EPIDEMIOLOGI. Incidens og mortalitet

Transkript

1 EPIDEMIOLOGI Incidens og mortalitet Incidensen af prostatacancer (PC) varierer betydeligt internationalt med lavest incidens i Sydøstasien og højest i Nordamerika og Vesteuropa (1-3). De aldersstandardiserede incidensrater spænder fra omkring 1/ i Asien til 156/ i USA ( ) og er højest blandt afroamerikanere (232/ ) (2-4). Mortalitetsraterne varierer mindre fra omkring 1 til 30/ (3). På verdensplan er PC blandt de hyppigste cancerformer med estimeret ny tilfælde og dødsfald i 2008 (3). Incidensen af PC er steget betydeligt gennem de sidste to årtier i nogle områder nærmest eksponentielt (5-7). Stigningen forklares primært med øget diagnostisk aktivitet, særlig PSA-baseret screening (8;9). I Danmark er antallet af registrerede tilfælde fordoblet i de sidste 10 år, fra diagnosticerede tilfælde i 2000 til tilfælde i 2010 (10). Opgørelser baseret på oplysninger fra Cancerregisteret indikerer, at en stor del af denne incidensstigning er screenings-induceret (11). Mortaliteten af PC har i samme periode stort set været uændret, og i 2010 blev der registreret 1210 dødsfald, svarende til en aldersstandardiseret mortalitetsrate på 20,4/ (12). Ved autopsi kan PC påvises blandt mænd i 30 års alderen, mens PC sjældent manifesterer sig klinisk før 50-årsalderen (13). Autopsistudier viser, at prævalensen af PC stiger stærkt med alderen, og foci af PC kan påvises hos helt op til 70-80% af 80-årige mænd, der er døde af andre årsager (14-16). I modsætning til forekomsten af klinisk PC er der ingen væsentlig international forskel i forekomsten af PC i autopsistudier, og histologisk adskiller autopsiverificeret PC sig ikke fra klinisk PC (14). Den store internationale variation i incidensen af PC og det forhold, at PC incidensen stiger allerede i første og anden generation ved migration fra lav- til højrisikoområder indikerer, at udviklingen til klinisk manifest sygdom afhænger af eksogene faktorer (17-19). Risikofaktorer Der er kun begrænset viden om ætiologien til PC. Racemæssige forskelle i forekomsten af PC og tendens til familiær ophobning tyder på en væsentlig genetisk komponent, men også infektiøse/inflammatoriske, hormonelle, kost- og livsstilsmæssige faktorer synes at spille en rolle for udviklingen af PC (20). - 1-

2 Arvelighed og genetik Der skelnes mellem familiær ophobning, der skyldes en tilfældig kombination af genetik, livsstilsfaktorer og miljøpåvirkninger, og arvelig PC, der er karakteriseret ved et eller flere af følgende kriterier: tre eller flere førsteledsslægtninge med PC, tre eller flere på hinanden følgende slægtled med PC eller to søskende med PC diagnosticeret i ung alder (21-26). Det anslås, at arvelig PC udgør ca. 5-10% af alle PC tilfælde, men er ansvarlig for mere end 40% af tilfældene hos mænd under 55 år (27). Bortset fra tidligere debutalder adskiller arvelig PC sig ikke fra sporadisk forekommende PC, hverken klinisk eller patologisk-anatomisk (27-35). Der er en stærk korrelation mellem antallet af familiemedlemmer med PC og risikoen for at udvikle sygdommen. Risikoen øges med en faktor 2-3 ved én førsteledsslægtning med PC for at stige med mere end faktor 10 ved tre eller flere første- eller andetledsslægtninge med sygdommen (20;36). Der er påvist en række kandidatgener for arvelig PC, men karakteristisk for flertallet af disse gener er en lav frekvens af sygdomsdisponerende mutationsalleler (26;36-41). Genetisk betingede ændringer i androgenreceptoren og forskelle i receptorens affinitet overfor androgener er ligeledes beskrevet (42;43). Ændringer i receptorens affinitet er af betydning for progression hos en del PC patienter i kastrationsbehandling, og forskellig affinitet for androgener kan være medvirkende til forskelle i PC risiko (44;45). Der er endvidere demonstreret racebetingede forskelle i androgenreceptor genet, der kan være medvirkende til de etniske forskelle i PC incidens (46;47). I de senere år er der demonstreret en række genetiske variationer, der disponerer til udvikling af PC (48-54). En nylig svensk case-kontrol undersøgelse identificerede fem genpolymorfier lokaliseret til kromosom 8q24 (3 polymorfier), 17q12 og 17q24.3, som tilsammen med en positiv familiehistorie øgede risikoen for PC med en faktor 10 (48). Kun 1,4% af casepopulationen havde dog en kombination af alle 5 højrisikoalleler sammen med en positiv familiehistorie. Ydermere fandtes ingen association imellem de pågældende polymorfier og stadie og grad af PC, hvilket begrænser den kliniske relevans af resultaterne (55). Et nyligt multicenterstudie med deltagelse af danske centre identificerede syv ny genpolymorfier af betydning for udviklingen af PC (54), og der er nu identificeret omkring 40 gen loci, der er associeret med en øget risiko for PC (54). Som i det svenske studie er det dog hidtil ikke lykkedes at identificere genetiske markører, der muliggør en sikker differentiering i forhold til - 2-

3 risiko for udvikling af indolent (latent) og avanceret PC, hvorfor forhøjelse af PSA niveau i kombination med alder, race og familiær disposition fortsat udgør de etablerede prædiktorer for udvikling af PC (52;53;56). Benign prostatahyperplasi Da PC og benign prostatahyperplasi (BPH) udviser fælles træk har det været diskuteret om BPH prædisponerer til udvikling af PC. I nogle undersøgelser er der fundet en øget forekomst af PC hos BPH-patienter, mens andre ikke finder en sammenhæng (57-60). Et studie fandt en øget PC forekomst blandt konservativt eller TURP-behandlede BPH patienter, mens PC risikoen var lavere hos patienter, der havde fået foretaget transvesikal prostatektomi (61). Dette indikerer en mulig selektionsbias i undersøgelserne af sammenhængen mellem BPH og PC. Udover BPH har også andre urologiske sygdomme været associeret med en øget risiko for PC, men hvorvidt dette alene beror på øget diagnostisk aktivitet er uklart (62;63). En nylig stor dansk kohorteundersøgelse rapporterede en 2-3 gange risikoforøgelse for PC blandt patienter hospitaliseret for BPH i perioden (60). Forfatterne betonede dog, at dette fund kunne bero på en række diagnostiske faktorer associeret med både BPH og PC. Ud fra den samlede evidens og de foreliggende metodologiske problemer, synes der ikke at være stærke holdepunkter for en kausal sammenhæng mellem BPH og PC. Vasektomi En eventuel kausal relation mellem vasektomi og PC kunne bero på immunologiske reaktioner induceret af spermieantistoffer, ændringer i hormonniveauer eller reduceret sekretion i prostata (64-66). De foreliggende undersøgelser, heriblandt et par store registerunderundersøgelser, peger dog ikke på en øget risiko for PC efter vasektomi (63;67-70). Hvis der er en øget risiko for udvikling af PC efter vasektomi, er den lille og vil ikke ændre livstidsrisikoen for PC væsentligt. Infektioner og inflammatoriske tilstande En række undersøgelser har påvist en øget forekomst af PC hos mænd med lav seksuel debutalder, mange seksualpartnere eller seksuelt overførte infektioner (66;71-76). Human papilloma virus (HPV) har været foreslået som en mulig risikofaktor - analogt til associationen med cervix cancer hos kvinder - men resultaterne er ikke konsistente (77-79). Flere undersøgelser peger på en øget risiko for PC hos patienter med kronisk prostatitis - 3-

4 (80;81), og der er stigende evidens for, at kronisk inflammation kan være en medvirkende årsag til udvikling af PC (82-84). Inflammatoriske forandringer, i form af proliferativ inflammatorisk atrofi (PIA), findes ofte i forbindelse med prostatisk intraepitelial neoplasi (PIN) og PC (se også kapitlet om Patologisk anatomi) (84-87). Eksistens af en inflammatorisk komponent i udviklingen af PC støttes af, at behandling med anti-inflammatoriske nonsteroide (NSAID) lægemidler synes at reducere risikoen for PC (88-91). Hormonelle faktorer Et normalt niveau af testosteron og dihydrotestosteron (DHT) er nødvendig for udviklingen af mandlige genitalier og vedligeholdelsen af prostataepitelet (92-95). I eksperimentelle undersøgelser kan langvarig tilførsel af testosteron og DHT inducere udvikling af PC (96). Ross et al (97) undersøgte total og frit testosteron hos unge afroamerikanere og hvide, og relaterede de signifikant højere værdier blandt afroamerikanere til den høje PC incidens i denne population. Senere undersøgelser, der inkluderede japanere, kunne dog ikke bekræfte resultaterne (20;98). Gustafsson et al (99) demonstrerede et lavere niveau af DHT hos patienter med avanceret PC. Andre studier har ligeledes fundet sammenhæng mellem testosteron- og DHT niveau og differentieringsgrad af PC, men ingen sammenhæng mellem koncentration af testosteron og DHT og PC risiko efter justering for kønshormonbindende globuliner (20; ). En nylig metaanalyse af 18 studier fra en række forskellige populationer fandt ingen association mellem PC risiko og serumniveau af kønshormoner, herunder total testosteron, frit testosteron, dihydroepiandosterone og østrogener (98). Antropometri Sammenhængen mellem højde og vægt og PC er ikke klarlagt ( ). Undersøgelserne vanskeliggøres af, at der er en invers association mellem overvægt og PSA niveau (107;108). I en metaanalyse fandt MacInnis og English en tendens til øget risiko med stigende BMI (105). Associationen var mest udtalt for avanceret PC, mens der ikke var sammenhæng mellem BMI og lokaliseret PC. Overvægt er forbundet med ændring i mængden af frit testosteron og et højere niveau af insulin-like growth factor-1 (IGF-1), der har været associeret med øget PC risiko (105;109). Diskussionen vanskeliggøres yderligere af den stigende evidens for en invers association mellem diabetes mellitus og PC risiko (110;111). - 4-

5 Kostvaner En nylig undersøgelse af PC incidens blandt asiatiske immigranter i England og USA underbygger antagelsen af, at kostfaktorer kan have betydning for udviklingen af latent til klinisk cancer (112). PC incidensen er høj i lande med højt indtag af kød, fedt og mælkeprodukter (113;114). Der er flere mulige forklaringer på en sammenhæng mellem kød indtag og PC risiko. Et højt indtag af kød er ofte forbundet med et lavt indtag af frugt og grønt, som menes at have en beskyttende effekt mod PC (115). Stegt og branket kød kan indeholde potentielle karcinogener (116;117). Kød er endvidere en væsentlig kilde til zink, der har betydning for testosteronsyntesen (118). I en metaanalyse af mere end 20 studier fandt Kolonel et al (119) en let øget PC risiko med højere dagligt indtag af kød og fedt, men i flertallet af undersøgelserne var resultaterne ikke signifikante, og en nylig stor kohorteundersøgelse af samme gruppe konkluderede, at indtagelse af kød og fedt ikke synes at influere væsentligt på risikoen for PC (120). Associationen mellem indtag af mælkeprodukter synes at være mere konsistent ( ). En meta-analyse af 18 kohorteundersøgelser rapporterede en signifikant forøget risiko for PC [relativ risiko (RR)=1,13] associeret med høj versus lav mælkeindtagelse (målt i kvartiler) (125). Sammenhængen mellem indtagelse af mælk og risiko for PC menes at være betinget af mælkens høje calciumindhold, idet mælkeprodukter med lavt fedtindhold også er associeret med en øget PC risiko (125). En metaanalyse rapporterede, at en høj indtagelse af calcium var associeret med en signifikant øget risiko (RR=1,3) (122). Risikoen er størst ved indtag af calcium som supplement, og ved indtag over den anbefalede mængde (126). Resultaterne antyder endvidere, at associationen er stærkest for avanceret PC (122;126). En række eksperimentelle og deskriptive epidemiologiske undersøgelser indikerer, at et lavt niveau af vitamin D eller lav udsættelse for sollys har en væsentlig indflydelse på risikoen på at udvikle PC ( ). Resultaterne af analytisk epidemiologiske undersøgelser er imidlertid inkonklusive ( ). Ændringer i vitamin D receptor genet synes at have prognostisk værdi hos patienter med PC, men der er ingen sammenhæng mellem ændringer i receptoren og PC risiko (137). Udover vitamin D har en lang række kostfaktorer været associeret med en reduceret risiko for PC, herunder tomater, korsblomstrede grøntsager, løgplanter, sojaprodukter, grøn te, fisk og - 5-

6 flerumættede fedtsyrer, beta-karoten, lycopen, selen, vitamin E og folinsyre, men resultaterne af de epidemiologiske undersøgelser er generelt inkonsistente, og ingen af de pågældende kostfaktorer er på nuværende tidspunkt påvist at have en sikker præventiv effekt imod PC (se afsnittet om Prævention nedenfor) (115;138). Fysisk aktivitet En række mekanismer kan forklare en eventuel sammenhæng mellem fysisk aktivitet og PC risiko (139). Testosteron niveauet hæves ved fysisk aktivitet, men personer, der træner regelmæssigt, har lavere testosteronværdier end ikke fysisk aktive ( ). Der er færre overvægtige blandt fysisk aktive, og overvægt menes at være associeret med øget PC risiko (se ovenfor). Fysisk aktivitet stimulerer immunsystemet, og øget immunologisk aktivitet via særlig natural killer celler menes at kunne være associeret med en lavere kræfthyppighed (139). Endelig kan udendørs fysisk aktivitet med udsættelse for ultraviolet lys reducere PC risikoen via øget niveau af vitamin D (129;143;144). Resultaterne fra epidemiologiske undersøgelser af sammenhængen mellem fysisk aktivitet og PC er dog inkonsistente ( ). I enkelte undersøgelser er der påvist nedsat PC risiko hos personer, der er fysisk aktive i forbindelse med arbejde eller fritidsaktiviteter. Samtidig er der rapporteret en dosis-respons sammenhæng, der styrker hypotesen. Andre undersøgelser finder enten ingen sammenhæng eller en øget risiko for PC i forbindelse med stor (> 1 time dagligt) fysisk aktivitet. I en stor metaanalyse fandtes ingen sikker forebyggende effekt (153). To nylige store kohorteundersøgelser peger dog på en mulig effekt af høj fysisk aktivitet i forhold til udvikling af avanceret PC (156;159), men resultaterne er ikke konsistente (157;158). Alkohol Alkohol overforbrug er forbundet med en generelt øget cancerrisiko (160). Alkohol kunne reducere risikoen for PC ved at ændre på forholdet mellem østrogener og androgener, eller øge risikoen på grund af ændret levermetabolisme (161). Der er ikke vist nogen sikker sammenhæng mellem alkoholindtag og PC risiko ( ). En metaanalyse fandt en let øget risiko (RR=1,05), men kun blandt personer med et dagligt forbrug på 8 genstande var forskellen signifikant (RR=1,2) (167). En nylig post-trial analyse støtter en sammenhæng mellem et stort alkoholforbrug og PC. Blandt deltagerne i Prostate Cancer Prevention Trial (se senere) fandtes en fordoblet risiko for aggressiv PC ved en gennemsnitlig indtagelse på - 6-

7 mere end 50 g alkohol dagligt og/eller et jævnt stort forbrug svarende til 4 genstande på fem eller flere dage ugentligt. Et lavere forbrug var ikke associeret med PC risiko (168). Rygning Cadmiumindholdet i tobaksrøg har været mistænkt for at kunne øge PC risikoen på baggrund af dyreeksperimentelle undersøgelser og in vitro studier (169;170). PC risikoen er imidlertid ikke øget hos personer med erhvervsmæssig eksposition for cadmium ( ). Det har været foreslået, at en eventuel øget risiko blandt rygere kunne skyldes ændringer i androgenniveauet eller i p53 tumorsuppressor genet (174). Enkelte undersøgelser finder en øget PC risiko blandt rygere og en dosis-respons sammenhæng, andre kan enten ikke påvise sammenhæng eller finder, at rygning nedsætter risikoen for PC ( ). Samlet må det konkluderes, at der er en overvejende neutral effekt af rygning i relation til PC risiko (180). Erhverv Da udviklingen af PC antages at være påvirket af eksogene faktorer, har der været fokuseret på en mulig effekt af erhverv. Undersøgelser har påvist en øget risiko for PC hos personer, der arbejder i landbruget, særlig i USA ( ). Det har ikke været muligt at identificere de provokerende faktorer, men flere undersøgelser indikerer, at pesticider spiller en rolle (187). Der er stigende evidens for en sammenhæng mellem skifteholds- og natarbejde og en øget cancerforekomst, særlig brystcancer, formentlig på grund af en påvirkning af melatonins normale døgnvariation ( ). Der er også rapporteret en sammenhæng mellem natarbejde og PC, blandt andet hos japanske skifteholdsarbejdere (194). - 7-

8 Risikofaktorer for udvikling af prostatacancer Etablerede risikofaktorer Faktorer med sandsynlig relation til udvikling af prostatacancer Svag eller ingen relation Alder Race Genetik/arv Infektioner / inflammatoriske tilstande Vægt Kød (især branket kød) Mælkeprodukter (calcium) Lavt Vitamin D Lav fysisk aktivitet Høj alkoholindtagelse Erhverv (landbrug og natarbejde) Benign prostatahyperplasi Vasektomi (sterilisation) Hormonelle faktorer (androgener) Højde Rygning Specifikke kostfaktorer (herunder tomater, korsblomstrede grøntsager, løgplanter, sojaprodukter, grøn te, fisk og flerumættede fedtsyrer, folinsyre, selen, vitamin E, lycopen, beta-karoten og fytoøstrogener ) - 8-

9 PRÆVENTION PC er en ideel kandidat for præventive tiltag som følge af sygdommens høje prævalens, typisk lange udviklingstid fra latent til klinisk betydende sygdom, og muligheder for monitorering i form af biomarkører (herunder PSA) og histologiske forstadier (PIA og PIN) (195). Der findes utvivlsomt livsstils- og miljøfaktorer, der påvirker udviklingen fra latent til klinisk PC, men endnu er ingen faktorer identificeret, der kan give anledning til videnskabeligt underbyggede råd. De etablerede risikofaktorer for PC - alder, race, og familiær disposition - er ikke modificerbare, men den eksisterende og omfattende litteratur på området indikerer, at der foreligger en lang række faktorer med præventivt potentiale (115;138;195). Således er der en vis samlet evidens for, at en kost med lavt fedtindtag, høj indtagelse af frugt og grønt og begrænset indtag af kød og mælkeprodukter har beskyttende effekt over for udvikling af PC (115;138). Ligeledes peger en del undersøgelser på et præventivt potentiale af fysisk aktivitet (156;159;196). Resultaterne af en række interventionsundersøgelser har dog generelt været skuffende (115;138). Senest blev en stor randomiseret undersøgelse af selen og vitamin E (SELECT) stoppet før det planlagte tidspunkt, idet der ikke kunne påvises effekt af hverken selen- eller vitamin E tilskud (197). En nylig opdatering af undersøgelsen indikerer faktisk, at en høj indtagelse af vitamin E øger risikoen for PC (198). I en observationel undersøgelse, der inddelte de deltagende i en gruppe med højt indtag af frugt/grønt/kylling og fisk og en gruppe med overvejende vestlig diæt med et højere indtag af kød/mejeriprodukter og bearbejdede kornprodukter kunne man ikke finde sammenhæng mellem kostens sammensætning og PC risiko (199). De seneste undersøgelser af tomat og tomatbaserede produkter og lycopen har ligeledes generelt været negative ( ), og de amerikanske sundhedsmyndigheder (FDA) har i en nylig konsensusrapport konkluderet, at der ikke foreligger evidens for en beskyttende effekt af lycopen i relation til risiko for PC (203). Endelig er der en række hyppigt anvendte lægemidler med potentiel beskyttende effekt mod udvikling og progression af PC, herunder aspirin og andre NSAID midler, statiner, og 5-alfareduktase hæmmerne finasterid og dutasterid (138;204). Der er udført en stor interventionsundersøgelse af finasterid, der hæmmer 5-alfa-reduktase isoenzym 2 (205), og en tilsvarende undersøgelse af dutasterid, der hæmmer både isoenzym 1 og 2 (206). I finasterid studiet (Prostate Cancer Prevention Trial), hvori der indgik mænd over 55 år med - 9-

10 forventet lav risiko for PC, fandtes en 25% reduktion af biopsiverificeret PC i finasteridgruppen over en 7-årig periode. Overraskende var forekomsten af aggressiv PC, vurderet ved Gleason score (se Patologisk anatomi), signifikant højere i interventionsarmen (205). En række efterfølgende studier har sandsynliggjort, at dette fund kan bero på detektionsbias (207;208), men i dutasterid studiet (REDUCE) genfandtes, udover en lignende risikoreduktion for total PC, en signifikant association med aggressiv PC i interventionsarmen (206). REDUCE studiet inkluderede 6729 mænd (50-75 år) med forventet højere PC risiko, baseret på PSA niveauet (2,5-10 ng/ml). Ingen af de to studier havde en opfølgningstid, der muliggør vurdering af PC morbiditet eller mortalitet. Ydermere var detektionsraten af PC høj i begge studier, og den observerede risikoreduktion for biopsiverificeret PC kan ikke direkte korreleres til en reduktion i forekomsten af klinisk betydende cancer. På nuværende tidspunkt foreligger der således ikke evidens for reduceret mortalitet af PC ved behandling med 5-alfareduktase hæmmere eller andre lægemidler med potentiel beskyttende effekt på udvikling af PC (204;209). RESUME Incidensen af prostatacancer er steget markant i Danmark i løbet af de sidste 10 år, primært som følge af usystematisk PSA screening, og sygdommen er nu den hyppigste cancer hos danske mænd. Mortaliteten har været uændret i samme periode. Der er kun begrænset viden om ætiologien til prostatacancer, og de få etablerede risikofaktorer alder, race og genetisk disposition er ikke modificerbare. Epidemiologiske undersøgelser indikerer dog en vigtig betydning af livsstils- og miljøfaktorer, og der er vis samlet evidens for, at en kost med lavt fedtindtag, høj indtagelse af frugt og grønt og begrænset indtag af kød og mælkeprodukter har beskyttende effekt over for udvikling af prostatacancer. Der foreligger endvidere dokumentation for, at behandling med 5-alfa-reduktase hæmmerne finasterid og dutasterid reducerer incidensen af prostatacancer, men den påviste risikoreduktion kan ikke direkte korreleres til en reduktion i forekomsten af klinisk betydende cancer, og det er således uklart, om brug af 5-alfa-reduktase hæmmere kan reducere mortaliteten af prostatacancer

11 Referencer (1) Hsing AW, Tsao L, Devesa SS. International trends and patterns of prostate cancer incidence and mortality. Int J Cancer 2000; 85(1): (2) Ferlay J, Shin HR, Bray F et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN Int J Cancer 2010; 127(12): (3) Jemal A, Bray F, Center MM et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011; 61(2): (4) Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, CA Cancer J Clin (5): (5) McCaul KA, Luke CG, Roder DM. Trends in prostate cancer incidence and mortality rates in South Australia, Med J Aust 1995; 162(10): (6) Sarma AV, Schottenfeld D. Prostate cancer incidence, mortality, and survival trends in the United States: Semin Urol Oncol 2002; 20(1): 3-9. (7) Quinn M, Babb P. Patterns and trends in prostate cancer incidence, survival, prevalence and mortality. Part I: international comparisons. BJU Int 2002; 90(2): (8) Potosky AL, Miller BA, Albertsen PC, Kramer BS. The role of increasing detection in the rising incidence of prostate cancer. JAMA 1995; 273(7): (9) Legler JM, Feuer EJ, Potosky AL et al. The role of prostate-specific antigen (PSA) testing patterns in the recent prostate cancer incidence decline in the United States. Cancer Causes Control 1998; 9(5): (10) Sundhedsstyrelsen. Cancer incidens i Danmark, København: Sundhedsstyrelsen, media/indhold/ DK%20-20dansk/Sundhedsdata%20og%20it/NSF/ Registre/Cancerregisteret/ Cancerregisteret% ashx (11) Outzen M, Brasso K, Martinussen N et al. Prostate cancer in Denmark trends in incidence and mortality. Acta Oncol 2012 [Epub ahead of print] (12) Sundhedsstyrelsen. Dødsårsagsregistret København: Sundhedsstyrelsen, %20dansk/Sundhedsdata%20og%20it/NSF/Registre/Dodsaarsagsregisteret/Dødsårsag sregisteret% ashx (13) Sakr WA, Haas GP, Cassin BF et al. The frequency of carcinoma and intraepithelial neoplasia of the prostate in young male patients. J Urol 1993; 150 (2 Pt 1): (14) Breslow N, Chan CW, Dhom G et al. Latent carcinoma of prostate at autopsy in seven areas. The International Agency for Research on Cancer, Lyons, France. Int J Cancer 1977; 20(5):

12 (15) Sakr WA, Grignon DJ, Crissman JD et al. High grade prostatic intraepithelial neoplasia (HGPIN) and prostatic adenocarcinoma between the ages of 20-69: an autopsy study of 249 cases. In Vivo 1994; 8(3): (16) Haas GP, Delongchamps N, Brawley OW et al. The worldwide epidemiology of prostate cancer: perspectives from autopsy studies. Can J Urol 2008; 15(1): (17) Haenszel W, Kurihara M. Studies of Japanese migrants. I. Mortality from cancer and other diseases among Japanese in the United States. J Natl Cancer Inst 1968; 40(1): (18) Akazaki K, Stemmerman GN. Comparative study of latent carcinoma of the prostate among Japanese in Japan and Hawaii. J Natl Cancer Inst 1973; 50(5): (19) Moradi T, Delfino RJ, Bergstrom SR et al. Cancer risk among Scandinavian immigrants in the US and Scandinavian residents compared with US whites, Eur J Cancer Prev 1998; 7(2): (20) Patel AR, Klein EA. Risk factors for prostate cancer. Nat Clin Pract Urol 2009; 6(2): (21) WOOLF CM. An investigation of the familial aspects of carcinoma of the prostate. Cancer 1960; 13: (22) Steinberg GD, Carter BS, Beaty TH et al. Family history and the risk of prostate cancer. Prostate 1990; 17(4): (23) Spitz MR, Currier RD, Fueger JJ et al. Familial patterns of prostate cancer: a casecontrol analysis. J Urol 1991; 146(5): (24) Carter BS, Bova GS, Beaty TH et al. Hereditary prostate cancer: epidemiologic and clinical features. J Urol 1993; 150(3): (25) Gronberg H, Damber L, Damber JE. Studies of genetic factors in prostate cancer in a twin population. J Urol 1994; 152(5 Pt 1): (26) Xu J. Combined analysis of hereditary prostate cancer linkage to 1q24-25: results from 772 hereditary prostate cancer families from the International Consortium for Prostate Cancer Genetics. Am J Hum Genet 2000; 66(3): (27) Carter BS, Beaty TH, Steinberg GD et al. Mendelian inheritance of familial prostate cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 1992; 89(8): (28) Goldgar DE, Easton DF, Cannon-Albright LA, Skolnick MH. Systematic populationbased assessment of cancer risk in first-degree relatives of cancer probands. J Natl Cancer Inst 1994; 86(21): (29) Monroe KR, Yu MC, Kolonel LN et al. Evidence of an X-linked or recessive genetic component to prostate cancer risk. Nat Med 1995; 1(8):

13 (30) Whittemore AS, Wu AH, Kolonel LN et al. Family history and prostate cancer risk in black, white, and Asian men in the United States and Canada. Am J Epidemiol 1995; 141(8): (31) Hayes RB, Liff JM, Pottern LM et al. Prostate cancer risk in U.S. blacks and whites with a family history of cancer. Int J Cancer 1995; 60(3): (32) Lesko SM, Rosenberg L, Shapiro S. Family history and prostate cancer risk. Am J Epidemiol 1996; 144(11): (33) Gronberg H, Damber L, Damber JE. Familial prostate cancer in Sweden. A nationwide register cohort study. Cancer 1996; 77(1): (34) Gronberg H, Damber L, Damber JE, Iselius L. Segregation analysis of prostate cancer in Sweden: support for dominant inheritance. Am J Epidemiol 1997; 146(7): (35) Schaid DJ, McDonnell SK, Blute ML, Thibodeau SN. Evidence for autosomal dominant inheritance of prostate cancer. Am J Hum Genet 1998; 62(6): (36) Gronberg H, Isaacs SD, Smith JR et al. Characteristics of prostate cancer in families potentially linked to the hereditary prostate cancer 1 (HPC1) locus. JAMA 1997; 278(15): (37) Schleutker J, Matikainen M, Smith J et al. A genetic epidemiological study of hereditary prostate cancer (HPC) in Finland: frequent HPCX linkage in families with late-onset disease. Clin Cancer Res 2000; 6(12): (38) Berry R, Schaid DJ, Smith JR et al. Linkage analyses at the chromosome 1 loci 1q24-25 (HPC1), 1q (PCAP), and 1p36 (CAPB) in families with hereditary prostate cancer. Am J Hum Genet 2000; 66(2): (39) Tavtigian SV, Simard J, Teng DH et al. A candidate prostate cancer susceptibility gene at chromosome 17p. Nat Genet 2001; 27(2): (40) Cancel-Tassin G, Latil A, Valeri A et al. No evidence of linkage to HPC20 on chromosome 20q13 in hereditary prostate cancer. Int J Cancer 2001; 93(3): (41) Stephan DA, Howell GR, Teslovich TM et al. Physical and transcript map of the hereditary prostate cancer region at xq27. Genomics 2002; 79(1): (42) Visakorpi T, Hyytinen E, Koivisto P et al. In vivo amplification of the androgen receptor gene and progression of human prostate cancer. Nat Genet 1995; 9(4): (43) Mononen N, Ikonen T, Autio V et al. Androgen receptor CAG polymorphism and prostate cancer risk. Hum Genet 2002; 111(2): (44) Linja MJ, Savinainen KJ, Saramaki OR et al. Amplification and overexpression of androgen receptor gene in hormone-refractory prostate cancer. Cancer Res 20011; 61(9):

14 (45) Koivisto P, Visakorpi T, Kallioniemi OP. Androgen receptor gene amplification: a novel molecular mechanism for endocrine therapy resistance in human prostate cancer. Scand J Clin Lab Invest Suppl 1996;226: (46) Sartor O, Zheng Q, Eastham JA. Androgen receptor gene CAG repeat length varies in a race-specific fashion in men without prostate cancer. Urology 1999; 53(2): (47) Bennett CL, Price DK, Kim S et al. Racial variation in CAG repeat lengths within the androgen receptor gene among prostate cancer patients of lower socioeconomic status. J Clin Oncol 2002; 20(17): (48) Zheng SL, Sun J, Wiklund F et al. Cumulative association of five genetic variants with prostate cancer. N Engl J Med 2008; 358(9): (49) Al Olama AA, Kote-Jarai Z, Giles GG et al. Multiple loci on 8q24 associated with prostate cancer susceptibility. Nat Genet 2009; 41(10): (50) Eeles RA, Kote-Jarai Z, Al Olama AA et al. Identification of seven new prostate cancer susceptibility loci through a genome-wide association study. Nat Genet 2009; 41(10): (51) Gudmundsson J, Sulem P, Gudbjartsson DF et al. Genome-wide association and replication studies identify four variants associated with prostate cancer susceptibility. Nat Genet 2009; 41(10): (52) Fleshner NE, Lawrentschuk N. Risk of developing prostate cancer in the future: overview of prognostic biomarkers. Urology 2009; 73(5 Suppl): S21-S27. (53) Fradet Y. Biomarkers in prostate cancer diagnosis and prognosis: beyond prostatespecific antigen. Curr Opin Urol 2009; 19(3): (54) Kote-Jarai Z, Olama AA, Giles GG et al. Seven prostate cancer susceptibility loci identified by a multi-stage genome-wide association study. Nat Genet 2011; 43(8): (55) Gelmann EP. Complexities of prostate-cancer risk. N Engl J Med 2008; 358(9): (56) Bickers B, ukim-hastie C. New molecular biomarkers for the prognosis and management of prostate cancer--the post PSA era. Anticancer Res 2009; 29(8): (57) Armenian HK, Lilienfeld AM, Diamond EL, Bross ID. Relation between benign prostatic hyperplasia and cancer of the prostate. A prospective and retrospective study. Lancet 1974; 2(7873): (58) Greenwald P, Kirmss V, Polan AK, Dick VS. Cancer of the prostate among men with benign prostatic hyperplasia. J Natl Cancer Inst 1974; 53(2): (59) Hammarsten J, Andersson S, Holmen A et al. Does transurethral resection of a clinically benign prostate gland increase the risk of developing clinical prostate cancer? A 10-year follow-up study. Cancer 1994; 74(8):

15 (60) Orsted DD, Bojesen SE, Nielsen SF, Nordestgaard BG. Association of clinical benign prostate hyperplasia with prostate cancer incidence and mortality revisited: a nationwide cohort study of 3,009,258 men. Eur Urol 2011; 60(4): (61) Chokkalingam AP, Nyren O, Johansson JE et al. Prostate carcinoma risk subsequent to diagnosis of benign prostatic hyperplasia: a population-based cohort study in Sweden. Cancer 2003; 98(8): (62) Simons BD, Morrison AS, Young RH, Verhoek-Oftedahl W. The relation of surgery for prostatic hypertrophy to carcinoma of the prostate. Am J Epidemiol 1993; 138(5): (63) Patel DA, Bock CH, Schwartz K et al. Sexually transmitted diseases and other urogenital conditions as risk factors for prostate cancer: a case--control study in Wayne County, Michigan. Cancer Causes Control 2005; 16(3): (64) Howards SS. Possible biological mechanisms for a relationship between vasectomy and prostatic cancer. Eur J Cancer 1993;29A(7): (65) Jarow JP, Goluboff ET, Chang TS, Marshall FF. Relationship between antisperm antibodies and testicular histologic changes in humans after vasectomy. Urology 1994; 43(4): (66) Giovannucci E. Medical history and etiology of prostate cancer. Epidemiol Rev 2001; 23(1): (67) Dennis LK, Dawson DV, Resnick MI. Vasectomy and the risk of prostate cancer: a meta-analysis examining vasectomy status, age at vasectomy, and time since vasectomy. Prostate Cancer Prostatic Dis 2002;5(3): (68) Lynge E. Prostate cancer is not increased in men with vasectomy in denmark. J Urol 2002; 168(2): (69) Goldacre MJ, Wotton CJ, Seagroatt V, Yeates D. Cancer and cardiovascular disease after vasectomy: an epidemiological database study. Fertil Steril 2005; 84(5): (70) Rohrmann S, Paltoo DN, Platz EA et al. Association of vasectomy and prostate cancer among men in a Maryland cohort. Cancer Causes Control 2005; 16(10): (71) Key T. Risk factors for prostate cancer. Cancer Surv 1995;23: (72) Rosenblatt KA, Wicklund KG, Stanford JL. Sexual factors and the risk of prostate cancer. Am J Epidemiol 2001; 153(12): (73) Dennis LK, Dawson DV. Meta-analysis of measures of sexual activity and prostate cancer. Epidemiology 2002; 13(1): (74) Leitzmann MF, Platz EA, Stampfer MJ et al. Ejaculation frequency and subsequent risk of prostate cancer. JAMA 2004; 291(13): (75) Pelucchi C, Talamini R, Negri E et al. Genital and urinary tract diseases and prostate cancer risk. Eur J Cancer Prev 2006; 15(3):

16 (76) Sarma AV, McLaughlin JC, Wallner LP et al. Sexual behavior, sexually transmitted diseases and prostatitis: the risk of prostate cancer in black men. J Urol 2006; 176(3): (77) Hisada M, Rabkin CS, Strickler HD et al. Human papillomavirus antibody and risk of prostate cancer. JAMA 2000; 283(3): (78) Adami HO, Kuper H, Andersson SO et al. Prostate cancer risk and serologic evidence of human papilloma virus infection: a population-based case-control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003; 12(9): (79) Korodi Z, Dillner J, Jellum E et al. Human papillomavirus 16, 18, and 33 infections and risk of prostate cancer: a Nordic nested case-control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14(12): (80) Roberts RO, Bergstralh EJ, Bass SE et al. Prostatitis as a risk factor for prostate cancer. Epidemiology 2004; 15(1): (81) Sutcliffe S, Platz EA. Inflammation in the etiology of prostate cancer: an epidemiologic perspective. Urol Oncol 2007; 25(3): (82) Konig JE, Senge T, Allhoff EP, Konig W. Analysis of the inflammatory network in benign prostate hyperplasia and prostate cancer. Prostate 2004; 58(2): (83) MacLennan GT, Eisenberg R, Fleshman RL et al. The influence of chronic inflammation in prostatic carcinogenesis: a 5-year followup study. J Urol 2006; 176(3): (84) De Marzo AM, Platz EA, Sutcliffe S et al. Inflammation in prostate carcinogenesis. Nat Rev Cancer 2007; 7(4): (85) Bostwick DG, Brawer MK. Prostatic intra-epithelial neoplasia and early invasion in prostate cancer. Cancer 1987; 59(4): (86) Bostwick DG, Liu L, Brawer MK, Qian J. High-grade prostatic intraepithelial neoplasia. Rev Urol 2004;6(4): (87) De Marzo AM, Nakai Y, Nelson WG. Inflammation, atrophy, and prostate carcinogenesis. Urol Oncol 2007; 25(5): (88) Mahmud S, Franco E, Aprikian A. Prostate cancer and use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: systematic review and meta-analysis. Br J Cancer 2004; 90(1): (89) Platz EA, Rohrmann S, Pearson JD et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of prostate cancer in the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14(2): (90) Stock D, Groome PA, Siemens DR. Inflammation and prostate cancer: A future target for prevention and therapy? Urol Clin North Am 2008; 35(1):

17 (91) Stock DC, Groome PA, Siemens DR et al. Effects of non-selective non-steroidal antiinflammatory drugs on the aggressiveness of prostate cancer. Prostate 2008; 68(15): (92) Bruchovsky N, Wilson JD. The intranuclear binding of testosterone and 5-alphaandrostan-17-beta-ol-3-one by rat prostate. J Biol Chem 1968; 243(22): (93) Cunha GR, Donjacour AA, Cooke PS et al. The endocrinology and developmental biology of the prostate. Endocr Rev 1987; 8(3): (94) Odame I, Donaldson MD, Wallace AM et al. Early diagnosis and management of 5 alpha-reductase deficiency. Arch Dis Child 1992; 67(6): (95) Imperato-McGinley J, Gautier T, Zirinsky K et al. Prostate visualization studies in males homozygous and heterozygous for 5 alpha-reductase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75(4): (96) Noble RL. The development of prostatic adenocarcinoma in Nb rats following prolonged sex hormone administration. Cancer Res 1977; 37(6): (97) Ross R, Bernstein L, Judd H et al. Serum testosterone levels in healthy young black and white men. J Natl Cancer Inst 1986; 76(1): (98) Roddam AW, Allen NE, Appleby P, Key TJ. Endogenous sex hormones and prostate cancer: a collaborative analysis of 18 prospective studies. J Natl Cancer Inst 2008; 100(3): (99) Gustafsson O, Norming U, Gustafsson S et al. Dihydrotestosterone and testosterone levels in men screened for prostate cancer: a study of a randomized population. Br J Urol 1996; 77(3): (100) Wu AH, Whittemore AS, Kolonel LN et al. Serum androgens and sex hormonebinding globulins in relation to lifestyle factors in older African-American, white, and Asian men in the United States and Canada. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1995; 4(7): (101) Hsing AW. Hormones and prostate cancer: what's next? Epidemiol Rev 2001; 23(1): (102) Kokontis JM, Liao S. Molecular action of androgen in the normal and neoplastic prostate. Vitam Horm 1999;55: (103) Platz EA, Leitzmann MF, Rifai N et al. Sex steroid hormones and the androgen receptor gene CAG repeat and subsequent risk of prostate cancer in the prostatespecific antigen era. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14(5): (104) Gong Z, Neuhouser ML, Goodman PJ et al. Obesity, diabetes, and risk of prostate cancer: results from the prostate cancer prevention trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15(10):

18 (105) MacInnis RJ, English DR. Body size and composition and prostate cancer risk: systematic review and meta-regression analysis. Cancer Causes Control 2006; 17(8): (106) Ahn J, Moore SC, Albanes D et al. Height and risk of prostate cancer in the prostate, lung, colorectal, and ovarian cancer screening trial. Br J Cancer 2009; 101(3): (107) Han JH, Choi NY, Bang SH et al. Relationship between serum prostate-specific antigen levels and components of metabolic syndrome in healthy men. Urology 2008; 72(4): (108) Freedland SJ, Wen J, Wuerstle M et al. Obesity is a significant risk factor for prostate cancer at the time of biopsy. Urology 2008; 72(5): (109) Rowlands MA, Gunnell D, Harris R et al. Circulating insulin-like growth factor peptides and prostate cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Int J Cancer 2009; 124(10): (110) Kasper JS, Giovannucci E. A meta-analysis of diabetes mellitus and the risk of prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15(11): (111) Kasper JS, Liu Y, Giovannucci E. Diabetes mellitus and risk of prostate cancer in the health professionals follow-up study. Int J Cancer 2008; 124(6): (112) Rastogi T, Devesa S, Mangtani P et al. Cancer incidence rates among South Asians in four geographic regions: India, Singapore, UK and US. Int J Epidemiol 2008; 37(1): (113) Ganmaa D, Li XM, Wang J et al. Incidence and mortality of testicular and prostatic cancers in relation to world dietary practices. Int J Cancer 2002; 98(2): (114) Grant WB. A multicountry ecologic study of risk and risk reduction factors for prostate cancer mortality. Eur Urol 2004; 45(3): (115) Ma RW, Chapman K. A systematic review of the effect of diet in prostate cancer prevention and treatment. J Hum Nutr Diet 2009; 22(3): (116) Cross AJ, Peters U, Kirsh VA et al. A prospective study of meat and meat mutagens and prostate cancer risk. Cancer Res 2005; 65(24): (117) Rodriguez C, McCullough ML, Mondul AM et al. Meat consumption among Black and White men and risk of prostate cancer in the Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15(2): (118) Costello LC, Franklin RB, Feng P et al. Zinc and prostate cancer: a critical scientific, medical, and public interest issue (United States). Cancer Causes Control 2005; 16(8): (119) Kolonel LN. Fat, meat, and prostate cancer. Epidemiol Rev 2001;23(1): (120) Park SY, Murphy SP, Wilkens LR et al. Fat and meat intake and prostate cancer risk: the multiethnic cohort study. Int J Cancer 2007; 121(6):

19 (121) Armstrong B, Doll R. Environmental factors and cancer incidence and mortality in different countries, with special reference to dietary practices. Int J Cancer 1975; 15(4): (122) Gao X, LaValley MP, Tucker KL. Prospective studies of dairy product and calcium intakes and prostate cancer risk: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005; 97(23): (123) Rodriguez C, McCullough ML, Mondul AM et al. Calcium, dairy products, and risk of prostate cancer in a prospective cohort of United States men. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003; 12(7): (124) Giovannucci E, Liu Y, Stampfer MJ, Willett WC. A prospective study of calcium intake and incident and fatal prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15(2): (125) Qin LQ, Xu JY, Wang PY et al. Milk consumption is a risk factor for prostate cancer in Western countries: evidence from cohort studies. Asia Pac J Clin Nutr 2007;16(3): (126) Giovannucci E, Liu Y, Platz EA et al. Risk factors for prostate cancer incidence and progression in the health professionals follow-up study. Int J Cancer 2007; 121(7): (127) Manolagas SC. Vitamin D and its revelance to cancer. Anticancer Res 1987; 7(4A): (128) Schwartz GG, Hulka BS. Is vitamin D deficiency a risk factor for prostate cancer? (Hypothesis). Anticancer Res 1990; 10(5A): (129) Giovannucci E. Dietary influences of 1,25(OH)2 vitamin D in relation to prostate cancer: a hypothesis. Cancer Causes Control 1998; 9(6): (130) Lokeshwar BL, Schwartz GG, Selzer MG et al. Inhibition of prostate cancer metastasis in vivo: a comparison of 1,23-dihydroxyvitamin D (calcitriol) and EB1089. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999; 8(3): (131) Garland CF, Garland FC, Gorham ED et al. The role of vitamin D in cancer prevention. Am J Public Health 2006; 96(2): (132) Colli JL, Grant WB. Solar ultraviolet B radiation compared with prostate cancer incidence and mortality rates in United States. Urology 2008; 71(3): (133) Nomura AM, Stemmermann GN, Lee J et al. Serum vitamin D metabolite levels and the subsequent development of prostate cancer (Hawaii, United States). Cancer Causes Control 1998; 9(4): (134) Giovannucci E. The epidemiology of vitamin D and cancer incidence and mortality: a review (United States). Cancer Causes Control 2005; 16(2):

20 (135) Giovannucci E, Liu Y, Rimm EB et al. Prospective study of predictors of vitamin D status and cancer incidence and mortality in men. J Natl Cancer Inst 2006; 98(7): (136) Gilbert R, Metcalfe C, Oliver SE et al. Life course sun exposure and risk of prostate cancer: population-based nested case-control study and meta-analysis. Int J Cancer 2009; 125(6): (137) Cheteri MB, Stanford JL, Friedrichsen DM et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms and prostate cancer risk. Prostate 2004; 59(4): (138) Colli JL, Amling CL. Chemoprevention of prostate cancer: what can be recommended to patients? Curr Urol Rep 2009; 10(3): (139) Shephard RJ, Shek PN. Associations between physical activity and susceptibility to cancer: possible mechanisms. Sports Med 1998; 26(5): (140) Wheeler GD, Wall SR, Belcastro AN, Cumming DC. Reduced serum testosterone and prolactin levels in male distance runners. JAMA 1984; 252(4): (141) Hackney AC, Sinning WE, Bruot BC. Hypothalamic-pituitary-testicular axis function in endurance-trained males. Int J Sports Med 1990; 11(4): (142) Fahrner CL, Hackney AC. Effects of endurance exercise on free testosterone concentration and the binding affinity of sex hormone binding globulin (SHBG). Int J Sports Med 1998; 19(1): (143) Hanchette CL, Schwartz GG. Geographic patterns of prostate cancer mortality. Evidence for a protective effect of ultraviolet radiation. Cancer 1992; 70(12): (144) Schwartz GG, Hanchette CL. UV, latitude, and spatial trends in prostate cancer mortality: all sunlight is not the same (United States). Cancer Causes Control 2006; 17(8): (145) Polednak AP. College athletics, body size, and cancer mortality. Cancer 1976; 38(1): (146) Albanes D, Blair A, Taylor PR. Physical activity and risk of cancer in the NHANES I population. Am J Public Health 1989; 79(6): (147) Severson RK, Nomura AM, Grove JS, Stemmermann GN. A prospective analysis of physical activity and cancer. Am J Epidemiol 1989; 130(3): (148) Brownson RC, Chang JC, Davis JR, Smith CA. Physical activity on the job and cancer in Missouri. Am J Public Health 1991; 81(5): (149) Le ML, Kolonel LN, Yoshizawa CN. Lifetime occupational physical activity and prostate cancer risk. Am J Epidemiol 1991; 133(2): (150) Thune I, Lund E. Physical activity and the risk of prostate and testicular cancer: a cohort study of 53,000 Norwegian men. Cancer Causes Control 1994; 5(6):

21 (151) Andersson SO, Baron J, Wolk A et al. Early life risk factors for prostate cancer: a population-based case-control study in Sweden. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1995; 4(3): (152) Giovannucci E, Leitzmann M, Spiegelman D et al. A prospective study of physical activity and prostate cancer in male health professionals. Cancer Res 1998; 58(22): (153) Lee IM, Sesso HD, Chen JJ, Paffenbarger RS, Jr. Does physical activity play a role in the prevention of prostate cancer? Epidemiol Rev 2001; 23(1): (154) Friedenreich CM, McGregor SE, Courneya KS et al. Case-control study of lifetime total physical activity and prostate cancer risk. Am J Epidemiol 2004; 159(8): (155) Zeegers MP, Dirx MJ, van den Brandt PA. Physical activity and the risk of prostate cancer in the Netherlands cohort study, results after 9.3 years of follow-up. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14(6): (156) Patel AV, Rodriguez C, Jacobs EJ et al. Recreational physical activity and risk of prostate cancer in a large cohort of U.S. men. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14(1): (157) Moore SC, Peters TM, Ahn J et al. Physical activity in relation to total, advanced, and fatal prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008; 17(9): (158) Wiklund F, Lageros YT, Chang E et al. Lifetime total physical activity and prostate cancer risk: a population-based case-control study in Sweden. Eur J Epidemiol 2008;23(11): (159) Johnsen NF, Tjonneland A, Thomsen BL et al. Physical activity and risk of prostate cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) cohort. Int J Cancer 2009; 125(4): (160) Marshall JR, Freudenheim J. Alcohol. In: Schottenfeld, Searle JD, Fraumeni JF,Jr., editors. Cancer Epidemiology and Prevention. Third ed. New York: Oxford University Press; (161) Garro AJ, Lieber CS. Alcohol and cancer. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1990;30: (162) Adami HO, McLaughlin JK, Hsing AW et al. Alcoholism and cancer risk: a population-based cohort study. Cancer Causes Control 1992; 3(5): (163) Tønnesen H, Møller H, Andersen JR et al. Cancer morbidity in alcohol abusers. Br J Cancer 1994; 69(2): (164) Dennis LK, Hayes RB. Alcohol and prostate cancer. Epidemiol Rev 2001;23(1): (165) Platz EA, Leitzmann MF, Rimm EB et al. Alcohol intake, drinking patterns, and risk of prostate cancer in a large prospective cohort study. Am J Epidemiol 2004; 159(5):

22 (166) Chang ET, Hedelin M, Adami HO et al. Alcohol drinking and risk of localized versus advanced and sporadic versus familial prostate cancer in Sweden. Cancer Causes Control 2005; 16(3): (167) Dennis LK. Meta-analysis for combining relative risks of alcohol consumption and prostate cancer. Prostate 2000; 42(1): (168) Gong Z, Kristal AR, Schenk JM et al. Alcohol consumption, finasteride, and prostate cancer risk: results from the Prostate Cancer Prevention Trial. Cancer 2009; 115(16): (169) Waalkes MP, Rehm S. Cadmium and prostate cancer. J Toxicol Environ Health 1994; 43(3): (170) Waalkes MP, Anver MR, Diwan BA. Chronic toxic and carcinogenic effects of oral cadmium in the Noble (NBL/Cr) rat: induction of neoplastic and proliferative lesions of the adrenal, kidney, prostate, and testes. J Toxicol Environ Health A 1999; 58(4): (171) Armstrong BG, Kazantzis G. Prostatic cancer and chronic respiratory and renal disease in British cadmium workers: a case control study. Br J Ind Med 1985; 42(8): (172) Soraham T, Waterhouse JA. Cancer of prostate among nickel-cadmium battery workers. Lancet 1985; 1(8426): 459. (173) Sahmoun AE, Case LD, Jackson SA, Schwartz GG. Cadmium and prostate cancer: a critical epidemiologic analysis. Cancer Invest 2005; 23(3): (174) Daniell HW. A worse prognosis for smokers with prostate cancer. J Urol 1995; 154(1): (175) Daniell HW. More stage A prostatic cancers, less surgery for benign hypertrophy in smokers. J Urol 1993; 149(1): (176) Adami HO, Bergstrom R, Engholm G et al. A prospective study of smoking and risk of prostate cancer. Int J Cancer 1996; 67(6): (177) Cerhan JR, Torner JC, Lynch CF et al. Association of smoking, body mass, and physical activity with risk of prostate cancer in the Iowa 65+ Rural Health Study (United States). Cancer Causes Control 1997; 8(2): (178) Giovannucci E, Rimm EB, Ascherio A et al. Smoking and risk of total and fatal prostate cancer in United States health professionals. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999; 8(4 Pt 1): (179) Malila N, Virtanen MJ, Virtamo J et al. Cancer incidence in a cohort of Finnish male smokers. Eur J Cancer Prev 2006; 15(2): (180) Hickey K, Do KA, Green A. Smoking and prostate cancer. Epidemiol Rev 2001;23(1):