ANNEX I PRODUKTRESUME

Transkript

1 ANNEX I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN Epoetin alfa HEXAL 1000 IE/0,5 ml injektionsvæske, opløsning i en fyldt injektionssprøjte. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver ml opløsning indeholder 2000 IE epoetin alfa*, svarende til 16,8 mikrogram per ml. 1 fyldt injektionssprøjte med 0,5 ml indeholder 1000 IE, svarende til 8,4 mikrogram epoetin alfa. * Fremstillet i CHO-cellelinje med rekombinant DNA-teknologi. Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Injektionsvæske, opløsning i en fyldt injektionssprøjte. Klar, farveløs opløsning. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Til behandling af anæmi ved kronisk nyreinsufficiens hos pædiatriske og voksne patienter i hæmodialyse og voksne patienter i peritonealdialyse (se pkt. 4.4). Til behandling af svær anæmi, der er nyrerelateret og forbundet med kliniske symptomer, hos voksne patienter med nyreinsufficiens, der endnu ikke er i dialyse (se pkt 4.4). Til behandling af anæmi og til nedsættelse af transfusionsbehovet hos voksne patienter, der er i behandling med kemoterapi for alvorlige tumorer, malign lymfom eller myelomatose samt ved risiko ved transfusion pga. patientens almentilstand (f.eks. dennes kardiovaskulære status eller allerede eksisterende anæmi ved starten af kemoterapi). Hos voksne patienter uden jernmangel kan Epoetin alfa HEXAL anvendes til at nedsætte brugen af allogene blodtransfusioner forud for større elektive ortopædkirurgiske operationer, der indebærer en risiko for transfusionskomplikationer. Anvendelsen bør begrænses til patienter med moderat anæmi (f.eks. Hb g/dl), for hvem der ikke forefindes autolog prædonation af blod, og med et forventet blodtab på 900 til 1800 ml. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandling med Epoetin alfa HEXAL må kun påbegyndes under overvågelse af en læge med erfaring i behandlingen af patienter med ovenstående indikationer. Dosering Patienter med kronisk nyreinsufficiens: Hos patienter med kronisk nyreinsufficiens skal lægemidlet gives intravenøst (se pkt. 4.4). Der tilstræbes en hæmoglobinkoncentration på mellem 10 og 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) undtaget hos pædiatriske patienter, hvis hæmoglobinkoncentration bør ligge mellem 9,5 og 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). 2

3 Hos patienter med kronisk nyreinsufficiens og klinisk påvist hjertelidelse eller kongestiv hjerteinsufficiens må vedligeholdelseskoncentrationen af hæmoglobin ikke overstige den øvre grænse for den tilstræbte hæmoglobinkoncentration. Jernniveauet skal undersøges før og under behandling, og om nødvendigt skal der gives jerntilskud. Andre årsager til anæmi, såsom, B 12 -vitamin- eller folatmangel, skal udelukkes, inden behandlingen med epoetin alfa påbegyndes. Følgende kan være årsag til manglende effekt af behandlingen: jern-, folat- eller B 12 vitaminmangel, aluminiumsforgiftning, tilstødende infektioner, inflammation eller traumatiske hændelser, okkult blodtab, hæmolyse og knoglemarvsfibrose af en hvilken som helst oprindelse. Voksne hæmodialysepatienter: Behandlingen er opdelt i 2 faser: Korrigeringsfasen 50 IE/kg intravenøst 3 gange ugentligt. Når en dosisjustering er nødvendig, bør denne foregå ved intervaller på minimum 4 uger. Ved hvert interval bør dosis øges eller mindskes med 25 IE/kg 3 gange ugentligt. Vedligeholdelsesfasen For at bibeholde hæmoglobinværdierne på det tilstræbte niveau: Hb mellem 10 og 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) skal der eventuelt dosisjusteres. Den anbefalede samlede ugentlige dosis er mellem 75 og 300 IE/kg intravenøst. Kliniske data antyder, at patienter med en lav initial hæmoglobinværdi (< 6 g/dl eller < 3,75 mmol/l) har behov for en større vedligeholdelsesdosis end patienter, hvis initiale hæmoglobinværdier er højere (Hb > 8 g/dl eller > 5,0 mmol/l). Pædiatriske hæmodialysepatienter: Behandlingen er opdelt i 2 faser: Korrigeringsfasen 50 IE/kg intravenøst 3 gange ugentligt. Hvis en dosisjustering er nødvendig, bør denne foregå trinvist med 25 IE/kg 3 gange ugentligt ved intervaller på minimum 4 uger, indtil det tilstræbte resultat er opnået. Vedligeholdelsesfasen For at bibeholde hæmoglobinværdierne på det tilstræbte niveau: Hb mellem 9,5 og 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l) skal der eventuelt dosisjusteres. Børn under 30 kg har generelt brug for en højere vedligeholdelsesdosis end børn over 30 kg og voksne. Kliniske undersøgelser har vist følgende vedligeholdelsesdoser efter 6 måneders behandling: Dosis (IE/kg 3 gange ugentligt) Vægt (kg) Median Sædvanlig vedligeholdelsesdosis < > Kliniske data antyder, at patienter med en meget lav initial hæmoglobinværdi (< 6,8 g/dl eller < 4,25 mmol/l) har behov for en større vedligeholdelsesdosis end patienter, hvis initiale hæmoglobinværdier er højere (Hb > 6,8 g/dl eller > 4,25 mmol/l). Voksne peritonealdialysepatienter: Behandlingen er opdelt i 2 faser: Korrigeringsfasen Den initiale dosis er 50 IE/kg intravenøst 2 gange ugentligt. 3

4 Vedligeholdelsesfasen For at bibeholde hæmoglobinværdierne på det tilstræbte niveau: Hb mellem 10 og 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) skal der eventuelt dosisjusteres. Vedligeholdelsesdosis er mellem IE/kg 2 gange ugentligt fordelt på 2 lige store injektionsdoser. Voksne patienter med nyreinsufficiens, der endnu ikke er i dialyse: Behandlingen er delt i 2 faser: Korrigeringsfasen Den initiale dosis er 50 IE/kg intravenøst 3 gange ugentligt. Den kan, om nødvendigt, efterfølges af en dosisøgning på 25 IE/kg 3 gange ugentligt, indtil den tilstræbte værdi er opnået (ændringer i dosis bør ske ved intervaller på mindst 4 uger). Vedligeholdelsesfasen For at bibeholde hæmoglobinværdierne på det ønskede niveau: Hb mellem 10 og 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) skal der eventuelt dosisjusteres. Vedligeholdelsesdosis på mellem 17 og 33 IE/kg intravenøst 3 gange ugentligt. Den maksimale dosis bør ikke overstige 200 IE/kg 3 gange ugentligt. Voksne cancerpatienter med symptomatisk anæmi, der behandles med kemoterapi: Subkutan indgift bør anvendes. Epoetin alfa bør gives til patienter med anæmi (f.eks. Hb 11 g/dl [ 6,8 mmol/l]). En hæmoglobinværdi på ca. 12 g/dl (7,5 mmol/l) tilstræbes. Hæmoglobinværdien bør ikke overstige 13 g/dl (8,1 mmol) (se pkt. 5.1). Behandlingen med epoetin alfa bør fortsætte indtil en måned efter afslutningen af kemoterapien. Startdosis er 150 IE/kg subkutant 3 gange ugentligt. Alternativt kan epoetin alfa gives med en startdosis på 450 IE/kg subkutant én gang om ugen. Hvis hæmoglobinniveauet er steget med mindst 1 g/dl (0,62 mmol/l), eller retikulocyttallet er steget celler/µl over baseline-værdien efter 4 ugers behandling, skal dosis bibeholdes på 150 IE/kg 3 gange ugentligt eller 450 IE/kg én gang om ugen. Hvis hæmoglobinstigningen er <1 g/dl (< 0,62 mmol/l), og stigningen i retikulocyttal er< celler/µl over baseline-værdien, skal dosis fordobles til 300 IE/kg 3 gange ugentligt. Hvis hæmoglobinværdien er steget 1 g/dl ( 0,62 mmol/l), eller retikulocyttallet er steget celler/µl efter yderligere 4 ugers behandling med 300 IE/kg 3 gange ugentligt, skal denne dosis på 300 IE/kg 3 gange ugentligt bibeholdes. Hvis hæmoglobinværdien derimod er steget < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), og retikulocyttallet er steget < celler/µl over baseline-værdien, kan der ikke forventes nogen respons på behandlingen med epoetin alfa, og behandlingen bør seponeres. Den anbefalede dosis er angivet i følgende diagram: 4

5 150 IE/kg 3 gange ugentligt eller 450 IE/kg 1 gang ugentligt i 4 uger Stigning i retikulocyttal til /mikroliter eller stigning i Hb med 1 g/dl Stigning i retikulocyttal til < /mikroliter og stigning i Hb med < 1 g/dl Målkoncentration af Hb (ca. 12 g/dl) 300 IE/kg 3 gange ugentligt i 4 uger Retikulocyttalsstigning /mikroliter eller stigning i Hb med 1 g/dl Stigning i retikulocyttal til < /mikroliter og stigning i Hb med < 1 g/dl Seponer behandling Dosisjustering: Hvis hæmoglobinværdien stiger med mere end 2 g/dl (1,25 mmol/l) pr. måned, skal dosis af epoetin alfa reduceres med 25-50%. Hvis hæmoglobinværdien overstiger 13 g/dl (8,1 mmol/l), seponeres behandlingen indtil hæmoglobinværdien falder til 12 g/dl (7,5 mmol/l). Derefter genoptages behandlingen med epoetin alfa med en dosis, der er 25% lavere end den forudgående dosis. Voksne patienter, der er planlagt til større elektiv ortopædkirurgisk operation: Subkutan indgift bør anvendes. Den anbefalede dosis er 600 IE/kg epoetin alfa 1 gang om ugen i 3 uger (på dag 21, 14 og 7) forud for operationsdagen samt på selve operationsdagen (dag 0). I tilfælde, hvor der er klinisk årsag til at afkorte behandlingstiden før operationen til mindre end tre uger, kan der gives 300 IE/kg epoetin alfa pr. dag i 10 dage før operationen, på selve operationsdagen samt i de 4 første dage umiddelbart efter operationen. Såfremt det ved hæmotologiske målinger i den præoperative periode konstateres, at hæmoglobinværdien er på 15 g/dl eller derover, bør indgiften af epoetin alfa stoppes og yderligere doseringer ikke gives. Det bør nøje sikres, at de behandlede patienter ikke lider af jernmangel ved behandlingsstarten. Der skal administreres tilstrækkeligt jerntilskud (f.eks. 200 mg Fe 2+ dagligt) under hele behandlingen med epoetin alfa til alle patienter. Behandlingen med jerntilskud startes forud for epoetin alfa-behandlingen for at opbygge et tilstrækkeligt depot af jern i kroppen. 5

6 Indgivelsesmåder: Epoetin alfa HEXAL er et sterilt produkt uden konserveringsmiddel og er kun til engangsbrug. Indgiv den påkrævede dosis. Dette lægemiddel må ikke administreres som intravenøs infusion eller blandes med andre lægemidler. 1. Intravenøs injektion: administreres over minimum 1 til 5 minutter afhængig af den totale dosis. Hos hæmodialysepatienter kan en bolusinjektion gives under dialysen via en egnet veneport i dialysesystemet. Alternativt kan injektionen gives via slangen med fistelnålen efter dialysen, efterfulgt af 10 ml isotonisk saltvand for at rense slangen og sikre optimal optagelse af produktet i blodbanen. En langsommere injektion kan være at foretrække hos patienter, der reagerer med influenzalignende symptomer på behandlingen. 2. Subkutan injektion: der bør almindeligvis ikke gives mere end 1 ml pr. injektionssted. Ved større mængder bør der derfor vælges mere end ét injektionssted. Injektionen gives i låret eller maveskindet. Hos patienter med kronisk nyreinsufficiens må Epoetin alfa HEXAL ikke gives subkutant! Det skal gives intravenøst (se pkt. 4.4 patienter med kronisk nyreinsufficiens). 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Patienter, der udvikler Pure Red Cell Aplasia (PRCA) efter behandling med erythropoietin, bør ikke få Epoetin alfa HEXAL eller noget andet erythropoietin-produkt (jf. pkt. 4.4 Pure Red Cell Aplasia). Hypertension, der er svært at regulere. Patienter, der af forskellige årsager ikke kan gives tilstrækkelig antitrombotisk profylakse. Brugen af epoetin alfa er kontraindiceret hos patienter, der er planlagt til en større elektiv ortopædkirurgisk operation, og som ikke deltager i en autolog prædonation af blod, og som lider af en alvorlig koronar, perifærarteriel, carotis eller cerebrovaskulær lidelse, herunder patienter, der for nyligt har fået konstateret myokardieinfarkt eller hjerneblødning. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Generelt Blodtrykket hos patienter i behandling med epoetin alfa bør nøje overvåges og behandles, hvis det findes nødvendigt. I tilfælde af hypertension, der er ubehandlet, utilstrækkeligt behandlet, eller som det er svært at regulere bør epoetin alfa anvendes med forsigtighed. Det kan blive nødvendigt at begynde eller øge den antihypertensive behandling. Hvis blodtrykket ikke kan kontrolleres, skal behandlingen med epoetin alfa stoppes. Epoetin alfa bør anvendes med forsigtighed hos patienter med epilepsi og kronisk leversvigt. Der kan forekomme en moderat dosisafhængig stigning i trombocyttallet inden for normalområdet under behandlingen med epoetin alfa. Dette forhold normaliserer sig over det fortsatte behandlingsforløb. Det anbefales at kontrollere trombocyttallet regelmæssigt i de første 8 uger af behandlingen. Alle andre årsager til anæmi (jernmangel, hæmolyse, blodtab, mangel på B 12 vitamin eller folat) skal tages i betragtning og behandles, inden behandlingen med epoetin alfa påbegyndes. I de fleste tilfælde falder jernværdierne i serum samtidigt med stigningen i hæmatokrit. For at sikre en optimal respons på epoetin alfa, skal det sikres, at der er tilstrækkelige jerndepoter: - jerntilskud f.eks mg Fe 2+ peroralt /dag ( mg Fe 2+ /dag til pædiatriske patienter) anbefales til patienter med kronisk nyreinsufficiens, hvis jernværdier i serum er under 100 ng/ml. - peroralt jerntilskud på mg Fe 2+ /dag anbefales til alle cancerpatienter, hvis jernmætning er under 20%. 6

7 Alle disse tillægsfaktorer ved anæmi bør også tages i betragtning, når det besluttes at øge dosis af epoetin alfa til cancerpatienter. God praksis for håndtering af blod bør altid iagttages i forbindelse med en operation. Pure Red Cell Aplasia (PRCA) Antistofforårsaget PRCA er meget sjældent rapporteret efter subkutan behandling med erythropoietin i måneder eller år. Hos patienter, hvor der pludseligt ses en manglende effekt, der giver sig udslag i et fald i hæmoglobinværdien (1-2 g/dl pr. måned) og et øget behov for transfusioner, skal der foretages en reticulyttælling, og der bør undersøges for typiske årsager til manglende effekt (f.eks. mangel på jern, folat eller B12-vitamin, aluminiumsforgiftning, infektion eller inflammation, blodtab eller hæmolyse). Hvis retikulocyttallet korrigeret for anæmi (f.eks. retikulocyt-indekset) er lavt (< /mm 3 eller < mikroliter eller < 0,5 %), trombocyt- og hvide blodlegemetællingerne er normale, og der ikke er fundet nogen anden årsag til effekttabet, skal anti-erythropoietin-antistoffer bestemmes, og der skal foretages en knoglemarvsundersøgelse med henblik på diagnosticering af PRCA. Ved mistanke om anti-erythropoietin, antistofforårsaget PRCA skal behandlingen med Epoetin alfa HEXAL straks seponeres. På grund af risikoen for krydsreaktion bør ingen anden behandling med erythropoietiner igangsættes. Ved indikation kan der gives relevant behandling til patienterne, såsom blodtransfusioner.. Patienter med kronisk nyreinsufficiens Der findes ikke tilstrækkelig data om immunogenicitet ved subkutan anvendelse af Epoetin alfa HEXAL hos patienter med antistofforårsaget PRCA, dvs. patienter med renal anæmi. Derfor skal lægemidlet gives intravenøst til patienter med renal anæmi. Hæmoglobinniveauerne bør kontrolleres regelmæssigt, indtil et stabilt niveau er opnået og derefter periodevist. For at minimere risikoen for forøget hypertension bør stigningen i hastigheden af hæmoglobinkoncentrationen være ca. 1 g/dl (0,62 mmol/l) pr. måned og bør ikke overstige 2 g/dl (1,25 mmol/l) pr. måned. Hyperkaliæmi er set i enkelte tilfælde. Behandling af anæmi kan medføre forøget appetit og kalium- og proteinindtagelse. Frekvensen af dialysebehandlingen skal muligvis justeres periodevist for at opretholde urinstof, kreatinin og kalium på det ønskede niveau. Serumelektrolytter bør måles hos patienter med kronisk nyreinsufficiens. Såfremt der ses en forhøjet (eller stigende) serumkaliumkoncentration, bør det overvejes at stoppe indgiften af epoetin alfa, indtil hyperkaliæmien er blevet korrigeret. En øget heparindosis under hæmodialyse kan ofte være nødvendigt ved behandling med epoetin alfa pga. den øgede hæmatokritværdi. Tillukning af dialysesystemet kan indtræffe, hvis hepariniseringen ikke er optimal. Hos patienter med kronisk nyreinsufficiens og klinisk påvist iskæmisk hjertesygdom eller hjertesvigt må vedligeholdelseskoncentrationen af hæmoglobin ikke overstige den øvre grænse for den tilstræbte hæmoglobinkoncentration, som anbefalet under pkt Ifølge foreliggende oplysninger øger epoetin alfa-behandlingen af anæmi hos voksne patienter med nyreinsufficiens, der endnu ikke er i dialyse, ikke progressionshastigheden for nyreinsufficiens. Voksne cancerpatienter med symptomatisk anæmi, der behandles med kemoterapi Når det vurderes, hvorvidt behandlingen med epoetin alfa er hensigtsmæssig for cancerpatienter i kemoterapibehandling, skal det tages i betragtning, at der går 2-3 uger fra epoetin alfa indgives, inden der forekommer erythropoietin-inducerede røde blodlegemer (patienter med risiko for transfusioner). Hæmoglobinniveauerne bør regelmæssigt kontrolleres, indtil et stabilt niveau er opnået og derefter periodevist. Hvis hastigheden i stigningen af hæmoglobinværdierne overstiger 2 g/dl (1,25 mmol/l) pr. måned eller hæmoglobinniveauet overstiger 13 g/dl, (8,1 mmol/l), bør dosisjusteringen beskrevet i pkt

8 følges fuldt ud for at minimere risikoen for trombotiske hændelser (se pkt. 4.2 Voksne cancerpatienter med symptomatisk anæmi, der behandles med kemoterapi - dosisjustering). Da der er observeret en øget forekomst af trombotiske vaskulære hændelser hos cancerpatienter, der får erythropoietiske midler (se pkt. 4.8), skal denne risiko omhyggeligt afvejes mod de fordele, behandlingen (med epoetin alfa) giver, især hos cancerpatienter med øget risiko for trombotiske vaskulære hændelser f.eks. patienter, der lider af fedme, og patienter, der før har haft tromboser (f.eks. dyb venetrombose eller lungeemboli). Patienter, der er planlagt til større ortopædkirurgisk operation For patienter, der er planlagt til større ortopædkirurgisk operation, bør årsagen til anæmien udredes og behandles, såfremt det er muligt, før behandlingen med epoetin alfa påbegyndes. Trombotiske problemer kan udgøre en risiko i denne population, og denne risiko skal omhyggeligt afvejes mod de fordele, behandlingen giver hos denne patientgruppe. Patienter, der er planlagt til større ortopædkirurgisk operation, bør gives tilstrækkelig antitrombotisk profylakse, da der kan opstå trombotiske eller vaskulære problemer hos operationspatienterne, især hos patienter med hjerteskarygdomme. Desuden skal der tages særlige forholdsregler hos patienter, som er disponeret for udvikling af dyb venetrombose. Desuden kan det ikke udelukkes, at behandlingen med epoetin alfa vil være forbundet med en øget risiko for postoperative trombotiske/vaskulære hændelser for patienter med en basal hæmoglobinkoncentration på > 13 g/dl. Derfor bør behandlingen ikke anvendes til patienter med en basal hæmoglobinkoncentration på > 13 g/dl. Risiko for tumorvækst Erythropoietiner er vækstfaktorer, som primært stimulerer produktionen af røde blodlegemer. Erythropoietin-receptorer kan forekomme på overfladen af en række tumorceller. Som ved alle vækstfaktorer er der en risiko for, at erythropoietiner kan stimulere væksten af alle slags maligniteter. To kontrollerede kliniske forsøg med erythropoietiner til patienter med forskellige cancerformer, herunder hoved-halscancer samt brystcancer, har vist en uforklarlig forhøjet mortalitet (se pkt. 5.1). Hjælpestoffer Denne medicin indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. den er i det væsentlige natriumfri. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Der findes ingen oplysninger, som tyder på, at behandlingen med epoetin alfa ændrer metaboliseringen af andre lægemidler. Men da cyclosporin er bundet til røde blodlegemer, er der mulighed for interaktion. Hvis epoetin alfa gives sammen med cyclosporin, skal koncentrationen af cyclosporin i blodet kontrolleres, og cyclosporindosis justeres, når hæmatokritværdien stiger. Fra tumorbiopsier in vitro findes der ingen evidens for en interaktion mellem epoetin alfa og G-CSF eller GM-CSF med hensyn til hæmatologisk differentiering eller formering. 4.6 Graviditet og amning Der findes ingen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser hos gravide. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt 5.3). Som følge heraf: Epoetin alfa bør kun anvendes ved graviditet hos kroniske nyreinsufficienspatienter, hvis den potentielle terapeutiske fordel opvejer den potentielle risiko for fosteret. 8

9 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Epoetin alfa HEXAL påvirker ikke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Den hyppigste bivirkning er blodtryksstigning eller forværring af eksisterende hypertension. Der kan også opstå hypertensive kriser med encefalopati-lignende symptomer. Der bør udvises opmærksomhed over for pludseligt indsættende stikkende og migrænelignende hovedpine, da dette kan være et muligt forvarselstegn. Generelt Hududslæt (ikke specificeret) har været beskrevet i forbindelse med epoetin alfa-behandlingen. Influenzalignende symptomer, som f.eks. hovedpine, ledsmerter, svaghedsfølelse, svimmelhed og træthed, kan opstå, især i begyndelsen af behandlingen. Der er observeret trombocytose, der dog forekommer meget sjældent (se pkt. 4.4). Der er rapporteret om trombotiske/vaskulære hændelser, f.eks. myokardieiskæmi, myokardieinfarkt, cerebrovaskulær hændelse (cerebral blødning og cerebral infarkt), forbigående iskæmiske anfald, dyb venetrombose, arterietrombose, pulmonal emboli, aneurismer, retinal trombose samt tilstopning af en kunstig nyre hos patienter, der får erythropoietiske midler, herunder patienter, der får epoetin alfa. Der er sjældne rapporter om overfølsomhedsreaktioner i forbindelse med epoetin alfa, herunder enkeltstående tilfælde af angioødemer og anafylaktiske reaktioner. Antistofforårsaget erytroblastopeni (PRCA) er blevet rapporteret efter måneder til års behandling med epoetin alfa. Hos størstedelen af disse patienter er antistoffer til erythropoietiner blevet observeret (se pkt. 4.3 og 4.4 Pure Red Cell Anaemia). Voksne og pædiatriske hæmodialysepatienter, voksne peritoneal-dialysepatienter og voksne med nyreinsufficiens, der endnu ikke er i dialyse. Den hyppigste bivirkning ved behandling med epoetin alfa er en dosisafhængig blodtryksstigning eller forværring af eksisterende hypertension. Disse stigninger i blodtrykket kan behandles medicinsk. Desuden anbefales det at overvåge blodtrykket, især i begyndelsen af behandlingen. Hos enkelte patienter med normalt eller lavt blodtryk er følgende reaktioner også set: hypertensive kriser med encefalopati-lignende symptomer (f.eks, hovedpine og konfusion) og generaliserede tonisk-kloniske kramper, hvilket kræver øjeblikkeligt lægetilsyn og igangsættelse af intensiv medicinsk behandling. Der bør udvises særlig opmærksomhed over for pludseligt indsættende stikkende og migrænelignende hovedpine, da dette kan være et muligt forvarselstegn. Shunt-trombose kan opstå, især hos patienter med tendens til hypotension, eller hvis arteriovenøse fistler giver komplikationer (f.eks. stenose, aneurisme). Det anbefales at udføre tidlig shunt-revision og tromboseprofylakse, f.eks. i form af indgift af acetylsalicylsyre hos disse patienter. Voksne cancerpatienter med symptomatisk anæmi, der behandles med kemoterapi: Hypertension kan forekomme hos patienter i behandling med epoetin alfa. Hæmoglobin og blodtryk bør derfor monitoreres nøje. Der er observeret en øget forekomst af trombotiske vaskulære hændelser (se pkt. 4.4 og 4.8 -Generelt) hos patienter, der får erythropoietiske midler. 9

10 Patienter, der er planlagt til større ortopædkirurgisk operation: Hos patienter, der er planlagt til større ortopædkirurgisk operation, og som har en basal hæmoglobinværdi på g/dl, viste det sig, at hyppigheden af trombotiske/vaskulære hændelser (de fleste var dyb venetrombose) hos den samlede patientpopulation i de kliniske undersøgelser var den samme i de epoetin alfa-doserede grupper og placebo-gruppen. Der er imidlertid kun begrænset klinisk erfaring. Desuden kan det ikke udelukkes, at behandlingen med epoetin alfa vil være forbundet med en øget risiko for postoperative trombotiske/vaskulære hændelser hos patienter med en baseline-værdi af hæmoglobinkoncentration på > 13 g/dl. 4.9 Overdosering Det terapeutiske index for epoetin alfa er meget bredt. En overdosis med epoetin alfa kan give symptomer i form af en forstærket effekt af hormonets farmakologiske virkninger. Åreladning skal foretages i tilfælde af usædvanligt høje hæmoglobinværdier. Hvis det er påkrævet, bør der desuden gives understøttende behandling. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: antianæmisk, ATC-kode: B03XA01. Erythropoietin er et glykoprotein, der stimulerer dannelsen af erytrocytter fra erythrocyt-forstadier fra stamceller ved at stimulere mitose og ved at være et differentierende hormon. Erythropoietins molekylevægt er til dalton. Molekylets proteindel udgør ca. 58% og består af 165 aminosyrer. De fire kulhydratkæder bindes til proteindelen med tre N-glykosid-bindinger og en O- glykosid-binding. Genteknologisk fremstillet epoetin alfa er glykosyleret og identisk med erythropoietin, der er isoleret fra anæmiske patienters urin med hensyn til aminosyre- og kulhydratsammensætning. Epoetin alfa HEXAL har den højest mulige renhed i forhold til den nuværende teknologi. Ved de koncentrationer af det aktive stof, der anvendes hos mennesker, kan der således ikke spores nogen rester af den cellelinje, der er anvendt ved fremstillingen. Epoetin alfas biologiske effekt er påvist i forskellige dyr in vivo (normale og anæmiske rotter, polycytæmiske mus). Efter indgift af epoetin alfa øges antallet af erytrocytter, hæmoglobinkoncentrationen, retikulocyttallet samt 59 FE-optagelseshastigheden. Efter inkubation in vitro med epoetin alfa er der set en øget optagelse af 3 H-thymidin i erythroide kerneholdige celler i miltcellekulturer fra mus. I kulturer af humane knoglemarvsceller er det påvist, at epoetin alfa specifikt stimulerer erythropoiesen og ikke påvirker leukopoiesen. Der blev ikke fundet cytotoksisk påvirkning af knoglemarvsceller for epoetin alfa. 721 patienter, der blev behandlet med ikke-platinbaseret kemoterapi blev medregnet i tre placebokontrollerede undersøgelser, heraf 389 patienter med hæmatologiske maligniteter (221 myelomatose, 144 non-hodgkin s lymfom og 24 andre hæmatologiske maligniteter) og 332 med alvorlige tumorer (172 bryst, 64 gynækologiske, 23 lunge, 22 prostata, 21 gastrointestinale og 30 andre tumortyper). I to store åbne undersøgelser blev 2697 cancerpatienter, behandlet med ikke-platinbaserede kemoterapi, heraf havde 1895 alvorlige tumorer (683 bryst, 260 lunge, 174 gynækologiske, 300 gastrointestinale og 478 andre tumortyper) og 802 hæmatologiske maligniteter. I en prospektiv, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse med 375 anæmiske patienter med forskellige non-myeloide maligniteter, der var i behandling med ikke-platinholdig kemoterapi, sås en 10

11 signifikant reduktion af anæmirelaterede følger (f.eks. træthed, nedsat energi og nedsat aktivitet) målt efter følgende klassificering: Functional Assessment of Cancer Therapy-Anemia (FACT-An) general scale, FACT-An fatique scale, og Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). To andre, mindre, randomiserede placebokontrollerede undersøgelser viste ingen signifikant forbedring i livskvalitetsparametrene på skalaerne EORTC-QLQ-C30 og CLAS. Erythropoietin er en vækstfaktor, som primært stimulerer produktionen af røde blodlegemer. Erythropoietinreceptorer kan forekomme på overfladen af en række tumorceller. Der findes ikke tilstrækkelige oplysninger til at fastslå, om anvendelsen af erythropoietin-produkter har en negativ virkning på svulstens progression eller på overlevelse uden progression. To forsøg har undersøgt erythropoietiners virkning på overlevelse og/eller tumorprogression for eksogen erythropoietin med højere hæmoglobinmål. I et randomiseret, placebokontrolleret forsøg med epoetin alfa til 939 patienter med metastatisk brystcancer blev epoetin alfa givet i et forsøg på at opretholde et hæmoglobintal på g/dl. Efter 4 måneder var tallet for dødsfald pga. sygdommens udvikling højere (6% i stedet for 3%) hos kvinder, der fik epoetin alfa. Den samlede mortalitet var væsentligt højere i gruppen med epoetin alfa. I et andet placebokontrolleret forsøg med epoetin beta til 351 patienter med hoved-halscancer, blev epoetin beta givet for at opretholde et hæmoglobintal på 14 g/dl hos kvinder og 15 g/dl hos mænd. Den lokoregionale progressionsfrie overlevelse var signifikant kortere hos patienter, der fik epoetin beta. Resultaterne fra disse forsøg var uklare pga. uligevægt mellem behandlingsgrupperne (højere ECOG-score, forværret sygdom ved epoetin alfa-forsøgets start, tumorens placering, rygestatus, forsøgspopulationens heterogenitet i gruppen med epoetin beta). Desuden har adskillige andre forsøg vist en tendens til forbedret overlevelse, hvilket tyder på, at erythropoietin ikke har nogen negativ virkning på tumorens udvikling. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Intravenøs indgift Målinger af epoetin alfa efter gentagne intravenøse doser viser en halveringstid på omtrent 4 timer hos raske, frivillige forsøgspersoner samt en let forøget halveringstid på omtrent 5 timer hos patienter med nyresvigt. Hos børn er halveringstiden ca. 6 timer. Subkutan indgift Serumkoncentrationen for epoetin alfa er meget lavere efter subkutan indgift end efter intravenøs indgift. Serumværdierne øges langsomt og når deres maksimalværdi 12 til 18 timer efter injektionen. Maksimalværdien er altid betydeligt lavere end maksimalværdien ved intravenøs indgift (ca. 1/20 af værdien). Der ses ingen akkumulation: niveauerne er de samme, hvadenten de bestemmes 24 timer efter den første injektion eller 24 timer efter den sidste injektion. Halveringstiden efter subkutan indgift er vanskelig at bestemme og er beregnet til omkring 24 timer. Biotilgængeligheden af subkutan injektion af epoetin alfa er meget lavere end ved intravenøs injektion af lægemidlet: ca. 20%. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata I nogle prækliniske toksikologiske undersøgelser med hunde og rotter, men ikke med aber, var behandlingen med epoetin alfa forbundet med subklinisk knoglemarvsfibrose. Knoglemarvsfibrose er en kendt komplikation ved kronisk nyreinsufficiens hos mennesker, der kan relateres til sekundær hyperparathyroidisme eller ukendte faktorer. I et studie med hæmodialysepatienter, der blev behandlet med epoetin alfa i tre år, var forekomsten af knoglemarvsfibrose ikke højere end hos kontrolgruppens dialysepatienter, der ikke blev behandlet med epoetin alfa. 11

12 Ved dyreforsøg er det påvist, at epoetin alfa nedsætter fostrets kropsvægt, forsinker knogledannelsen og øger fostermortaliteten, når det blev givet i ugentlige doser på ca. 20 gange den anbefalede ugentlige dosis til mennesker. Disse ændringer fortolkes som sekundære til moderens nedsatte vægtøgning. I mutagenicitetstest af bakterie og pattedyrs cellekultur og en in vivo mikronukleus-test i mus viste epoetin alfa ingen ændringer. Der er ikke udført langtids-karcinogenicitetsforsøg. Der er modstridende rapporter i litteraturen om, hvorvidt erythropoietiner kan spille en stor rolle som tumorproliferatorer. Disse rapporter er baseret på in vitroresultater fra humane tumorprøver, men det vides ikke med sikkerhed, om de er klinisk betydende. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Natriumdihydrogenphosphatdihydrat Dinatriumphosphatdihydrat Natriumchlorid Glycin Polysorbat 80 Vand til injektionsvæsker Saltsyre (til justering af ph-værdien) Natriumhydroxid (til justering af ph-værdien) 6.2 Uforligeligheder Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, bør dette præparat ikke blandes med andre præparater. 6.3 Opbevaringstid 2 år 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i køleskab og transporteres nedkølet (2 C 8 C). Må ikke nedfryses. Opbevar den fyldte injektionssprøjte i den ydre karton for at beskytte mod lys. I forbindelse med ambulant anvendelse kan patienten tage Epoetin alfa HEXAL ud af køleskabet og opbevare det under 25 C i én enkelt periode på op til 3 dage. 6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser Fyldte injektionssprøjter (type I-glas) med stempel (teflonbelagt gummi) og forseglet i en blisterpakning. Sprøjterne indeholder 0,5 ml (1000 IE) opløsning. Sprøjterne er påtrykt med delestreger og fyldningsvolumen er angivet med en klæbende mærkat, hvilket om nødvendigt muliggør delvis brug. Pakke med 1 eller 6 sprøjter. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Regler for destruktion og anden håndtering Epoetin alfa HEXAL må ikke bruges, - hvis opløsningen er uklar eller indeholder partikler - hvis forseglingen er brudt 12

13 - hvis opløsningen utilsigtet har været nedfrosset De fyldte injektionssprøjter er klar til brug (se pkt Dosering og indgivelsesmåde). Efter indsprøjtning af den nødvendige mængde opløsning fra den fyldte injektionssprøjte, skal resterende indhold bortskaffes. Den fyldte injektionssprøjte må ikke rystes. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinier. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN HEXAL Biotech ForschungsGmbH Industriestrasse 25 D Holzkirchen Tyskland 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE MAKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 13

14 1. LÆGEMIDLETS NAVN Epoetin alfa HEXAL 2000 IE/1 ml injektionsvæske, opløsning i en fyldt injektionssprøjte. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver ml opløsning indeholder 2000 IE epoetin alfa*, svarende til 16,8 mikrogram per ml. 1 fyldt injektionssprøjte med 1 ml indeholder 2000 IE, svarende til 16,8 mikrogram epoetin alfa. * Fremstillet i CHO-cellelinje med rekombinant DNA-teknologi. Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Injektionsvæske, opløsning i en fyldt injektionssprøjte. Klar, farveløs opløsning. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Til behandling af anæmi ved kronisk nyreinsufficiens hos pædiatriske og voksne patienter i hæmodialyse og voksne patienter i peritonealdialyse (se pkt. 4.4). Til behandling af svær anæmi, der er nyrerelateret og forbundet med kliniske symptomer, hos voksne patienter med nyreinsufficiens, der endnu ikke er i dialyse (se pkt 4.4). Til behandling af anæmi og til nedsættelse af transfusionsbehovet hos voksne patienter, der er i behandling med kemoterapi for alvorlige tumorer, malign lymfom eller myelomatose samt ved risiko ved transfusion pga. patientens almentilstand (f.eks. dennes kardiovaskulære status eller allerede eksisterende anæmi ved starten af kemoterapi). Hos voksne patienter uden jernmangel kan Epoetin alfa HEXAL anvendes til at nedsætte brugen af allogene blodtransfusioner forud for større elektive ortopædkirurgiske operationer, der indebærer en risiko for transfusionskomplikationer. Anvendelsen bør begrænses til patienter med moderat anæmi (f.eks. Hb g/dl), for hvem der ikke forefindes autolog prædonation af blod, og med et forventet blodtab på 900 til 1800 ml. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandling med Epoetin alfa HEXAL må kun påbegyndes under overvågelse af en læge med erfaring i behandlingen af patienter med ovenstående indikationer. Dosering Patienter med kronisk nyreinsufficiens: Hos patienter med kronisk nyreinsufficiens skal lægemidlet gives intravenøst (se pkt. 4.4). Der tilstræbes en hæmoglobinkoncentration på mellem 10 og 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) undtaget hos pædiatriske patienter, hvis hæmoglobinkoncentration bør ligge mellem 9,5 og 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). 14

15 Hos patienter med kronisk nyreinsufficiens og klinisk påvist hjertelidelse eller kongestiv hjerteinsufficiens må vedligeholdelseskoncentrationen af hæmoglobin ikke overstige den øvre grænse for den tilstræbte hæmoglobinkoncentration. Jernniveauet skal undersøges før og under behandling, og om nødvendigt skal der gives jerntilskud. Andre årsager til anæmi, såsom, B 12 -vitamin- eller folatmangel, skal udelukkes, inden behandlingen med epoetin alfa påbegyndes. Følgende kan være årsag til manglende effekt af behandlingen: jern-, folat- eller B 12 vitaminmangel, aluminiumsforgiftning, tilstødende infektioner, inflammation eller traumatiske hændelser, okkult blodtab, hæmolyse og knoglemarvsfibrose af en hvilken som helst oprindelse. Voksne hæmodialysepatienter: Behandlingen er opdelt i 2 faser: Korrigeringsfasen 50 IE/kg intravenøst 3 gange ugentligt. Når en dosisjustering er nødvendig, bør denne foregå ved intervaller på minimum 4 uger. Ved hvert interval bør dosis øges eller mindskes med 25 IE/kg 3 gange ugentligt. Vedligeholdelsesfasen For at bibeholde hæmoglobinværdierne på det tilstræbte niveau: Hb mellem 10 og 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) skal der eventuelt dosisjusteres. Den anbefalede samlede ugentlige dosis er mellem 75 og 300 IE/kg intravenøst. Kliniske data antyder, at patienter med en lav initial hæmoglobinværdi (< 6 g/dl eller < 3,75 mmol/l) har behov for en større vedligeholdelsesdosis end patienter, hvis initiale hæmoglobinværdier er højere (Hb > 8 g/dl eller > 5,0 mmol/l). Pædiatriske hæmodialysepatienter: Behandlingen er opdelt i 2 faser: Korrigeringsfasen 50 IE/kg intravenøst 3 gange ugentligt. Hvis en dosisjustering er nødvendig, bør denne foregå trinvist med 25 IE/kg 3 gange ugentligt ved intervaller på minimum 4 uger, indtil det tilstræbte resultat er opnået. Vedligeholdelsesfasen For at bibeholde hæmoglobinværdierne på det tilstræbte niveau: Hb mellem 9,5 og 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l) skal der eventuelt dosisjusteres. Børn under 30 kg har generelt brug for en højere vedligeholdelsesdosis end børn over 30 kg og voksne. Kliniske undersøgelser har vist følgende vedligeholdelsesdoser efter 6 måneders behandling: Dosis (IE/kg 3 gange ugentligt) Vægt (kg) Median Sædvanlig vedligeholdelsesdosis < > Kliniske data antyder, at patienter med en meget lav initial hæmoglobinværdi (< 6,8 g/dl eller < 4,25 mmol/l) har behov for en større vedligeholdelsesdosis end patienter, hvis initiale hæmoglobinværdier er højere (Hb > 6,8 g/dl eller > 4,25 mmol/l). Voksne peritonealdialysepatienter: Behandlingen er opdelt i 2 faser: Korrigeringsfasen Den initiale dosis er 50 IE/kg intravenøst 2 gange ugentligt. 15

16 Vedligeholdelsesfasen For at bibeholde hæmoglobinværdierne på det tilstræbte niveau: Hb mellem 10 og 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) skal der eventuelt dosisjusteres. Vedligeholdelsesdosis er mellem IE/kg 2 gange ugentligt fordelt på 2 lige store injektionsdoser. Voksne patienter med nyreinsufficiens, der endnu ikke er i dialyse: Behandlingen er delt i 2 faser: Korrigeringsfasen Den initiale dosis er 50 IE/kg intravenøst 3 gange ugentligt. Den kan, om nødvendigt, efterfølges af en dosisøgning på 25 IE/kg 3 gange ugentligt, indtil den tilstræbte værdi er opnået (ændringer i dosis bør ske ved intervaller på mindst 4 uger). Vedligeholdelsesfasen For at bibeholde hæmoglobinværdierne på det ønskede niveau: Hb mellem 10 og 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) skal der eventuelt dosisjusteres. Vedligeholdelsesdosis på mellem 17 og 33 IE/kg intravenøst 3 gange ugentligt. Den maksimale dosis bør ikke overstige 200 IE/kg 3 gange ugentligt. Voksne cancerpatienter med symptomatisk anæmi, der behandles med kemoterapi: Subkutan indgift bør anvendes. Epoetin alfa bør gives til patienter med anæmi (f.eks. Hb 11 g/dl [ 6,8 mmol/l]). En hæmoglobinværdi på ca. 12 g/dl (7,5 mmol/l) tilstræbes. Hæmoglobinværdien bør ikke overstige 13 g/dl (8,1 mmol) (se pkt. 5.1). Behandlingen med epoetin alfa bør fortsætte indtil en måned efter afslutningen af kemoterapien. Startdosis er 150 IE/kg subkutant 3 gange ugentligt. Alternativt kan epoetin alfa gives med en startdosis på 450 IE/kg subkutant én gang om ugen. Hvis hæmoglobinniveauet er steget med mindst 1 g/dl (0,62 mmol/l), eller retikulocyttallet er steget celler/µl over baseline-værdien efter 4 ugers behandling, skal dosis bibeholdes på 150 IE/kg 3 gange ugentligt eller 450 IE/kg én gang om ugen. Hvis hæmoglobinstigningen er <1 g/dl (< 0,62 mmol/l), og stigningen i retikulocyttal er< celler/µl over baseline-værdien, skal dosis fordobles til 300 IE/kg 3 gange ugentligt. Hvis hæmoglobinværdien er steget 1 g/dl ( 0,62 mmol/l), eller retikulocyttallet er steget celler/µl efter yderligere 4 ugers behandling med 300 IE/kg 3 gange ugentligt, skal denne dosis på 300 IE/kg 3 gange ugentligt bibeholdes. Hvis hæmoglobinværdien derimod er steget < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), og retikulocyttallet er steget < celler/µl over baseline-værdien, kan der ikke forventes nogen respons på behandlingen med epoetin alfa, og behandlingen bør seponeres. Den anbefalede dosis er angivet i følgende diagram: 16

17 150 IE/kg 3 gange ugentligt eller 450 IE/kg 1 gang ugentligt i 4 uger Stigning i retikulocyttal til /mikroliter eller stigning i Hb med 1 g/dl Stigning i retikulocyttal til < /mikroliter og stigning i Hb med < 1 g/dl Målkoncentration af Hb (ca. 12 g/dl) 300 IE/kg 3 gange ugentligt i 4 uger Retikulocyttalsstigning /mikroliter eller stigning i Hb med 1 g/dl Stigning i retikulocyttal til < /mikroliter og stigning i Hb med < 1 g/dl Seponer behandling Dosisjustering: Hvis hæmoglobinværdien stiger med mere end 2 g/dl (1,25 mmol/l) pr. måned, skal dosis af epoetin alfa reduceres med 25-50%. Hvis hæmoglobinværdien overstiger 13 g/dl (8,1 mmol/l), seponeres behandlingen indtil hæmoglobinværdien falder til 12 g/dl (7,5 mmol/l). Derefter genoptages behandlingen med epoetin alfa med en dosis, der er 25% lavere end den forudgående dosis. Voksne patienter, der er planlagt til større elektiv ortopædkirurgisk operation: Subkutan indgift bør anvendes. Den anbefalede dosis er 600 IE/kg epoetin alfa 1 gang om ugen i 3 uger (på dag 21, 14 og 7) forud for operationsdagen samt på selve operationsdagen (dag 0). I tilfælde, hvor der er klinisk årsag til at afkorte behandlingstiden før operationen til mindre end tre uger, kan der gives 300 IE/kg epoetin alfa pr. dag i 10 dage før operationen, på selve operationsdagen samt i de 4 første dage umiddelbart efter operationen. Såfremt det ved hæmotologiske målinger i den præoperative periode konstateres, at hæmoglobinværdien er på 15 g/dl eller derover, bør indgiften af epoetin alfa stoppes og yderligere doseringer ikke gives. Det bør nøje sikres, at de behandlede patienter ikke lider af jernmangel ved behandlingsstarten. Der skal administreres tilstrækkeligt jerntilskud (f.eks. 200 mg Fe 2+ dagligt) under hele behandlingen med epoetin alfa til alle patienter. Behandlingen med jerntilskud startes forud for epoetin alfa-behandlingen for at opbygge et tilstrækkeligt depot af jern i kroppen. 17

18 Indgivelsesmåder: Epoetin alfa HEXAL er et sterilt produkt uden konserveringsmiddel og er kun til engangsbrug. Indgiv den påkrævede dosis. Dette lægemiddel må ikke administreres som intravenøs infusion eller blandes med andre lægemidler. 1. Intravenøs injektion: administreres over minimum 1 til 5 minutter afhængig af den totale dosis. Hos hæmodialysepatienter kan en bolusinjektion gives under dialysen via en egnet veneport i dialysesystemet. Alternativt kan injektionen gives via slangen med fistelnålen efter dialysen, efterfulgt af 10 ml isotonisk saltvand for at rense slangen og sikre optimal optagelse af produktet i blodbanen. En langsommere injektion kan være at foretrække hos patienter, der reagerer med influenzalignende symptomer på behandlingen. 2. Subkutan injektion: der bør almindeligvis ikke gives mere end 1 ml pr. injektionssted. Ved større mængder bør der derfor vælges mere end ét injektionssted. Injektionen gives i låret eller maveskindet. Hos patienter med kronisk nyreinsufficiens må Epoetin alfa HEXAL ikke gives subkutant! Det skal gives intravenøst (se pkt. 4.4 patienter med kronisk nyreinsufficiens). 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Patienter, der udvikler Pure Red Cell Aplasia (PRCA) efter behandling med erythropoietin, bør ikke få Epoetin alfa HEXAL eller noget andet erythropoietin-produkt (jf. pkt. 4.4 Pure Red Cell Aplasia). Hypertension, der er svært at regulere. Patienter, der af forskellige årsager ikke kan gives tilstrækkelig antitrombotisk profylakse. Brugen af epoetin alfa er kontraindiceret hos patienter, der er planlagt til en større elektiv ortopædkirurgisk operation, og som ikke deltager i en autolog prædonation af blod, og som lider af en alvorlig koronar, perifærarteriel, carotis eller cerebrovaskulær lidelse, herunder patienter, der for nyligt har fået konstateret myokardieinfarkt eller hjerneblødning. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Generelt Blodtrykket hos patienter i behandling med epoetin alfa bør nøje overvåges og behandles, hvis det findes nødvendigt. I tilfælde af hypertension, der er ubehandlet, utilstrækkeligt behandlet, eller som det er svært at regulere bør epoetin alfa anvendes med forsigtighed. Det kan blive nødvendigt at begynde eller øge den antihypertensive behandling. Hvis blodtrykket ikke kan kontrolleres, skal behandlingen med epoetin alfa stoppes. Epoetin alfa bør anvendes med forsigtighed hos patienter med epilepsi og kronisk leversvigt. Der kan forekomme en moderat dosisafhængig stigning i trombocyttallet inden for normalområdet under behandlingen med epoetin alfa. Dette forhold normaliserer sig over det fortsatte behandlingsforløb. Det anbefales at kontrollere trombocyttallet regelmæssigt i de første 8 uger af behandlingen. Alle andre årsager til anæmi (jernmangel, hæmolyse, blodtab, mangel på B 12 vitamin eller folat) skal tages i betragtning og behandles, inden behandlingen med epoetin alfa påbegyndes. I de fleste tilfælde falder jernværdierne i serum samtidigt med stigningen i hæmatokrit. For at sikre en optimal respons på epoetin alfa, skal det sikres, at der er tilstrækkelige jerndepoter: - jerntilskud f.eks mg Fe 2+ peroralt /dag ( mg Fe 2+ /dag til pædiatriske patienter) anbefales til patienter med kronisk nyreinsufficiens, hvis jernværdier i serum er under 100 ng/ml. - peroralt jerntilskud på mg Fe 2+ /dag anbefales til alle cancerpatienter, hvis jernmætning er under 20%. 18

19 Alle disse tillægsfaktorer ved anæmi bør også tages i betragtning, når det besluttes at øge dosis af epoetin alfa til cancerpatienter. God praksis for håndtering af blod bør altid iagttages i forbindelse med en operation. Pure Red Cell Aplasia (PRCA) Antistofforårsaget PRCA er meget sjældent rapporteret efter subkutan behandling med erythropoietin i måneder eller år. Hos patienter, hvor der pludseligt ses en manglende effekt, der giver sig udslag i et fald i hæmoglobinværdien (1-2 g/dl pr. måned) og et øget behov for transfusioner, skal der foretages en reticulyttælling, og der bør undersøges for typiske årsager til manglende effekt (f.eks. mangel på jern, folat eller B12-vitamin, aluminiumsforgiftning, infektion eller inflammation, blodtab eller hæmolyse). Hvis retikulocyttallet korrigeret for anæmi (f.eks. retikulocyt-indekset) er lavt (< /mm 3 eller < mikroliter eller < 0,5 %), trombocyt- og hvide blodlegemetællingerne er normale, og der ikke er fundet nogen anden årsag til effekttabet, skal anti-erythropoietin-antistoffer bestemmes, og der skal foretages en knoglemarvsundersøgelse med henblik på diagnosticering af PRCA. Ved mistanke om anti-erythropoietin, antistofforårsaget PRCA skal behandlingen med Epoetin alfa HEXAL straks seponeres. På grund af risikoen for krydsreaktion bør ingen anden behandling med erythropoietiner igangsættes. Ved indikation kan der gives relevant behandling til patienterne, såsom blodtransfusioner.. Patienter med kronisk nyreinsufficiens Der findes ikke tilstrækkelig data om immunogenicitet ved subkutan anvendelse af Epoetin alfa HEXAL hos patienter med antistofforårsaget PRCA, dvs. patienter med renal anæmi. Derfor skal lægemidlet gives intravenøst til patienter med renal anæmi. Hæmoglobinniveauerne bør kontrolleres regelmæssigt, indtil et stabilt niveau er opnået og derefter periodevist. For at minimere risikoen for forøget hypertension bør stigningen i hastigheden af hæmoglobinkoncentrationen være ca. 1 g/dl (0,62 mmol/l) pr. måned og bør ikke overstige 2 g/dl (1,25 mmol/l) pr. måned. Hyperkaliæmi er set i enkelte tilfælde. Behandling af anæmi kan medføre forøget appetit og kalium- og proteinindtagelse. Frekvensen af dialysebehandlingen skal muligvis justeres periodevist for at opretholde urinstof, kreatinin og kalium på det ønskede niveau. Serumelektrolytter bør måles hos patienter med kronisk nyreinsufficiens. Såfremt der ses en forhøjet (eller stigende) serumkaliumkoncentration, bør det overvejes at stoppe indgiften af epoetin alfa, indtil hyperkaliæmien er blevet korrigeret. En øget heparindosis under hæmodialyse kan ofte være nødvendigt ved behandling med epoetin alfa pga. den øgede hæmatokritværdi. Tillukning af dialysesystemet kan indtræffe, hvis hepariniseringen ikke er optimal. Hos patienter med kronisk nyreinsufficiens og klinisk påvist iskæmisk hjertesygdom eller hjertesvigt må vedligeholdelseskoncentrationen af hæmoglobin ikke overstige den øvre grænse for den tilstræbte hæmoglobinkoncentration, som anbefalet under pkt Ifølge foreliggende oplysninger øger epoetin alfa-behandlingen af anæmi hos voksne patienter med nyreinsufficiens, der endnu ikke er i dialyse, ikke progressionshastigheden for nyreinsufficiens. Voksne cancerpatienter med symptomatisk anæmi, der behandles med kemoterapi Når det vurderes, hvorvidt behandlingen med epoetin alfa er hensigtsmæssig for cancerpatienter i kemoterapibehandling, skal det tages i betragtning, at der går 2-3 uger fra epoetin alfa indgives, inden der forekommer erythropoietin-inducerede røde blodlegemer (patienter med risiko for transfusioner). Hæmoglobinniveauerne bør regelmæssigt kontrolleres, indtil et stabilt niveau er opnået og derefter periodevist. Hvis hastigheden i stigningen af hæmoglobinværdierne overstiger 2 g/dl (1,25 mmol/l) pr. måned eller hæmoglobinniveauet overstiger 13 g/dl, (8,1 mmol/l), bør dosisjusteringen beskrevet i pkt

20 følges fuldt ud for at minimere risikoen for trombotiske hændelser (se pkt. 4.2 Voksne cancerpatienter med symptomatisk anæmi, der behandles med kemoterapi - dosisjustering). Da der er observeret en øget forekomst af trombotiske vaskulære hændelser hos cancerpatienter, der får erythropoietiske midler (se pkt. 4.8), skal denne risiko omhyggeligt afvejes mod de fordele, behandlingen (med epoetin alfa) giver, især hos cancerpatienter med øget risiko for trombotiske vaskulære hændelser f.eks. patienter, der lider af fedme, og patienter, der før har haft tromboser (f.eks. dyb venetrombose eller lungeemboli). Patienter, der er planlagt til større ortopædkirurgisk operation For patienter, der er planlagt til større ortopædkirurgisk operation, bør årsagen til anæmien udredes og behandles, såfremt det er muligt, før behandlingen med epoetin alfa påbegyndes. Trombotiske problemer kan udgøre en risiko i denne population, og denne risiko skal omhyggeligt afvejes mod de fordele, behandlingen giver hos denne patientgruppe. Patienter, der er planlagt til større ortopædkirurgisk operation, bør gives tilstrækkelig antitrombotisk profylakse, da der kan opstå trombotiske eller vaskulære problemer hos operationspatienterne, især hos patienter med hjerteskarygdomme. Desuden skal der tages særlige forholdsregler hos patienter, som er disponeret for udvikling af dyb venetrombose. Desuden kan det ikke udelukkes, at behandlingen med epoetin alfa vil være forbundet med en øget risiko for postoperative trombotiske/vaskulære hændelser for patienter med en basal hæmoglobinkoncentration på > 13 g/dl. Derfor bør behandlingen ikke anvendes til patienter med en basal hæmoglobinkoncentration på > 13 g/dl. Risiko for tumorvækst Erythropoietiner er vækstfaktorer, som primært stimulerer produktionen af røde blodlegemer. Erythropoietin-receptorer kan forekomme på overfladen af en række tumorceller. Som ved alle vækstfaktorer er der en risiko for, at erythropoietiner kan stimulere væksten af alle slags maligniteter. To kontrollerede kliniske forsøg med erythropoietiner til patienter med forskellige cancerformer, herunder hoved-halscancer samt brystcancer, har vist en uforklarlig forhøjet mortalitet (se pkt. 5.1). Hjælpestoffer Denne medicin indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. den er i det væsentlige natriumfri. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Der findes ingen oplysninger, som tyder på, at behandlingen med epoetin alfa ændrer metaboliseringen af andre lægemidler. Men da cyclosporin er bundet til røde blodlegemer, er der mulighed for interaktion. Hvis epoetin alfa gives sammen med cyclosporin, skal koncentrationen af cyclosporin i blodet kontrolleres, og cyclosporindosis justeres, når hæmatokritværdien stiger. Fra tumorbiopsier in vitro findes der ingen evidens for en interaktion mellem epoetin alfa og G-CSF eller GM-CSF med hensyn til hæmatologisk differentiering eller formering. 4.6 Graviditet og amning Der findes ingen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser hos gravide. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt 5.3). Som følge heraf: Epoetin alfa bør kun anvendes ved graviditet hos kroniske nyreinsufficienspatienter, hvis den potentielle terapeutiske fordel opvejer den potentielle risiko for fosteret. 20