Nøjagtige kemiske analyser -vigtigheden af metrologi i kvalitetskontrol af lægemidler

Transkript

1 Nøjagtige kemiske analyser -vigtigheden af metrologi i kvalitetskontrol af lægemidler Cand. pharm., ph.d. Jesper Larsen, Senior Specialist i QC-SOE H. Lundbeck A/S 18-Jun-13 1

2 Lundbeck in brief We are an international pharmaceutical company specializing in central nervous system disorders Founded by Hans Lundbeck in 1915 An integrated company with core competencies in research, development, production, marketing and sales International presence with pharmaceuticals in more than 100 markets Marketed pharmaceuticals include treatments for Alzheimer s disease, depression and anxiety, epilepsy, Huntington s disease, Parkinson s disease and schizophrenia/bipolar disorder Headquarters in Copenhagen, Denmark Approximately 5,800 employees in 57 countries 2012 revenue: DKK 14.8 billion (approx. EUR 2 billion/usd 2.6 billion) Rated No. 1 in PatientView 2012 patient group survey on pharmaceutical companies ability to meet patient expectations

3 Global presence Headquarters Research and development facilities Production facilities Sales

4 Specialising in CNS What is CNS? CNS is short for central nervous system. More than 700 million cases of CNS disorders are reported every year. CNS disorders are categorised in: The brain and spinal cord of vertebrates are known collectively as the central nervous system 1. Psychiatric conditions, for instance Depression Schizophrenia Anxiety disorders 2. Neurological conditions, for instance Parkinson s disease Alzheimer s disease Epilepsy H. Lundbeck A/S 18-Jun-13 4

5 Agenda Præsentation af QC-SOE Kvalitetskontrol af lægemidler HPLC til bestemmelse af Assay Case om nøjagtighed af analyser H. Lundbeck A/S 18-Jun-13 5

6 QC-SOE Valby Lumsås H. Lundbeck A/S 18-Jun-13 6

7 QC-SOE QC laboratorierne er opdelt i Valby/Lumsås Headcount ca. 85 Analyser der udføres i Valby/år ~ 3200 batch til frigivelse ~ 220 råvarer til frigivelse ~ 150 API analyser ~ 1500 Stabilitetsanalyser ~ 200 supportanalyseprojekter H. Lundbeck A/S 18-Jun-13 7

8 Produkter På Lundbeck produceres mange lægemidler i forskellige former. Kapsler Tabletter Dråber Ampuller H. Lundbeck A/S 18-Jun-13 8

9 AU Kvalitetskontrol af lægemidler Dissolution Indhold (Assay) Nedbrydning Massevariation Dosisvariation (CU) Restsolventer på GC Spormetaller med ICP osv. osv. osv Minutes H. Lundbeck A/S 18-Jun-13 9

10 Analysestandard Der anvendes i meget vid udstrækning indirekte analysemetoder som f.eks. HPLC. Den egentlige bestemmelse er relativ til en afvejning af standard på en analysevægt. H. Lundbeck A/S 18-Jun-13 10

11 Kontrol Alt afhænger altså af at vægten er i kontrol, derfor kontrolleres de grundigt Lodder til kontrol dagligt Lodder til kalibrering årligt H. Lundbeck A/S 18-Jun-13 11

12 Standard Analysematrix tabletter kapsler opløsninger Standard substans Stoffet som skal findes i matrix H. Lundbeck A/S 18-Jun-13 12

13 Volumetrisk udstyr Kritisk udstyr Anvendes ved alle vådkemiske analyser Kontrolleres overfor en vægt H. Lundbeck A/S 18-Jun-13 13

14 Væskechromatografi, HPLC Overblik over en væskechromatograf: Affald Reservoir til mobil fase Pumpe Injektor Kolonne/separation Detektor Databehandling H. Lundbeck A/S 18-Jun-13 14

15 AU HPLC til bestemmelse af Assay Standard substans afvejes Prøve og standard substans opløses i kendt volumen Der injiceres på chromatografen Respons for begge måles Ved forholdsregning bestemmes indhold af substans i prøve Minutes H. Lundbeck A/S 18-Jun-13 15

16 Proces H. Lundbeck A/S 18-Jun-13 16

17 Frequency Nøjagtighed case Der er ved evaluering af data fra mange batches fundet en lav genfinding for indholdsbestemmelsen (analyse af 10 tabletter samlet) for et produkt. Dosisvariationen (analyse af 10 tabletter hver for sig) giver et højere resultat pr. tablet, som formodes at være mere nøjagtigt. Histogram of Assay_1; CU L1 (mean)_1 Normal Variable Assay_1 CU L1 (mean)_1 Mean StDev N Data H. Lundbeck A/S 18-Jun-13 17

18 Nøjagtighed case Problemet blev analyseret og ekstraktionsprocessen blev identificeret som årsagen. En interaktion med tabletmatrix var årsagen. En ny metode der tager højde for dette blev udviklet og valideret. Ved implementering findes forbedret recovery. NC NH 2 O H N N OH O + O O + H 3 C N H CH 3 O H NH 2 F NC NH 2 O OH H 3 C O O H N N O H N CH 3 O O H NH 2 O O F H. Lundbeck A/S 18-Jun-13 18

19 Økonomi i nøjagtighed Kunden skal have den rigtige dosis og tabletterne skal indeholde den specificerede mængde (GMP). Hvis produktionen skulle bringes på target skulle der tilsættes API til en årlig omkostning i millionklassen. Ved at indføre ændringen kan der alene i sagsbehandling af afvigelser på lavt indhold spares over en kvart million årligt. H. Lundbeck A/S 18-Jun-13 19

20 Variation case H. Lundbeck A/S 18-Jun-13 20

21 Variation case Måling af fugt er et godt supplement til monitorering af vægte og anden information om produktionen Især (!) når der håndteres hygroskopiske excipienter H. Lundbeck A/S 18-Jun-13 21

22 Det var det hele Spørgsmål? H. Lundbeck A/S 18-Jun-13 22

23 Bonus slides H. Lundbeck A/S 18-Jun-13 23

24 Fordelingschromatografi (omvendt fase) Stationær fase (hydrofob) Retentionen Polær analyt (tilbageholdelsen) 33/66 af et givet stof er bestemt af fordelingen Apolær analyt mellem mobil fase og 84/16 stationær fase Mobil fase (polær) Organisk fase Vandig fase Detektor H. Lundbeck A/S 18-Jun-13 24

25 Areal Standardkurve Fremstilling af prøver Dataanalyse Testdata mg/ml Målte data Lineær regression H. Lundbeck A/S 18-Jun-13 25

26 Regneeksempel Analyt areal Intern standard areal Prøve Standard 6,00% EtOH R Prøve areal(analyt) ,35947 R Standard 0, areal(int. std.) R R Prøve Standard C C Prøve Standard 1, , C Prøve 6,00% C Prøve 8,98% H. Lundbeck A/S 18-Jun-13 26