Dr. James Littlewood (t.v.) modtager Ettore Rossi-medaljen af ECFS-præsident Gerd Döring (t.h.). Læs Historien om CF side 7.

Transkript

1 Dr. James Littlewood (t.v.) modtager Ettore Rossi-medaljen af ECFS-præsident Gerd Döring (t.h.). Læs Historien om CF side 7. Husk LANDSINDSAMLING se side 3 Se også Årsberetning 2003 side NOVEMBER

2 Pancrease Microtabs og den kendte Hvordan virker Pancrease MicroTabs 10? Pancrease MicroTabs 10 virker ved at fremme fordøjelsen. det indeholder en række af de enzymer, som normalt produceres af bugspytkirtlen (pancreas), og udskilles i tyndtarmen. Hvis man mangler disse enzymer medfører det en dårlig fordøjelse af navnlig stivelse, fedtstoffer og æggehvidestoffer (proteiner). Hvad bruges Pancrease MicroTabs 10 imod? Pancrease MicroTabs 10 anvendes til behandling af sygdomme i bugspytkirtlen (pancreas), hvor dennes funktion er nedsat. Endvidere anvendes det efter fjernelse af dele af bugspytkirtlen eller i forbindelse med cystisk pancreasfibrose, som er en sjælden arvelig sygdom. Pancrease... still going strong kendt og effektivt! Janssen-Cilag A/S Hammerbakken Birkerød Tlf Pancrease MicroTabs 10 Pancrease Indhold: Hver Pancrease MicroTabs 10- kapsel indeholder: Ph. Eur. enh. 500 protease enh amylase enh. Pris ( ): 100 stk.: 413, stk.: 812,73 Indhold: Hver Pancrease kapsel indeholder: Ph. Eur. enh. 330 protease enh amylase enh. Pris ( ): 100 stk.: 377, stk.: 878,66 Dosering: Voksne: 2-4 enterokapsler 3 gange daglig i forbindelse med måltid. Dosering: Voksne: 1-2 enterokapsler 3 gange daglig i forbindelse med måltid. ANVENDELSE: Malabsorbtion årsaget af nedsat pankreasesekretion. BIVIRKNINGER: Er normalt uden bivirkninger. Kan have mave-tarmgener, diarré, mavesmerter, obstruktion, opkastning og kvalme. PRODUKTINFORMATION BØR IKKE ANVENDES: Ved akut betændelse i pancreas. FORSIGTIGHED: Hvis der optræder symptomer, som tyder på mave-tarmobstruktion, bør lægen kontaktes. UDLEVERING: Fås i håndkøb på apoteket. Pakningen indeholder brugerinformation, der bør læses, før lægemidlet anvendes. Yderligere information kan fås hos læge, apotek eller Janssen-Cilag A/S, tlf

3 Kære medlemmer og bidragydere Husk venligst CF- Landsindsamling 2004, som løber indtil udgangen af året, og indbetaling af 2004-kontingent! Vi ønsker alle vore medlemmer og bidragydere Glædelig Jul og Godt Nytår med tak for året, der gik. Vore juleønsker er dog krydret med et lille hjertesuk. I CF-blad 2/2004 fortalte vi om de overvejelser om den fortsatte bladproduktion, vi blev tvunget ud i pga. bortfald af den tidligere portostøtte. Uden fortsat støtte ville portoudgift ifm. udsendelse af CFbladet stige med ca kr. årligt. I mellemtiden har vi fået tilsagn om at modtage tilskud til portoudgiften fra den nye Bladpulje under Biblioteksstyrelsen, men... støtten til CF andrager beskedne kr. i 2004, så vi har hårdt brug for at spare på portoen. En mulighed til at imødegå denne kæmpestigning i bladomkostningen var derfor at finde andre mulige portobesparelser. I blad 2/2004 var derfor medtrykt et girokort med bøn om, at de af vore medlemmer, der abonnerer på CFbladet, ville benytte dette til indbetaling af kontingent 2004, så vi derved kunne spare at udsende det sædvanlige brev med girokort til disse medlemmer. Men sådan gik det bare ikke! Vi må desværre konstatere, at CFforeningens kontingentindtægt i 2004, opgjort pr. 1. december, er faldet meget. Og mange af de bidrag, som vi plejer at modtage sammen med kontingentet, er også udeblevet. Hjælp os venligst Derfor sender vi dette hjertesuk til vore bladabonnenter om at hjælpe os ved dels at støtte landsindsamlingen, som løber indtil udgangen af året, dels at sende os kontingent for året 2004, hvis man altså ikke allerede har betalt dette. Vi medtrykker derfor også i dette blad et girokort og håber, at rigtig mange vil benytte dagene i december til at sprede juleglæde i CF-foreningen. Netbanking el. indbetaling via bank eller posthus Indbetaling af kontingent kan ske på flere måder. Den gammeldags metode, hvor man indbetaler på posthus eller afleverer girokortet til sin bank og beder dem foretage det videre. Eller man kan benytte netbank og overføre beløbet til CF enten til: bankkonto (Danske Bank) el. til giro (korttype 01) Husk venligst ved netbanking at anføre, hvad og hvem betalingen gælder. HUSK AT BIDRAG TIL CF KAN TRÆKKES FRA I SKAT. Indbetaler Overførsel fra kontonummer 8 7 GIROINDBETALING Beløbsmodtagers kontonummer og betegnelse Landsforeningen til Bekæmpelse af KVITTERING Check og lignende accepteres under forbehold af, at BG Bank modtager betalingen. Når du betaler kontant på et posthus med terminal, er det kun posthusets kvitteringstryk, der er bevis for, hvilket beløb du har betalt. Beløbsmodtagers kontonummer og betegnelse Landsforeningen til Bekæmpelse af Hyrdebakken Viborg Hyrdebakken Viborg Meddelelser vedr. betalingen kan kun anføres i dette felt. Kontingent og bidrag - sæt kryds: Kont. m/blad, årl. 165 kr. Livsvarigt kr. Kont. u/blad, årl. 75 kr. Livsvarigt 750 kr. Kont. CF ere u/18 år 75 kr. Livsvarigt 750 kr. Kont. firmaer, inst. etc. 450 kr. Livsvarigt kr. Bidrag Andet Kroner Øre Underskrift ved overførsel fra egen konto Post Danmarks kvittering Gebyr for indbetaling betales kontant Betalingsdato eller Betales nu Kroner Øre..,.., Til maskinel aflæsning Undgå venligst at skrive i nedenstående felt Dag Måned År Sæt X 4030S BG < <

4 Uddannelses- og erhvervskursus 15. januar 2005 CF-foreningen afholder uddannelses- og erhvervskursus for CF ere og deres familier LØRDAG den 15. januar Kurset afholdes som et dagkursus ( ) på Quality Hotel Høje Taastrup. Som tidligere nævnt her i bladet gennemførte CF-foreningen i samarbejde med socialrådgiver Liat Damsbo Lund i september 2002 en undersøgelse af voksne CF eres sociale forhold, herunder uddannelse og erhverv. Undersøgelsen viste, at CF er en sygdom, der kræver en vis hensyntagen og planlægning i dagligdagen, for at den enkelte CF er kan fungere i et normalt voksenliv og arbejdsliv på de vilkår, som sygdommen nu engang giver den enkelte. Hertil kommer, at vores erfaringer også har vist, at ikke alle familier og unge CF ere tænker i CF-baner, når tiden for planlægning af uddannelse og job nærmer sig. Det kan på sigt betyde brud af uddannelsesforløb og job pga. CF, som måske kunne være undgået ved anderledes planlægning. Kursets formål er at give et overblik over de faktorer, man bør have med i sine betragtninger i planlægning af uddannelses- og erhvervsvalg, når man har CF, herunder den gældende lovgivning og muligheder for økonomisk støtte til uddannelse og job. Kursusprogrammet vil blandt omfatte: Eksempler på erhvervsvalg, der kan være svært forenlige med CF. Forholdet mellem drømme og realiteter ved erhvervsvalg, når man har CF. Balancen mellem et normalt arbejdsliv og det unormale CF-arbejdsliv. Og hvordan man som CF er fokuserer på jobmulighederne frem for begrænsningerne ved sygdommen. Det er CF-foreningens store håb, at vi med pilotprojektet om Uddannelses- og erhvervsvejledning kan hjælpe CF erne til at træffe det bedst mulige individuelle valg, der sikrer dem optimale behandlingsvilkår sammen med et positivt tilhørsforhold til arbejdsmarkedet i så lang tid som muligt uden helbredsmæssige negative konsekvenser. Uddannelses- og erhvervsdagen 15. januar 2005 vil være guided af Paul Gandil, konsulent i Erhvervsog sundhedspsykologi, som mange sikkert kender fra Fåborg-kurserne. Udover Paul Gandil vil der være indlæg fra Liat Damsbo Lund, socialrådgiver, Rigshospitalet om baggrunden for at etablere en uddannelses- og erhvervsvejledning for CF ere. David Sherson, adm. overlæge, Arbejds-og miljømedicinsk afdeling på Vejle Sygehus vil med udgangspunkt i sine erfaringer med sygdom og jobkonsekvenser fra astma og allergiområdet fortælle om dit job, dit valg og dine muligheder. Desuden vil repræsentanter fra Jobcenter Østdanmark fortælle om deres erfaringer mht. fleksjob og skånejob. Endelig vil der også være et voksenpanel af CF ere, der vil fortælle om deres personlige uddannelsesog erhvervserfaringer. Under kurset er der god mulighed for dialog mellem ekspert- og patientpanel og kursusdeltagerne for at afdække de behov, der måtte være i patientkredsen. Tilmeldingsskemaer udsendes i uge 50 til alle CF-familier og vil også kunne findes på websiden ew

5 Bjarne Hansen Ny Formand i Cystisk Fibrose-foreningen Bjarne Hansen På årets ordinære generalforsamling, som fandt sted tirsdag den 6. april 2004, blev Bjarne Hansen (tidligere Skibsreder i A. P. Møller) indvalgt i bestyrelsen for Landsforeningen til Bekæmpelse af Cystisk Fibrose (CF). Det blev oplyst, at det var bestyrelsens hensigt efterfølgende at konstituere sig med Bjarne Hansen som Formand, da Cystisk Fibrose-foreningens Formand gennem 7 år, Jørgen Bardenfleth (nu adm. direktør i Microsoft Danmark) pga. arbejdsmæssig travlhed og herunder stor rejseaktivitet, ikke længere så sig i stand til at varetage formandshvervet, men fortsat er medlem af bestyrelsen. Af den udsendte pressemeddelelse fremgik det, at Bjarne Hansen var ansat i 46 år i A. P. Møller, heraf de sidste 2 år som Regionschef for Maersk i Asien med base i Singapore og med ansvar for alle Maersks aktiviteter i Asien. I august 2003 forlod han A. P. Møller og vendte hjem til familien i Danmark. Han etablerede sammen med tidligere kollegaer egen virksomhed WingPartners I/S som udfører virksomhedsrådgivning samt agenturvirksomhed indenfor luftfart og søfart. Bjarne Hansen er efter sin hjemkomst indtrådt i Bestyrelserne for adskillige danske og udenlandske virksomheder (VT Holding A/S (Formand), Aalborg Industries A/S (Næstformand), F. Uhrenholdt Holding A/S, Comwell A/S, Københavns Lufthavne A/S samt Marianne Wonsild Aps. I Singapore indtrådte han i Bestyrelsen for Keppel Offshore and Marine Ltd. Senest fulgte opfordringen til at blive Formand for Cystisk Fibrose-foreningen. Ingen i Bjarne Hansens familie lider af Cystisk Fibrose (CF). Baggrunden for Bestyrelsens anmodning om hans deltagelse i CF-arbejdet er alene ønsket om at få lov at drage nytte af Bjarne Hansens store erfaring og indsigt i erhvervsmæssige og organisatoriske forhold til gavn for videreudviklingen af CF-foreningens strategier for, hvordan man bedst kan hjælpe denne hårdt ramte patientgruppe. CF-Bestyrelsen udtrykte i pressemeddelelsen videre, at man glædede sig til samarbejdet med den nye Formand og var taknemlig for, at Bjarne Hansen tog imod opfordringen om at hjælpe Cystisk Fibrose-bekæmpelsen. Bjarne Hansen sagde i den anledning: En sådan opfordring bør man tage imod. Det er vigtigt, at Erhvervsledere også afsætter tid til at hjælpe mennesker, som er ramt af sygdom, og jeg håber, jeg kan gøre gavn for Foreningen og dens medlemmer. Med evnen følger også en forpligtigelse overfor medmennesker. Erhvervs-, ferie- og fritidsrejser Fly bil bus tog færge hoteller charterrejser og kør-selv-ferie Det lokale rejsebureau for alle! Dumpen Viborg Tlf.: viborg@fdm.dk 5

6 Ved åbningen af den europæiske CF-konference i Birmingham i juni 2004 udtalte ECFS præsident Gerd Döring Mindeord om Christian Koch: Christian Koch On February 15, 2004, Christian Koch, chairman of The Danish Cystic Fibrosis Centre at Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark, passed away. Far too early we have lost an outstanding clinician and scientist whose life was devoted to cystic fibrosis. I am sure that everybody here in this room was impressed by Christian s personality. He was an efficient clinician with a big heart for his patients and with tremendous energy and a driving force to optimize CF care. As a matter of fact, CF life expectancy in Denmark is the best in the world and this is first of all his merit. In addition to being a clinician, Christian was very much devoted to scientific work. His broad interest covered topics such as the immunology of infectious diseases, diabetes mellitus and the physiology of the chlorine channels. Every time I visited Copenhagen, I enjoyed very much Christian's enthusiasm and intellectual capacity. His curiosity for new results and his joy and imagination to translate scientific results into benefits for his patients were unique. Speaking with him, one immediately got the impression that he cared for people that he cared for you. Impossible, not to be a friend of Christian. Such modest and charming persons are rare. Christian loved peace and hated fighting. In contrast, his integrative power formed the most successful team for CF at the Rigshospitalet including nurses, physiotherapists and other specialists. This was soon noted also outside of Denmark and consequently Christian became involved in European CF teams such as in the CF patient data registry. He served for ECFS in the executive committee since 1999 for which we are very grateful. It will be difficult to find such a huge personality with invaluable experience for our society again. In honour of Christian Koch the Danish Cystic Fibrosis Association has established the Christian Koch Prize which will be given annually to a Danish CF doctor, nurse or physiotherapist who has shown a profound humanistic attitude when dealing with CF patients. Gerd Döring

7 Tilbageblik på 70 års fremskridt indenfor forskning og behandling Historien om Cystisk Fibrose AF ERIK WENDEL Den 27. europæiske CF konference fandt sted i Birmingham juni 2004, arrangeret af ECFS (European Cystic Fibrosis Society-ECFS) og den engelske CF-forening, The UK Cystic Fibrosis Trust. Under åbningsceremonien blev den engelske læge, Dr. James Littlewood, tidligere mangeårig chef for CF- Centret i Leeds, nu formand for The UK Cystic Fibrosis Trust, tildelt såvel den engelske pris The Joseph Levy Memorial Lecture som ECFS prisen The Ettore Rossi Medal. The UK CF Trust fejrer i år 40 års jubilæum, og James Littlewood kvitterede for de to priser med et stort foredrag med titlen: Looking back over 40 years and what the future holds. James Littlewood indledte med at henvise til, at Joseph Levy var formand for the UK CF Trust i de første 20 år, og at professor Ettore Rossi, Schweiz i 1969 var drivkraften bag stiftelsen af ECFS (dengang kaldet European Working Group for Cystic Fibrosis (EWGCF)), hvis præsident han var indtil 1977, hvor han blev afløst på posten af Dr Manfred Götz, Østrig. I 1987 blev professor Niels Høiby, Danmark valgt som ny præsident og fortsatte på posten indtil 1998, hvor professor Gerd Döring, Tyskland tog over, samtidig med at EWGCF blev ændret fra en working group til et society, ECFS. Uddrag af Dr. Littlewood s foredrag er her oversat og redigeret til en dansk version under overskriften: Historien om CF Tilbageblik på 70 års fremskridt indenfor forskning og behandling. Foredraget i den originale engelske version kan ses på ECFS-webadressen: Forsidefotoet viser Dr. James Littlewood (t.v.) modtager Ettore Rossimedaljen af ECFS-præsident Gerd Döring (t.h.). Slides venligst udlånt af Dr. James Littlewood. Forord Historien om CF er et tilbageblik på godt 70 års opdagelser og behandlingsfremskridt indenfor cystisk fibrose som en af de arvelige, alvorlige og livstruende sjældne sygdomme. Tidligere overlevede børn med CF knapt skolealderen. I dag ser vi en stadig større gruppe af voksne CF-patienter, der har færdiggjort uddannelser, stiftet familier og fået børn, og som lever et næsten normalt liv på de vilkår, som deres sygdom nu engang har givet dem. Historien beskriver den lange række af små og store landvindinger indenfor behandling og forskning, der sammenlagt har betydet, at livsudsigterne for nutidens CFpatienter er næsten normale. Dog må man aldrig glemme, at der gennem alle årene har været patienter, for hvem fremskridtene kom for sent, enten fordi de allerede var døde, eller fordi de var for hårdt medtaget af sygdommen til at kunne få gavn af de nye tiltag i behandlingen. Endelig er Historien om CF også en fortælling om en lille gruppe dedikerede læger, som de færreste husker nu om dage, og som hver især via deres tidlige opdagelser og fremsyn har fået en fantastisk betydning for livsudsigterne for CFpatienter verden over. Efter The Battle of Britain under 2. Verdenskrig udtalte Sir Winston Churchill 7

8 8 de berømte ord: Never in the field of human conflict was so much owed by so many to so few. Man kan med rette beskrive CF-pionerernes store betydning for patienterne ved at omskrive Churchill s ord til: Never in the field of Cystic Fibrosis has so much been owed by so many to so few. Fremskridt gennem årtierne 1930 erne Den første klare beskrivelse Sygdomsbilledet har været kendt i flere hundrede år. I en gammel tysk folkemedicinbog står: Wehe dem Kind das beim Kuss auf die Stirn salzig schmeckt. Es ist verhext und muss bald sterben. De gamle naturlæger havde således opdaget svedabnormiteten flere hundrede år før lægerne. I midten af 1930 erne fremkom de første beskrivelser af cystisk fibrose som en samlet sygdomsenhed. Det var den berømte professor Guido Fanconi fra Schweiz og den amerikanske børnepatolog Dorothy Andersen der stammede fra Bornholm der fremkom med disse epokegørende meddelelser. I 1938 forelå Dr. Dorothy Andersen s (The New York Babies Hospital) videnskabelige publikation: Cystic Fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease: a clinical and pathological study, der som den første klart definerede CF som en sygdom, og som beskrev en lang række sygdomskarakteristika og symptomer med kronisk lungesygdom, kronisk fedt-fordøjelseslidelse og en speciel form for tarmstop i nyfødthedsperioden: såkaldt meconium ileus. I de følgende år kom der gang i diagnosticeringen af cystisk fibrose, men der skulle gå over 15 år, før svedabnormiteten (atter) blev beskrevet. Det skete i Det der førte New Yorker børnelægen Paul DiSant Agnese til denne opdagelse var, at man på Babies Hospital i New York registrerede, at de fleste af de små- og spædbørn, der under hedebølger blev indlagt med hedeslag, var børn med cystisk fibrose. Denne opdagelse medførte en øget og mere sikker diagnosticering af cystisk fibrose (svedtesten). De første danske tilfælde af cystisk fibrose diagnosticeredes i (Ref. afsnittet om 1930 erne: Cystisk Fibrose, Kongenit cystisk pancreasfibrose, mucoviscidosis, sej-slim sygdom. E. Winge Flensborg (2. udg. 1977) og Cystisk Fibrose; sej-slim-sygommen. Foredrag af E. Winge Flensborg (1980) erne Mucoviscidose en recessiv arvelig sygdom Der var få læger i 1940 erne, som havde hørt om CF, men Dr. Sydney Farber, chefpatolog på The Children s Hospital i Boston opdagede, at CF var en sygdom, der omfattede andre organer end blot pancreas (bugspytkirtlen). I 1943 introducerede han navnet Mucoviscidose for sygdommen. Farbers kollega var den legendariske Dr Harry Shwachman, som tillige med Dr Paul di Sant Agnese i mange år var de ledende indenfor CF i USA. Betegnelsen Mucoviscidose var oversat til dansk Sej-slim sygdommen og dækkede over det seje slim, der obstruerede CF-patienternes luftveje. Sydney Farber var også den første, der beskrev staf. aureus infektioner i relation til CF. Dorothy Andersen og hendes kollega dr. Hodges (som blev efterfulgt af Paul di Sant Agnese), undersøgte 113 familier og konkluderede, at der var tale om en sygdom, der blev arvet efter de Mendelske arveloves principper for vigende arv. CF arves autosomalt recessivt, dvs. ikke-kønsbundet, vigende arv; et barn kan kun fødes med CF, hvis begge forældre er anlægsbærere. ¼ af børnene vil da få CF. 2 /4 bliver raske anlægsbærere, mens ¼ er raske Arvegang ved cystisk fibrose rask bærer rask syg rask bærer

9 og uden anlæg for CF danskere, eller 3 % af befolkningen, bærer arveanlægget for cystisk fibrose. Behandling med sulfapræparater De første sulfapræparater blev tilgængelige i 1930 erne, men der var ikke adgang til antibiotika før i midten af 1940 erne. Behandlingen fokuserede på ernæring, og der var en general opfattelse af, at fejlernæring, og i særdeleshed vitamin A mangel, var medvirkende til at udtrykke den genetiske defekt, som man endnu ikke kendte. Dorothy Andersen anbefalede en kost, der var fattig på fedt, rig på proteiner og rigeligt med grøntsager, sammen med ekstra tilskud af A og B vitamin og ikke mindst pancreatin, som datidens fordøjelsesenzymer hed erne Svedtesten revolutionerer CF-diagnosen Det største kliniske fremskridt i 1950 erne var Dr. Paul di Sant Agnese s opdagelse i 1953 af den forhøjede saltkoncentration i sved hos CF-patienter. Svedtestanalysen gav nu mulighed for en forholdsvis præcis diagnose, hvor man tidligere kun kunne støtte sig til observationer baseret på fordøjelses- og trivselsproblemerne hos de patienter, man mistænkte for at have CF. I 1958 publicerede lægerne Shwachman og Kulczycki en klassisk gennemgang af erfaringerne med 105 CF-patienter. De beskrev forbedrede livsudsigter for børn med CF og bemærkede, at børnenes livsudsig- vænne sig til, at der også var en bagside af medaljen i form af uønskede bivirkninger som eksempelvis allergi, nyrepåvirkninger og øjenreaktioner. De første videnskabelige beviser på værdien af behandling med fordøjelsesenzymer begyndte at dukke op, men ikke alle læger var overbeviste. Fysioterapi introduceres som behandlingsform Liggende drænage på et leje i en skrå vinkel med hovedet nedad for at lette sekretoprensningen blev introduceret som CF-behandling i Dr. Winifred Young s klinik i England i Det blev snart anbefalet af mange. Herefter fulgte Jocelyn Reed s anbefaling om at kombinere det liggende leje med klappe- og rystebevægelser som værende den mest effektive måde til at stimulere sekretoprensningen. I Danmark blev denne teknik kendt under navnet bankning. Ikke alle læger var overbeviste om værdien af denne form for fysioterapi, og nogle gik iflg. Dr. Littlewood så langt som at kalde det en øvelse i nyttesløshed. Cystisk Fibrose november december 2004 I 1943 fik Dr. Paul di Sant Agnese adgang til en mindre mængde penicillin fra den amerikanske hær, som han gav til sine patienter som behandling for penicillin-følsomme Staf. aureus bakterier i luftvejene. Virkningen blev beskrevet som dramatisk og var det første tegn på værdien og nødvendigheden af tidlig behandling af luftvejsinfektioner ved CF, før lungerne ødelægges af infektioner. 2. verdenskrig var utvivlsomt årsagen til, at der i dette årti ikke forelå publikationer om CF fra Europa. ter var nøje forbundet men den tætte monitering/kontrol af patienterne i deres klinik. Antibiotika blev nu brugt til behandling af infektioner, og det blev anbefalet at give antibiotika kontinuerligt mod kroniske infektioner. Man så de første antibiotika resistente staf. aureus bakterier og forekomsten af Pseudomonas aeruginosa infektion (P.a.) begyndte at være et stigende problem blandt patienterne. I takt med at stadig flere typer antibiotika blev introduceret i 1950 erne, begyndte familierne at Dr. LeRoy Matthews og hans behandlingsprogram en milepæl i CF-behandling Dr. Littlewood berettede videre i sit foredrag, at Dr. William Wallace, Chairman of paediatrics ved Babies and Children s Hospital i Cleveland i 1957 fik en henvendelse fra en forældreorganisation the Cousins Club hvoraf et af medlemmerne allerede havde mistet et barn med CF og havde et barn, der var meget dårlig pga. CF. Gruppen bad Dr. Wallace om at starte et forskningsorienteret behandlingsprogram for CF, som de samtidig tilbød at finansiere. Dr. Wallace udpegede en ung børnelæge, Dr. LeRoy Matthews til at udvikle og starte behandlingsprogrammet, der oversat til dansk fik titlen: Det omfattende og forebyggende program til behandling af Cystisk Fibrose Programmet udviklede sig til at 9

10 indeholde en lang række komponenter, som man den dag i dag anser for at være essentielle i den moderne centraliserede CF-behandling. Programmet omfattede indsamling af en lang række patientdata for at kunne følge patienternes udvikling og løbende kunne vurdere og regulere behandlingen. Man indsamlede månedlige sekretprøver og foretog mikrobiologisk dyrkning af sekretet for at kunne bestemme brug af antibiotika overfor eventuelle luftvejsinfektioner. Og man introducerede inhalationsterapier og nattågetelt for at gøre sekretet mere tyndtflydende samt regelmæssig fysioterapibehandling for at øge sekretoprensningen. Tågeteltet, som udgik af behandlingsprogrammet i 1970 erne, er faktisk den eneste komponent i det oprindelige LeRoy Matthews-program, der ikke bruges i vore dage. information for at kunne følge værdien af CF-behandlingen erne Starten på CF-organisationerne Op igennem 60 erne blev der dannet en lang række CF-organisationer. Den amerikanske forening (den nuværende CF Foundation) var blevet etableret allerede i 1955, efterfulgt af den canadiske forening (Canadian CF Foundation) i Den engelske forening (den nuværende UK CF Trust) blev stiftet i I 1960 havde man det første møde i lægernes CF-organisation, stiftet af professor Ettore Rossi, den såkaldte European Working Group for Cystic Fibrosis, der som nævnt i 1998 blev ændret til European Cystic Fibrosis Society (ECFS) og Mere præcis beskrivelse af pancreas problemet ved CF Navnet Beat Hadorn er tæt forbundet med beskrivelsen af den såkaldte pancreas insufficiens, dvs. utilstrækkelig bugspytkirtel-funktion, ved CF. Hadron viste i en undersøgelse publiceret i 1968, at CF-patienter generelt havde en reduceret produktion/udskillelse af sekret og bikarbonat fra pancreas (bugspytkirtlen). Udskillelsen af sekret er vigtig, fordi det er her, man finder de enzymer, der er nødvendige for at kunne fordøje og optage føden tilstrækkeligt. Hadron viste også, at CF-bugspytkirtlen generelt udskiller et abnormt lavt niveau af bikarbonat. Bikarbonat er et basisk stof, som kroppen bruger til at løfte Ph-værdien i tarmen og dermed neutralisere mavesyren, så fordøjelsesenzymerne fungerer optimalt. Datidens kvalitet af fordøjelsesenzym-præparater var slet ikke på niveau med dem, vi kender i dag, og mange CFpatienter havde fordøjelsesproblemer selv med en fedtfattig diæt. 10 Lungefunktionsmålinger Der kom tidligt rapporter om brugen af lungefunktionsmålinger hos CF-patienterne, som gav bedre mulighed for at følge udviklingen i den enkelte patients lungefunktionsniveau og dermed sygdomstilstand. Målingerne blev foretaget med et Peak Flow Meter og senere også Vitalograph, som også mange ældre CF ere i Danmark vil huske. Sammen med røntgen af thorax/lungerne blev disse tests basisparametre/ nu er hovedansvarlig for arrangement af den årlige europæiske CFkonference. I 1965 stiftede man The International Cystic Fibrosis (Mucoviscidosis) Association, der siden blev lagt sammen med patientorganisationen IACFA og blev til Cystic Fibrosis Worldwide. Og i 1967 stiftedes den danske CF-forening. Fremtidsudsigterne var fortsat dårlige for patienterne Op gennem årtiet kom der iflg. Dr. Littlewood stadig flere rapporter om forbedrede fremtidsudsigter fra nogle få hospitaler, der havde specialiseret sig i CF-behandling. Hovedparten af CF-børnene døde dog stadig inden skolealderen. Der var relativt få læger, der beskæftigede sig med og forskede i sygdommen, og ingen havde den fjerneste anelse om årsagen og dermed basaldefekten ved CF erne Ny holdninger vinder indpas Der skete et klart skifte i holdningerne til behandlingsprincipperne på en række klinikker, hvor de tilknyttede læger havde opbygget egne erfaringer i behandling af CF-patienter, som levede længere. Resultaterne fra Dr. LeRoy Matthews behandlingsprogram var

11 blevet publiceret tilbage i 1964, og programmets metode til håndtering og behandling af CF dannede nu basis i flere klinikker. James Littlewood berettede om, at den engelske læge Dr. David Lawson anbefalede tidlig og kontinuerlig anti-staf. aureus-behandling og omtalte, at der i nogle lande blev etableret CF-centre, mens der kun var få i UK. Cystisk Fibrose en ikke helt så dødbringende sydom Dr. Douglas Crozie, som havde startet en CF-klinik på Hospital for Sick Children i Toronto i 1958, var en af foregangsmændene i den nye tilgang til CF-problematikkerne. Fra de tidlige 1970 ere havde Crozie forkastet den traditionelle minus-fedt diæt til sine patienter og havde indført en højkaloriekost med sødmælk, smør, æg og gerne fedt på kød. Den nye diæt krævede imidlertid, at patienter skulle indtage en meget stor mængde fordøjelsesenzymer i forhold til behovet ved den gamle diæt. Resultaterne af hans kostplan viste, at patienterne fra hans klinik i Toronto havde en væsentlige bedre ernæringstilstand og levede længere sammenlignet med patienter i resten af Canada og Boston. ind i CF-arbejdet. I 1976 erkendte den senere professor og overlæge på mikrobiologisk afdeling på Rigshospitalet Niels Høiby sammen med overlæge Flensborg, at prognosen og sygdomsgraden for patienter med kronisk pseudomonas infektion var tæt forbundet med udviklingen i patienternes antistofdannelse mod infektionen. Niels Høiby s doktordisputats i 1977 omhandlede netop disse forhold: Pseudomonas aeruginosa infection in Cystic Fibrosis. Diagnostic and prognostic significance of Pseudomonas aeruginosa precipitins de- Dr. Littlewood omtalte videre, at København-centret i 1981 indførte såkaldt cohort-isolation, hvor pseudomonas patienter blev adskilt fra de øvrige for at forhindre krydsinfektion patienterne imellem (Høiby & Pedersen, 1989). I 1987 indførte man colistin inhalationer for patienter med kronisk pseudomonas og i 1989 den tidlige behandling af intermitterende pseudomonas. Tiltagene har, som Dr. Littlewood betegnede det, senere resulteret i en imponerende stigning i overlevelsesalderen blandt de danske CF-patienter (Frederiksen et al, 1996). Den danske CF-center behandling forbedrer prognosen I sit efterfølgende afsnit The Danish CF Centre approach improves the prognosis gav Dr. James Littlewood en fyldig omtale af de danske behandlingsresultater. Heller ikke i Danmark på CFcentret på Rigshospitalet, der var etableret i 1968 under ledelse af overlæge, dr.med. Erhard Winge Flensborg, ville man acceptere tingenes tilstand med tidlig død blandt CF-patienterne. E. Winge Flensborg indledte meget tidligt et tæt samarbejde med den mikrobiologiske overlæge Klaus Jensen. I kom de unge læger, Niels Høiby, som også gik mikrobiologi-vejen, og Oluf Schiøtz, der valgte pædiatrien som sin retning, termined by means of crossed immunoelectrophoresis. A survey. Acta Pathol. Microbiol. Scand. Suppl. 262 (C). Høiby s arbejde med pseudomonas antistoffer (precipitiner, i daglig tale dengang kaldet Høiby-titter ) gav genlyd verden over og resulterede i, at E. W. Flensborg i sommeren 1976 radikalt ændrede behandlingen af patienter med kronisk pseudomonas-infektion og indførte det, der i udlandet ofte betegnes The Danish aggressive CF Treatment, nemlig rutinemæssig intravenøs anti-pseudomonas-behandling med antibiotika ( sprøjtekur ) i 2 uger 4 gange årligt uanset om patienterne havde sygdomstegn pga. den kroniske infektion eller ej, (Schiøtz et al, 1981; Szaff et al, 1983; Jensen et al, 1989). James Littlewood sluttede omtalen af Danmark med at sige: Afdøde Dr Christian Koch og professor Niels Høiby og deres kolleger i København har haft stor indflydelse på behandling og omsorg for patienter med CF, og deres aggressive tilgang til behandling og deres i praksis meget nyttige bidrag til CF-litteraturen har haft stor indflydelse på mange af os, som er involverede i CF behandling. En ny generation af fordøjelsesenzymer og fokus på energiindtagelsen Mod slutningen af 1970 erne og i de tidlige 1980 ere kom der en ny type fordøjelsesenzymer på markedet, de såkaldte syremodstandsdygtige fordøjelsesenzymer (acid resistant pancreatic enzymes). De blev mod- 11

12 sat de gamle enzymer ikke nedbrudt i mavesækken af mavesyren, men bliver først frigivet i tarmsystemet på grund af en særlig beskyttende hinde omkring enzymkornene, der opløses, når enzymer går ind i tarmen. De nye enzymer gav nu alle patienter muligheder for at få et normalt fedtindtag gennem kosten. Flere studier havde vist, at CF-patienter generelt var underernærede, og at de ikke fik tilstrækkeligt med energi gennem kosten, trods en glubende appetit. Mange børn havde et energiindtag, der lå under det, man anbefalede for raske børn i samme aldersgrupper. Det var også på dette tidspunkt, man begyndte at tale om en direkte sammenhæng mellem patienternes ernæringstilstand og livsprognose (Kraemer et al, 1978). Og diætister begyndte nu at blive et vigtigt medlem af CF-behandler teamet. E.Winge Flensborg der eksploderede på det nærmeste og viste nye veje og sammenhænge i behandlingen. I Danmark skabte overlæge Flensborg allerede i 1950 erne grunden til et stort patientregister på Rigshospitalet, og i årene frem indsamlede Flensborg konsekvent og minutiøst en lang række data på sine patienter. I midten af 1970 erne var omfanget af data for den enkelte patient blevet så omfangsrigt, at det ikke var muligt at overskue dem ved et enkelt blik i patientjournalen. Flensborg introducerede da det berømte Flensborg-skema, der på et enkelt ark papir gav et totalt og meget overskueligt årsbillede over patientens sygdomsforløb ud fra en række nøgleoplysninger, eksempel erne bedre behandling længere levetid 12 Udvikling af patientregistre for at indsamle de mange nye informationer Indsamling af patientdata og opbygningen af patientregistre, som først beskrevet af Dr LeRoy Matthews tilbage i 1957, blev tillagt en stadig større betydning i takt med, at man kunne opsamle flere og flere patientdata på CF-centrene. Analyser af registerdata viste, at patienternes prognose/overlevelse var nøje forbundet med omfanget af behandling. Det var et resultat af tæt monitorering i CF-klinikken (antallet af kontrolbesøg) og intensiviteten af behandlingen (antallet af dage med antibiotisk behandling). Oprindelig blev alle registre ført med pen og papir, men ved introduktionen af computere revolutioneredes hele processen. Det blev pludselig muligt at sammenligne store mængder af data ved hjælp af computerkraft, og analysemulighe- 2 Flensborg-skemaer for (øverst) CF-patient med kronisk P.a.-infektion og (nederst) CF-patient uden P.a.-infektion.

13 vis højde, vægt, lungefunktionsmålinger, de månedlige bakteriologiske undersøgelser af ekspektoratet (opspyt), nøje registrering af den givne behandling, diverse årsprøver o.m.m. Flensborg-skemaet har gennem årene været det absolutte omdrejningspunkt for alle videnskabelige undersøgelser af patientdata med henblik på at dokumentere og optimere behandlingseffektiviteten på CF-center-RH set over tid, både for den enkelte CF-patient og for CFpatientgruppen som helhed. Behandlingsfremskridt I 1981 offentliggjorde professor Margaret Hodson fra Royal Brompton Hospital, London et videnskabeligt arbejde om antibiotika-inhalationsbehandling med såkaldte amino glycosider (Gentamycin og Tobramycin etc.) til patienter med kronisk pseudomonas infektion. Dette arbejde og denne nye behandlingstilgang fik stor betydning i årene frem. I kølvandet på Margaret Hodson s arbejde genopdagede man antibiotikum Colimycin, der stammede tilbage fra 1960 erne. Colimycin var på det tidspunkt nærmest udgået, men det viste sig mod al forventning, at stoffet ved inhalationsbehandling kunne fjerne tidlig forekomst af pseudomonas og således udskyde og måske endda forhindre infektionen i at blive kronisk hos patienterne. Dr. Littlewood omtalte, at den første videnskabelige dokumentation for dette senere kom gennem et arbejde fra Danmark, hvor man med en kombinationsbehandling med Colimycin inhalationer og Ciprofloxacin tabletter viste, at man effektivt kunne fjerne tidlig forekomst af pseudomonas infektion (Valerius et al, 1991). Introduktionen af den tidlige behandling af intermitterende (periodiske) pseudomonas infektion blev påbegyndt i 1989 på Rigshospitalet og har siden resulteret i et dramatisk fald af forekomsten af kronisk pseudomonas infektion blandt de unge CF-patienter (Frederiksen et al, 1997, Frederiksen et al, 1999). James Littlewood omtalte, at dette også blev indført på CF-Centret i Leeds, hvor man kunne vise resultater svarende til København. Op igennem 1980 erne blev antipseudomonas behandling stadig mere intensiv på mange CF-centre. Man tenderede til at følge den danske model og erfaringer med at behandle kronisk Pseudomonas aeruginosa infektion tidligt, selv om patienterne ikke havde sygdomstegn på den kroniske infektion. Man indså således, at de regelmæssige antibiotika behandlinger nedsatte bakteriemængden i lungerne og mindskede dermed graden af betændelse, hvilket resulterede i mindre vævsnedbrydning i lungerne, så patienternes lungefunktionsniveau stabiliseredes. Samtidig kom der stadig flere nye antibiotika på markedet, der gjorde det muligt at optimere og variere behandlingen for den enkelte patient og derved søge at undgå antibiotika resistens. Ligeledes blev brug af to antibiotika på én gang og på baggrund af mikrobiologiske undersøgelser rutine i mange CF- Centre verden over. Den udbredte brug af intravenøse antibiotika behandlinger førte også til et stadig større behov for hjemme-kur/behandlinger med hjælp fra specialiseret CF-personale på centrene, ofte CF-sygeplejersker. Organtransplantation Et virkeligt håb og fremskridt for de patienter, der i 1980 erne var nået til sidste fase af sygdommen, var den vellykkede introduktion af hjertelungetransplantation i 1985 (Yacoub et al, 1990; Scott et al, 1988). Senere fulgte dobbelt lungetransplantation (uden at medtage hjertet ved operationen), som fortsat er den mest anvendte metode, og man oplevede levertransplantationer med særdeles gode behandlingsresultater. (Læs også CF-blad 1/2002). Basalforskning og jagten på CF genet Fra Paul di Sant Agnese i 1953 opdagede det store indhold af salt (natriumklorid) i sved hos CF-patienter og frem til starten af 1980 erne troede man, at fejlen i celletransporten skyldtes manglende tilbagetrækning af natrium fra sveden. I 1983 påviste den amerikanske læge Paul Quinton, der selv er CFpatient, imidlertid, at fejlen i svedkirtlerne ligger i kloridtransporten. I 1984 lykkedes for lægen Peter Steen Pedersen fra Rigshospitalet som den første i verden at udvikle en speciel metode til isolering og dyrkning af cellerne fra de enkelte afsnit af svedceller. Herved blev det muligt direkte at undersøge, hvilken transportmekanisme der er defekt ved CF. I 1985 fik arvebiologen Hans Eiberg, Panuminstituttet, idéen til, at man skulle lede efter CF-genet på kromosom nr. 7. På grund af andre fund fremkom Hans Eiberg i marts 1985 med den antagelse, at arveanlægget for cystisk fibrose skulle søges i nærheden af arveanlægget for et enzym med navnet Paraoxonase (PON). Dette viste sig at være rigtigt, idet Lap-Chee Tsui (en af de 3 senere genfindere, 1989) i oktober 1985 lokaliserede CF-genets beliggenhed til den lange arm på kromosom nr. 7. Herefter udviklede der sig mellem en række forskergrupper/laboratorier en regulær international jagt på CF-genet. Luften svirrede med udenlandske navne: Lap-Chee Tsui, Toronto, Ray White, Utah, Bob Williamson, London, Manuel Buchwald, Francis S. Collins og John R. Riordan, USA o.m.fl. Alle ledte de efter genet ved hjælp af markører fra den moderne DNAteknologi. I maj 1987 troede Bob Williamson og hans forskerteam fra London, at de have fundet CF-genet, og at CF-gåden var endeligt løst. Dog viste det sig, at gruppen ikke havde fundet det præcise gen, men måtte erkende, at man kun så at sige sad ovenpå CF-genet. 13

14 Jagten blev intensiveret i det indsnævrede område på kromosom nr. 7, og man talte nu om kandidatgenet. Standardsøgemetoden, som blev benyttet i begyndelsen, blev kaldt chromosome walking (kromosom-vandring). Genforskeren Lap-Chee Tsui fra Toronto fandt imidlertid, at metoden var for langsom og begyndte at anvende chromosome jumping (kromosomhop). I august 1989 nåede han sammen med to amerikanske kolleger, Francis Collins og John Riordan og medarbejdere endelig målet CF-genet var fundet. Siden 1989 er der fundet mere end 1000 CF-mutationer, og det er nu muligt at foretage meget præcis CF-diagnostik af såvel anlægsbærere som patienter. (Læs også CF-blad 1/1990). 1981, fortsatte James Littlewood. Der har siden været et utal af rapporter om krydsinfektion, og problemet har vist sig at være stort. Det anbefales derfor nu generelt at adskille CF-patienterne efter infektionsmønstre. Aggressiv behandling af kronisk P.a infektion Brug af regelmæssig intravenøs antibiotika overfor kronisk Pseudomonas aeruginosa.infektionen, hvor infektionen endnu ikke har resulteret i fald i patientens lungefunktionsniveau, blev også et centralt element i den moderne CF-behandling i 1990 erne. Flere og flere centre adopterede således den danske behandlingsmodel med rutinemæssige IV-behandlinger på baggrund af de erfaringer, vi har opbygget siden meget mere tyndtflydende, så det er lettere at hoste op. Hertil kommer, at Pulmozyme har en positiv indvirkning på forløbet af infektioner, eksempelvis kronisk pseudomonasinfektion, idet det tyndere sekret giver mindre grobund for bakterier. (Læs også CF-blad 4/2003). TOBI Antibiotika inhalationsbehandling med de såkaldte amino glycosider begyndte som tidligere nævnt med Dr. Margaret Hodson s arbejde i Mod slutningen af 1990 erne blev produktet TOBI specialdesignet som en særlig inhalationsformel af stoffet tobramycin, som anvendes mod kronisk P.a. infektion. Indenfor de sidste år er man begyndt at anvende TOBI i den tidlige behandling af intermitterende (ikke kroniske) P.a. infektion erne - Konsolidering og fremskridt i behandlingen Krydsinfektion mellem patienter, et stadig større problem Anerkendelsen af krydsinfektion og ikke mindst behovet for adskillelse af CF-patienter efter mikrobiologisk status (bakteriemønster) blev ikke fra starten tillagt større vægt på CF-centrene, bortset fra CF-centret i København, der konsekvent har praktiseret cohort isolation siden 1976, hvor overlæge Flensborg startede denne behandlings strategi. (Læs også CF-blad 4/2003). Pulmozyme Recombinant human DNase (Pulmozyme) blev introduceret som inhalationsbehandling til cystisk fibrose i 1994 som et resultat af den genteknologiske forskning. Enzymet DNase spalter det henfaldne DNA-materiale, der udskilles fra døde betændelsesceller, og som gør sekretet i CF luftveje meget sejt. Pulmozyme gør således sekretet Macrolider Brugen af macrolider (azithromycin, Zitromax) mod kronisk P.a. infektion er iflg. Dr. Littlewood også blevet generelt udbredt på baggrund af en række store kliniske studier i de senere år (Equi et al, 2002; Saiman et al, 2003). Macrolider er ikke umiddelbart virksomme til bekæmpelse af P.a. infektion på samme måde som de typer af antibiotika, man traditionelt anvender, men meget tyder imidlertid på, at macrolider har positive effekter på andre fronter i kampen mod P.a. Det lader således til, at azithromycin hæmmer P.a.-bakteriens evne til at vokse som såkaldt biofilm. Ved at mindske biofilm (den bakterielle forsvarsmekanisme) opnår man alt andet lige en væsentlig bedre effekt ved den traditionelle antibiotika-behandling af den kroniske P.a. infektion. Og det lader til, at azithromycin virker hæmmende på den lokale betændelsesreaktion i luftvejene i områder, hvor der vokser kronisk P.a. infektion, så man derved opnår mindre lungevævsskade. (Læs også CF-blad 4/2003). Tilstødende problemer I takt med den stadig stigende leve-

15 alder for CF-patienterne har man opdaget en række såkaldte voksenkomplikationer ved sygdommen. Der er således ikke tale om nye tilstødende sygdomme, men alene komplikationer ved cystisk fibrose. Diabetes mellitus I 1991 publicerede læge Susanne Lanng, dengang Rigshospitalet, det første videnskabelige arbejde om CFRD, cystisk fibrose relateret diabetes. Hos patienter med CF aftager mængden af insulinproducerende celler med alderen, da bugspytkirtlen, hvor de insulin-producerende celler findes, hos CF-patienter gradvist omdannes til fedt- og bindevæv. De danske tal viser, at ved 10 års alderen har ca. 1 % af CF-patienterne diabetes mellitus, omkring 20 år har ca. 13 % udviklet diabetes, og ved 30 års-alderen har godt halvdelen udviklet diabetes. Det er altså en komplikation ved cystisk fibrose, som tiltager med alderen. I gennemsnit er pigerne 17 år og drengene 21 år, når de udvikler diabetes. (CF-blad 1/2000). Osteoporose Man har i de senere år set flere tilfælde af patienter, der lider af osteoporose (afkalkning af knogler) som en følgekomplikation til deres CF. Man har også i Danmark tilfælde af osteoporose, men oftest som et resultat af anden medicinsk behandling med eksempelvis binyremarkhormon i tilfælde, hvor man ønske at dæmpe en betændelsestilstand hos en patient. CF-leversygdom I 1989 rapporterede Dr. Carla Colombo om en gavnlig effekt ved behandling med ursodeoxycholic syre (URSO) til de patienter, der har CF-lever sygdom/komplikationer. Det var, omtalte Dr. Littlewood, særdeles opløftende i en tid, hvor der ikke tidligere havde været egentlige medikamenter til behandling af denne komplikation. Graviditet og fertilitet Af de seneste udfordringer har været emner som graviditet og infertilitet blandt voksne CF kvinder og mænd. Dog forelå allerede i 1960 den første rapport om en gravid CF kvinde på et tidspunkt, hvor den mediane levealder for patienterne kun var 10 år. I dag har man set en række tilfælde, hvor mænd er behandlet for infertilitet ved teknikker til udtagning af sæd, som derefter anvendes ved kunstig befrugtning, og der er også rapporteret adskillige vellykkede graviditeter hos CF-kvinder. Hvad fremtiden bringer Genterapi I den første tid efter at CF-genet i 1989 var isoleret, var der iflg. James Littlewood blandt nogle familier temmeligt urealistiske forventninger til behandlingsudsigterne med genterapi. Mange (for)ventede et hurtigt gennembrud for genterapien, selv om det traditionelt tager mere end 10 år at udvikle et lægemiddel fra de første laboratorieforsøg til produktet er gennemprøvet og godkendt til egentlig medicinsk behandling. Genterapi er en absolut realistisk behandlingsmulighed ved CF. Forskerne har således afdækket gendefekten fuldstændigt. De kender det genprodukt, der kan korrigere defekten i de syge celler, og det er muligt at indføre genproduktet i lungevæv f.eks. via inhalation. Den eneste virkelige forhindring er, at der endnu ikke er fundet en vektor ( genfærge /transportmekanisme), der uden uønskede bivirkninger kan sikre, at genproduktet afleveres på rette sted i lungecellerne og samtidig vise et tilfredsstillende behandlingsresultat. Man skønner, at det kun er nødvendigt at korrigere ca. 15 % af lungecellerne for at opnå et tilfredsstillende resultat. Forskningen arbejder målrettet frem mod genterapi, der skal indgives som inhalationsterapi, og det vil sandsynligvis være en behandling, der skal gentages løbende. Som CF-patient og -familie skal man dog gøre sig klart, at genterapi ikke er en total helbredelse af CF i alle kroppens celler. Genterapiforskningen sigter kun mod at korrigere/normalisere de abnorme forhold i CF-patienternes lunger, fordi det er her, man har den alvorligste komplikation ved sygdommen, og fordi man på nuværende tidspunkt ikke har teknikker til at indføre genproduktet i alle kroppens celler. Genterapi er IKKE en drøm, og genterapi bliver sikkert en realitet en dag. Men teknikken er vanskeligere, end man forudså, og ingen kan endnu forudsige, hvornår teknikken vil være fuldt udviklet. (Læs også CF-blad 4/2003). Farmakologisk behandling stoffer, der kan påvirke det defekte CFTR-protein I erkendelse af at genterapien endnu ikke er udviklet, har man i de senere år fokuseret meget på at finde stoffer/molekyler, der ved farmakologisk tilgang vil kunne påvirke CFTR proteinet/produktionen indenfor de forskellige CF-mutationsklasser. Da man i 1989 fandt (fagligt betegnet klonede ) CF-genet, gav man det tilhørende genprodukt det protein, som CF-genet koder for navnet CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator protein). Man skal være opmærksom på, at betegnelsen CFTR dækker over den korrekte version af genproduktet, altså det protein, som normale mennesker danner naturligt i cellerne, mens det hos cystisk fibrose-patienter ikke fungerer eller fungerer forkert. Det er måske lidt forvirrende, at man anvender et navn, hvori indgår navnet CF, på betegnelsen for den korrekte version af genet, men sådan er det nu engang, idet man først ved kloning af CF-genet i 1989 blev opmærksom på, at det er netop det protein, som i ukorrekt form forårsager CF. Der er på nuværende tidspunkt som nævnt fundet over 1000 forskellige CF-mutationer, altså forskellige defekter i arveanlægget på det store CFTR-protein, der giver 15

16 16 cystisk fibrose. Mutationerne er klassificeret i 5 klasser inddelt efter, hvilken konsekvens fejlen i CFTRproteinet har for cellernes funktion. Når en celle skal producere et protein, læser cellen den genetiske kode i cellekernen, hvorefter den laver en kopi af koden. Bagefter laver cellen en kopi af kopien, og det er denne kopi, der kommer ud i cellen for at udføre en given funktion. Klasse 1-mutationer (på engelsk betegnet ved defective protein production ) også kaldet stop mutationer aflæser slet ikke den genetiske kode inde i cellekernen. Klasse 2-mutationer ( defective processing ) aflæser den genetiske kode i cellekernen og laver kopier af koden, der transporteres ud i cellen, men her stopper funktionen. Cellerne har deres egen kvalitetskontrol, der opdager, at proteinet er behæftet med en fejl. Kontrolmekanismen nedbryder og fjerner det defekte protein, inden det bruges. Blandt klasse 2-mutationerne er den hyppigste af dem alle Delta F508. Klasse 3-mutationer ( defective regulation ) godkender det defekte CFTR-protein, og det kommer ud til cellemembranen, men det fungerer ikke det åbner og lukker ikke kloridkanalen. Klasse 4-mutationerne ( defective conduction ), der ikke er specielt hyppige, lader det defekte CFTRprotein slippe forbi cellernes kontrolsystem. Proteinet når ud til cellemembranen, hvor det har vist sig, at det fungerer delvist, selv om proteinet er defekt. Det betyder, at patienter med klasse 4-mutationer har en mildere form for CF end patienter med mutationer i klasserne 1-3. Endelig er der klasse 5-mutationer. De er meget sjældne, men her lykkes det faktisk cellerne at producere om end kun lidt så dog en lille mænge normalt CFTR-protein. Patienterne her har også en mild form for CF. Forskerne arbejder stadig på at finde stoffer, der kan påvirke CFTR proteinet og produktionen på den ene eller anden måde. Man mener eksempelvis, at stoffet/antibiotikummet Gentamycin vil kunne påvirke Klasse 1-mutationerne, de såkaldte stop mutationer. Og man prøver stadig at finde stoffer, der kan forvandle klasse 2-mutationer til klasse 4-mutationer ved at blinde/snyde cellernes kontrolmekanisme, så de lader det defekte CFTR-protein slippe ud til cellemembranen frem for at ødelægge det med det samme inde i cellerne. (CF-blad 4/1999). Kommunikationshæmmere/ Biofilm En ny gren indenfor forskning i de bakterielle luftvejsinfektioner ved CF retter sig mod stoffer, der kan hæmme bakteriers kommunikationssystemer, og særligt bakteriernes produktion af den såkaldte biofilm, når de optræder i CF-lungerne. Biofilm er en af mange bakteriers naturlige forsvarsmekanismer. Biofilm dannes som en slimet og næsten uigennemtrængelig hinde/ kapsel omkring bakterierne, og fungerer som et skjold og beskytter bakterierne mod udefra kommende angreb/nedbrydning, hvad enten det er kroppens eget immunsystem eller antibiotisk behandling. I mange år var den klassiske opfattelse, at bakterier blot var en sæk enzymer, der kunne reproducere sig selv. Forestillingen var, at de eksisterede som enkelte celler, der uafhængigt af hinanden udførte en række kemiske reaktioner. Forskningen i kommunikationssystemer har vist, at næsten alle bakterieformer har interne signalsystemer, der gør selv små grupper bakterier i stand til at kommunikere (tale sammen) med andre små grupper af bakterier. Det gælder også de typiske CF-bakterier som Staf. aureus, Pseudomonas aeruginosa og Burkholderia cepacia. Bakteriernes signalsystemer er baseret på små og relativt simple signalmolekyler, som bakterierne sender til hinanden, og som får bakterierne til at tænke og reagere efter samme mønster på samme tid. Bakterierne opfører sig nærmest, som var de var én stor familie, hvor de alle søger at passe på hinanden overfor en fælles fjende. Disse kommunikationssystemer tillader blandt andet bakterier at registrere deres antal og først producere de for infektionen nødvendige og sygdomsfremkaldende komponenter (virulensfaktorer), når de er mange nok og kan overvinde de højere organismers forsvarssystemer. Produktion af biofilm er således en overlevelsesstrategi for bakterierne. Hos Pseudomonas bakterien kaldes signalsystemet eksempelvis Quorum-sensing. Det styrer ikke alene P. aeruginosa bakteriens produktion af biofilm, men også udskillelse af skadelige enzymer og toksiske (giftige) stoffer, der hjælper bakterien med at overleve hos værten/cf-lungerne. Overføres forskningsresultaterne til CF-patientniveau, vil celle-kommunikations-hæmmere kunne bruges som del af en kombinationsbehandling sammen med traditionelle antibiotika overfor f.eks. kronisk P. aeruginosa infektion. Ud over at kunne forhindre/nedbryde bakteriernes forsvarsmekanisme, biofilmen, så de traditionelle antibiotika mere effektivt vil kunne slå bakterierne ihjel, vil kommunikationshæmmerne også kunne påvirke og reducere bakteriernes virulensfaktorer, så patienterne undgår tilbageslag i sygdommen. (Læs også CFblad 3/2002). Som nævnt tidligere i denne artikel, er brugen af macrolider (azithromycin) mod kronisk P.a. infektion et første skridt på vejen i denne nye behandlingsstrategi. Afsluttende kommentar Som de fleste sikkert allerede har bemærket, er den dårlige nyhed i denne artikel desværre, at der endnu ikke er virkelige banebrydende nyheder. Genterapien virker endnu ikke, og forskningen i nye farmakologiske tilgange/små molekyler har heller ikke endnu udmøntet sig i nye behandlinger. Den gode nyhed er til gengæld, at historien har vist, at vi står med en

17 linger, som vil blive lettere og endnu mere effektive indenfor de nærmeste år, men man skal nok påregne, at behandlingsomfanget fortsat vil være stort. I takt med at forskningen finder nye måder at angribe CFdefekten og -symptomerne på, vil de nye behandlinger sandsynligvis blot blive tillagt den eksisterende behandling. Man kan vælge at se på denne udvikling fra den negative side, hvor behandlingen bliver en besværlig byrde, der begrænser udfoldelsesmulighederne. Man kan også vælge at se på det fra den positive side, så begrænsningerne bliver vendt til muligheder, og hvor behandlingen behandling, der gennem årene har udviklet sig og resulteret i en effektiv og meget livsforlængende behandling af symptomerne ved CF. Historien har også vist, at Danmark trods vore kun ca. 400 patienter har været banebrydende med mange behandlingsprincipper og problemstillinger indenfor CF som eksempelvis: tidlig og aggressiv IV-anti-pesudomonas behandling, tidlig behandling af intermitterende P. aeruginosa infektion, adskillelse/cohort isolation mellem patienter med forskellige bakterier etc. Det har alt andet lige givet danske patienter et godt udgangspunkt og muligheden for længere levetid, end det er tilfældet for patienter i mange andre lande, hvor man adskillige steder stadig diskuterer, om man skal behandle tidligt og aggressivt. Og ikke at forglemme: I Danmark har vi årelang tradition for totalt centraliseret CF-behandling og som danske CF-patienter har vi adgang til al den behandling, vi har brug for, uden at tænke på omkostningen. Af Dr. Littlewoods foredrag fremgik tydeligt, at disse to vigtige aspekter langt fra er selvfølgeligheder alle steder, heller ikke i UK. Set med CF-patientens og -familiens øjne kan man med rette hævde, at de mange behandlingsfremskridt ikke har ført til en lettere behandlingsbyrde over årene. Tværtimod. I gamle dage bestod behandlingen for adskillige CF-patienter hovedsagelig af fordøjelsesenzymer, lidt lungefysioterapi og begrænset brug af antibiotika. Resultatet var en utilstrækkelig behandling, og mange patienter fik desværre en alt for tidlig død. I dag behandles der tidligt og aggressivt på alle fronter. CFcentrene udskriver en stor behandlingspakke til familierne fra dag 1 i CF-livet, og det griber ind i hverdagen på mange fronter for både CFpatienten og -familien. Der vil givetvis komme behand- bliver et værktøj, der giver én mulighed for at opnå længere levetid og bedre livskvalitet, set i forhold til fortidens patienter, der aldrig fik lov til at opleve CF-behandling anno Livet med CF er ikke altid let. Det kræver konstant opmærksomhed, forståelse og engagement. Som patienter må vi alle leve med de begrænsninger, sygdommen giver os, men det skal ikke afholde os fra at søge store udfordringer, nye mål og håb om endnu bedre behandling, indtil den dag hvor The Story of CF Is History. 17

18 ÅRSBERETNING CF-foreningens mission er: at støtte patienterne at støtte forskningsarbejdet at udbrede kendskabet til Cystisk Fibrose Patientstøtte omfatter bl.a.: årligt familiekursus skilejr for årige CF'ere konsulenttjeneste / sekretariatet socirådgivertjeneste (i særlige sager) støtte til indlagte patienter afholdelse af patient- og infomøder CF-familiekursus 2003 havde deltagelse af 101 forældre og 88 børn, både CF-børn og søskende. Til støtte til indlagte patienter modtog vi bidrag fra GIRO 413 og Tech Data Danmark. Lokalgruppe Skanderborg bidrog til CF-Skolen på Skejby. Til patient- og infomøder modtog vi støtte fra Solvay Pharma APS. Konsulenttjenesten i sekretariatat tager sig af en bred vifte af arbejdsopgaver, herunder ankesager om social støtte til familier, familie- og pårørendekontakt, vejledning om rejseforsikring for CF-patienter m.m. Ønskeseddel: Tilknytning af socialrådgiver til det stigende antal sager af social karakter, som vi får henvendelse om - og midler til fortsættelse af pilotprojektet om Uddannelses- og erhvervsvejledning til CF'ere. Forskningsstøtte CF-foreningen har i 2003 støttet følgende forskningsprojekter: Leverprojekt, RH Analyse af P.a. faktorer, RH Scholar Stipendium, Mikrobiol.afd.RH Virusprojekt, SK CF-Register Danmark CF-lungeambulatoriet, RH CF-Center-SK Disputats/Mikrobiol.afd.RH Udgifter i alt Hertil modtog vi bidrag fra: Købmand Sven Hansen og hustru Ina Hansens Fond Færoyskt CF Felag Diverse bidrag Solvay Pharma APS (leverproj.) Swedish Orphan A/S (leverproj.) og anvendte af tidl. hensatte midler mens restbeløbet kr blev dækket af foreningens driftsmidler. CF-foreningen har tradition for støtte til kongresdeltagelse af læger o.a., der får deres videnskabelige arbejde antaget til præsentation på de to årlige CF-konferencer i henh. Europa og USA. Vedr arbejderne se siderne Udgiften ved kongresdeltagelsen i 2003 var kr., hvortil vi modtog støtte fra Solvay Pharma APS Swedish Orphan A/S Roche A/S Rigshospitalets Jubilæumsfond CFF/US Astra Zeneca RH/ Dansk Sygeplejeråd AstraTech A/S mens restbeløbet kr blev dækket af foreningens driftsmidler. Oplysning om sygdommen foretages bl.a. via pjeceudsendelse, websiden CF-bladet og udsendelse af undervisningspakker med CF-materiale. Endvidere ved deltagelse i arrangementer som eksempelvis Ritter Classic, det årlige julemarked i København og talrige lokalarrangementer. Tak til alle, som i 2003 har hjulpet ved aktiviteter til fordel for CF og oplysningsarbejdet, herunder Julemarkedet Jazzteltet i Hillerød CF-toiletholdet på Skanderborg Festival Sommerfesten i Fjerritslevforeningen 60 er fest i Esbjerg/Skads Bankospil på Færøerne Amerikansk lotteri og Auktioner ved private mærkedage. Og tak for al støtte og hjælp fra lokalgruper og for kontingent, bidrag og tilskud til CF. Tak til alle, som hjælper CF-foreningen med at opfylde vor mission at støtte patienterne, at støtte forskningsarbejdet og at udbrede kendskabet til CF.

19 Resumé (abstracts) af danske forskningsarbejder, præsenteret på CF-konferencer i th European Cystic Fibrosis Conference, Belfast, Northern Ireland, 4 th -7 th June 2003 Emergence and elimination of colistin resistant Pseudomonas aeruginosa (PA) in chronically infected Danish cystic fibrosis patients. H.K.Johansen 1 (presenting), O.Ciofu 2,C.Koch 3 and N.Høiby 1 1 Department of Clinical Microbiology, 2 Institute for Medical Microbiology and Immunology, Panum Institute, 0 Copenhagen, Denmark, 3 Danish Cystic Fibrosis Centre, H:S Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark Since 1984, colistin inhalation has been used in all chronically infected CF patients between the regular iv courses. All patients have inhaled 2 mega-units of colistin twice daily except when admitted to hospital for iv antibiotic treatment. The first colistin resistant isolates appeared in 1995 (9 of 167 isolates), and reappeared in 1997 (16 of 173 isolates) and 1999 (12 of 184 isolates). We found 27 CF patients with non-mucoid PA isolates, with MIC values >50 µg/ml. The median age of the patients was 23 years and 9 months, and they have been treated with colistin for a median of 10 years. The median number of days patients harboured a colistin resistant isolate in their sputum was 75. No significant changes were observed in FEV1%, FVC or anti-pa precipitins after infection with a colistin resistant PA isolate. When resistant PA isolates were identified in patients they were isolated from other patients with colistin sensitive PA. Furthermore, colistin was replaced by tobramycin inhalation for 6 months and colistin inhalation was abandoned in the wards where chronically infected patients were admitted for iv antibiotic treatment. We found that inhalation with colistin is safe and the few resistance problems can be managed by isolation of the patients and elimination of the selective pressure in the centre. High frequency of mutators in the Pseudomonas aeruginosa population from sputum samples of patients with cystic fibrosis Oana Ciofu 1 (presenting), Tacjana Pressler 2, Ulla Johansen 3 and Niels Høiby 3 1 Institute for Medical Microbiology, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark. 2 Cystic Fibrosis Clinic, University Hospital, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark, 3 Department of Clinical Microbiology, University Hospital, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark A high frequency of hypermutable Pseudomonas aeruginosa (PA) isolates (mutators) was found in CF lung infection compared to PA isolated from acute infections of non-cf patients (Oliver et al, 2000). This analysis was though biased by the randomly selection of the PA isolates from sputum samples. Therefore, we decided to investigate the frequency of mutators in the PA population from sputum of CF patients. Sputum from 68 CF patients (mean age 30.5 years and duration of the chronic lung infection 21.4 years) were investigated for the presence of hypermutable PA by plating the sputum samples on plates with Rifampicin (300 µg/ml), Streptomycin (500 µg/ml) and on substrate without antibiotics. We found that 38 of the 68 CF (56%) patients had mutators in the sputum and this percent is much higher than the previously reported frequency of 36% of the patients. We found a frequency of mutators (mean ± SD) of 1± 6 x 10-3 for Rifampicin and 4±11 x 10-3 for Streptomycin (mean ± SD) and this is much higher than the previously reported frequency (3.2 ± 2.5 x 106). The high number of CF patients bearing mutator PA strains in the lung and the high frequency of mutators in the PA population from CF sputum found in our study shows that the CF lung is an ideal environment for the occurrence and maintenance of mutators, probably due to the chronic inflammation and the continuous antibiotic pressure. Chronic P. aeruginosa lung infection in cystic fibrosis (CF) patients is characterized by a predominant and persistent elevation of serum antibody and the infiltration of numerous neutrophils in the lung foci resembling a Th2- like immune response. It has been demonstrated that the elevated serum antibody response is correlated with poor prognosis in CF patients. Few studies reported that signal molecules from quorum sensing (QS) of P. aeruginosa involved in stimulating a Th2-like immune response in P. aeruginosa lung infection. In the present study, chronic lung infection in rats created by P. aeruginosa PAO1 and its QS mutant lasi-rhli was tracked at different time points until 3.5 months, in order to compare and observe the humoral immune response against the bacterial infection. On day 106, 27% of the rats infected with PAO1 still carried the bacteria in the lungs whereas in the rats infected with lasi-rhli mutant, the bacteria were cleared completely (p<0.05). In the PAO1 infected rats, serum specific IgG level increased from day 21 and reached the peak on day 63. In the lasi-rhli group, serum IgG decreased from day 21 on and kept significantly lower from day 35 to day 77 compared to the PAO1 group. In IgG1 responses, PAO1 infection induced persistently higher IgG1 production, whereas lasi-rhli infection resulted in a continuous reduction of IgG1 response. The differences of IgG1 between the two groups were significant from day 49 to day 98. No obvious difference was found in IgG2a response. However, the ratios of IgG1/IgG2a were significantly lower in the lasi-rhli group from day 49 to day 98 when compared with the PAO1 group. Higher anti-alginate IgG was found in the PAO1 group, especially on day 63 (p<0.04). These results indicate that QS plays an important role in the induction of a Th2-like immune response and in the colonization of the pathogen in the lungs during a chronic lung infection course. CF adult: education, job or anticipatory pension? L.D.Lund 1 * (Presenting), C.Koch 1,E.Wendel 2 1 CF Center-Copenhagen, Department of Pediatrics GGk-5003, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark, 2 Danish Cystic Fibrosis Association, Viborg, Denmark Introduction: An increasing number of patient now reach adulthood and integration in society becomes a dominant issue for the individual patient, and for the CF social worker dealing with problems related to education, job and anticipatory pension. Aim: To perform a cross-sectional analysis of social status of adult patients and of the obstacles encountered. Methods: A questionnaire was sent to all 196 patient > 18 yr corresponding to 403 all living patients in Denmark. Results: 131 patients responded. 88 were under education, had a job or a flexjob, which allows flexible working hours with compensation of the employee for non-working hours. 40 were receiving or had received pension, which had been granted at an average age of 23 yr. The flexjob was not in existence when the majority of these 40 patients applied for pension, and today several of these have started working again in a flexjob with their pension pending. Three were currently unemployed. Upon the question: Did you have to stop or extend education because of CF? 32 said yes, 95 said no, and 4 were unanswered. Common reasons in the yes-group encompassed general illness, poor lung functions, frequent hospitalisations for antibiotic treatment, and a few underwent double lung transplantation. Upon the question: Did you have to stop or change job because of CF? 23 said yes, 94 said no, and 14 were unanswered. Common reasons encompassed too much dust and smoke, no airing, too many hours at work resulting in too little time for daily PEP physiotherapy and medication, and that the work was physically too hard. Discussion and conclusion: It is encouraging that large proportions of adult patients were integrated in society with respect to education and job. An optimistic CF team, which includes a social worker with expertise for individual study and vocational guidance, is essential for proper guidance of the individual patient aimed at securing social integration, an essential part of quality of life. Ginseng inhibits quorum sensing in Pseudomonas aeruginosa Zhijun Song 1,2 (presenting), Hong Wu 1, Kok-Fai Kong 2, Niels Høiby 1, Oana Ciofu 1 and Kalai Mathee 2 1 Department of Clinical Microbiology, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark; 2 Department of Biological Sciences, Florida International University, Miami, USA. Our previous study showed that ginseng treatment enhanced the lung bacterial clearance and reduced the severity of lung pathology in animals with chronic P. aeruginosa lung infection. This was attributed to the immunomodulatory properties of ginseng resulting in a shift of immune response from a Th2-like to a Th1-like response. We hypothesized that the enhanced bacterial clearance in the lungs may be due to a direct effect of ginseng on bacterial survival. In the present study, we analyzed the effects of various concentrations of aqueous extract of Chinese ginseng on bacterial growth and expression of known extra-cellular virulence factors in the prototypic nonmucoid P. aeruginosa PAO1. Media containing 2.5 % or 5% of ginseng had no effect on PAO1 growth. However, both Las A protease and elastase production from PAO1 were inhibited by 5% of ginseng whereas 2.5% of ginseng stimulated the production of elastase compared to the control. The expression of many of the virulence factors including the protease is coordinately regulated by quorum sensing systems via bacterial signal molecules called N-acyl homoserine lactones. As predicted, the production of bacterial signal molecules, BHL and OdDHL from PAO1 was inhibited by ginseng in a dosage-dependent manner. These results indicate that ginseng does affect the expression of the factors necessary for a successful colonization of P. aeruginosa. The inhibitory effects on bacterial quorum sensing system could partially explain the favorable therapeutic effects of ginseng found in our animal study. Tracking Observation of Effects of Quorum Sensing on Serum IgG and IgG Subclasses in Chronic Pseudomonas aeruginosa Lung Infection in Rats Hong Wu1(presenting), Zhijun Song2, Michael Givskov3 and Niels Høiby2 1University Hospital of Copenhagen, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark, 2Department of Clinical Microbiology, University Hospital of Copenhagen, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark, 3BioCentrum,Danmarks Tekniske Universitet, Lyngby, Denmark 17 th North American Cystic Fibrosis Conference (NACFC), Anaheim, California, October 16-19, 2003 Endpoints for evaluation early anti-pseudomonal treatment: Changes in pseudomonas prevalence and in pulmonary function. Birgitte Frederiksen, Tanja Pressler, Christian Koch and Niels Høiby. Copenhagen CF Centre, Denmark. Chronic Pseudomonas aeruginosa (PA) infection in patients with cystic fibrosis (CF) is correlated to high morbidity and mortality. Patients at the Copenhagen CF Centre have since 1989 been treated with colistin inhalations and oral ciprofloxacin from initial culture of PA. During patients were included in a randomised study comparing treatment with colistin/ciprofloxacin for 3 weeks versus 3 months. Since a previous study had shown that less than 20% developed chronic PA in an observation period of 4 years, time to recurrence of PA was chosen as endpoint. The 3 months treatment significantly postponed the median time to recurrence of PA from 9 months to 18 months (p<0.02). After closure of this study, treatment with colistin inhalations and oral ciprofloxacin for 3 months has been the standard treatment from the first culture of PA. At the Copenhagen CF Centre a database including monthly microbiology from lower respiratory secretions and pulmonary function from all patients from 1974 has been established to evaluate therapies continuously. Since median survival for patients with cystic fibrosis (CF) over the past decades has been improved to more than 30 years, this parameter is no longer useful as endpoint of therapies in short term. Age at chronic PA infection and pulmonary function might be closely related to survival. As evaluation of early anti-pa treatment age at development of chronic PA infection and pulmonary function were studied. 19

20 Resumé (abstracts) af danske forskningsarbejder, præsenteret på CF-konferencer i Year Age (years) Table 1. The age (years) at development of chronic Pseudomonas aeruginosa infection increased significantly (P<0.001). Age groups P-value <10 years 60 % 73 % 78 % 82 % < years 55 % 68 % 74 % 79 % < years 50 % 59 % 69 % 74 % < years 54 % 52 % 56 % 65 % < years 43 % 61 % 52 % 55 % ns 30 years 54 % 48 % 55 % 57 % <0.05 Table 2. Pulmonary function (FEV1 in percent of predicted) was significantly increasing in all but one of the age groups over the 4 periods. The Th1/Th2 immune response is modulated by azithromycin treatment of CF patients with chronic Pseudomonas aeruginosa lung infection. Claus Moser, Peter Østrup Jensen, Tacjana Pressler, Susanne Lanng, Christian, Niels Høiby A significant number of patients with cystic fibrosis (CF) or diffuse panbronchiolitis (DPB) become chronic infected in the lungs with biofilm forming P. aeruginosa. CF patients and experimental animals (mice) seems to have a relationship between a milder chronic infection and an enhancement of the Th1 response (IFN-? production) and repression of the Th2 response (IL-4 production). Moreover, the Th1/Th2 balance seems to be influenced by the endogen production of GM-CSF (Th1 inducer) and G-CSF (Th2 inducer). Furthermore, long term, low dose macrolide treatment of DPB patients, and recently also CF patients, has proved effective as adjuvant treatment of the chronic P. aeruginosa lung infection. Recently, we described a down-regulating effect of azithromycin in a mouse model of chronic P. aeruginosa lung infection. To further investigate whether the beneficial effect of the macrolides in CF and DPB patients could be related to the Th1/Th2 balance a human study were performed: Thirty-one CF patients with chronic P. aeruginosa lung infection had their peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) tested for specific cytokine release (IFN-? and IL-4). In addition, the concentration of G-CSF and GM- CSF in the serum were analysed. Twenty-one of the CF patients had been treated with azithromycin 250mg daily for at least 3 months. Only the 21 treated patients had a significantly decrease of the IL-4/IFN-? ratio as compared to pre-treatment levels (p<0.0002). The serum concentration of G- CSF decreased significantly in the treatment group only (p<0.03), whereas GM-CSF decreased significantly in both groups (p<0.006). In conclusion, the present results indicate that the beneficial effect of macrolide treatment of the biofilm-like chronic P. aeruginosa lung infection is mediated through modulation of the Th1/Th2 immune response. Postponement of chronic endobronchial infection preserves normal pulmonary function in patients with cystic fibrosis. Christine Rønne Hansen, Tacjana Pressler, Christian Koch and Niels Høiby. The Copenhagen Cystic Fibrosis Centre, Departments of Pediatrics and Clinical Microbiology, Copenhagen University Hospital, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark. Acquisition of chronic P. aeruginosa infection in the lower airways is well known to be a major contributor to the morbidity and mortality in CF-patients. There is evidence that early aggressive antibiotic treatment, especially at first isolation and in the stage of intermittent isolation of P. aeruginosa, can delay the onset of chronic infection. However, the evidence of clinical benefits is still questionable. Since late eighties, aggressive antibiotic treatment has been given on a first occurrence of P. aeruginosa in lower respiratory tract secretions. As a result of this policy, we now have a population of adult CF-patients without any chronic infection in their airways. 274 CF-patients are followed at our CF centre, median age 21,5 years (range 0-55 years), 135 female. The 92 patients are chronically infected with P. aeruginosa, median age 29,5 years (range 15,5-53,6 years). The 33 patients older than 15 years still free of chronic endobronchial infection, median age 22,3 years (range 15-40,6 years). The group of patients free of chronic infection have significant higher pulmonary function (p<0,0001) when compared to the group of patients chronically infected with P. aeruginosa; median FEV1 93,3 % of predicted (range 61,7-117,7%) in the non-infected group vs. 66,3% (range ,4%), FVC 115,8 (range %) vs. 99.4% (range ,4%). The group of patients without chronic infection is significant younger than the infected group. The correlation between the age and pulmonary function tests were determined in both groups. The were no significant changes in lung function parameters in non-infected patients, but the pulmonary function decreased significantly with increasing age in the infected group. (p=0,01). There were no differences in the patients nutritional status expressed as BMI; mean 21,7 in the non-infected group vs. 21,5 in the chronically infected group. Atypical bacterial infections worth looking for? HV Olesen and PO Schiotz, CF Center Vest, Aarhus University Hospital, Denmark. Infection with Mycoplasma pneumoniae (M pn) has been found to be present in 1.5 to 2.8% of pulmonary exacerbations in CF. Chlamydia pneumoniae (C pn) has been investigated in one study and was more frequent (7.1%). We measured prospectively the antibody levels against these bacteria as well as Bordetella pertussis (B p) in a pediatric CF group at regular intervals to evaluate the overall incidence as well as the impact of these infections on the pulmonary function of these patients. Methods: 60 CF-patients (age 0-16 years) were investigated for antibodies (IgM and IgG) for M pn, C pn and B p every 2-4 months (average 104 days) for 13 months. The tests were performed as ELISA against the M pn surface protein P1, C pn outer membrane complex (COMC) and the B p toxin subunits S1 and S2. A significant raise (> 0.5 OD) of IgG and/or IgM implied an infection in the interval between two samples. All patients were seen monthly with lung function test (from approx. 6 years) and sputum culture. Any relevant bacteria were treated immediately with antibiotics. Comparison of FEV-1s was done using the Mann-Whitney test. Results: 11 patients developed antibodies to M pn (incidence 16.9%/y), 5 patients had C pn (7.6%/y), and 5 patients (7.6%/y) had a rise in antibodies against B p that could not be explained by vaccination. The patients with M pn and C pn infections were more than 6 years old (average 9.6 years for M pn and 11 years for C pn). Nine patients (representing 12 M pn and C pn infections) had a drop in FEV-1 % of predicted of more than 15% from their year s best at the period of the infection. The FEV-1s were significantly lower in the period of infection than the rest of the year for the infected patients as a whole. The five patients with antibodies to B p were 4-13 years old. Three were able to perform lung function test and all had lower than average FEV-1 during the infection. Conclusion: The incidence of M pn infection was much larger in this study than previously reported. We examined all patients regularly regardless of symptoms, which would also include subclinical infections. However 9 of the 11 patients had FEV-1 15% lower than their year s best at the time of infection implying clinical infection (incidence 13.8%/y). There was no officially recognized epidemic of M pn in the period. The incidence of C pn was equal to the one previously reported. Especially the tracheo-bronchitis of M pn and whooping cough have symptoms very like CF with persistent cough and no significant fever, making the diagnosis more difficult. We found no significant changes in FEV-1 when comparing pre- and post-infection values. Therefore we conclude that M pn and C pn might be prevalent in school children with CF, causing significant deterioration of lung function (and in our patients comprising a considerable number of the exacerbations), but probably with no permanent damage. At acute exacerbations with either no bacteria in ordinary culture or with no effect of standard anti-microbial treatment, PCR for M pn and C pn should be considered. In spite of vaccination infection with B p is still prevalent, and might be even more so in case of an epidemic. Diagnosis of these atypical infections might explain persistent and treatment-resistant symptoms in CF patients, and prevent unnecessary antibiotic treatment. Supported by DCFA Spread and clearance of colistin-resistant (CR) Pseudomonas Aeruginosa (Pa) among chronically infected Danish cystic fibrosis patients Johansen HK, Moskowitz SM, Ciofu O, Ernst RK, Koch C and Høiby N. Department of Clinical Microbiology and the Danish Cystic Fibrosis Centre, Rigshospitalet, and Institute for Medical Microbiology and Immunology, DK Copenhagen Ø, Denmark and Departments of Pediatrics and medicine, University of Washington, Seattle, Washington, USA. Since 1984, polymyxin E inhalation (colistin, 2 mega-units twice daily) has been used in all chronically infected CF patients between regular i.v. courses and since 1987 it has been combined with oral ciprofloxacin for 3 weeks to 3 months whenever PA is isolated in non-infected patients. Here we describe the results of frequent use of colistin in our CF centre. We have examined the sputum microbiologically from all CF patients monthly since Since 1991 we have collected PA isolates biannually in all chronically infected patients and determined minimal inhibitory concentration (MIC) for antibiotics used in the CF-ward. The first CR isolates (MIC greater than or equal to 50µg/ml) emerged in 1995 (9 of 167 isolates), and reappeared in 1997 (16 of 173 isolates) and 1999 (12 of 184 isolates). Nineteen patients had CR PA isolates in a single year only, while 8 had CR PA in multiple years. All isolates were non-mucoid. The median age of the patients was 24 years, with colistin treatment for a median of 10 years. The median number of days patients harboured a CR isolate in their sputum was 75. Seven of the CR PA isolates selected for preliminary analysis displayed highlevel resistance by killing asay (LD50 greater than 300µg/ml), and had a single genotype by PFGE, suggesting clonality. Mass spectral analysis of the lipid A moiety of their lipopolysaccharide revealed the presence of aminoarabinose, as previously noted in a polymyxin-resistant laboratory strain of PA. Patients harbouring CR PA isolates were cohort-isolated from patients with colistin-susceptible PA. Furthermore, colistin was replaced by tobramycin inhalation for 6 months and colistin inhalation was abandoned in the wards where chronically infected patients were admitted for i.v. antibiotic treatment. We found that inhalation with colistin was safe and that the few resistance problems could be managed by isolation of the patients and elimination of the selective pressure in the centre. NS-398 treatment improves the outcome of chronic Pseudomonas aeruginosa lung infection in susceptible mice PØ Jensen, C Moser, T Bjarnsholt, K Kishi, J Rygaard, HP Hougen, and N Høiby Department of Clinical Microbiology, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark The persistent accumulation of PMNs in the lungs of CF patients with chronic Pseudomonas aeruginosa lung infection is regarded as the primary cause of premature death in CF. Anti-inflammatory treatment has been unsatisfactory due to severe adverse effects. In order to reduce the inflammation with less adverse effects, susceptible BALB/c mice were treated with NS-398 during the early phase of chronic P. aeruginosa lung infection. NS- 398 is a specific inibitor of cycloxygenase 2 (COX-2) which is expressed du-