Galdevejsobstruktion. Leverens og galdevejenes patologi Specialespecifikt kursus i patologisk anatomi og cytologi 2010

Transkript

1 Galdevejsobstruktion Leverens og galdevejenes patologi Specialespecifikt kursus i patologisk anatomi og cytologi 2010

2 Galdegangsstenose kolestase Kolestase Obstruktiv Non-obstruktiv

3 Kolestase - definition Biokemisk kolestase: Defekt i mekanismerne for galdesekretion, som fører til ophobning af substanser, som normalt udsondres i galden. s-bilirubin s-basisk fosfatase s-γ-glutamyltransferase Morfologisk kolestase: Biokemisk cholestase associeret med deponering af galde i galdetræet, som kan ses mikroskopisk. Mekanisk/obstruktiv kolestase: læsioner i ekstrahepatiske galdeveje Intrahepatisk kolestase: Kolestatiske syndromer uden erkendelig mekanisk obstruktion

4 Nature (Clin Pract Gastro Hepatol) 2006; 3: )

5 Kolestase (bilirubinostase) Perivenulær bilirubinophobning i hepatocytter Galde i dilaterede canaliculi Galde-regurgitation i Disses rum fagocytose af Kuppferceller

6 Sen kolestase Kolestase i periportale områder Levercelle-rosetter dilaterede canaliculi omgivet af mere end 2 hepatocyter cytokeratin (CK7) kommunikerer med galdeductuli og galdeducti (Nagore, Liver 1989; 9: 43-51)

7 Galdecanaliculi Atrofi/tab af mikrovilli Dilateret canaliculus Fyldt med elektrontæt materiale (galde) Bevarede tight junctions Dilateret ER Mitokondrier med oprullede eller cirkulære cristae MacSween s Pathology of the Liver, 5.udg., 2007, p )

8 Biliær interfaseaktivitet Kolat stase Duktulær reaktion Fibroplasi

9 Biliær interfaseaktivitet Kolat stase Svulne og runde hepatocytter Tydelig cellemembran Klart cytoplasma med fjeragtig udseende Ophobning i lysosomer af Cu og dets bindende protein (polymeriseret form af metallothionein) Skade på cytoskelet Mallory-legemer Popper og Schaffner, 1970: intracellulær detergent-effekt af ophobede galdesalte Hum Pathol 1970; 1: 1-24

10 Biliær interfaseaktivitet Duktulær reaktion Galdegangsproliferation Inflammation Fibrose Mekanisme:? 1) Duktulær metaplasi af periportale hepatocytter - Fænotypisk skift fra hepatocellulær til biliær (fx CK7, chromogranin) 2) Proliferation af eksisterende galdegange 3) Stamcelle fra knoglemarv??? Funktion:? Bypass af galdedrænage

11 Duktulær reaktion hvad sker der? Reabsorption af galdesyrer beskytter hepatocytter mod skadelig effekt af galdesyreoverload Reabsorption med lækage af galdekomponenter fører til inflammation (neutrofile) Frigivelse af inflammatoriske mediatorer og vækstfaktorer fibrose

12 Comparative Hepatology

13 Galdegangsproliferation med fibrose

14 End-stage af LDO: Sekundær biliær cirrose

15 Biliær cirrose

16 Biliær cirrose

17 Biliær cirrose Halo Cellulær Fibrøs

18 Large duct obstruction Galdegangsproliferation Portalrumsødem Granulocytinfiltration Kolestase Lytiske nekroser Galdetromber Galdeinfarkter }

19 Large duct obstruction Galdegangsproliferation Portalrumsødem Granulocytinfiltration Bilirubinostase Lytiske nekroser Galdetromber Galdeinfarkter

20 Large duct obstruction Galdegangsproliferation Portalrumsødem Granulocytinfiltration Kolestase Lytiske nekroser Galdetromber Galdeinfarkter

21 LDO Galdeinfarkt Organisering

22 LDO Xanthogranulomatøs inflammation Fremmedlegemereaktion med kæmpeceller

23 Case årig mand, der 1½ år forinden blev levertransplanteret pga. alkoholisk levercirrose. Efterfølgende biopsier vist de novo autoimmun hepatitis. Aktuelt biopsi pga. stigning i levertal, primært bilirubin og basisk fosfatase. Large duct obstruction Svar 12 LDO 1 Kronisk rejektion 1 PBC 3 AIH 1 Cholangiokarc

24 Case 17 - large duct obstruction Portalt ødem Galdegangsproliferation Duktulær reaktion (biliær interfaseaktivitet) Kolestase

25 Årsager til galdegangsobstruktion Ekstrahepatisk Intrahepatisk Galdesten i ductus choledocus PSC Tumor i caput pancreatis Primær biliær cirrose Tumor i ekstrahepatiske galdeveje (fx Medikamenter Klatskin) Kronisk pancreatitis Viral hepatitis Primær skleroserende cholangitis Intrahepatisk galdesten Iatrogen (kirurgi, iskæmi) Kronisk graft-rejektion Graft-versus-host-sygdom Parasitær infestation Granulomatøse tilstande, fx sarkoidose

26 Tilstande med kolestase hos nyfødte og børn Ekstrahepatisk biliær atresi Duktopeni ( intrahepatisk biliær atresi ) Syndromatisk - Alagilles syndrom (assoc. med bl.a. ansigtsanomalier) Mutation i Jagged 1-proteinet (bindes til Notch 1receptor, involveret i udvikling af intrahepatiske galdegange) Non-syndromatisk - Metaboliske sygdomme, fx α1-antitrypsin-mangel, thyrosinæmi - Viral hepatitis, fx CMV - Parenteral ernæring af præmature Fibrocystiske sygdomme (duktalplademalformation) (Mogens Jørgensen, APMIS 1977) - Polycystisk sygdom, kongenit hepatisk fibrose, Carolis sygdom, choledocus-cyster, biliært mikrohamartom

27 Case 9 59-årig mand, som opereres for c. pancreatis. Under operationen (a.m. Whipple) ses hvidlig proces på leverens overflade. Processen fjernes og sendes til frys på mistanke om metastase. von Meyenburgsk kompleks (biliært mikrohamartom) Svar: 16 von Meyenburg 2 LDO

28 Case 9 von Meyenburgsk kompleks Ekspanderet, fibrøst portalrum Irregulære, ektatiske galdegange (forbundne) normalt epitel Galdetromber Ingen inflammation Velafgrænset forandring

29 Ekstrahepatisk biliær atresi

30 Polycystisk leversygdom Autosomal recessiv polycystisk nyresygdom Autosomal dominant polycystisk nyresygdom

31 Carolis sygdom Peribiliære cyster

32 Suppurativ ( ascenderende ) cholangitis

33 Case årig kvinde med mangeårig primær skleroserende cholangitis med udvikling af cirrose. Fokal proces fortil i højre leverlap, som biopteres. Ascenderende cholangitis med abscesdannelse Svar: 1 Absces 1 Cholangitis 3 Nekrose og/el kolestase 1 Skleros. cholangitis 10 HCC 1 Cholangiokarcinom 1 Hepatocell. adenom

34 Case 13 ascenderende cholangitis med abscesdannelse Abscesvæg (cyste) Galdegangsproliferation Kanalikulær kolestase Akut inflammation (duktulær reaktion) med luminal leukocytose

35 Tilstande med galdegangsskade hos voksne 1. Irreversibel galdegangsskade (destruktion og progressivt tab) 1. Primær biliær cirrose Primær skleroserende cholangitis (m/u colitis ulcerosa) Suppurativ cholangitis (oftest m. biliær obstruktion) Erhvervet skleroserende cholangitis (fx AIDS el. andre opportunistiske tilstande, iskæmi, toksicitet, assoc. med skleroserende pancreatitis) Kronisk rejektion Graft versus Host-disease Sarkoidose Idiopatisk duktopeni Medikamentel påvirkning (sjælden, fx klorpromazin) 2. Reversibel galdegangsskade Medikamentelt Ekstrahepatisk obstruktion (fx sten, pancreasfibrose, cancer) Viral hepatitis (specielt HCV, CMV) Sepsis, endotoksisk shock, toksisk shock-syndrom Parasit-infestation (Schistosoma, Chlonorchensis) Rekurrent pyogen cholangitis

36 Galdegangsskade m/u duktopeni Tab af galdegange Lidt eller intet tab af galdegange Primær skleroserende cholangitis Galdegangsobstruktion Primær biliær cirrose Viral hepatitis Idiopatisk ductopeni Medikamentel ikterus Graft-vs.-host-sygdom Parasitær galdegangssygdom Kronisk graft-rejektion Sarkoidose Medikamentel ikterus

37 Galdesten