Neurotransmittere og det autonome nervesystem

Transkript

1 nervesystem Neurotransmittere og det autonome nervesystem Ulf Simonsen Farmakologisk Institut, Aarhus Universitet grundlæggende system basis for nogle vigtige behandlinger hypertension astma gode eksempler på farmakologiske principper receptor klassifikation, subtyper og lokalisation rationelle virkninger og bivirkninger... rationel farmakoterapi nervesystemet somatisk para kranio sakrale thorokale lumbar S "rest and digest" noradrenalin adrenalin dopamin "fight or flight" Autonomt nervesystem medulla spinalis truncus sympaticus Ack, N N impulstransmission... transmitter... receptor Ack, N N hjerte og glatmuskel Ack,M para kirtler Ack, N N Ack,M (, ) Ack, N N D (D 1,... ) svedkirtler hjerte og glatmuskel l kirtler renal vaskulær glatmuskel somatisk Ack N M nervesystem Ack, N N adrenalin,, binyre Ack,N N para nedre glatmuskel Ack,M Ack: N: nikotin M: muskarin : noradrenalin D: dopamin 1

2 nervesystem Innervation af tarmen stimulation: takykardi kardilatation i muskler karkontraktion i viscera dilatation af bronkier kontraktion af sfinktere mydriasis fight or flight para stimulation bradykardi kardilatation i viscera kontraktion af bronkier afslapning af sfinktere miosis rest and digest kolinerge transmissionsprocessor inhibitorer kolinerge transmissionsprocessor inhibitorer hemikolinium Ack M AcCoA Kact mitokondrier acetyl CoA kolinacetylase neuropeptid hemikolinium Ack M AcCoA Kact mitokondrier acetyl CoA kolinacetylase neuropeptid vesamicol vesamicol botulinus toxin aktivatorer botulinus toxin aktivatorer antagonister direkte: agonister parasympatolytika direkte: agonister (M type) (M type) indirekte: esterasehæmmere Kolinoceptor subtyper 7TM receptorer muskarinreceptorer 7 transmembran (7TM) nikotinreceptorer 2

3 Kolinoceptor subtyper muskarinreceptorer nervesystem 7 transmembran (7TM) M 1, M 3, M 5 G q fosfolipase C calcium frigørelse M 2, M 4 G s stimulation af adenyl cyklase nikotinreceptorer Na kanal N N, N M stimulation: takykardi kardilatation i muskler karkontraktion i viscera dilatation af bronkier kontraktion af sfinktere mydriasis fight or flight para stimulation bradykardi kardilatation i viscera kontraktion af bronkier afslapning af sfinktere miosis rest and digest Syntese af katekolaminer (noradrenalin, adrenalin, dopamin) i perifere adrenerge nerveterminaler, medulla adrenalis og CNS 3

4 Neuronterminal (perifere samt i CNS) M Na + Fenylalanin/Tyrosin A DOA Tyrhx Reserpin Dopamin 1) I høj koncentration i CNS 2) Ved visse postganglionære adrenerge neuronterminaler (nyremesenterie- og koronarkar) Sympatiske (adrenerge) nerveterminalgrene og i CNS Medulla adrenalis (CNS) Ca 2+ Amfetamin, tyramin, efedrin Guanetidin B AT, AT, ostjunktionel celle U2 Adrenoceptorer Agonister, antagonister D 2 -receptor (inh) α 2 -adrenoceptor (inh) β 2.-adrenoceptor (stim) Kokain, TCA U1 Diffusion, metabolisme D 1 -receptor MAO-hæmmere Metabolisering af katekolaminer Adrenoceptorer; Klassifikation og lokalisation α α 1 α 2 ostjunkt. Især glat muskulatur ræsynaptisk, glat muskulatur, lipocyt, plader Adrenoceptorer β β 1 β 2 ostjunkt.; især cor, CNS, lipocytter, juxtaglom. ræsynaptisk; adrenerge og kolinerge nerver ostjunkt.; især glat karog luftvejsmuskulatur, cor β 3 ostjunkt.; Lipocytter Adrenalin: α 1 = α 2 ; β 1 = β 2 Noradrenalin: α 1 = α 2 ; β 1 >>> β 2 Nine receptor subtypes: 3α 1 3 α 2 3β ost- og præjunktionelle receptorer HJERTET BLODKAR nerve α 2 α 2 Non adrenerge non kolinerge transmittere Nitrogen oxid (NO) eptider Andre (AT, serotonin ) β 1 β 2 α 1 α 2 muskel kontraktion dilatation kontraktion 4

5 L-arginine nnos Kolin ChAT Co transmission i det autonome nervesystem NO ACh M 2 para Glat muskel Endothelcelle GT GM NO Guanylyl cyklase DE V enos cgm vasodilatation Erektion Sildenafil Vardenafil Tadalafil nitrogenoxid vasoaktiv intestinal peptid hurtigt intermediært langsomt adenosin trifosfat noradrenalin neuropeptid Y L-arginine Enterisk nervesystem Gradin et al., J Vasc Res 2003 NC: non adrenergic, non cholinergic AT vasoaktiv peptid (VI) substans calcitonin gene related peptide (CGR) neuropeptid Y (NY) nitrogenoxid... Inddeling af peptid mediatorer Neurotransmittere og neuroendokrine mediatorer Hormoner fra non neurale kilder Vækstfaktorer k eptid mediatorer i immunsystemet Eksempel på peptid neurotransmittere para hurtigt intermediært langsomt nitrogenoxid vasoaktiv intestinal peptid adenosin trifosfat noradrenalin neuropeptid Y 5

6 Natriuretiske peptider eksempel på peptider fra non neural kilde Eksempel på peptider fra non neural kilde Elimination af protein/peptider Nedbrydning ved proteolyse til aminosyrer/peptider Nyrer udskillelse ved GF 5 6 kda fx insulin 30 kda <30% ~ væksthormon 66 kda < 1% fx human se albumin Reabsorption in proximale tubuli ved endocytose og hydrolysering i lysosomer Lever afh. struktur cykliske og hydrofobe peptider tages op af co transporter og degraderes Hvorfor udvikling af lægemidler med peptid og proteinstruktur? Høj specificitet Bindinger som ikke kan efterlignes med små molekyler Lav toksicitet kii 6