Akut Graft-versus-Host Sygdom (akut GvHD)

Transkript

1 Instruksbog Område: Emne: Titel: Forfatter: Godkendt af: Komplikationer Akut GvHD Niels Jacobsen Gitte Olesen Niels Jacobsen Doris Hovgaard Type/målgruppe: Standardnr.: Udarbejdet/Rev.: Sidst revideret: Revideres: Myeloablativ KMT April 1993 Nov Akut Graft-versus-Host Sygdom (akut GvHD) Definition Symptomkompleks, der opstår tidligt efter allogen knoglemarvstransplantation som følge af donor T- lymfocytters reaktion imod recipient-antigener, herunder transplantationsantigenerne i HLA systemet. Hyppighed Efter allogen knoglemarvstransplantation med vævstypeforligelig søskendedonor ses akut GvHD i enhver grad hos ca. 70% af patienterne. Af disse får ca. halvdelen akut GvHD i moderat til svær grad. Disponerende faktorer Stigende patientalder. HLA uforlig mellem donor og patient. Ubeslægtet donor. Kvindelig donor til mandlig recipient, specielt hvis donor er immuniseret pga. tidligere graviditet eller transfusioner. Debuttidspunkt Debuterer mellem dag +8 og dag +40. Mediantidspunktet er dag +14. (Dag 0 = tidspunktet for knoglemarvstransplantation). Symptomer Symptomerne omfatter eksantem, diaré, leverpåvirkning, øget vaskulær permeabilitet, feber og påvirket almentilstand. Debuterer i næsten alle tilfælde med et maculopapuløst eksantem, der hos ca. halvdelen begynder i ansigt eller håndflader og fodsåler. Eksantemet kan være kløende, og der kan være brændende smerter i håndflader og fodsåler (brændende paræstesier i håndflader og fodsåler kan også være en ciclosporinbivirkning). Makulopapler kan konfluere, og der kan udvikles universel erytrodermi, evt. bulladannelse. I svære tilfælde ses eksfoliativ dermatit. En - 4 dage efter eksantemets fremkomst får ca. halvdelen af patienterne diaré. Diaréen kvantiteres bedst ved måling af volumen (ml/døgn). Derudover kan man lade sig vejlede af øget afføringshyppighed, specielt natlig afføring. Diaréen kan ledsages af intermitterende diffuse abdominalsmerter og diffus ømhed, i svære tilfælde paralytisk ileus. Gastrit med kvalme og opkastninger kan forekomme og kan i nogle tilfælde være eneste symptom på GvHD. Efter yderligere nogle dage kan der opstå leverpåvirkning. Akut GvHD Side 1 af 6

2 Instruksbog Initialt ses stigning i s-alaninaminotransferase, senere følger bilirubin og bas.fosfatase, resulterende i cholestatisk mønster. Der er sædvanligvis ingen leverømhed eller påvirkning af leverfunktionen bedømt ved PP tid, og ascites forekommer først i et avanceret stadium. Der ses gastrointestinalt, pulmonalt og interstitielt proteintab som følge af øget vaskulær permeabilitet. I svære tilfælde udvikles "capillary-leak syndrome" med lungeødem og evt. perifere ødemer (lavt CVP og blodtryk, takykardi). Der er ofte feber. Almentilstanden kan være upåvirket ved lette grader. Ved svær grad er patienten medtaget. Graduering Omfanget af affektion af det enkelte organ stadieinddeles (1-4) ved hjælp af tabel 1. Den endelige graduering af GvHD sværhedsgraden (I-IV) sker ved hjælp af tabel 2. Tabel 1. Stadium Hud Gastrointestinalkanal Lever 1 maculopapuløst udslet <25% af legemsoverflade 2 maculopapuløst udslet 25-50% af legemsoverflade 3 generaliseret erytrodermi diaré ml/dg Børn* ml/kg/dag og/eller gastrit.** diaré ml/dag Børn* ml/kg/dg diaré >1500 ml/dg Børn* >90 ml/kg/dag 4 do med bulla dannelse + abdominal smerte og/eller ileus. * gælder for børn op til l6 kg. ** GvH-gastrit uden diaré giver gastrointestinal GvH stadium 1 Tabel 2. P-bilirubin mol/l P-bilirubin 50-l00 mol/l P-bilirubin mol/l >250 mol/l Grad Hud Tarm og/eller Lever Almentilstand I (let) 1-2* 0 upåvirket II (moderat) let påvirket III (svær) tydeligt påvirket IV (svær) svært påvirket * tallene referer til stadium Akut GvHD Side 2 af 6

3 Instruksbog Laboratorieundersøgelser og biopsier Diagnosen kan ofte stilles på det kliniske billede, men kan understøttes af biopsier. Hudbiopsi, som først er karakteristisk fra dag +20, viser vakuolisering, senere "mumificering" af celler ved epidermis' basalmembran med eosinofile legemer og pyknotiske kerner i celler omgivet af klar halo. Røntgen af mavetarmkanal viser uspecifikke diffuse eller segmentære enteritforandringer. Biopsi fra ventrikel, tyndtarm og rectum kan vise fokal kryptcellenekrose, kryptabscesser og obliteration. Leverbiopsi viser galdegangsepitelatypi- og atrofi og piecemeal nekroser. Capillary leak syndrom mistænkes ved andre tegn på akut GvHD, kutan ødem og lungeødem med lavt CVP og normal ekkocardiografi. Differentialdiagnoser Cyclophosphamid og bestråling kan give ukarakteristisk eksantem indenfor l4 dage efter transplantation. Infektion: Gastrointestinale symptomer og leverpåvirkning kan skyldes infektioner, herunder CMV. GvHD optræder ofte i kombination med infektioner. Ciclosporin-overdosering: Medfører foruden andre bivirkninger øvre gastrointestinal dyspepsi og leverpåvirkning, der præges af forhøjet bilirubin og transferase, mens bas.fosfatase oftest er normal. Andre medikamentelle bivirkninger. Venoocclusiv leversygdom: Leverpåvirkning der hyppigst opstår 1-2 uger efter transplantationen som bivirkning til bestråling og cytostatika. Det histologiske billede viser centrilobulært ødem, hæmoragi og fibrose. Der findes forstørret, øm lever, ascites, påvirket leverfunktion (nedsat PP), encefalopati, samt forhøjet bilirubin og i mindre grad transferase og bas.fosfatase. Forløb og komplikationer En række tilfælde af GvHD er reversible. Akut GvHD grad 2-4 fører til reaktivering af latent CMV infektion og disponerer kraftigt til CMV interstitiel pneumoni, der tidligere var den hyppigste direkte dødsårsag ved akut GvHD. Akut GvHD øger risiko for bakteriel og mykotisk invasiv infektion bl.a. ved at skabe indgangsporte i hud og slimhinder. Akut GvHD medfører øget risiko for senere kronisk GvHD. Kronisk GvHD, der opstår i forlængelse af akut GvHD uden frit interval ("progressiv" kronisk GvHD), ledsages af svær immundefekt og har en dårlig prognose. Prognose Akut GvHD grad 1 har ingen indflydelse på overlevelsesresultaterne. Moderat og svær akut GvHD medfører øget mortalitet. Akut GvHD Side 3 af 6

4 Instruksbog Profylakse Følgende retningslinier gælder for myeloablativ KMT: For cyclosporin, tacrolimus og mycophenolat mofetil gælder, at nedenstående doser beregnes på grundlag af ideal body weight og adjusted ideal body weight, se instruks vedr beregningsmetode. Ciclosporin (Sandimmun) er hovedmidlet i profylaksen. Ciclosporin kan erstattes af tacrolimus (Prograf), hvis der er begrundet mistanke om ciclosporinbivirkninger. Supplerende profylakse med i.v. methotrexat nedsætter risiko for akut GvHD, men kan medføre stomatit, forlænget pancytopenifase og muligvis øget risiko for relaps af akut leukæmi efter transplantationen. Mycophenolat mofetil (MMF, CellCept) kan anvendes som alternativ til methotrexat. Medfører formentlig mindre stomatit og kortere pancytopeniperiode. MMF bruges indtil videre kun til patienter, hvor MTX dosering er vanskellig, specielt ved ascites eller svær nedsat nyrefunktion. Sandimmun/ Sandimmun Neoral fra dag -1 til dag +180 Initialdosis 12,5 mg/kg/dag p.o. eller 2,5 mg/kg/dag i.v., Dosis reduceres gradvist til ca. 5 mg/kg/dag p.o. dag +180 afhængigt af effekt og bivirkninger. Se iøvrigt ciclosporininstruks. Skift fra ciclosporin til tacrolimus Ved skift fra Sandimmun Neoral til Prograf anvendes en omregningsfaktor på 100:1 (100 mg Sandimmun erstattes med 1 mg Prograf). Der skal indskydes en 24 timers pause mellem seponering af Sandimmun Neoral og start på Prograf. Tilstræbte blodkoncentrationer (myeloablativ KMT), valley-værdier HLA-identisk søskendedonor Alternativ donor Ciclosporin mikrog/l mikrog/l Tacrolimus 5 10 mikrog/l* 5 10 mikrog/l* *Erfaringerne med tacrolimus terapeutiske intervaller er begrænsede sammenlignet med ciclosporin. Methotrexat Dag +1: inj. methotrexat 15 mg/m 2 i.v.* Dag +3: inj. methotrexat l0 mg/m 2 i.v. Dag +6: inj. methotrexat l0 mg/m 2 i.v. Dag+11: inj. methotrexat l0 mg/m 2 i.v. * 24 timers interval mellem afsluttet marvinfusion og 1.dosis methotrexat. For at modvirke stomatit efter methotrexat gives dag +4, dag +7, og dag +12 tbl. Isovorin 7,5 mg x 3 i 24 timer, startende 24 timer efter foregående methotrexat injektion. Ved svært påvirket nyrefunktion forstærkes methotrexatvirkningen kraftigt. Methotrexateffekten kan i givet fald ophæves ved indgift af folininsyre (Isovorin). Isovorinindgift startes i så fald f.eks. 12 timer efter methotrexatindgift. Eventuel gentagen methotrexatindgift afhænger af måling af methotrexat- blodkoncentration. Methotrexat-profylakse seponeres/afbrydes, hvis der udvikles leverpåvirkning (> 5-10 x forhøjet ALAT, dog afhængig af situationen), ascites eller pleuraexsudat, andre tegn på VOD eller svært nedsat nyrefunktion (jf. dog ovenfor) efter transplantationen. Fjerde dosis i.v. methotrexat seponeres, hvis der efter de første 3 doser fremkommer svær stomatit. Mycophenolat mofetil (MMF, CellCept) Dosis: 15 mg /kg x 3 dgl. i.v. eller p.o. Der startes altid med i.v. infusion. Efter dag +14 skiftes til p.o. administration, dog forudsat at der ikke er kvalme eller diaré. Akut GvHD Side 4 af 6

5 Instruksbog Ved svær diaré, som vurderes at skyldes MMF, reduceres dosis til 50%. Dosisreduktion ved nedsat nyrefunktion: Creatininclearance ml/min. MMF: 75% af ovennævnte dosis. Creatininclearance < 25 ml/min. MMF: 50% af ovennævnte dosis. Profylaksen starter 4 6 timer efter afsluttet marvinfusion, dvs sædvanligvis dag 0 eller dag +1. MMF seponeres dag +28 vespere (dvs efter dagens tredje dosis). Hvis der på dag +28 er tegn på aktiv akut GvHD konfereres om evt fortsat MMF behandling. Følgende retningslinier gælder for transplantation med navlesnorsblod: Der anvendes Cyclosporin A (Sandimmun ) og MMF (Cellcept ): Sandimmun behandling indledes dag 3. Initial dosis er 2,5 mg/kg x 2 iv over 1 time kl og Justeres til en dalværdi: mikrogram/l. Hvis ingen GVH indledes udtrapning d +100 med ca. 10% pr. uge til ophør d+180. Når patient kan tage peroral medicin, kan Sandimmun gives som tablet. Cellcept starter dag -3. Dosis er 1 gram x 3 eller 1,5 gram x 2 iv. (hvis patient vægt < 40 kg er dosis 15 mg/kg/dose x 3). Cellcept kan, hvis per oral medicin kan indtages, overgå til tabletform dag + 8. Cellcept seponeres dag +30 eller 7 dage efter engraftment, hvis det er senere end dag +30. Hvis der er agvhd skal Cellcept bevares, men kan seponeres efter 1 uge, hvis der er indledt anden systemisk GVHD behandling (som oftest prednisolon) Behandling Grad 1 akut GvHD Justering af ciclosporindosis til blod-koncentration til mikrog/l interval. Ved opkastning eller diarré skiftes til i.v. ciclosporin. I.v. dosis ca. 1/3 af p.o. dosis. Methylprednisolon eller prednisolon kan startes ved progredierende grad 1 akut GvHD. Grad II-IV akut GvHD evt. capillary leak syndrom Ciclosporindosis justering: jf. ovenfor. Derudover gives: Inj. methylprednisolon 2 mg/kg/døgn i.v., fordelt på 3 doser/døgn. Ved effekt påbegyndes langsom aftrapning efter ca. 2 ugers forløb. Ved manglende bedring efter 1-2 ugers behandling med methylprednisolon gives yderligere Infliximab (Remicade) 10 mg/kg/dosis i.v. en gang ugentligt, sædvanligvis i op til 4 uger. I svære tilfælde kan der i starten gives en dosis 2 gange ugentligt. Se endvidere Infliximab-instruks. I stedet for Infliximab kan bruges Inf. ATG, ATGAM (hesteserum, Upjohn), mg/kg/dosis eller Inf. ATG Thymoglobuline (kaninserum, Merieux) mg/kg/dosis. Se endvidere ATG-vejledning. Supplerende behandling: Diagnostik og behandling af samtidige infektioner. Isoleret hud-gvhd kan behandles med hydrocortison l% eller diproderm creme. Ved svær enterit begrænses enteral ernæring og væskeindgift. I stedet gives parenteral ernæring. Akut GvHD Side 5 af 6

6 Instruksbog Referencer Gluksberg H et al.: Transplantation l8: , l974. Thomas ED et al.: New Engl J Med 292: & , l975. McDonald GB et al.: Gastroenterology 90: , l986. Gale RP et al.: Br J Haematol 67: , l987. Storb R et al.: New Engl J Med: , l986. Nash RA et al: Biol Blood Marrow Transplantation , Akut GvHD Side 6 af 6