisk type mulige. Patienter bør informeres om tidlige tegn på overfølsomhedsreaktioner, som kan omfatte kløende udslæt, pruritis, generel urticaria, angio ødem, hypotension (f.eks. svimmelhed og besvimelsesanfald), chok og akut åndedrætsbesvær (f.eks. tæthed for brystet og besværet åndedræt). Patienter bør tilrådes at kontakte deres læge, hvis disse symptomer forekommer (se pkt. 4.4). I kliniske studier med ADVATE blev ialt 27 ikke-alvorlige bivirkninger (ADRs) rapporteret. De mest almindeligt rapporterede ADRs er dysgeusi, hovedpine og svimmelhed (3 tilfælde) og hedestigninger (2 tilfælde). Alle andre rapporterede ADRs forekom kun én gang. Den følgende tabel viser hyppigheden af ikke-alvorlige bivirkninger: MedDRA Standard organklasse MedDRA Foretrukne betegnelse Antal tilfælde Hyppighed af erfarede bivirkninger a Kategori for hyppighed af erfarede bivirkninger a INFEKTIØSE OG Kateterrelateret 1 0,7% Usædvanlig PARASITÆRE SYGDOMME infektion SYGDOMME I BLOD- OG Blødnings 1 0,7% Usædvanlig LYMFESYSTEM tilbøjelighed b SYGDOMME I Dysgeusi 3 2,0% Almindelig NERVESYSTEMET Hovedpine 3 2,0% Almindelig Svimmelhed 3 2,0% Almindelig HJERTESYGDOMME Dyspnø 1 0,7% Usædvanlig KARSYGDOMME Hedestigninger 2 1,4% Almindelig Hæmatom 1 0,7% Usædvanlig GASTROINTESTINALE Diaré 1 0,7% Usædvanlig SYGDOMME Kvalme 1 0,7% Usædvanlig SYGDOMME I HUD OG Forøget perspiration 1 0,7% Usædvanlig SUBKUTANE VÆV Pruritis 1 0,7% Usædvanlig SYGDOMME I BEVÆGEAPPARATET, BINDEVÆV OG KNOGLER Hævelse af led 1 0,7% Usædvanlig ALMENE LIDELSER OG REAKTIONER PÅ INDGIVELSESSTEDET UNDERSØGELSER Ødem på underben 1 0,7% Usædvanlig Smerte i øvre bughule 1 0,7% Usædvanlig Brystsmerte 1 0,7% Usædvanlig Kulderystelser 1 0,7% Usædvanlig Feber 1 0,7% Usædvanlig Nedsat hæmatokrit 1 0,7% Usædvanlig Nedsat 1 0,7% Usædvanlig koagulationsfaktor VIII c a) Hyppighed er blevet vurderet ved anvendelse af følgende kriterier: Meget almingelig (>10%), almindelig (<10% - >1%), usædvanlig (<1% - >1 o /oo), sjælden (<1 o /oo - >1/10000 og meget sjælden (<1/10000). b) I formularen registreret som forlænget blødning efter fjernelse af post-operativt dræn. c) Den uventede formindskelse af koagulationsfaktor VIII niveauer forekom hos én patient under kontinuerlig infusion af ADVATE efter kirurgisk indgreb (dag efter operation). Hæmostase blev konstant opretholdt under hele denne periode og både plasma faktor VIII niveauer og clearance rater vendte tilbage til passende niveauer ved dag 15 efter operationen. Faktor VIII inhibitor prøver udført ved afslutning af den kontinuerlige infusion og ved afslutning af studiet var negative. 5

6 Hos patienter, der udvikler neutraliserende antistoffer (inhibitorer) over for faktor VIII, vil tilstanden manifestere sig som utilstrækkelig klinisk respons. I sådanne tilfælde anbefales det, at der tages kontakt til et specialiseret hæmofilicenter. Under kliniske studier med ADVATE på 114 tidligere behandlede patienter observeredes en low responder inhibitor (2,4 BE i den modificerede Bethesda test) efter 26 eksponeringsdage. Opfølgende inhibitor test, som blev udført på denne patient efter udtræden af studiet, var negative. Ingen andre patienter udviste faktor VIII inhibitor dannelse. Der findes ingen tilgængelige data på tidligere ubehandlede patienter. Hos de 106 patienter, som blev testet, blev der observeret en signifikant opgående trend af hamsterantistoffer og hos tre individer observeredes murin IgG. Ingen af disse patienter udviklede allergi eller overfølsomhedsreaktioner. 4.9 Overdosering Der er ikke rapporteret om nogen symptomer på overdosering medrecombinant human koagulationsfaktor VIII. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: antihæmorargisk: blodkoagulationsfaktor VIII. ATC-kode: B02BD02. Faktor VIII/von Willebrand faktor-komplekset består af to molekyler (faktor VIII og von Willebrand faktor) med forskellige fysiologiske funktioner. ADVATE indeholder rekombinant koagulationsfaktor VIII, et glykoprotein med en aminosyresekvens, som er sammenlignelig med human faktor VIII, og med post-translatoriske modifikationer, som ligner de i den plasmaderiverede molekyle. ADVATE er et glycoprotein bestående af 2332 aminosyrer med en omtrentlig molekylemasse på 280 kd. Ved infusion til en hæmofili patient binder faktor VIII sig til endogen von Willebrand faktor i patientens kredsløb. Aktiveret faktor VIII virker som en co-faktor til aktiveret faktor IX og accelerer derved omdannelsen af faktor X til aktiveret faktor X. Aktiveret faktor X omdanner protrombin til trombin. Trombin omdanner derefter fibrinogen til fibrin, og et koagel kan dannes. Hæmofili A er en kønsbunden arvelig forstyrrelse af blodets koagulation, som skyldes nedsatte niveauer af faktor VIII aktivitet og resulterer i voldsom blødning inde i led, muskler eller indre organer, enten spontant eller som resultat af ulykkes- eller kirurgisk traume. Plasmaniveauer af faktor VIII øges ved substitutionsbehandling, hvorved der opnås en midlertidig korrektion af faktor-manglen og en korrektion af blødningstendenser. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Alle farmakokinetiske studier med ADVATE blev udført på patienter med svær til middelsvær hæmofili A (baseline faktor VIII < 2%). Analyserne af plasmaprøverne blev udført i et centralt laboratorium med et-trins koagulationstest. De farmakokinetiske parametre udledt fra et crossover studie med ADVATE på 101 tidligere behandlede patienter, 10 år eller ældre, findes i tabellen nedenfor. Oversigt over farmakokinetiske parametre for ADVATE hos 101 patienter med alvorlig hæmofili A 6

7 PK Parameter Middel SD Median Interquartile Range AUC 0- (IE t/dl) 1639* Halveringstid (t) 11,8 3,1 11,1 2,8 Tilpasset recovery 2,38* 0,50 2,43 0,65 (IE/dl/IE/kg) Clearance (dl/kg t) 120* C max (IE/dl) 0,035 0,029 0,032 0,013 MRT (t) 21,6 10,3 18,6 8,17 V ss (dl/kg) 0,66 0,47 0,61 0,18 * Geometrisk middelværdi Indtil dato findes der foreløbige data fra enkeltdosis indgivelse af ADVATE hos 14 pædiatriske patienter, på 6 år eller yngre. Tilpasset recovery var cirka 20% lavere end hos voksne, hvilket er i overensstemmelse med den kendte højere plasma volumen hos yngre patienter. Der findes ingen farmakokinetiske data tilgængelige for ADVATE hos tidligere ubehandlede patienter. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Prækliniske data baseret på sikkerhedsstudier, akut toksicitet, gentaget dosis toksicitet og gentoksicitet tyder ikke på nogen speciel risiko for mennesker. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Pulver: Mannitol Natriumchlorid Histidin Trehalose Calciumchlorid Trometamol Polysorbat 80 Glutathion (reduceret). Solvens: Steriliseret vand til injektionsvæsker. 6.2 Uforligeligheder ADVATE må ikke blandes med andre lægemidler eller solvenser. 6.3 Opbevaringstid To år,. ADVATE bør indgives ved stuetemperatur ikke mere end 3 timer efter opløsning. Ud fra et microbiologisk synspunkt bør produktet anvendes straks efter opløsning. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares ved 2 C 8 C. Må ikke nedfryses. Opbevares i originalpakningen beskyttet mod lys. 6.5 Emballage (art og indhold) 7

8 En enkeltdosis pakning indeholder et hætteglas med pulver (250 IE) og et hætteglas med 5 ml solvens (begge type I glas lukket med en halogenbutyl gummiprop). Hver pakning indeholder udstyr til opløsning (BAXJECT), et mini-infusionssæt (butterfly), en 10 ml steril engangssprøjte (hypodermisk sprøjte), 2 alkoholkompresser og 2 plastre. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering samt bortskaffelse Præparatet er til intravenøs indgivelse efter opløsning i det leverede steriliserede vand til injektionsvæsker. - Ved opløsning må kun anvendes vand til injektionsvæsker og administrationssættet, som findes i pakningen. - Anvendes i løbet af tre timer efter opløsning. - Præparatet må ikke afkøles efter opløsning. - Kassér enhver uanvendt opløsning på passende måde. Opløsning: Anvend aseptisk teknik: 1. ADVATE (tør koncentrat) og steriliseret vand til injektionsvæsker (solvens) bringes til C. 2. Fjern kapslerne fra koncentrat og solvens hætteglassene. 3. Rens propperne med alkoholkompresser. 4. Åbn pakningen med BAXJECT udstyr ved at trække papirlåget af uden at røre indersiden (Fig. a). 5. Fjern ikke udstyret fra pakningen. Vend pakningen om og indsæt plastikspiken gennem proppen på solvenset. Tag fat om pakningens kanter og træk emballagen af BAXJECT (Fig. b). 6. Med BAXJECT fastgjort til solvens hætteglasset vendes systemet om, således at solvens hætteglasset er foroven på udstyret. 7. Indsæt den anden plastik spike gennem ADVATE proppen. Vakuumet vil trække solvenset ind i ADVATE hætteglasset (Fig. c). 8. Sving forsigtigt rundt, indtil al materialet er opløst. Vær sikker på, at ADVATE er fuldstændig opløst, ellers vil aktivt stof ikke passere gennem udstyrets filter. Produktet opløses hurtigt (normalt på mindre end 1 minut). Fig. a Fig. b Fig. c Indgivelse: Anvend aseptisk teknik: Parenterale medicinalprodukterr bør inspiceres for partikler før indgivelse, når som helst opløsningen og beholderen tillader dette. Kun en klar og farveløs opløsning må anvendes. 1. Drej BAXJECT håndtaget ned (mod ADVATE koncentrat hætteglasset), fjern hætten fastgjort til håndtaget (Fig. d). 2. Træk luft ind i sprøjten ved at trække stemplet tilbage, tilslut sprøjten til BAXJECT, og luft injiceres ind i koncentrat hætteglasset (Fig. e). 3. Imens sprøjtestemplet holdes på plads, vendes systemet om (med koncentrat hætteglasset foroven). Træk koncentratet ind i sprøjten ved at trække stemplet langsomt tilbage (Fig. f). 4. Drej BAXJECT håndtaget tilbage til dets originale position (med front til siden) og frakobl sprøjten. 8

9 5. Tilslut indgivelsessættet til sprøjten. Injiceres intravenøst. Blandingen kan gives med en hastighed på op til 10 ml per minut. Pulshastigheden bør måles før og under indgivelse af ADVATE. Skulle en signifikant forøgelse forekomme, vil reduktion af indgivelseshastighed eller midlertid pause i injektionen normalt omgående få symptomerne til at forsvinde. (Se afsnittene 4.4 og 4.8). Fig. d Fig. e Fig. f 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Baxter AG Industriestrasse 67 A-1220 Wien Østrig 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 9

10 1. LÆGEMIDLETS NAVN ADVATE 500 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Octocog alfa (rekombinant human koagulationsfaktor VIII fremstillet med rekombinant DNA teknologi i kinesiske hamsteræggeceller) 500 IE/ hætteglas. Octocog alfa 500 IE per 5 ml efter opløsning. Koncentrationen efter opløsning er 100 IE/ml. Effekten (IE) bestemmes med kromogent test overfor en in-house standard, som der refereres til i WHO s 6. standard.den specifikke aktivitet er cirka IE/mg protein. Fremstillet uden tilsætning af (exogent) human- eller dyreafledt protein i cellekultur processen, rensningen eller den endelige formulering. Hjælpestoffer, se pkt LÆGEMIDDELFORM Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. Produktet fremstår som frysetørret pulver eller sprødt tørstof i hvid eller off-white farve. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili A (medfødt faktor VIII mangel) se pkt ADVATE indeholder ikke von Willebrand s faktor i farmakologisk virksomme mængder og er derfor ikke indiceret ved von Willebrand s sygdom. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandlingen bør indledes under overvågning af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Dosering Doseringen og varigheden af substitutionsbehandlingen afhænger af sværheden af faktor VIII mangel, placeringen og omfanget af blødningen samt patientens kliniske tilstand. Dosen af indgiven faktor VIII er udtrykt i Internationale Enheder (IE), som er relateret til WHO standarden for faktor VIII-produkter. Faktor VIII-aktiviteten i plasma er udtrykt enten som en procentdel (i forhold til normal human plasma) eller i IE (i forhold til den Internationale Standard for faktor VIII i plasma). En IE af faktor VIII-aktivitet svarer til indholdet af faktor VIII i én ml normal human plasma. Beregningen af den nødvendige dosering af faktor VIII er baseret på det empiriske fund, at 1 IE faktor VIII pr. kg legemsvægt øger plasma faktor VIII-aktiviteten med 2 IE/dl. Dosen bestemmes ud fra følgende formel: 10

11 Nødvendige enheder (IE) = legemsvægt (kg) x den ønskede faktor VIII-stigning (%) x 0,5. I tilfælde af følgende hæmorragiske tilstande bør faktor VIII-aktiviteten ikke være mindre end det anførte plasma aktivitetsniveau (i % af normal eller IE/dl) i den tilsvarende periode. Følgende skema kan bruges som vejledning til dosering ved blødningsepisoder og kirurgiske indgreb: Blødningsgrad / Type af kirurgi Blødning Tidlig hæmarthrose, muskelblødning eller oral blødning. Mere udbredt hæmarthrose, muskelblødning eller hæmatom. Livstruende blødninger. Kirurgi Mindre Inklusive tandudtræk. Større Krævet faktor VIII niveau (% eller IE/dl) (præ- og postoperativ) Hyppighed af doser (timer)/ Behandlingsvarighed (dage) Gentag infusion hver 12. til 24. time mindst 1 dag, indtil blødningsepisoden, kendetegnet ved smerter, er gået i ro eller opheling er begyndt. Gentag infusioner hver 12. til 24. time i 3-4 dage eller mere, indtil smerte og akut nedsat funktion atter er forsvundet. Gentag infusioner hver 8. til 24. time, indtil faren er drevet over. Hver 24. time, mindst 1 dag, indtil opheling er begyndt. Gentag infusion hver 8. til 24. time, indtil passende sårheling, herefter fortsættesbehandling i yderligere mindst 7 dage for at vedligeholde en faktor VIII aktivitet på 30% til 60% (IE/dl). Mængden samt hyppigheden for indgivelse bør altid tilpasses den kliniske respons i det enkelte tilfælde. Under visse omstændigheder (f.eks. i tilfælde af en lav titer-inhibitor) kan det være nødvendigt at indgive større doser end dem, som er beregnede ved brug af formlen. Under behandlingsforløbet tilrådes passende bestemmelse af plasma faktor VIII-niveauer som vejledning for dosis, der skal indgives, og den hyppigheden for gentagne infusioner. I tilfælde af større kirurgiske indgreb i særdeleshed er præcis overvågning af substitutionsbehandlingen med plasma faktor VIII-aktivitetsanalyse ufravigelig. Individuelle patienter kan variere i deres respons på faktor VIII, og således opnå forskellige niveauer af in vivo bedring samt udvise forskellige halveringstider. Til langtids profylakse mod blødninger hos patienter med svær hæmofili A er de normale doser 20 til 40 IE af faktor VIII pr. kg legemsvægt i intervaller på 2 til 3 dage. I nogle tilfælde, særligt hos yngre patienter, kan kortere dosisintervaller eller højere doser være nødvendige. For tiden findes der ikke tilstrækkelig data fra børn under 6 år til at anbefale anvendelse af ADVATE. Der findes ingen erfaring med ADVATE hos tidligere ubehandlede patienter. Patienter med inhibitorer Patienter bør evalueres for udvikling af faktor VIII-inhibitorer, hvis de forventede plasma faktor VIIIaktivitetsniveauer ikke opnås, eller hvis blødning ikke kan kontrolleres med en passende dosis. Hos patienter med høje niveauer af inhibitor kan behandling med faktor VIII være virkningsløs, og andre 11

12 behandlingsmuligheder bør overvejes. Behandling af disse patienter bør ledes af en læge med erfaring i behandling af patienter med hæmofili. Se også pkt Indgivelsesmåde Tilbered produktet til indgivelse som beskrevet under pkt ADVATE bør indgives via intravenøs vej. Indgivelseshastigheden bør bestemmes til en hastighed, som sikrer patientens velbefindende, dog maksimalt 10 ml/min. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for den aktive stof, over for ethvert af hjælpestofferne eller overfor muse eller hamsterproteiner. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Som med enhvert intravenøst produkt er der mulighed for allergiske overfølsomhedsreaktioner. Produktet indeholder spor af muse- og hamsterproteiner. Patienter bør informeres om tegn på overfølsomhedsreaktioner af øjeblikkelig art, herunder kløende udslæt, pruritis, generel urticaria, angio ødem, hypotension (f.eks. svimmelhed eller besvimelsesanfald), chok og akut åndedrætsbesvær (f.eks. tæthed for brystet, besværet åndedræt). Hvis disse symptomer optræder, bør de anbefales straks at afbryde behandling med produktet og tage kontakt til deres læger. I tilfælde af anafylaktisk shock bør gældende medicinske standarder for behandling af chok sættes i gang (se pkt. 4.8). Dannelsen af neutraliserende antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII er en kendt komplikation i behandlingen af individer med hæmofili A. Disse inhibitorer er sædvanligvis IgG immunoglobuliner rettet mod faktor VIII s prokoagulante aktivitet, som kvantificeres i Bethesda Enheder (BE) pr. ml plasma ved brug af den modificerede Bethesda bestemmelse. Risikoen for udvikling af inhibitorer er sammenholdt med omfanget af eksponering af faktor VIII. Risikoen er størst i løbet af de første 20 eksponeringsdage samt til andre arve- og miljøfaktorer. I sjældne tilfælde kan inhibitorer udvikles efter de første 100 eksponeringsdage. Patienter behandlet med ADVATE bør omhyggeligt overvåges for udvikling af inhibitorer ved passende kliniske observationer og laboratorietests. Se også pkt I patientens interesse bør produktets navn og batchnummer registreres hver gang ADVATE indgives dem, når det er muligt. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Der kendes ingen interaktioner mellem ADVATE og andre lægemidler. 4.6 Graviditet og amning På grund af den sjældne forekomst af hæmofili A hos kvinder er der ingen erfaring med hensyn til anvendelsen af ADVATE under graviditet. Der er ikke gennemført reproduktionsforsøg på dyr med ADVATE. Fordelen ved anvendelse af ADVATE under graviditet skal derfor bedømmes overfor risikoen for mor og baby og bør kun anvendes, hvis det er klart nødvendigt. På grund af manglende erfaring med hensyn til anvendelse af ADVATE under amning, bør amning afbrydes. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner 12

13 Der er ikke observeret nogen effekt på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Som med ethvert andet intravenøst produkt er overfølsomhedsreaktioner af allergisk type mulige. Patienter bør informeres om tidlige tegn på overfølsomhedsreaktioner, som kan omfatte kløende udslæt, pruritis, generel urticaria, angio ødem, hypotension (f.eks. svimmelhed og besvimelsesanfald), chok og akut åndedrætsbesvær (f.eks. tæthed for brystet og besværet åndedræt). Patienter bør tilrådes at kontakte deres læge, hvis disse symptomer forekommer (se pkt. 4.4). I kliniske studier med ADVATE blev ialt 27 ikke-alvorlige bivirkninger (ADRs) rapporteret. De mest almindeligt rapporterede ADRs er dysgeusi, hovedpine og svimmelhed (3 tilfælde) og hedestigninger (2 tilfælde). Alle andre rapporterede ADRs forekom kun én gang. Den følgende tabel viser hyppigheden af ikke-alvorlige bivirkninger: MedDRA Standard organklasse MedDRA Foretrukne betegnelse 13 Antal tilfælde Hyppighed af erfarede bivirkninger a Kategori for hyppighed af erfarede bivirkninger a INFEKTIØSE OG Kateterrelateret 1 0,7% Usædvanlig PARASITÆRE SYGDOMME infektion SYGDOMME I BLOD- OG Blødnings 1 0,7% Usædvanlig LYMFESYSTEM tilbøjelighed b SYGDOMME I Dysgeusi 3 2,0% Almindelig NERVESYSTEMET Hovedpine 3 2,0% Almindelig Svimmelhed 3 2,0% Almindelig HJERTESYGDOMME Dyspnø 1 0,7% Usædvanlig KARSYGDOMME Hedestigninger 2 1,4% Almindelig Hæmatom 1 0,7% Usædvanlig GASTROINTESTINALE Diaré 1 0,7% Usædvanlig SYGDOMME Kvalme 1 0,7% Usædvanlig SYGDOMME I HUD OG Forøget perspiration 1 0,7% Usædvanlig SUBKUTANE VÆV Pruritis 1 0,7% Usædvanlig SYGDOMME I BEVÆGEAPPARATET, BINDEVÆV OG KNOGLER Hævelse af led 1 0,7% Usædvanlig ALMENE LIDELSER OG REAKTIONER PÅ INDGIVELSESSTEDET UNDERSØGELSER Ødem på underben 1 0,7% Usædvanlig Smerte i øvre bughule 1 0,7% Usædvanlig Brystsmerte 1 0,7% Usædvanlig Kulderystelser 1 0,7% Usædvanlig Feber 1 0,7% Usædvanlig Nedsat hæmatokrit 1 0,7% Usædvanlig Nedsat 1 0,7% Usædvanlig koagulationsfaktor VIII c a) Hyppighed er blevet vurderet ved anvendelse af følgende kriterier: Meget almingelig (>10%), almindelig (<10% - >1%), usædvanlig (<1% - >1 o /oo), sjælden (<1 o /oo - >1/10000 og meget sjælden (<1/10000). b) I formularen registreret som forlænget blødning efter fjernelse af post-operativt dræn. c) Den uventede formindskelse af koagulationsfaktor VIII niveauer forekom hos én patient under kontinuerlig infusion af ADVATE efter kirurgisk indgreb (dag efter operation). Hæmostase blev konstant opretholdt under hele denne periode og både plasma faktor VIII niveauer og clearance rater vendte tilbage til passende niveauer ved dag 15 efter operationen. Faktor VIII inhibitor prøver udført ved afslutning af den kontinuerlige infusion og ved afslutning af studiet var negative. Hos patienter, der udvikler neutraliserende antistoffer (inhibitorer) over for faktor VIII, vil tilstanden manifestere sig som utilstrækkelig klinisk respons. I sådanne tilfælde anbefales det, at der tages kontakt til et specialiseret hæmofilicenter.

14 Under kliniske studier med ADVATE på 114 tidligere behandlede patienter observeredes en low responder inhibitor (2,4 BE i den modificerede Bethesda test) efter 26 eksponeringsdage. Opfølgende inhibitor test, som blev udført på denne patient efter udtræden af studiet, var negative. Ingen andre patienter udviste faktor VIII inhibitor dannelse. Der findes ingen tilgængelige data på tidligere ubehandlede patienter. Hos de 106 patienter, som blev testet, blev der observeret en signifikant opgående trend af hamsterantistoffer og hos tre individer observeredes murin IgG. Ingen af disse patienter udviklede allergi eller overfølsomhedsreaktioner. 4.9 Overdosering Der er ikke rapporteret om nogen symptomer på overdosering medrecombinant human koagulationsfaktor VIII. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: antihæmorargisk: blodkoagulationsfaktor VIII. ATC-kode: B02BD02. Faktor VIII/von Willebrand faktor-komplekset består af to molekyler (faktor VIII og von Willebrand faktor) med forskellige fysiologiske funktioner. ADVATE indeholder rekombinant koagulationsfaktor VIII, et glykoprotein med en aminosyresekvens, som er sammenlignelig med human faktor VIII, og med post-translatoriske modifikationer, som ligner de i den plasmaderiverede molekyle. ADVATE er et glycoprotein bestående af 2332 aminosyrer med en omtrentlig molekylemasse på 280 kd. Ved infusion til en hæmofili patient binder faktor VIII sig til endogen von Willebrand faktor i patientens kredsløb. Aktiveret faktor VIII virker som en co-faktor til aktiveret faktor IX og accelerer derved omdannelsen af faktor X til aktiveret faktor X. Aktiveret faktor X omdanner protrombin til trombin. Trombin omdanner derefter fibrinogen til fibrin, og et koagel kan dannes. Hæmofili A er en kønsbunden arvelig forstyrrelse af blodets koagulation, som skyldes nedsatte niveauer af faktor VIII aktivitet og resulterer i voldsom blødning inde i led, muskler eller indre organer, enten spontant eller som resultat af ulykkes- eller kirurgisk traume. Plasmaniveauer af faktor VIII øges ved substitutionsbehandling, hvorved der opnås en midlertidig korrektion af faktor-manglen og en korrektion af blødningstendenser. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Alle farmakokinetiske studier med ADVATE blev udført på patienter med svær til middelsvær hæmofili A (baseline faktor VIII < 2%). Analyserne af plasmaprøverne blev udført i et centralt laboratorium med et-trins koagulationstest. De farmakokinetiske parametre udledt fra et crossover studie med ADVATE på 101 tidligere behandlede patienter, 10 år eller ældre, findes i tabellen nedenfor. Oversigt over farmakokinetiske parametre for ADVATE hos 101 patienter med alvorlig hæmofili A PK Parameter Middel SD Median Interquartile Range AUC 0- (IE t/dl) 1639* Halveringstid (t) 11,8 3,1 11,1 2,8 14

15 Tilpasset recovery 2,38* 0,50 2,43 0,65 (IE/dl/IE/kg) Clearance (dl/kg t) 120* C max (IE/dl) 0,035 0,029 0,032 0,013 MRT (t) 21,6 10,3 18,6 8,17 V ss (dl/kg) 0,66 0,47 0,61 0,18 * Geometrisk middelværdi Indtil dato findes der foreløbige data fra enkeltdosis indgivelse af ADVATE hos 14 pædiatriske patienter, på 6 år eller yngre. Tilpasset recovery var cirka 20% lavere end hos voksne, hvilket er i overensstemmelse med den kendte højere plasma volumen hos yngre patienter. Der findes ingen farmakokinetiske data tilgængelige for ADVATE hos tidligere ubehandlede patienter. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Prækliniske data baseret på sikkerhedsstudier, akut toksicitet, gentaget dosis toksicitet og gentoksicitet tyder ikke på nogen speciel risiko for mennesker. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Pulver: Mannitol Natriumchlorid Histidin Trehalose Calciumchlorid Trometamol Polysorbat 80 Glutathion (reduceret). Solvens: Steriliseret vand til injektionsvæsker. 6.2 Uforligeligheder ADVATE må ikke blandes med andre lægemidler eller solvenser. 6.3 Opbevaringstid To år,. ADVATE bør indgives ved stuetemperatur ikke mere end 3 timer efter opløsning. Ud fra et microbiologisk synspunkt bør produktet anvendes straks efter opløsning. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares ved 2 C 8 C. Må ikke nedfryses. Opbevares i originalpakningen beskyttet mod lys. 6.5 Emballage (art og indhold) En enkeltdosis pakning indeholder et hætteglas med pulver (500 IE) og et hætteglas med 5 ml solvens (begge type I glas lukket med en halogenbutyl gummiprop). Hver pakning indeholder udstyr til 15

16 opløsning (BAXJECT), et mini-infusionssæt (butterfly), en 10 ml steril engangssprøjte (hypodermisk sprøjte), 2 alkoholkompresser og 2 plastre. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering samt bortskaffelse Præparatet er til intravenøs indgivelse efter opløsning i det leverede steriliserede vand til injektionsvæsker. - Ved opløsning må kun anvendes vand til injektionsvæsker og administrationssættet, som findes i pakningen. - Anvendes i løbet af tre timer efter opløsning. - Præparatet må ikke afkøles efter opløsning. - Kassér enhver uanvendt opløsning på passende måde. Opløsning: Anvend aseptisk teknik: 1. ADVATE (tør koncentrat) og steriliseret vand til injektionsvæsker (solvens) bringes til C. 2. Fjern kapslerne fra koncentrat og solvens hætteglassene. 3. Rens propperne med alkoholkompresser. 4. Åbn pakningen med BAXJECT udstyr ved at trække papirlåget af uden at røre indersiden (Fig. a). 5. Fjern ikke udstyret fra pakningen. Vend pakningen om og indsæt plastikspiken gennem proppen på solvenset. Tag fat om pakningens kanter og træk emballagen af BAXJECT (Fig. b). 6. Med BAXJECT fastgjort til solvens hætteglasset vendes systemet om, således at solvens hætteglasset er foroven på udstyret. 7. Indsæt den anden plastik spike gennem ADVATE proppen. Vakuumet vil trække solvenset ind i ADVATE hætteglasset (Fig. c). 8. Sving forsigtigt rundt, indtil al materialet er opløst. Vær sikker på, at ADVATE er fuldstændig opløst, ellers vil aktivt stof ikke passere gennem udstyrets filter. Produktet opløses hurtigt (normalt på mindre end 1 minut). Fig. a Fig. b Fig. c Indgivelse: Anvend aseptisk teknik: Parenterale medicinalprodukterr bør inspiceres for partikler før indgivelse, når som helst opløsningen og beholderen tillader dette. Kun en klar og farveløs opløsning må anvendes. 1. Drej BAXJECT håndtaget ned (mod ADVATE koncentrat hætteglasset), fjern hætten fastgjort til håndtaget (Fig. d). 2. Træk luft ind i sprøjten ved at trække stemplet tilbage, tilslut sprøjten til BAXJECT, og luft injiceres ind i koncentrat hætteglasset (Fig. e). 3. Imens sprøjtestemplet holdes på plads, vendes systemet om (med koncentrat hætteglasset foroven). Træk koncentratet ind i sprøjten ved at trække stemplet langsomt tilbage (Fig. f). 4. Drej BAXJECT håndtaget tilbage til dets originale position (med front til siden) og frakobl sprøjten. 5. Tilslut indgivelsessættet til sprøjten. Injiceres intravenøst. Blandingen kan gives med en hastighed på op til 10 ml per minut. Pulshastigheden bør måles før og under indgivelse af ADVATE. Skulle en signifikant forøgelse forekomme, vil reduktion af indgivelseshastighed eller midlertid pause i injektionen normalt omgående få symptomerne til at forsvinde. (Se afsnittene 4.4 og 4.8). 16

17 Fig. d Fig. e Fig. f 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Baxter AG Industriestrasse 67 A-1220 Wien Østrig 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 17

18 1. LÆGEMIDLETS NAVN ADVATE 1000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Octocog alfa (rekombinant human koagulationsfaktor VIII fremstillet med rekombinant DNA teknologi i kinesiske hamsteræggeceller) 1000 IE/ hætteglas. Octocog alfa 1000 IE per 5 ml efter opløsning. Koncentrationen efter opløsning er 200 IE/ml. Effekten (IE) bestemmes med kromogent test overfor en in-house standard, som der refereres til i WHO s 6. standard.den specifikke aktivitet er cirka IE/mg protein. Fremstillet uden tilsætning af (exogent) human- eller dyreafledt protein i cellekultur processen, rensningen eller den endelige formulering. Hjælpestoffer, se pkt LÆGEMIDDELFORM Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. Produktet fremstår som frysetørret pulver eller sprødt tørstof i hvid eller off-white farve. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili A (medfødt faktor VIII mangel) se pkt ADVATE indeholder ikke von Willebrand s faktor i farmakologisk virksomme mængder og er derfor ikke indiceret ved von Willebrand s sygdom. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandlingen bør indledes under overvågning af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Dosering Doseringen og varigheden af substitutionsbehandlingen afhænger af sværheden af faktor VIII mangel, placeringen og omfanget af blødningen samt patientens kliniske tilstand. Dosen af indgiven faktor VIII er udtrykt i Internationale Enheder (IE), som er relateret til WHO standarden for faktor VIII-produkter. Faktor VIII-aktiviteten i plasma er udtrykt enten som en procentdel (i forhold til normal human plasma) eller i IE (i forhold til den Internationale Standard for faktor VIII i plasma). En IE af faktor VIII-aktivitet svarer til indholdet af faktor VIII i én ml normal human plasma. Beregningen af den nødvendige dosering af faktor VIII er baseret på det empiriske fund, at 1 IE faktor VIII pr. kg legemsvægt øger plasma faktor VIII-aktiviteten med 2 IE/dl. Dosen bestemmes ud fra følgende formel: 18

19 Nødvendige enheder (IE) = legemsvægt (kg) x den ønskede faktor VIII-stigning (%) x 0,5. I tilfælde af følgende hæmorragiske tilstande bør faktor VIII-aktiviteten ikke være mindre end det anførte plasma aktivitetsniveau (i % af normal eller IE/dl) i den tilsvarende periode. Følgende skema kan bruges som vejledning til dosering ved blødningsepisoder og kirurgiske indgreb: Blødningsgrad / Type af kirurgi Blødning Tidlig hæmarthrose, muskelblødning eller oral blødning. Mere udbredt hæmarthrose, muskelblødning eller hæmatom. Livstruende blødninger. Kirurgi Mindre Inklusive tandudtræk. Større Krævet faktor VIII niveau (% eller IE/dl) (præ- og postoperativ) Hyppighed af doser (timer)/ Behandlingsvarighed (dage) Gentag infusion hver 12. til 24. time mindst 1 dag, indtil blødningsepisoden, kendetegnet ved smerter, er gået i ro eller opheling er begyndt. Gentag infusioner hver 12. til 24. time i 3-4 dage eller mere, indtil smerte og akut nedsat funktion atter er forsvundet. Gentag infusioner hver 8. til 24. time, indtil faren er drevet over. Hver 24. time, mindst 1 dag, indtil opheling er begyndt. Gentag infusion hver 8. til 24. time, indtil passende sårheling, herefter fortsættesbehandling i yderligere mindst 7 dage for at vedligeholde en faktor VIII aktivitet på 30% til 60% (IE/dl). Mængden samt hyppigheden for indgivelse bør altid tilpasses den kliniske respons i det enkelte tilfælde. Under visse omstændigheder (f.eks. i tilfælde af en lav titer-inhibitor) kan det være nødvendigt at indgive større doser end dem, som er beregnede ved brug af formlen. Under behandlingsforløbet tilrådes passende bestemmelse af plasma faktor VIII-niveauer som vejledning for dosis, der skal indgives, og den hyppigheden for gentagne infusioner. I tilfælde af større kirurgiske indgreb i særdeleshed er præcis overvågning af substitutionsbehandlingen med plasma faktor VIII-aktivitetsanalyse ufravigelig. Individuelle patienter kan variere i deres respons på faktor VIII, og således opnå forskellige niveauer af in vivo bedring samt udvise forskellige halveringstider. Til langtids profylakse mod blødninger hos patienter med svær hæmofili A er de normale doser 20 til 40 IE af faktor VIII pr. kg legemsvægt i intervaller på 2 til 3 dage. I nogle tilfælde, særligt hos yngre patienter, kan kortere dosisintervaller eller højere doser være nødvendige. For tiden findes der ikke tilstrækkelig data fra børn under 6 år til at anbefale anvendelse af ADVATE. Der findes ingen erfaring med ADVATE hos tidligere ubehandlede patienter. Patienter med inhibitorer Patienter bør evalueres for udvikling af faktor VIII-inhibitorer, hvis de forventede plasma faktor VIIIaktivitetsniveauer ikke opnås, eller hvis blødning ikke kan kontrolleres med en passende dosis. Hos patienter med høje niveauer af inhibitor kan behandling med faktor VIII være virkningsløs, og andre 19

20 behandlingsmuligheder bør overvejes. Behandling af disse patienter bør ledes af en læge med erfaring i behandling af patienter med hæmofili. Se også pkt Indgivelsesmåde Tilbered produktet til indgivelse som beskrevet under pkt ADVATE bør indgives via intravenøs vej. Indgivelseshastigheden bør bestemmes til en hastighed, som sikrer patientens velbefindende, dog maksimalt 10 ml/min. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for den aktive stof, over for ethvert af hjælpestofferne eller overfor muse eller hamsterproteiner. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Som med enhvert intravenøst produkt er der mulighed for allergiske overfølsomhedsreaktioner. Produktet indeholder spor af muse- og hamsterproteiner. Patienter bør informeres om tegn på overfølsomhedsreaktioner af øjeblikkelig art, herunder kløende udslæt, pruritis, generel urticaria, angio ødem, hypotension (f.eks. svimmelhed eller besvimelsesanfald), chok og akut åndedrætsbesvær (f.eks. tæthed for brystet, besværet åndedræt). Hvis disse symptomer optræder, bør de anbefales straks at afbryde behandling med produktet og tage kontakt til deres læger. I tilfælde af anafylaktisk shock bør gældende medicinske standarder for behandling af chok sættes i gang (se pkt. 4.8). Dannelsen af neutraliserende antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII er en kendt komplikation i behandlingen af individer med hæmofili A. Disse inhibitorer er sædvanligvis IgG immunoglobuliner rettet mod faktor VIII s prokoagulante aktivitet, som kvantificeres i Bethesda Enheder (BE) pr. ml plasma ved brug af den modificerede Bethesda bestemmelse. Risikoen for udvikling af inhibitorer er sammenholdt med omfanget af eksponering af faktor VIII. Risikoen er størst i løbet af de første 20 eksponeringsdage samt til andre arve- og miljøfaktorer. I sjældne tilfælde kan inhibitorer udvikles efter de første 100 eksponeringsdage. Patienter behandlet med ADVATE bør omhyggeligt overvåges for udvikling af inhibitorer ved passende kliniske observationer og laboratorietests. Se også pkt I patientens interesse bør produktets navn og batchnummer registreres hver gang ADVATE indgives dem, når det er muligt. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Der kendes ingen interaktioner mellem ADVATE og andre lægemidler. 4.6 Graviditet og amning På grund af den sjældne forekomst af hæmofili A hos kvinder er der ingen erfaring med hensyn til anvendelsen af ADVATE under graviditet. Der er ikke gennemført reproduktionsforsøg på dyr med ADVATE. Fordelen ved anvendelse af ADVATE under graviditet skal derfor bedømmes overfor risikoen for mor og baby og bør kun anvendes, hvis det er klart nødvendigt. På grund af manglende erfaring med hensyn til anvendelse af ADVATE under amning, bør amning afbrydes. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner 20

21 Der er ikke observeret nogen effekt på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Som med ethvert andet intravenøst produkt er overfølsomhedsreaktioner af allergisk type mulige. Patienter bør informeres om tidlige tegn på overfølsomhedsreaktioner, som kan omfatte kløende udslæt, pruritis, generel urticaria, angio ødem, hypotension (f.eks. svimmelhed og besvimelsesanfald), chok og akut åndedrætsbesvær (f.eks. tæthed for brystet og besværet åndedræt). Patienter bør tilrådes at kontakte deres læge, hvis disse symptomer forekommer (se pkt. 4.4). I kliniske studier med ADVATE blev ialt 27 ikke-alvorlige bivirkninger (ADRs) rapporteret. De mest almindeligt rapporterede ADRs er dysgeusi, hovedpine og svimmelhed (3 tilfælde) og hedestigninger (2 tilfælde). Alle andre rapporterede ADRs forekom kun én gang. Den følgende tabel viser hyppigheden af ikke-alvorlige bivirkninger: MedDRA Standard organklasse MedDRA Foretrukne betegnelse 21 Antal tilfælde Hyppighed af erfarede bivirkninger a Kategori for hyppighed af erfarede bivirkninger a INFEKTIØSE OG Kateterrelateret 1 0,7% Usædvanlig PARASITÆRE SYGDOMME infektion SYGDOMME I BLOD- OG Blødnings 1 0,7% Usædvanlig LYMFESYSTEM tilbøjelighed b SYGDOMME I Dysgeusi 3 2,0% Almindelig NERVESYSTEMET Hovedpine 3 2,0% Almindelig Svimmelhed 3 2,0% Almindelig HJERTESYGDOMME Dyspnø 1 0,7% Usædvanlig KARSYGDOMME Hedestigninger 2 1,4% Almindelig Hæmatom 1 0,7% Usædvanlig GASTROINTESTINALE Diaré 1 0,7% Usædvanlig SYGDOMME Kvalme 1 0,7% Usædvanlig SYGDOMME I HUD OG Forøget perspiration 1 0,7% Usædvanlig SUBKUTANE VÆV Pruritis 1 0,7% Usædvanlig SYGDOMME I BEVÆGEAPPARATET, BINDEVÆV OG KNOGLER Hævelse af led 1 0,7% Usædvanlig ALMENE LIDELSER OG REAKTIONER PÅ INDGIVELSESSTEDET UNDERSØGELSER Ødem på underben 1 0,7% Usædvanlig Smerte i øvre bughule 1 0,7% Usædvanlig Brystsmerte 1 0,7% Usædvanlig Kulderystelser 1 0,7% Usædvanlig Feber 1 0,7% Usædvanlig Nedsat hæmatokrit 1 0,7% Usædvanlig Nedsat 1 0,7% Usædvanlig koagulationsfaktor VIII c a) Hyppighed er blevet vurderet ved anvendelse af følgende kriterier: Meget almingelig (>10%), almindelig (<10% - >1%), usædvanlig (<1% - >1 o /oo), sjælden (<1 o /oo - >1/10000 og meget sjælden (<1/10000). b) I formularen registreret som forlænget blødning efter fjernelse af post-operativt dræn. c) Den uventede formindskelse af koagulationsfaktor VIII niveauer forekom hos én patient under kontinuerlig infusion af ADVATE efter kirurgisk indgreb (dag efter operation). Hæmostase blev konstant opretholdt under hele denne periode og både plasma faktor VIII niveauer og clearance rater vendte tilbage til passende niveauer ved dag 15 efter operationen. Faktor VIII inhibitor prøver udført ved afslutning af den kontinuerlige infusion og ved afslutning af studiet var negative. Hos patienter, der udvikler neutraliserende antistoffer (inhibitorer) over for faktor VIII, vil tilstanden manifestere sig som utilstrækkelig klinisk respons. I sådanne tilfælde anbefales det, at der tages kontakt til et specialiseret hæmofilicenter.

22 Under kliniske studier med ADVATE på 114 tidligere behandlede patienter observeredes en low responder inhibitor (2,4 BE i den modificerede Bethesda test) efter 26 eksponeringsdage. Opfølgende inhibitor test, som blev udført på denne patient efter udtræden af studiet, var negative. Ingen andre patienter udviste faktor VIII inhibitor dannelse. Der findes ingen tilgængelige data på tidligere ubehandlede patienter. Hos de 106 patienter, som blev testet, blev der observeret en signifikant opgående trend af hamsterantistoffer og hos tre individer observeredes murin IgG. Ingen af disse patienter udviklede allergi eller overfølsomhedsreaktioner. 4.9 Overdosering Der er ikke rapporteret om nogen symptomer på overdosering medrecombinant human koagulationsfaktor VIII. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: antihæmorargisk: blodkoagulationsfaktor VIII. ATC-kode: B02BD02. Faktor VIII/von Willebrand faktor-komplekset består af to molekyler (faktor VIII og von Willebrand faktor) med forskellige fysiologiske funktioner. ADVATE indeholder rekombinant koagulationsfaktor VIII, et glykoprotein med en aminosyresekvens, som er sammenlignelig med human faktor VIII, og med post-translatoriske modifikationer, som ligner de i den plasmaderiverede molekyle. ADVATE er et glycoprotein bestående af 2332 aminosyrer med en omtrentlig molekylemasse på 280 kd. Ved infusion til en hæmofili patient binder faktor VIII sig til endogen von Willebrand faktor i patientens kredsløb. Aktiveret faktor VIII virker som en co-faktor til aktiveret faktor IX og accelerer derved omdannelsen af faktor X til aktiveret faktor X. Aktiveret faktor X omdanner protrombin til trombin. Trombin omdanner derefter fibrinogen til fibrin, og et koagel kan dannes. Hæmofili A er en kønsbunden arvelig forstyrrelse af blodets koagulation, som skyldes nedsatte niveauer af faktor VIII aktivitet og resulterer i voldsom blødning inde i led, muskler eller indre organer, enten spontant eller som resultat af ulykkes- eller kirurgisk traume. Plasmaniveauer af faktor VIII øges ved substitutionsbehandling, hvorved der opnås en midlertidig korrektion af faktor-manglen og en korrektion af blødningstendenser. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Alle farmakokinetiske studier med ADVATE blev udført på patienter med svær til middelsvær hæmofili A (baseline faktor VIII < 2%). Analyserne af plasmaprøverne blev udført i et centralt laboratorium med et-trins koagulationstest. De farmakokinetiske parametre udledt fra et crossover studie med ADVATE på 101 tidligere behandlede patienter, 10 år eller ældre, findes i tabellen nedenfor. Oversigt over farmakokinetiske parametre for ADVATE hos 101 patienter med alvorlig hæmofili A PK Parameter Middel SD Median Interquartile Range AUC 0- (IE t/dl) 1639* Halveringstid (t) 11,8 3,1 11,1 2,8 22