Paracetamol og risiko for astma hos børn

Transkript

1 Paracetamol og risiko for astma hos børn En forskningstræningsopgave af: Sharmaarke Musse, Mette Nørby og Helene Elsborg Vejleder: Mogens Vestergaard 1

2 Indholdsfortegnelse Baggrund s 3 Metodeafsnit s 4 Resultater s 6 Diskussion s 10 Styrker og svagheder ved vores studie s 10 Bias og confounding s 11 Generaliserbarhed s 12 Styrker og svagheder ved studierne s 12 Konklusion s 15 Referenceliste s 17 Bilag 1 (Arbejdsfordeling) s 19 Bilag 2 (Artikeltabel) s 20 Bilag 3 (Projektprotokol) s 22 Bilag 4 (Tidsplan) s 23 2

3 Paracetamol i 1000DDD i primærsektoren Baggrund Smertestillende kan måske udløse astma var overskriften på en artikel i børnemagasinet Alt om Børn d. 25/08/2010 (1). Artiklen fortsætter: Ny, international undersøgelse viser, at børn, der ofte får hovedpinepiller med paracetamol i, har større risiko for at udvikle astma og allergi end børn, der kun sjældent får smertestillende. Paracetamol er et syntetisk ikke-opioid medikament med effekt mod milde til moderate smerter og feber. Det er en potent hæmmer af prostaglandinsyntesen i centralnervesystemet, men har kun moderat anti-inflammatorisk effekt. Det har ingen klinisk signifikant effekt på koagulationen og der udvikles ingen tolerance. Paracetamol er et hyppigt anvendt smertestillende præparat, der fås i håndkøb og udskrives i praksis. I perioden fra er mængden af paracetamol udskrevet fra primærsektoren steget fra til daglige døgn doser (DDD) (Lægemiddelstyrelsen). Der foreligger ikke opgørelse over salget af paracetamol i håndkøb. Erfaringen fra vores kliniske hverdag er at ved behov for smertestillende er paracetamol (i diverse junior-udgaver) førstevalg. Denne praksis er især sket op gennem 90 erne fordi acetylsalicylsyrepræparater frarådes til børn pga. den formodede risiko for at udvikle Reyes Syndrom Årstal Tabel1: Paracetamol udskrevet fra primærsektoren i sundhedsvæsenet. Tal fra lægemiddelstyrelsen. Astma er en hyppigt forekommende sygdom såvel i barndommen som blandt voksne. Forekomsten af selvrapporteret astma er fra blandt mænd mellem 16-24år steget fra knap 2 % til knap 8 %. For kvinder i samme aldersgruppe ses en stigning fra knap 3 % til godt 8 % 3

4 (2). Astma er den hyppigste kroniske lungesygdom i barnealderen med en forekomst på 6-8 % i alderen 0-15år. Hyppigheden er tiltagende, uden at man har nogen sikker forklaring (3). Astma er karakteriseret ved anfaldsvis åndenød. Anfaldene kan være ledsaget af trykkende fornemmelse i brystet samt pibende og hvæsende vejrtrækning. Ved ubehandlet eller dårligt behandlet astma optræder anfaldene ofte også om natten. Astma anfaldene kan udløses ved kontakt med uspecifikke eller specifikke provokerende faktorer (pollen, dyrehår, tobaksrøg, dufte, varme, kulde) og astma kan være anstrengelses udløst. I enkelte tilfælde kan sidstnævnte være eneste symptom. Der kan være atopisk disposition og andre atopiske symptomer, men dette er ikke obligat. Astma er karakteriseret ved lungesymptomer samt døgnvariation i peakflow>20% (dog mere end 60l/min), reversibilitet overfor beta2-agonist og bronkial hyperreaktivitet overfor irritanter. Der er foreslået flere mulige årsagssammenhænge mellem paracetamols virkningsmekanisme og udviklingen af astma. Den hyppigste hypotese er relateret til oxidant/antioxidant ligevægten. Paracetamol nedbrydes vha. antioxidanten gluthation i leveren, men man mener også at gluthation i alveolevæggene forbruges. Hermed øges risikoen for oxidativ skade, inflammation og bronkospasme som jo netop ses ved astma (9). Nedsat gluthation niveau kan også ændre på antigenpræsentationen og genkendelse, derigennem kan der ses en ændring i ligevægten mellem Th1 og Th2 immunresponset (9). Ved at nedsætte feberen sænker paracetamol patientens immunrespons, hvilket medfører øget udsættelse for virus (viral load), som, kan være med til at igangsætte udviklingen af astma, da man ved at virale infektioner ofte trigger astma hos børn (9). Der er således på celleniveau beskrevet mulige årsagssammenhænge. Endvidere er der historisk set en association, hvor der samtidigt med, at der er en stigende hyppighed af astma, ses en stigende hyppighed af salget af paracetamol. Da forbruget af paracetamol er stort og astma er hyppig, vil selv en lille øgning i risikoen for at udvikle astma blandt børn udsat for paracetamol få stor praktisk betydning. Hverken vi eller vore nærmeste kolleger har umiddelbart været bekendte med, at der skulle være en sådan sammenhæng, og derfor bliver formålet med vores forskningstræningsopgave at foretage et litteraturstudie der skal belyse, om der er sammenhæng mellem forbruget af paracetamol hos børn og forekomsten af astma. Dermed vil vi med fakta i hånden kunne rådgive og smertestille vore patienter bedst muligt. Metodeafsnit I den medicinske database PubMed blev foretaget søgning med følgende MeSH-termer; Asthma and Acetaminophen. Ved denne søgning fremkom der 52 engelsksprogede artikler. Efterfølgende indlagde vi begrænsningen all children 0-18 year hvilket begrænsede udkommet til 21 artikler. 4

5 Vi gennemlæste hver især alle abstracts. Vi udelukkede Metaanalyser Artikler ældre end år 2000 Artikler hvor der var overlap mellem dataindsamling (og inkluderede her de mest fyldestgørende) Artikler der ikke opfyldte vores MeSH termer. Ex blev udelukket artikler, hvor der var tale om prænatal udsættelse for acetaminophen. Desuden blev udelukket artikler hvor vi ud fra overskrift og abstract vurderede, at de ikke opfyldte kriteriet asthma. Vi sammenlignede hver enkeltes vurdering, og diskuterede om artiklerne opfyldte inklusionskriterierne. Efter denne gennemgang, havde vi 3 artikler tilbage. For at sikre at vi havde lavet en fyldestgørende søgning, gennemgik vi studierne og metaanalysers referencelister. Vi fandt ved dette yderligere 3 artikler, der blev vurderet relevante sv.t. ovennævnte inklusionskriterier. Fra Acetaminophen Use and the risk of asthma in children and adults, a systematic review and metaanalysis, Mahyar Etminan (14) fandt vi Symptoms of asthma and the atopic disorders in preschool children, prevalence and risk factors, Wong et al. (7) samt Factors associated with severe disease in a population of asthmatic children of Bogota, Colombia, Rodriguez-Martinez C. (8) Fra A review of Ibuprofen and acetaminophen use in febrile children and the occurrence of asthma-related symptoms, Kanabar D (15) fandt vi Asthma morbidity after the short-term use of ibuprofen in children, Lesko SM (6) Efter den primære litteratursøgning september 2010 blev vi bekendt med en ny artikel der opfyldte inklusionskriterierne. Da vi endnu ikke var begyndt på den mere grundige artikel gennemgang, valgte vi ligeledes at inkludere denne. Paracetamol use in early life and asthma: prospective birth cohort study, Lowe A (5) Herefter havde vi i alt 7 artikler som vi foretog en kritisk gennemgang af, med det formål at belyse vores forskningsspørgsmål. Artiklerne blev sammenlignet ved at opsætte dem skematisk ift. faktuelle data og endvidere kommentere på dem ud fra følgende punkter som vi opsatte; Studiets type og størrelse Hvorledes outcome(astma/wheezing) er defineret, ex om det er selvrapporteret eller 5

6 lægediagnosticeret. Hvorledes paracetamolforbruget er opgjort Resultater og confidens intervaller/p-værdier Hvad korrigeres for Artiklerne undersøgte typisk flere outcome eller flere faktorer der kunne disponere til astma. Vi har udelukkende koncentreret os om det, der kunne afklare vores forskningsspørgsmål. Supplerende oplysninger; Artikler, der blev udelukket ift. kritisk litteraturgennemgang, blev i flere tilfælde vurderet til at kunne være relevante til at indhente baggrundsviden. Det skal bemærkes, at acetaminophen er den engelske betegnelse for paracetamol. Fremover bruges primært betegnelsen paracetamol. Vi foretog den første søgning med betegnelsen paracetamol. Der dukkede ingen relevante artikler op ved denne søgning. Herefter foretog vi ovennævnte søgning med søgeordet acetaminophen. Vi har delt skrivearbejdet til artiklen imellem os. Der henvises til Bilag 1 for nærmere detaljer. Resultater Hovedresultaterne af vores litteraturstudium er sammenfattet i tabellen i bilag 2. Vi har som nævnt inkluderet 7 studier, hvoraf der er ét case control studie(9), ét randomiseret dobbeltblindt klinisk kontrolleret forsøg(6), ét kohortestudie(5) samt 4 tværsnitsstudier(4,7,8,10). Asthma morbidity after the short-term use of ibuprofen in children. Lesko S. et al, Pediatrics 2002 Dette studie er randomiseret dobbeltblindt klinisk kontrolleret forsøg, foretaget i Boston, USA fra 2. februar 1991 til 12. juni Børn mellem 6 måneder og 12 år som var i behandling mod astma og havde feber, var randomiseret til enten mikstur paracetamol eller mikstur ibuprofen til feber nedsættelse. Follow up i 4 uger. Korrigeret for alder, køn og race, men ikke for arv, mødres uddannelsesniveau, husdyr, rygning, mug i bolig eller søskende. I studiet var der inkluderet 1879 børn. Blandt disse var hhv. 632, 636, 611 randomiseret til behandling med paracetamol, ibuprofen 5 mg/kg, og ibuprofen 10 mg/kg. Resultaterne: Ingen signifikant risiko forskel for indlæggelse blandt randomiserede grupper men flere børn i paracetamol gruppen havde ambulant kontakt til sundhedsvæsenet med astmatiske 6

7 symptomer end ibuprofen gruppen. Relativ risiko for børn som fik ibuprofen var 0,56 (CI 0,34-0,95). A matched patient-sibling study on the usage of paracetamol and subsequent development of allergy and asthma. Koniman R et al. Pediatric Allergy Immunology 2007 Dette er et case kontrol studie foretaget i Singapore i perioden fra oktober 2005 til februar Studiepopulationen bestod af 38 børn (cases) og 42 søskende(kontroller) mellem 3-10 år. Formålet med dette studie var at undersøge, om der er en sammenhæng mellem brug af paracetamol under graviditet og de første 6 måneder af livet samt allergi og allergisk astma hos børn. Endvidere at sammenligne børn med allergisk astma med deres raske søskende uden allergi symptomer. Både cases og kontroller fik lavet prik test med de mest almindelige allergener. Paracetamol forbrug er baseret på spørgeskema oplysninger fra forældre. Astma var diagnosticeret af læge og børnene skulle have haft mindst et astma anfald i det sidste år. Cases som havde positiv test over for mindst et af 11 allergener, var defineret som allergisk astma. Cases uden allergisk astma var ekskluderet af studiet. Resultater: Flere cases end kontroller havde fået paracetamol i de første 6 mdr af deres liv, ( 8/28 vs. kontrol gruppen 0/28 p= 0,008). (Da der er tale om meget små antal undersøgte gengives kun de konkrete tal) Paracetamol use in early life and asthma: prospective birth cohort study, Lowe A et al, BMJ 2010 Dette studie er et kohorte studie, der foregår i Melbourne i Australien. Der er inkluderet 620 børn fra fødsel i årene For at blive inkluderet i undersøgelsen skulle en eller flere af børnenes forældre have eksem, astma, allergisk rhinit eller alvorlig fødevareallergi. 495 gennemførte followup perioden på 6-7 år (79,8 %). I studiet blev astma defineret som en eller flere episoder med astma diagnosticeret via familiens læge. Informationer blev indsamlet ved at en sygeplejerske interviewede forældrene per telefon. Var der tale om børn i 0-2 års alderen og familiens læge havde kaldt symptomerne astma lignende tilstand, blev disse grupperet som infantil hvæsen. I de første 64 uger af barnets liv var der telefonopkald fra en sygeplejerske hver 4. uge, herefter da barnet var 78 uger og 2 år (104 uger). Paracetamol forbruget blev tilsvarende vurderet via telefoninterview. Der blev noteret antal dage barnet havde været udsat for paracetamol, men ikke taget højde for dosis eller antal doseringer pr. dag. Indikationen for paracetamolbehandling kategoriseres i følgende kategorier; Nedre luftvejssymptomer(n=104), eksem/allergi (n=13), øvre luftvejssymptomer (n=510), anden ikke luftvejsrelateret sygdom (n=537). 7

8 Resultaterne viste at 148/495 børn ved 6-7 års alderen havde astma. Ujusterede data viste en OR på 1,18 (CI 1,00-1,39) i forhold til fordobling af antal dage der var paracetamol indtag, uanset årsag til indtaget. Når der blev taget højde for standard confoundere i form af køn, familie disposition til astma, tilstedeværelse af ældre søskende samt hyppigheden af infektioner i de første 2 år, forsvandt denne sammenhæng og gav en OR på 1,08 (0,91-1,29). Når man ser på undergruppen anden ikke luftvejsrelateret sygdom og korrigerer for antal af infektioner, ses ingen signifikant sammenhæng mellem indtag af paracetamol og udvikling af astma, OR: 0,98 (0,83-1,17). Undersøgelsen finder sammenhæng mellem panodil og infantil hvæsen i de første 2 leveår, også når der er taget højde for hyppigheden af infektioner OR: 1,44, (1,17-1,77). Man ser derimod ikke øget risiko for infantil hvæsen når paracetamol gives på indikation af anden ikke luftvejsrelateret sygdom (OR 1,07,CI 0,88-1,29). Symptoms of asthma and atopic disorders in preschool children: prevalence and risk factors. Wong et al. Clinical and Experimental Allergy, Det drejer sig om et tværsnitsstudie og var oprindeligt designet til at måle prævalensen af, og risikofaktorerne for, astma og atopisk lidelse hos førskolebørn i Hong Kong. Det er et stort studie hvor i alt 3089 børn indgår. De er tilfældigt udvalgt fra børnehaver og vuggestuer i Hong Kong. Astma er i dette studie defineret på flere måder, der er spurgt til symptomer som hvæsende vejrtrækning og selvrapporteret astma, derudover er der lavet en undergruppe Aktuelle symptomer, der inkluderer de børn, der har haft astmatiske symptomer(selvrapporteret) inden for de seneste 12mdr. Asthma ever betyder, at man på et tidspunkt i sit liv er blevet lægediagnosticeret med astma. Der er spurgt ind til paracetamol forbruget retrospektivt, og studiet var ikke lavet med henblik på dette specifikke forskningsspørgsmål. Paracetamol forbruget er inddelt i 3 grupper: sjældent/aldrig, mindst én gang årligt eller mindst én gang pr måned. Der er lavet såvel en univariat som multivariat analyse af data, hvor man har korrigeret for demografiske og familiære faktorer(det fremgår ikke helt klart hvilke), køn, forældres uddannelsesniveau, disposition til astma samt fødselssted. Resultatet viser en dosisresponssammenhæng mellem forbruget af paracetamol og hvæsende vejrtrækning inden for de seneste 12 mdr. OR(1 gang pr år) = 1,53(1,04-2,00), OR(1 gang pr måned) = 2,41(1,50-3,87). Infections, medication use and the prevalence of symptoms of asthma, rhinitis, and eczema in childhood. Cohet et al. J Epidemiol Community Health, Dette er endnu et tværsnitsstudie, hvor 2 grupper er sammenlignet ift. historiske data. Studiet er stort, der deltager i alt 4123 børn (frafaldsprocent omkring 50%). Som titlen antyder, var studiets formål at undersøge associationen mellem infektioner i 0-4 års alderen, medicinforbrug (antibiotika og paracetamol) tidligt i livet og den efterfølgende risiko for at udvikle astma i 6-7- årsalderen. Børnene i denne undersøgelse er fra New Zealand. Børnene er inddelt i 2 grupper: én 8

9 infektionsgruppe der er valgt ud fra EpiSurv Databasen, hvortil alle sundhedsprofesionelle i New Zealand indberetter diagnoser. Inklusionskriterier: børn født , registreret i databasen med infektionssygdom da de var 0-4 år.. Den generelle gruppe er tilfældigt udvalgt blandt skolebørn i Wellington, NZ. Astma er i dette studie defineret vha. nøglespørgsmål, hvor man taler om hvæsende vejrtrækning inden for de seneste 12 mdr. eller astma i det hele taget. Det fremgår dermed ikke helt klart hvordan diagnosen er stillet. Oplysninger om outcome (astma) og exponeringen (paracetamol forbrug) er opnået via spørgeskemaer til forældrene i begge grupper. Der er adspurgt til eksponering i første leveår og inden for seneste leveår, sidstnævnte gruppe inddeles ydereligere i paracetamol mere eller mindre end én gang om måneden. For aktuel hvæsende vejrtrækning er OR for børn eksponeret for paracetamol i 1. leveår 1,38(1,04-1,83) og OR for børn eksponeret for paracetamol>1 gang om måneden 2,10 (1,78-2,49). De tilsvarende estimater for astma var OR =1,72(1,32-2,23) og OR= 1,57(1,34-1,84). Der er i beregning af data korrigeret for køn, familiestørrelse, antibiotikaforbrug, dyrehold. Association between paracetamol use in infancy and childhood, and risk of asthma, rhinoconjunctivis, and eczema in children aged 6-7 years. Analysis from phase Three of ISAAC programme. Beasley R. et al. Lancet September 2008 Dette er et internationalt multicenter tværsnitstudie foretaget i 73 centre i 31 lande. I studiet er der inkluderet børn i alderen 6-7 år. Astma symptomer, sværhedsgraden af astma og brug af paracetamol er opgjort ud fra spørgeskema til forældrene. Astma symptomer består i: har dit barn haft hvæsende eller pibende vejtrækning i de sidste 12 måneder. Sværhedsgraden af astma vurderes ift.; >4 anfald i løbet et år, påvirket søvn hos barnet mere en nat om ugen, påvirket tale hos barnet med 1-2 ord ad gang mellem vejtrækningen, hvilket indikerer svær astma. Paracetamol forbrug er defineret som; gav du ofte paracetamol for feber i de første 12 måneder af dit barns liv? Hvor ofte har du givet din barn paracetamol I de foregående 12 måneder (aldrig, mindst en gang om året, mindst en gang om måneden)? Resultaterne viser at brug af paracetamol i de første leve år øger risikoen for astma i 6-7 alderen, OR 1,82(1,70-1,95). Efter korrektion for maternal uddannelse, antibiotika i de første leve år, amning, rygevaner, kost og søskende ses fortsat signifikant øget risiko for astma, OR 1.43( ). Denne øgede risiko ses i forskellige lande over hele kloden. OR for aktuelle astma symptomer ved paracetamol forbrug sv.t. medium(mindst en gang om året) og høj(mindst en gang om måneden) versus ingen forbrug er 1.52( ) og 3.01(2, ). Altså ses en signifikant dosis-respons sammenhæng. Factors associated with severe disease in a population of asthmatic children of Bogota, Colombia. Carlos Rodriguez-Martinez, Journal of asthma

10 Dette studie er et tværsnitsstudie foretaget i Bogota Colombia. Der er inkluderet 175 børn i alderen 2-16 år diagnosticeret med astma via en astma klinik maj-november Data er indsamlet via spørgeskema, hvor forældrene blev spurgt til symptomer samt div. risikofaktorer for astma. Astma symptomernes sværhedsgrad var opgjort ud fra spørgeskema, hvor børnenes medicinering var sammenholdt med astmasymptomer. Symptomerne blev vurderet ud fra spørgsmålet Hvor ofte har dit barn haft tør hoste, hvæsende eller pibende vejrtrækning om natten (bortset fra forkølelse og lungeinfektioner) i de sidste 6 måneder? Herefter blev de inddelt i 4 grupper afhængig af sværhedsgrad. Paracetamol forbruget var opgjort ud fra spørgeskema med spørgsmålene; Vanligt brug af paracetamol ved feber i de første 12 måneder af barnets liv og Vanligt brug af paracetamol ved feber i de 12 måneder forud for undersøgelsen. Gruppen med de alvorligste astmasymptomer blev sammenlignet med gruppen med de mildeste astmasymptomer. Resultaterne viser, at der i en multivariat analyse, ang. brugen at paracetamol i en 12 mdr. periode forud for spørgeskemaundersøgelsen, er en OR på 3,13 (1,14-8,56). Dvs. en statistisk signifikant sammenhæng mellem brugen af paracetamol i en 12 mdr. periode forud for symptomerne. I undersøgelsen er der korrigeret for amning, ældre søskende, mors alder og uddannelsesniveau samt astma varighed>2år. DISKUSSION 6 ud af 7 artikler viser en statistisk signifikant sammenhæng mellem paracetamolforbrug og udvikling af astma hos børn (4,6,7,8,9,10). Vi vurderer imidlertid, at en kritisk gennemgang af artiklernes kvalitet er nødvendigt for, at kunne drage en sådan konklusion. I det følgende vil vi dels kommentere på kvaliteten af vores egen opbygning af rapporten og dels på de gennemgåede artikler. Styrker og svagheder ved vores studie Vi har opbygget et projekt, der var realistisk at gennemføre under de givne rammer. Dette giver naturligvis også visse begrænsninger. Bl.a. kan nævnes, at vi ikke har publiceringer tidligere end år 2000, samt at vi ikke har vurderet på eksposition af paracetamol prænatalt eller på outcome (astma) i voksenlivet. Mht. tidsrammen er der først rigtigt kommet gang i publiceringer ang udvikling af astma hos børn der brugte paracetamol sidst i 90érne. Vi vurderer derfor, at tidsafgrænsningen fra år 2000 til nu er hensigtsmæssigt. 10

11 Såfremt paracetamol øger risikoen for astma, vil vi forvente også at finde dette ved prænatal udsættelse herfor samt ved indtag hos voksne. Da disse studier ikke er inkluderet, er styrken af vores studie ikke så stor som den kunne have været. I vores datasøgning har vi udelukket artikler med ordet wheezing i stedet for astma. Under vores arbejde med artiklerne er det imidlertid gået op for os, at denne adskillelse er problematisk, da definitionen af astma er lidt flydende og flere artikler bruger selvrapporterede symptomer til at stille diagnosen astma. I en stor metaanalyse Acetaminophen use and the risk of asthma in children and adults Etminan M. et al fra 2009(14) gjorde de lignende fund i deres artikelsøgning, og ændrede søgekriterier og søgeord til en mere udtømmende søgning. Grundet vores tidsrammer har dette ikke været muligt for os. Vi har valgt kun at søge i en database, hvilket naturligvis kan være mangelfuldt. Til gengæld benyttede vi de fundne artiklers referenceliste til at søge relevant litteratur. For at projektet var realistisk at gennemføre måtte vi endvidere afgrænse tidsrummet vi søgte artikler i. Efterfølgende er der dukket yderligere artikler frem. En af dem nåede at komme med. Den vedvarende fremkomst af ny litteratur på området bekræfter, at sammenhængen mellem panodil og astma har stor forskningsmæssig bevågenhed. Hovedparten af de studier vi fandt ved vores søgning, viste en sammenhæng mellem indtag af paracetamol og udvikling af astmatiske symptomer. Dette kan skyldes en reel sammenhæng, men vi kan ikke afvise, at det drejer sig om publikationsbias, da vi ved, at tidsskrifter har en tendens til hurtigere at acceptere manuskripter, der rapporterer positive resultater. I dette tilfælde kan man dog forestille sig, at der også vil være stor interesse fra læger såvel som medicinalindustrien i at publicere negative fund. Bias og confounding; I litteraturstudier kan man ikke blot blindt acceptere de præsenterede data. Der må vurderes på studiernes kvalitet. Nogle reviews gør dette ved at give artiklerne point ud fra studiernes interne og eksterne validitet. Vi har valgt alene at kommentere på studiernes styrker og svagheder, men har fravalgt at give dem karakterer. I det følgende vil de hyppigste bias og confoundingtyper blive gennemgået kort teoretisk. Efterfølgende vil vi kommentere på de enkelte studiers styrker og svagheder. Selektionsbias opstår når association mellem eksponering og sygdom er forskellig for dem der deltager og dem der ikke deltager i studiet. Opstår bl.a. ved stort frafald, idet man ikke kan være sikker på at den endelige studiepopulation svarer til den gruppe man oprindeligt udvalgte mht. helbredsforhold. Et bortfald der hverken har sammenhæng med udfald eller eksponering påvirker ikke associationsmålet. Det kan dog være vanskeligt at karakterisere bortfaldet, og når det er over en vis størrelse, vækker det altid bekymring. Bortfald der både hænger sammen med eksponering og udfald vil medføre bias. 11

12 Informationsbias er systematisk fejl der opstår, hvis informationen, samlet om eller fra personerne som deltager i studiet, er fejlagtig. Man taler da om mis-klassifikation, der kan være differentieret eller ikke-differentieret. Den hyppigste form for informationsbias som fremkommer i case-kontrol studier er recall bias, fordi pt er er spurgt om eksponeringen efter at udfaldet er sket. Såfremt cases og kontroller systematisk giver forskellige oplysninger opstår denne form for bias. Confounding er en konkurrerende sygdomsårsag, som er skævt fordelt imellem eksponerede og ikke-eksponerede personer. For at en faktor kan være en confounder, skal tre forhold være opfyldt; 1) Faktoren skal være en selvstændig risikofaktor for udvikling af sygdommen, 2) der skal være en statistisk association mellem forekomsten af eksponeringen og confounderen, og endelig 3) må confounderen ikke være et led i årsagskæden mellem eksponering og effekt. Dette kan undgås / mindskes med restriktion, matching, eller stratifikation. Confounding by indication er ofte det største problem ved observerende farmakoepidemiologiske studier. Herved menes, at en patient udvælges til at gennemgå specielle diagnostiske udredninger eller behandlinger på indikation dvs lægen foretager et skøn der ligger ud over blot registrering af målbare data. Derved er der underliggende information, der ikke lader sig kontrollere. Kan elimineres ved at foretage randomisering til behandling. Generalisérbarhed; Flere af studierne er fra vestlige lande, hvor klima og tilgangen til sundhedsvæsenet vurderes at være ca. som i Danmark, men der er også studier fra Hong Kong(7), Singapore(9) samt Columbia(8), hvor vi vurderer, at klimatiske forhold såvel som opbygning af sundhedsvæsenet samt tilgængelighed af sundhedsydelser er så væsentligt forskellig fra Danmark, at man ikke kan overføre data direkte til danske forhold. Mange af studierne er meget store og populationerne er taget fra stikprøver i hele befolkninger, hvilket gør at generaliserbarheden vurderes stor. Men der er også studier, hvor studiepopulationen er taget blandt børn med defineret astma eller kendt disposition til atopisk lidelse. Dette nedsætter generaliserbarheden til almenbefolkningen. Tilgængeligheden af sundhedsydelser og dermed diagnosticeringen af astma samt muligheden for at få paracetamol til sine børn er umiddelbart svært at gennemskue sammenligneligheden for, og kan dermed påvirke genereliserbarheden væsentligt. Styrker og svagheder ved studierne; Asthma morbidity after the short-term use of ibuprofen in children. Lesko S. et al, Pediatrics 2002 Styrker; En randomiseret dobbelt-blindet undersøgelse er normalt en stærk opbygning af et studie. Man undgår confounding by indication, da grupperne bliver randomiseret til hver deres behandling, dermed bliver lægens holdning til sygdommen og hvad der måtte være den bedste 12

13 behandling sat ud af kraft. Grupperne vælges tilfældigt, hvormed man forsøger at neutralisere variationen blandt deltagerne. Svagheder; Studiet er oprindeligt designet til at vurdere om ibuprofen øger risikoen for astmamorbiditet. Paracetamol var valgt som kontrol. Inklusionskriterie var at barnet havde astma, hvilket nedsætter generaliserbarheden. Der er fremsat teorier om, at ibuprofen nedsætter risikoen for astma. Hvis det er rigtigt kan vi ikke konkludere, om vi her ser den beskyttende effekt af ibuprofen eller en fremprovokerende effekt af paracetamol. A matched patient-sibling study on the usage of paracetamol and subsequent development of allergy and asthma. Koniman R et al. Pediatric Allergy Immunology 2007 Styrker; Et søskende studie er normalt et stærkt studie, da man allerede i designet har forsøgt at kontrollere for de faktorer, som er stabile i familien over tid som f.eks. arvelighed, socioøkonomiske, sociale og familiære faktorer. Dermed prøver man at eliminere potentielle confoundere. Svagheder; Der er tale om en meget lille population, og der er et stort frafald, som der ikke er gjort systematisk rede for. Dette medfører en risiko for selektionsbias. Da vi ikke ved til hvilken retning, bliver det vanskeligt at tolke resultatet fornuftigt. Da forældrene skulle huske mellem 3-10 år tilbage, kan der være udtalt recallbias, idet man vil forvente at forældre til børn med astma, vil være mere opmærksomme på potentielle risikofaktorer i den tidlige barndom. Paracetamol use in early life and asthma: prospective birth cohort study, Lowe A et al, BMJ 2010 Styrker; Der er tale om et studie med en 7 års follow-up periode. Der er med forholdsvist korte intervaller spurgt ind til disposition og outcome. Dette minimerer recall bias. Det har været muligt at tage højde for confounding by indication, da indikationen for paracetamolforbrug er udspecificeret. Der kan derfor fremvises data for udvikling af astma hos børn der har fået paracetamol, men aldrig har haft nedre luftvejssymptomer. Der er ikke andre studier, der har kunnet gøre dette. Det skal dog bemærkes, at gruppens størrelse ikke klart fremgår, hvilket vanskeliggør vurderingen af, hvor stor vægt der skal tillægges fundene. Svagheder; Studiet er ikke udviklet for specifikt at kunne udtale sig om udvikling af astma ved indtag af paracetamol. Der er udelukkende inkluderet patienter, der allerede har høj disponering for at udvikle astma, og man kan derfor forestille sig, at paracetamols medvirken i dette vil blive så forsvindende lille, at den ikke kan måles i studiet. Vi noterer os, at der er et 20 % frafald i follow-up perioden, hvilket giver mulighed for et vist selektionsbias. Forfatterne vurderer dog, at der ikke er forskel på udsættelsen for paracetamol og tidlige tegn på allergisk sygdom ift. den gruppe der gennemførte follow-up perioden. 13

14 Der er ikke taget højde for dosis pr. dgn af paracetamol. Forbruget er målt i antal dage, der er givet et præparat indeholdende paracetamol. Dette kan sløre en dosis-respons sammenhæng og giver dermed en informationsbias. Vi bemærker endvidere at flere af forfatterne har tilknytning til GlaxoSmithKline eller projekter der får støtte herfra. GSK er en stor producent af paracetamol produkter. I princippet kan der være risiko for, at forfatterne lader sig påvirke af medicinalindustrien, som naturligvis vil være interesseret i at fjerne almenbefolkningens bekymring for at købe deres produkter. Dette kan være såvel bevidst som ubevidst. Der er dermed risiko for at projektets resultater kan blive vægtet til fordel for medicinalindustrien. Vi studsede endvidere over at artiklen refererer med flere fejlagtige bemærkninger til ISAAC studiet, som vi også har gennemgået. Ex helt faktuelle oplysninger om antallet af lande og centre, men også ift. dosis-respons sammenhæng som de ikke vurderer er til stede. Dette finder vi, at der helt klart er, da paracetamol indtaget er delt op aldrig, 1-11 gange pr år eller mere end 1 gang pr mdr.. De resterende 4 undersøgelser er alle tværsnitsundersøgelser/cross sectional design. Der spørges dog tilbage i tiden mhp. både outcome og eksponering. Designet er derfor ikke en klassisk tværsnitsundersøgelse, den har også nogle af de svagheder, som karakteriserer et case-kontrol studie med restrospektiv indsamling af data. En klassisk tværsnitsundersøgelse kan traditionelt ikke belyse årsagssammenhænge, altså afgøre om sygdom er en følge af eksponeringen, eller eksponeringen følger sygdommen (reverse causation). Når der spørges til pandodil forbrug i første leveår og prævalens af astma i 6-7 års alderen, har forfatterne indbygget et tidsforløb og dermed risiko for recall bias. Derudover er der tale om en selekteret population, idet de alle har overlevet barndommen. Symptoms of asthma and atopic disorders in preschool children: prevalence and risk factors. Wong et al. Clinical and Experimental Allergy, Styrker; Der er tale om et stort studie, hvor der deltager 3089 børn. Studiegruppen er tilfældigt udvalgt blandt børnehaver og vuggestuer i Hong Kong. Af den først udvalgte gruppe er der et frafald på 14 %, hvilket er acceptabelt og kun medfører lille risiko for selektionsbias. Paracetamol forbruget er inddelt i 3 grupper, med stigende forbrug, hvilket gør det muligt at vise en dosisresponssammenhæng. Svagheder; Data for eksponering er indsamlet retrospektivt og derfor er der stor risiko for recall bias, da forældrene til syge børn formentligt vil være mere opmærksomme på deres børns paracetamolforbrug. Der er risiko for differentieret mis-klassifikation og dermed en overestimering af paracetamols betydning for udviklingen af astma. 14

15 Astma er meget forskelligt defineret. Gruppen repræsenterer både lægediagnosticeret astma og selvrapporterede data. Mht. lægediagnosticeret astma fremgår det ikke, efter hvilke diagnostiske kriterier diagnosen er stillet, og der er heller ikke nævnt om astmatisk bronkitis indgår. Infections, medication use and the prevalence of symptoms of asthma, rhinitis, and eczema in childhood. Cohet et al. J Epidemiol Community Health, Styrker; Stort studie hvor 4123 børn deltager. Svagheder; Studiet var fra start tænkt til at belyse om infektioner beskytter mod astma, men bifundene (bl.a. paracetamol) kommer til at fylde en del i den endelige artikel. Der er et frafald på næsten 50 %. Forfatterne mener, at der ikke er en væsentlig forskel på frafald i de 2 grupper, men det kan jo meget vel være, at forældre til børn, der er syge på undersøgelsestidspunktet er mere interesserede i at deltage i undersøgelsen og måske endda også husker bedre. Dermed risiko for såvel selektions- som recall bias. Til identifikation af case-gruppen er brugt en new zealandsk database, men det fremgår ikke umiddelbart om den er fyldestgørende, forstået på den måde at det ikke sikkert fremgår om alle sygdomme indberettes dertil. Gruppen af infektionsbørn er hentet fra hele NZ, hvorimod kontrolgruppen er taget fra Wellington (dvs en storby). Dette kan være problematisk, da forureningsgraden i byer, kan øge risikoen for astma. Såfremt dette er tilfældet vil det medføre en underestimering af betydningen. Association between paracetamol use in infancy and childhood, and risk of asthma, rhinoconjunctivis, and eczema in children aged 6-7 years. Analyses from phase Three of ISAAC programme. Beasley R. et al. Lancet September 2008 Styrker; Der er tale om et studie af en enorm størrelse og med en stor variation i landene der er inkluderet. ISAAC protokollen er en fortløbende undersøgelse, der har stået på i mange år, og spørgeskemaet har været afprøvet flere gange. Svagheder; Da der er tale om en spørgeskema undersøgelse kan der være recall bias da forældrene skulle huske 6-7 år tilbage i tiden. Dette kan give problemer ift. tolkning af dosis-respons sammenhæng. Der spørges til ekspositioner og outcome i samme spørgeskema, hvilket kan give recall bias. Astma diagnosen er ikke læge verificeret, men stilles via forældrenes symptombeskrivelse. Factors associated with severe disease in a population of asthmatic children of Bogota Colombia. Carlos Rodriguez Martinez, Journal of asthma Styrker; Astma definitionen er meget gennemarbejdet, da børnene alle oprindeligt har fået stillet diagnosen astma via en pædiatrisk speciallæge, og endvidere har sammenholdt symptomer med den medicinske behandling, hvorefter de er rubriceret i grader af astma. Svagheder; Der er tale om en forholdsvis lille population og der er ikke taget højde for hyppigheden af infektioner hvilket kan give reverse causation. 15

16 Definitionen af paracetamol forbruget er en subjektiv vurdering af, hvad der er vanligt brug hvilket kan give informations bias. Konklusion Samlet set tyder 6 studier på, at der er en sammenhæng mellem indtag af paracetamol og udvikling af astma(4,6,7,8,9,10). Der skelnes her ikke til, om der er tale om astma eller hvæsende vejrtrækning. Det skal dog bemærkes, at fire af studierne er tværsnitsstudier(4,7,8,10), hvilket vanskeliggør vurderingen af årsagssammenhæng. To af studierne er meget små (8,9) og tre af dem foregår i lande som klimatisk og socialt er meget forskellige fra Danmark (7,8,9). Astma diagnosen var i flere studier selvrapporteret ud fra spørgsmål ang. kliniske symptomer (4,7,10) eller ud fra hvad forældrene havde forstået på den praktiserende læge (5). Paracetamol forbruget er ligeledes forældre rapporteret, og skal i flere studier huskes flere år tilbage (4,7,8,9,10). Dermed er der stor risiko for recall-bias. For flere af studierne er det vanskeligt at udelukke reverse causation. Et enkelt studie tyder i modsat retning, dvs. ingen øget risiko for udvikling af astma(5). Dette er umiddelbart et grundigt prospektivt gennemført studie, men en sammenhæng mellem indtag af paracetamol og udvikling af astmatiske symptomer kunne drukne, da gruppen der undersøges i forvejen er stærkt disponerede til at udvikle astma. Til gengæld er det det eneste studie, der har mulighed for at regulere for confounding by indication. Det bemærkes dog, at forfatterne kan have forskellige interessekonflikter pga. engagement med GSK. I et systematisk review og meta-analayse publiceret i Chest 2009(14) blev de store medicinske databaser gennemgået for at belyse, om der er sammenhæng mellem brug af paracetamol og risiko for astma hos børn. I dette studie samledes resultater af tretten tværsnitsstudier, fire kohortestudier og to case control studier. Der beregnes et samlet risikoestimat for astma blandt børn som har fået paracetmol 12 måneder før astma diagnosen og i det første leveår. OR 1,60(95% CI 1,48 to 1,74) og 1,47 ( 95% CI 1,36 to 1,56) henholdsvis. Vi har ikke udregnet et fælles risikoestimat, men det vurderes samlet set at være i overensstemmelse med resultatet i vores studie. Vi vurderer dog, at studiernes kvalitet ikke er af en grad, så der endegyldigt er bevis for at paracetamol giver astma. Mistanken om udvikling af astma eller astmatiske symptomer er dog ikke endeligt afkræftet, hvilket vi mener, burde føre til genovervejelse af, om paracetamol til børn skal vedblive at være et håndkøbspræparat. For endeligt at sige om det blot drejer sig om en association eller der er en reel risikoforøgelse, må der yderligere studier på banen. 16

17 Et relevant studiedesign kunne være et klinisk randomiseret studie. Doseringsanbefalingerne til børn er: paracetamol 50mg/kg pr døgn, fordelt på 3-4 doser. Børnene skal randomiseres til 2 grupper, 1 hvor de får paracetamol som smertestillende, og en hvor man vælger alternativt analgetica f. eks NSAID. Af etiske årsager kan man ved behov for smertestillende ikke lave en reel placebogruppe. Ideelt set skulle designet indeholde en mulighed for at inddele paracetamolgruppen i 2 undergrupper, med lavt og højt indtag af stoffet, således at man, hvis der er en sammenhæng, ville kunne dokumentere en dosisresponsudvikling. En anden mulighed er at lave et kohortestudie, hvor gravide kvinder bliver inkluderet og løbende interviewes ang. paracetamol forbrug hos først den gravide og senere hos barnet, samt af hvilken årsag. Der skal endvidere løbende spørges ind til astmatiske symptomer eller diagnoser. Diagnostiske oplysninger kan evt. samkøres med register oplysninger. Samlet set opfordrer vi til opmærksomhed omkring, at paracetamol til børn skal anvendes med omtanke. Paracetamol er velegnet til børn med smerter, men feber i sig selv er ikke indikation for paracetamol, da risikoen for udvikling af astmatisk vejrtrækning endnu ikke er afkræftet. Vi vurderer, at ny forskning på området kunne være højst relevant. Referenceliste 1) Smertestillende kan måske udløse astma. Alt om Børn, aug ) Folkesundhedsrapporten Danmark Mette Kjøller et al. Statens Institut for Folkesundhed. Syddanske Universitet, ) Praktisk Pædiatri: Schiøtz og Skovby, ) Association between paracetamol use in infancy and childhood, and the risk of asthma, rhinoconjunctivitis, and eczema in children aged 6-7 years: analysis from Phase Three of the ISAAC programme. Beasley R et al, Lancet, 2008 Sep 20;372(9643):

18 5) Paracetamol use in early life and asthma: prospective birth cohort study Lowe AJ et al, BMJ 2010;341:c4616 6) Asthma Morbidity after the short-term use of ibuprofen in children Lesko SM et al, Pediatrics 2002;109;e20 7) Symptoms of astma and atopic disorders in preschool children: prevalence and risk factors. Wong GWK et al, Clin Exp Allergy 2007;37; ) Factors associated with severe disease in a population of asthmatic children of Bogota, Columbia. Rodriguez-Martinez C et al, J Asthma 2008;45: ) A matched patient-sibling study on the usage of paracetamol and the subsequent development of allergy and asthma. Koniman R er al, Pediatr Allergy Immunol Mar;18(2): ) Infections, medication use, and the prevalence of symptoms of asthma, rhinitis, and eczema in childhood. Cohet C et al, J Epidemiol Community Health Oct;58(10): ) Paracetamol as a risk factor for allergic disorders. Lowe A, Lancet Jan 10;373(9658):120; author reply ) Paracetamol as a risk factor for allergic disorders. Singh M, Lancet Jan 10;373(9658):119; author reply ) Paracetamol as a risk factor for allergic disorders. Lawrence J, Lancet Jan 10;373(9658):119; author reply ) Acetaminophen use and the risk of asthma in children and adults: a systematic review and metaanalysis Etminan M et al, Chest 2009 nov 136(5): Epub aug 20. Review 15) A Review of Ibuprofen and Acetaminophen Use in Febrile Children and the Occurrence of Asthma- Related Symptoms. Kanabar D et al, Clin Ther, 2007 Dec;29(12):

19 Bilag 1 Arbejdsfordeling; Helene Elsborg er hovedansvarlig for analyse af artiklerne; Infection, medication use, and the prevalence og symptoms of asthma, rhinitis and eczema in childhood, Cohet catherine et al. Symptoms of asthma and atopic disorders in prescool children: prevalence and risk factors, Wong G.W.K et al Baggrundsafsnittet Sharmaarke Musse er hovedansvarlig for analyse af artiklerne; Asthma Morbidity After the Short-Term Use og Ibuprofen in Children, Lesko S. et al A matched patient-sibling study on the usage of paracetamol and the subsequent development of allergy and asthma, Koniman R. et al. Association between paracetamol use in infancy and childhood, and risk of asthma, rhinoconjunctivitis, and eczema in children aged 6-7 years:analysis from Phase Three of the ISAAC programe, Beasley R et al Mette Nørby Nielsen er hovedansvarlig for analyse af artiklerne; Factors associated with severe disease in a population of asthmatic children of Bogota, Colombia, Martinez C. R. et al. Paracetamol use in early life and asthma: prospective birth cohort study, Lowe A et al, BMJ 2010 Metodeafsnit Diskussion og konklusion er skrevet I fællesskab i en grad så det er vanskeligt at sætte forfatter på 19

20 Bilag 2 Artikelnavn Association between paracetamol use in infancy and childhood and risk of asthma, rhinoconjunctivitis and eczema in children aged 6-7 years: analysis from Phase three of the ISAAC Programme Asthma Morbidity after the shortterm use of ibuprofen in children Symptoms of asthma and atopic disorders in preschool children: prevalence and risk factors Factors associated with severe disease in a population of asthmatic children in Bogota, Columbia Forfatter/ Tidsskrift Beasly R et al Lancet Sep 20;372(9643): Lesko SM et al Pediatrics 2002; 109;e20 Wong et al Clin Exp Allergy 2007; 37: Rodriguez- Martinez C et al J Asthma 2008; 45: Design Population Exponering Resultater Statistik Confoundere Bemærkninger Tvæssnitsstudie Spørgeskema us til forældre Randomiseret dobbeltblindt klinisk kontrolleret forsøg Follow up i 4 uger Tværsnitsstudie Spørgeskema us til forældrene, der svarer på både aktuelle og historiske eksponeringer Tværsnitsstudie N=175 Børn 6-7 år, fordelt I 31 lande over hele kloden. N= Børn ½år til 12år Boston, USA N=1879 Børn 2-6 år fra vuggestuer og børnehaver i Hong Kong N=3089 Børn i 2-16år fra astmaklinik i Bogota, Columbia Brug af paracetamol mod feber i det første leveår, brug af paracetamol inden for det seneste år (dosis-inddelt) Ibuprofen 5mg/kg Ibuprofen 10mg/kg Paracetamol Alle givet mod feber Paracetamolforbrug Paracetamolforbrug i første leveår og inden for seneste år 20 Brug af paracetamol i det første leveår øger risikoen for astma i 6-7 års alderen, det samme gør brug inden for det seneste år.dder ser ud til at være dosisrespons sammenhæng. Der ser ud til at være en beskyttende effekt af ibuprofen mod astma, men som studiet er designet kan man ikke sige om det reelt er paracetamol der øger risikoen istedet Stigende forbrug af paracetamol øger risikoen for astma (hvæsende vejrtrækning) Ved korrigeret analyse ser der ud til at være øget risiko for udvikling af astma, hvis der har været brugt prc inden for det seneste år. Astma OR(paracetamol i første leveår) 1,82(1,70-1,95) Astma OR(paracetamol medium vs none) 1,31(1,19-1,44) OR(paracetamol høj vs none) 3,92(3,56-4,32) RR 0,56(0,34-0,95) Multivariant analyse: OR(paracetamol mindst 1 gang om året) = 1,53(1,04-2,0) OR(paracetamol mindst 1 gang om måneden)= 2,41(1,5-3,87) Multivariat analyse: OR 3,13(1,14-8,56) Korrigeret for: Maternel uddannelse, antibiotika i første leveår, amning, forældres rygevaner, kost, søskende Recall bias Confounding by indication Korrigeret for alder, køn og race Der er korrigeret for atopi i familien, forældres uddannelsesniveau, brug af cooking fuel, fødselssted, hovedpudetype, fugt og mug i boligen Confounding by indication Der er korrigeret for amning, ældre søskende, mors alder og uddannelsesniveau, astma varighed <2 år. Recall bias Stort verdensomspændende studie, retropektive data, risiko for recall bias. Konsistens for data fra verdensdel til verdensdel. Forældrediagnosticeret astma Studiet er designet mhp at undersøge ibuprofen, så resultatet skal tages med forbehold, men der ser ud til at være en dosisrespons sammenhæng for risiko for astma i paracetamolgruppen Aldersgruppen matcher vores, gruppen tilfældigt udvalgt. Forskningsspørgsmålet ikke helt klart. Der er kontrolleret for de vigtigste kendte risikofaktorer for astma, men recall bias forbliver et problem Kan resultaterne overføres til DK? Kan der være selektionsbias pga sundhedsvæsenets tilgængelighed i Columbia, Relativt lille gruppe.

21 Artikelnavn A matched patient-sibling study on the usage of paracetamol and the subsequent development og allergy an asthma Infections, medication use, and the prevalence of symptoms of asthma, rhinitis and eczema in childhood Paracetamol use in early life and asthma: prospective birth cohort study Forfatter/ Tidsskrift Koniman R et al Pediatr Allergy Immunol Mar;18(2): Cohet C et al J Epidemiol Community Health Oct;58(10):852-7 Adrian J Lowe et al BMJ 2010;341:c4616 Design Population Exponering Resultater Statistik Confoundere Bemærkninger Case Control studie Tværsnitsstudie Spørgeskema us til forældre svarprocent omkring 50% Kohortestudie Børn 3-10 år fra Singapore N= 68 Børn 6-7 år i New Zealand/Wellington N=4123 Børn 0-7 år fra allergifamilier i Melbourne, Australien N=620/495 Indrullet , følges i 7 år Paracetamolforbrug inden for første 6 levemåneder Paracetamol i første leveår, paracetamol i det seneste år. Forbrug af paracetamol inden for første 2 leveår, målt i antal dage ikke reel dosis Der ser ud til at være øget risiko for astma, hvis man har fået paracetamol de første 6 mdr i livet Såvel paracetamolforbrug inden for det første leveår som inden for det seneste år er associeret med hvæsende vejrtrækning og astma Paracetamol inden for første 2 leveår ikke selvstændig risikofaktor for udvikling af astma i 7 års alderen. 8/28 vs 0/28 p=0,008 Aktuel hvæsen OR (paracetamol inden for første leve år) 1,38(1,04-1,83) OR (paracetamol > en gang om måneden) 2,10(1,78-2,49) Astma i det hele taget OR (paracetamol inden for første leveår) 1,72(1,32-2,23) OR (paracetamol > en gang om måneden) 1,57(1,34-1,84) OR(hvæsen) 1,07(0,88-1,29) OR(astma) 0,98 (0,83-1,17) I designet korrigeret for arv, miljø, socioøkonomiske faktorer, da det er et søskendestudie. Recallbias Køn, familiestørrelse, antibiotikaforbrug, kæledyr, landbrugsdyr Korrigeret for køn, dispositioner, søskende samt behandlingskrævende infektioner Der er frafald der ikke er forklaret, Vanskeligt at bruge resultatet da vi ikke selv kan tolke på det. Lille population. Studiets primære formål var at undersøge om infektioner I barndommen nedsætter risikoen for at få astma senere I barndommen. Paracetamol-delen er reelt et bifund. Har ikke vist dosisresponssammenhæng. Astma defineret som diagnose ved egen læge. Forfattere bemærkes at have modtaget støtte fra GSK. 21

22 Bilag 3 Projektprotokol; Baggrund og ide; Paracetamol og risiko for astma hos børn Projektet udført af Helene Elsborg, Sharmaarke Musse og Mette Nørby Nielsen Via populistiske medier er vi stødt på udtalelsen om, at børns indtag af paranodil skulle øge risikoen for udvikling af astma. Det er vores erfaring fra den kliniske hverdag, at paracetamol er første valg til smertelindring til børn, og hverken vi eller nærmeste kolleger kender umiddelbart til denne sammenhæng eller forholder os til denne evt. risiko i hverdagen. Endvidere er hvæsende vejrtrækning et meget hyppigt symptom hos børn, dels som astmatisk bronchit, dels som regelret astma. Formål; Vi ønsker med vores forskningstræningsopgave at foretage et litteraturstudie til at belyse om der er en sammenhæng mellem forbrugen af paracetamol hos børn og forekomsten af astma. Materiale og metodeafsnit; I den medicinske database PubMed vil vi foretage en søgning med følgende MeSH-termer; Asthma and Acethominophen. Vi vil benytte begrænsningen all children 0-18 year. Vi vil foretage en kritisk gennemgang af overskrifter/abstracts, for at dobbeltkontrollere at de opfylder vores MESH-termer. Vi vil udelukke artikler ældre end år Vi udelukker artikler hvor dataindsamling overlapper hinanden, og vælger da de mest fyldestgørende studier. For at sikre at vi har lavet en fyldestgørende søgning vil vi skimme de valgte artiklers litteraturliste og inkludere hvis artikler opfylder ovennævnte kriterier. Da det er et emne der er en del fokus på i øjeblikket, vælger vi at inkludere nye artikler vi bliver bekendt med indenfor den første måned, som også opfylder ovennævnte. Vores resultater forventer vi at fremstille systematisk i en tabel med efterfølgende diskussion af data, deres validitet og fejlkilder. Endeligt vil vi konkludere på vore resultater og evt komme med forslag til hvorledes emnet kan belyses yderligere. 22