BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN Truvada filmovertrukne tabletter. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver filmovertrukken tablet indeholder 200 mg emtricitabin og 245 mg tenofovirdisoproxil (svarende til 300 mg tenofovirdisoproxilfumarat eller 136 mg tenofovir). Hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Filmovertrukken tablet. Blå, kapselformede, filmovertrukne tabletter, på den ene side præget med "GILEAD" og på den anden side med "701". 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Truvada er en fastdosiskombination af emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat. Det er indiceret i antiretroviral kombinationsbehandling til behandling af HIV-1-inficerede voksne. Påvisningen af den gavnlige effekt af kombinationen emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat i antiretroviral behandling er udelukkende baseret på undersøgelser udført med behandlingsnaive patienter (se pkt. 5.1). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Terapi skal startes af en læge med erfaring i behandlingen af HIV-infektion. Dosering Voksne: Den anbefalede dosis af Truvada er én tablet, taget oralt, en gang daglig. For at optimere tenofovirs absorption anbefales det, at Truvada tages sammen med mad. Selv et let måltid forbedrer tenofovirs absorption fra kombinationstabletten (se pkt. 5.2). I tilfælde, hvor det er indiceret at stoppe behandlingen med et af Truvadas stoffer, eller hvor modifikation af dosis er nødvendig, findes separate præparater med emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat. Se produktresuméerne til disse lægemidler. Børn og unge: Sikkerheden og effekten af Truvada til patienter under 18 år er ikke godtgjort. Derfor bør Truvada ikke indgives til børn eller unge. Ældre: Der forefindes intet materiale, hvorpå der kan laves en dosisanbefaling til patienter over 65 år. Det burde dog ikke være nødvendigt at tilpasse den anbefalede daglige dosis til voksne, medmindre der er tegn på nyreinsufficiens. Nyreinsufficiens: Eksponering over for emtricitabin og tenofovir kan øges signifikant, når Truvada indgives hos patienter med moderat til svært nedsat nyrefunktion, da emtricitabin og tenofovir hovedsagelig elimineres ved renal udskillelse. Det er nødvendigt at justere dosisintervallet for Truvada hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance mellem 30 og 49 ml/min), som specificeret nedenfor. 2

3 Kreatininclearance (ml/min)* Anbefalet Hver 24. time Hver 48. time dosisinterval * Beregnet ved hjælp af ideal (slank) legemsvægt Sikkerheden og effekten af disse retningslinier for dosisintervaljustering er ikke blevet klinisk vurderet. Derfor bør klinisk respons på behandling og nyrefunktion overvåges nøje hos disse patienter (se pkt. 4.4 og 5.2). Truvada anbefales ikke til patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) eller til patienter, som kræver hæmodialyse, da de passende dosisreduktioner ikke kan opnås med kombinationstabletten. Nedsat leverfunktion: Truvadas og emtricitabins farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion. Tenofovirs farmakokinetik er undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion, og hos disse patienter er en dosisjustering af tenofovirdisoproxilfumarat ikke nødvendig. Baseret på emtricitabins minimale hepatiske metabolisme og eliminationsvejen gennem nyrerne er det usandsynligt, at en dosisjustering af Truvada vil være nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2). Indgivelsesmåde Hvis patienter har problemer med at synke, kan Truvada indgives umiddelbart efter, at tabletten er opløst i cirka 100 ml vand, appelsinjuice eller druesaft. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for emtricitabin, tenofovir, tenofovirdisoproxilfumarat eller over for et eller flere af hjælpestofferne. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Truvada bør ikke indgives samtidig med andre lægemidler, som indeholder emtricitabin, tenofovirdisoproxil (som fumarat) eller andre cytidinanaloger som lamivudin og zalcitabin (se pkt. 4.5). Trestofsbehandling med nukleosider: Der er rapporteret om høj forekomst af manglende virologisk effekt og om resistensudvikling, begge på et tidligt tidspunkt, når tenofovirdisoproxilfumarat blev kombineret med lamivudin og abacavir eller med lamivudin og didanosin, indgivet en gang dagligt. Der er tæt strukturel lighed imellem lamivudin og emtricitabin og ligheder i disse to stoffers farmakokinetik og farmakodynamik. Derfor kan de samme problemer muligvis ses, hvis Truvada indgives sammen med en tredje nukleosidanalog. Patienter, som får Truvada eller en anden antiretroviral behandling, kan fortsætte med at udvikle opportunistiske infektioner og andre komplikationer af HIV-infektionen og bør derfor holdes under nøje klinisk observation af læger, som har erfaring i behandlingen af patienter med HIV-associerede sygdomme. Patienter skal underrettes om, at det ikke er påvist, at antiretrovirale behandlinger, inklusive Truvada, forebygger risikoen for overførsel af HIV til andre ved seksuel kontakt eller kontaminering af blod. Der skal fortsat anvendes hensigtsmæssige forsigtighedsregler. Truvada indeholder laktosemonohydrat. Derfor bør patienter med sjældne, arvelige sygdomme som galaktoseintolerans, Lapp laktasemangel eller glukose-galaktose malabsorption ikke tage dette lægemiddel. 3

4 Nedsat nyrefunktion: Emtricitabin og tenofovir elimineres primært gennem nyrerne ved en kombination af glomerulusfiltration og aktiv tubulær sekretion. Emtricitabin- og tenofovireksponeringen kan øges markant hos patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion. Derfor kræves der en dosisintervaljustering hos patienter med kreatininclearance mellem 30 og 49 ml/min (se pkt. 5.2). Sikkerheden og effekten af Truvada hos patienter med nedsat nyrefunktion er ikke godtgjort. Når behandlingen med Truvada er blevet indledt med længere dosisintervaller, kræves der nøje overvågning for tegn på toksicitet, som f.eks. forringelse af nyrefunktionen og for ændringer i virusmængden hos patienter med tidligere tilfælde af nedsat nyrefunktion. Truvada anbefales ikke til patienter med kreatininclearance < 30 ml/min eller til patienter, som kræver hæmodialyse, da de nødvendige dosisjusteringer for emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat ikke kan opnås med Truvada (se pkt. 4.2). Hændelser i nyrerne, som kan omfatte hypofosfatæmi, er blevet indberettet ved anvendelsen af tenofovirdisoproxilfumarat i klinisk praksis (se pkt. 4.8). Nøje overvågning af nyrefunktion (serumkreatinin og serumfosfat) anbefales, før Truvada indtages, hver 4. uge i det første år og derefter hver tredje måned. Hos patienter med nyredysfunktion i anamnesen eller hos patienter med risiko for nyredysfunktion bør det overvejes at overvåge nyrefunktionen hyppigere. Brug af Truvada bør undgås med samtidig eller nylig brug af et nefrotoksisk lægemiddel (se pkt. 4.5). Truvada bør undgås hos tidligere antiretroviral-behandlede patienter med HIV-1 med stammer, som har K65R-mutationer (se pkt. 5.1). I en 144-ugers kontrolleret, klinisk undersøgelse, som sammenlignede tenofovirdisoproxilfumarat med stavudin i kombination med lamivudin og efavirenz hos antiretroviral-naive patienter, sås små reduktioner i knoglemineraltætheden i hoften og rygraden hos begge behandlingsgrupper. Reduktionerne i knoglemineraltætheden i rygraden og ændringerne i knoglebiomarkører fra baselinie var i uge 144 signifikant større i gruppen, der blev behandlet med tenofovirdisoproxilfumarat. I denne gruppe var reduktionerne i knoglemineraltætheden i hoften signifikant større indtil uge 96. Der var imidlertid ingen øget risiko for frakturer eller tegn på klinisk relevante knogleabnormiteter over et tidsrum på 144 uger. Hvis der er mistanke om knogleabnormiteter, bør relevant konsultation foretages. Patienter med HIV, som samtidig er inficerede med hepatitis B- eller C-virus: Hos patienter med kronisk hepatitis B eller C, som er i antiretroviral behandling, er der en øget risiko for svære og potentielt fatale, hepatiske uønskede reaktioner. Læger bør holde sig til de aktuelle HIV-behandlingsretningslinjer for optimal håndtering af HIV-infektion hos patienter med samtidig infektion med hepatitis B-virus (HBV). I tilfælde af samtidig antiviral behandling af hepatitis B eller C henvises der også til de relevante produktresuméer til disse lægemidler. Sikkerheden og effekten af Truvada er ikke godtgjort for behandlingen af kronisk HBV-infektion. Emtricitabin og tenofovir, individuelt og i kombinationsbehandling, har udvist aktivitet mod HBV i farmakodynamiske undersøgelser (se pkt. 5.1). Begrænset klinisk erfaring tyder på, at emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat har anti-hbv-aktivitet, når det anvendes i antiretroviral kombinationsbehandling for at kontrollere HIV-infektion. Der er rapporteret om eksacerbationer af hepatitis hos patienter efter seponering af behandlingen med emtricitabin eller tenofovirdisoproxilfumarat. Patienter, som samtidig er inficerede med HIV og HBV, bør overvåges nøje med både klinisk og laboratorisk opfølgning i mindst flere måneder efter, behandlingen med Truvada ophører. Leversygdom: Sikkerheden og effekten af Truvada er ikke godtgjort hos patienter med signifikante, tilgrundliggende leversygdomme. Truvadas og emtricitabins farmakokinetik er ikke undersøgt hos 4

5 patienter med nedsat leverfunktion. Tenofovirs farmakokinetik er undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion, og hos disse patienter er en dosisjustering ikke nødvendig. Baseret på emtricitabins minimale hepatiske metabolisme og eliminationsvejen gennem nyrerne er det usandsynligt, at en dosisjustering af Truvada vil være nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). Hos patienter med tidligere tilfælde af leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis, er der en forhøjet forekomst af unormal leverfunktion under antiretroviral kombinationsbehandling, og disse patienter bør overvåges i henhold til standardprocedurer. Hvis der er tegn på, at leversygdommen forværres hos sådanne patienter, skal man overveje at seponere eller foretage et ophold i behandlingen. Laktatacidose: Laktatacidose, som regel forbundet med steatosis hepatis, er blevet indberettet i forbindelse med brugen af nukleosidanaloger. Blandt de tidlige symptomer (symptomatisk hyperlaktatæmi) er godartede fordøjelsessymptomer (kvalme, opkastning og mavesmerter), uspecifik utilpashed, appetitløshed, vægttab, symptomer i åndedrætsorganer (hurtig og/eller dyb vejrtrækning) eller neurologiske symptomer (herunder motorisk svaghed). Laktatacidose har høj mortalitet og kan være forbundet med pancreatitis, leversvigt eller nyresvigt. Laktatacidose indtrådte som regel efter nogle få eller flere måneders behandling. Behandling med nukleosidanaloger bør seponeres i tilfælde af symptomatisk hyperlaktatæmi og metabolisk acidose/laktatacidose, progressiv hepatomegali eller hurtigt stigende aminotransferaseniveauer. Der bør udvises forsigtighed ved indgivelse af nukleosidanaloger til en patient (især overvægtige kvinder) med hepatomegali, hepatitis eller andre kendte risikofaktorer for leversygdom og steatosis hepatis (herunder visse lægemidler og alkohol). Patienter, som samtidig er inficeret med hepatitis C og behandles med alfa-interferon og ribavirin, kan være udsat for særlig risiko. Patienter med øget risiko bør følges nøje. Lipodystrofi: Antiretroviral kombinationsbehandling er blevet forbundet med omfordeling af legemsfedt (lipodystrofi) hos HIV-patienter. De langsigtede konsekvenser af disse hændelser er p.t. ikke kendte. Viden om mekanismen er ufuldstændig. En hypotese om forbindelsen mellem visceral lipomatose og proteasehæmmere samt lipoatrofi og nukleosid reverse transkriptasehæmmere er blevet opstillet. En højere risiko for lipodystrofi er blevet forbundet med individuelle faktorer, som f.eks. højere alder, og med lægemiddelrelaterede faktorer, som f.eks. længere varighed af antiretroviral behandling og associerede metaboliske forstyrrelser. Klinisk undersøgelse bør omfatte evaluering af fysiske tegn på omfordeling af fedt. Måling af fastende serumlipider og blodglukose bør overvejes. Lipidændringer bør behandles på klinisk relevant måde (se pkt. 4.8). Tenofovir er strukturelt relateret til nukleosidanaloger, og derfor kan risikoen for lipodystrofi ikke udelukkes. 144-ugers kliniske data fra antiretroviral-naive patienter tyder imidlertid på, at risikoen for lipodystrofi var lavere med tenofovirdisoproxilfumarat end med stavudin ved indgivelse sammen med lamivudin og efavirenz. Mitokondriel dysfunktion: Nukleosid- og nukleotidanaloger har vist sig at forårsage varierende grad af skade på mitokondrier in vitro og in vivo. Der er rapporteret om mitokondriel dysfunktion hos HIV-negative spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger in utero og/eller postnatalt. De hyppigst rapporterede uønskede hændelser er hæmatologiske forstyrrelser (anæmi, neutropeni), metaboliske forstyrrelser (hyperlaktatæmi, hyperlipasæmi). Disse hændelser er ofte kortvarige. Nogle sent forekommende neurologiske forstyrrelser er blevet rapporteret (hypertoni, kramper, unormal adfærd). I hvilken udstrækning de neurologiske forstyrrelser er kortvarige eller permanente er p.t. ikke kendt. Alle børn, der har været eksponeret for nukleosid- og nukleotidanaloger in utero, herunder også HIV-negative børn, bør have en klinisk og laboratorisk opfølgning og udredes fuldstændigt med henblik på mulig mitokondriel dysfunktion i tilfælde af relevante tegn eller symptomer. Disse resultater påvirker ikke de aktuelle nationale anbefalinger vedrørende brug af antiretroviral behandling hos gravide med henblik på at undgå vertikal HIV-overførsel. 5

6 Immunreaktiveringssyndrom: Hos HIV-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale mycobakterielle infektioner og Pneumocystis carinii pneumoni. Alle inflammatoriske symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov. Samtidig indgivelse af tenofovirdisoproxilfumarat og didanosin resulterede i øget systemisk eksponering over for didanosin. Patienter, som får tenofovirdisoproxilfumarat og didanosin samtidigt, bør overvåges nøje for didanosinrelaterede bivirkninger, inklusiv men ikke begrænset til pancreatitis samt perifer neuropati (se pkt. 4.5). 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Emtricitabins og tenofovirs steady state-farmakokinetik blev ikke påvirket ved samtidig indgivelse af emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat versus indgivelse af hvert lægemiddel alene. In vitro og kliniske farmakokinetiske interaktionsundersøgelser har vist et lavt potentiale for CYP450- medierede interaktioner, hvor emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat er involveret sammen med andre lægemidler. Relevante interaktioner for emtricitabin: In vitro hæmmede emtricitabin ikke metabolisme medieret af en af de følgende humane CYP450- isoformer: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4. Emtricitabin hæmmede ikke det enzym, som er ansvarligt for glucuronidation. Der foreligger ingen klinisk signifikante interaktioner, når emtricitabin indgives samtidig med indinavir, zidovudin, stavudin eller famciclovir. Emtricitabin udskilles primært ved glomerulusfiltration og aktiv tubulær sekretion. Bortset fra famciclovir og tenofovirdisoproxilfumerat, er virkningen af samtidig indgivelse af emtricitabin og lægemidler, der udskilles gennem nyrerne eller andre lægemidler, som vides at påvirke nyrefunktionen, ikke blevet evalueret. Samtidig indgivelse af Truvada og lægemidler, som elimineres ved aktiv tubulær sekretion, kan føre til en stigning i serumkoncentrationer af enten emtricitabin eller et samtidig indgivet lægemiddel på grund af konkurrencen om denne eliminationsvej. Der er ingen klinisk erfaring med samtidig indgivelse af emtricitabin og cytidinanaloger. Derfor bør Truvada ikke indgives i kombination med lamivudin eller zalcitabin til behandlingen af HIV-infektion (se pkt. 4.4). Relevante interaktioner for tenofovir: Samtidig indgivelse af lamivudin, indinavir eller efavirenz med tenofovirdisoproxilfumarat medførte ingen interaktion. Når tenofovirdisoproxilfumarat blev indgivet sammen med lopinavir/ritonavir, sås ingen ændringer i lopinavirs og ritonavirs farmakokinetik. AUC for tenofovir blev forøget med ca. 30%, når tenofovirdisoproxilfumarat blev indgivet sammen med lopinavir/ritonavir. Når didanosin enterokapsler blev indgivet 2 timer før eller sammen med tenofovirdisoproxilfumarat, blev didanosins AUC gennemsnitligt forøget med henholdsvis 48% og 60%. Når didanosin buffertablet blev indgivet 1 time før tenofovir, var den gennemsnitlige stigning i didanosins AUC på 44%. I begge tilfælde var de farmakokinetiske parametre uændrede for tenofovir indgivet sammen med et let måltid. På dette tidspunkt kan der ikke gives nogle anbefalinger med hensyn til specifik dosisjustering, når disse lægemidler indgives samtidigt (se pkt. 4.4). 6

7 Når tenofovirdisoproxilfumarat blev indgivet sammen med atazanavir, sås et fald i atazanavirs koncentrationer (et fald på 25% og 40% i henholdsvis AUC og C min sammenlignet med atazanavir 400 mg). Når ritonavir blev føjet til atazanavir, blev tenofovirs negative virkning på atazanavirs C min signifikant reduceret, mens reduktionen af AUC var på samme niveau (et fald på 25% og 26% i henholdsvis AUC og C min sammenlignet med atazanavir/ritonavir 300/100 mg). Tenofovir udskilles renalt, både ved filtration og ved aktiv sekretion via den humane, organiske, aniontransportør 1 (hoat1). Samtidig indgivelse af tenofovirdisoproxilfumarat og andre lægemidler, ligeledes med aktiv sekretion via aniontransportøren (f.eks. cidofovir), kan resultere i forhøjede koncentrationer af tenofovir eller af det samtidigt indgivne lægemiddel. Tenofovirdisoproxilfumarat er ikke vurderet hos patienter, der får nefrotoksiske lægemidler (f.eks. aminoglycosider, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir eller interleukin-2). Brug af tenofovirdisoproxilfumarat bør undgås med samtidig eller nylig brug af et nefrotoksisk lægemiddel. Nyrefunktionen bør overvåges en gang om ugen, hvis samtidig brug af Truvada og nefrotoksiske lægemidler er uundgåelig (se pkt. 4.4). Samtidig indgivelse af tenofovirdisoproxilfumarat og methadon, ribavirin, adefovirdipivoxil eller hormonantikonceptionsmidlet norgestimat/ethinylestradiol medførte ingen farmakokinetisk interaktion. 4.6 Graviditet og amning Graviditet: Der foreligger ikke tilstrækkelige data om eksponering for emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat under graviditet. Dyreforsøg tyder ikke på direkte eller indirekte skadelige virkninger af emtricitabin eller tenofovirdisoproxilfumarat for graviditet, embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3). Truvada bør imidlertid ikke anvendes under graviditet, medmindre der ikke findes andre alternativer. Der skal anvendes effektiv antikonception under behandlingen med Truvada. Amning: Det vides ikke, om emtricitabin eller tenofovir udskilles i human modermælk. For at undgå overførsel af HIV til spædbørn anbefales det, at HIV-inficerede kvinder under ingen omstændigheder ammer deres børn. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke foretaget undersøgelser af Truvadas indflydelse på evnen til at føre bil eller betjene maskiner. Patienter bør dog underrettes om, at svimmelhed er blevet indberettet som en bivirkning både under behandling med emtricitabin og med tenofovirdisoproxilfumarat. 4.8 Bivirkninger Da Truvada indeholder emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat, kan der med kombinationstabletten forventes uønskede reaktioner af samme type og sværhedsgrad, som forbindes med disse antiretrovirale lægemidler. Data fra to kliniske undersøgelser med samtidig indgivelse af emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat påviste ikke nye mønstre i de uønskede reaktioner sammenlignet med tidligere erfaring med hvert af disse stoffer. De uønskede reaktioner, som blev anset for i det mindste at have en mulig forbindelse til behandlingen med Truvadas stoffer fra kliniske undersøgelser og erfaringer efter markedsføring er opført nedenfor 7

8 efter legemssystemorganklasse og absolut frekvens. Frekvens er defineret som meget almindelig ( 1/10), almindelig ( 1/100, < 1/10), usædvanlig ( 1/1.000, < 1/100), sjælden ( 1/10.000, < 1/1.000) eller meget sjælden (< 1/10.000), herunder enkeltstående indberetninger. Sygdomme i blod- og lymfesystem: Almindelig: neutropeni Forstyrrelser i immunsystemet: Almindelig: allergisk reaktion Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede sygdomme: Meget almindelig: hypofosfatæmi Almindelig: hypertriglyceridæmi, hyperglykæmi Sjælden: laktatacidose Laktatacidose, som regel forbundet med steatosis hepatis, er blevet indberettet i forbindelse med brugen af nukleosidanaloger (se pkt. 4.4). Psykiske lidelser: Almindelig: søvnløshed Sygdomme i nervesystemet: Meget almindelig: svimmelhed, hovedpine Almindelig: unormale drømme Sygdomme i åndedrætsorganer, brysthule og mediastinum: Meget sjælden: dyspnø Gastrointestinale sygdomme: Meget almindelig: diarré, kvalme, opkastning Almindelig: flatulens, dyspepsi, mavesmerter, forhøjet serum-lipase, forhøjet amylase herunder forhøjet pancreatisk amylase Sjælden: pancreatitis Sygdomme i lever og galdeveje: Almindelig: hyperbilirubinæmi, forhøjede leverenzymer inklusive serum aspartat-aminotransferase (ASAT) og/eller forhøjet serum-alanin-aminotransferase (ALAT) og gamma-glutamyl transferase (gamma-gt) Meget sjælden: hepatitis Sygdomme i hud og subkutane væv: Almindelig: udslæt, pruritus, makulopapuløst udslæt, urticaria, udslæt med blærer, pustuløst udslæt og misfarvning af huden (øget pigmentering) Sygdomme i bevægeapparatet og bindevæv: Meget almindelig: forhøjet kreatinkinase Sygdomme i nyre og urinveje: Sjælden: nyresvigt (akut og kronisk), akut tubulær nekrose, proksimal tubulopati, herunder Fanconi's syndrom, proteinuria, øget kreatininniveau Meget sjælden: polyuria Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet: Almindelig: smerter Meget sjælden: astæni 8

9 Profilen af uønskede reaktioner hos patienter, som samtidig er inficerede med HBV, ligner den, der observeres hos patienter, som er inficerede med HIV, men ikke samtidig er inficerede med HBV. Som det kunne forventes hos denne patientpopulation, indtrådte stigninger i ASAT og ALAT dog hyppigere end i den generelle HIV-inficerede population. Antiretroviral kombinationsbehandling er blevet forbundet med metaboliske abnormiteter som f.eks. hypertriglyceridæmi, hyperkolesterolæmi, insulinresistens, hyperglykæmi og hyperlaktatæmi (se pkt. 4.4). Antiretroviral kombinationsbehandling er hos HIV-patienter associeret med omfordeling af kropsfedt (lipodystrofi) herunder tab af subkutant fedt perifert og i ansigtet, øget intraabdominalt og visceralt fedt, brysthypertrofi og dorsocervical fedtophobning ("buffalo hump") (se pkt. 4.4). I en 144-ugers kontrolleret, klinisk undersøgelse, som sammenlignede tenofovirdisoproxilfumarat med stavudin i kombination med lamivudin og efavirenz hos antiretroviral-naive patienter, havde patienter, som fik tenofovirdisoproxil signifikant lavere forekomst af lipodystrofi sammenlignet med patienter, som fik stavudin. Tenofovirdisoproxilfumarat-armen havde også en signifikant lavere gennemsnitlig stigning i fastende triglycerider og total kolesterol i forhold til sammenligningsarmen. Hos HIV-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale opportunistiske infektioner (se pkt. 4.4). 4.9 Overdosering Såfremt der forekommer overdosering, skal patienten overvåges for tegn på toksicitet (se pkt. 4.8), og der skal gives støttende standardbehandling efter behov. Op til 30% af emtricitabindosen og cirka 10% af tenofovirdosen kan fjernes ved hæmodialyse. Det vides ikke, om emtricitabin eller tenofovir kan fjernes ved peritoneal dialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiviralt middel til systemisk anvendelse: Nukleosid og nukleotid reverse transkriptasehæmmere, ATC-kode: J05AF30 Virkningsmekanisme og farmakodynamisk effekt: Emtricitabin er en nukleosidanalog af cytidin. Tenofovirdisoproxilfumarat omdannes in vivo til tenofovir, som er en nukleosidmonofosfat- (nukleotid)-analog af adenosinmonofosfat. Både emtricitabin og tenofovir har aktivitet, som er specifik mod human immundefekt virus (HIV-1 og HIV-2) og hepatitis B-virus. Emtricitabin og tenofovir fosforyleres af celleenzymer til at danne henholdsvis emtricitabintrifosfat og tenofovirdifosfat. Undersøgelser in vitro har vist, at både emtricitabin og tenofovir kan fosforyleres fuldstændigt, når de kombineres i celler. Emtricitabintrifosfat og tenofovirdifosfat hæmmer kompetitivt HIV-1-reverse transkriptase, hvilket resulterer i DNA-kædeblokering. Både emtricitabintrifosfat og tenofovirdifosfat er svage hæmmere af mammalian DNA-polymeraser, og der var intet tegn på toksicitet over for mitokondrier in vitro eller in vivo. Antiviral aktivitet in vitro: Synergistisk antiviral aktivitet sås med kombinationen af emtricitabin og tenofovir in vitro. Additive til synergistiske virkninger observeredes i kombinationsundersøgelser med proteasehæmmere og med nukleosid- og non-nukleosid-analoghæmmere af HIV-reverse transkriptase. 9

10 Resistens: Der er observeret resistens in vitro og hos nogle HIV-1-inficerede patienter på grund af udvikling af M184V/I-mutationen med emtricitabin og K65R-mutationen med tenofovir. Der er ikke identificeret andre resistensveje over for emtricitabin eller tenofovir. Emtricitabin-resistente virus med M184V/I-mutationen var krydsresistente over for lamivudin, men beholdt følsomhed over for didanosin, stavudin, tenofovir, zalcitabin og zidovudin. K65R-mutationen kan desuden udsøges ved hjælp af abacavir, didanosin eller zalcitabin og forårsager nedsat følsomhed over for disse stoffer samt lamivudin, emtricitabin og tenofovir. Tenofovirdisoproxilfumarat bør undgås hos tidligere antiretroviral-behandlede patienter med HIV-1 med stammer, som har K65R-mutationer. Patienter, hvis HIV-1 udtrykte 3 eller flere thymidin-analog-forbundne mutationer (TAMs), som omfattede enten M41L- eller L210W-reverse transkriptasemutation, udviste reduceret følsomhed over for tenofovirdisoproxilfumarat. Klinisk erfaring: Der foreligger ingen specifikke kliniske data for indgivelse af Truvada. De kliniske erfaringer med kombineret brug af de to stoffer stammer fra undersøgelser med emtricitabins og tenofovirdisoproxilfumarats separate præsentationer inden for antiretroviral kombinationsbehandling. Præliminære 24-ugers data fra en løbende klinisk undersøgelse hos antiretroviral-naive patienter behandlet med en kombination af emtricitabin, tenofovirdisoproxilfumarat og efavirenz, indgivet en gang daglig, udviste en lignende antiviral effekt som en kombination af zidovudin og lamivudin, indgivet to gange daglig, med efavirenz, indgivet en gang daglig. Procentdelen af patienter, som opnåede og vedligeholdt en virusmængde på < 400 kopier/ml, var 88% i emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat-gruppen og 80% i zidovudin/lamivudin-gruppen (p-værdi = 0,019). De tilsvarende procentdele for virusmængden < 50 kopier/ml var 74% i emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat-gruppen og 66% i zidovudin/lamivudin-gruppen (p-værdi = 0,075). Middelændringer i CD4-celletallet fra baselinie til uge 24 var +129 og +111 celler/mm 3 for henholdsvis emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat- og zidovudin/lamivudin-grupperne. Antiretroviral-naive voksne blev også behandlet en gang daglig med emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat i kombination med lopinavir/ritonavir indgivet en eller to gange daglig. I uge 48 af behandlingen udviste 70% og 64% af patienterne HIV RNA < 50 kopier/ml med henholdsvis en og to gange daglig behandling med lopinavir/ritonavir. Middelændringerne i CD4-celletallet fra baseline var +185 celler/mm 3 og +196 celler/mm 3 med henholdsvis en og to gange daglig behandling med lopinavir/ritonavir. Begrænset klinisk erfaring med patienter, som samtidig er inficeret med HIV og HBV, tyder på, at behandling med emtricitabin eller tenofovirdisoproxilfumarat i antiretroviral kombinationsbehandling for at kontrollere HIV-infektionen også giver en reduktion af HBV-DNA (henholdsvis 4 til 5 log 10 reduktion eller 3 log 10 reduktion) (se pkt. 4.4). 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption: Bioækvivalensen af en Truvada filmovertrukken tablet med en emtricitabin 200 mg hård kapsel og en tenofovirdisoproxilfumarat 245 mg filmovertrukken tablet blev fastlagt efter indgivelse af en enkelt dosis hos fastende, sunde probander. Efter oral indgivelse af Truvada hos sunde probander absorberes emtricitabin og tenofovirdisoproxilfumarat hurtigt, og tenofovirdisoproxilfumarat omdannes til tenofovir. Maksimale koncentrationer af emtricitabin og tenofovir ses i serum inden for 0,5 til 3,0 timer efter indgivelse i fastende tilstand. Indgivelse af Truvada sammen med mad gav en forsinkelse på cirka tre kvarter i forhold til opnåelse af maksimale tenofovirkoncentration og en forøgelse i tenofovirs AUC og C max med henholdsvis ca. 35% og 15%, når det blev indgivet sammen med et let måltid eller et måltid med højt fedtindhold, sammenlignet med indgivelse i fastende tilstand. For at optimere tenofovirs absorption anbefales det, at Truvada tages sammen med mad. Fordeling: Efter intravenøs indgivelse blev emtricitabins og tenofovirs fordelingsvolumen vurderet til at være henholdsvis 1,4 l/kg og 800 ml/kg. Efter oral indgivelse af emtricitabin eller tenofovirdisoproxilfumarat fordeles emtricitabin og tenofovir i stort omfang i hele legemet. 10

11 Emtricitabins binding in vitro til humane plasmaproteiner var < 4% og uafhængig af koncentrationsområdet på 0, µg/ml. Tenofovirs proteinbinding in vitro til plasma- eller serumproteiner var mindre end henholdsvis 0,7 og 7,2% i tenofovirkoncentrationsområdet på 0,01-25 µg/ml. Biotransformation: Emtricitabins metabolisme er begrænset. Emtricitabins biotransformation omfatter oxidation af thiolandelen til at danne 3'-sulfoxid-diastereomere (ca. 9% af dosen) og forbindelse med glucuronsyre til at danne 2'-O-glucuronid (ca. 4% af dosen). In vitro-undersøgelser har afgjort, at hverken tenofovirdisoproxilfumarat eller tenofovir er substrater for CYP450-enzymerne. Hverken emtricitabin eller tenofovir hæmmede in vitro lægemiddelmetaboliseringen medieret af en hvilken som helst af de CYP450-isoformer, der er involveret i lægemiddelbiotransformationen. Endvidere hæmmede emtricitabin ikke uridin-5'-difosfoglucuronyl-transferase, det enzym, som er ansvarlig for glucuronidation. Elimination: Emtricitabin udskilles primært gennem nyrerne med komplet genfinding af dosis opnået i urinen (ca. 86%) og fæces (ca. 14%). 13% af emtricitabindosen blev genfundet i urinen som tre metabolitter. Emtricitabins systemiske clearance var i gennemsnit 307 ml/min. Efter oral indgivelse er emtricitabins eliminationshalveringstid ca. 10 timer. Tenofovir udskilles primært af nyrerne både ved filtration og et aktivt tubulært transportsystem, hvor ca % af dosen udskilles uomdannet i urinen efter intravenøs indgivelse. Tenofovirs tilsyneladende clearance var i gennemsnit ca. 307 ml/min. Renal clearance er beregnet til at være ca. 210 ml/min, hvilket er over den glomerulære filtrationshastighed. Dette angiver, at aktiv tubulær sekretion udgør en vigtig del af tenofovirs elimination. Efter oral indgivelse er tenofovirs eliminationshalveringstid ca timer. Alder, køn og etnisk oprindelse: Emtricitabins og tenofovirs farmakokinetik er den samme for mænd og kvinder. Generelt ligner emtricitabins farmakokinetik hos spædbørn, børn og unge (fra 4 måneder til 18 år) den hos voksne. Der er ikke foretaget farmakokinetiske undersøgelser med tenofovir hos børn og unge (under 18 år). Der er ikke foretaget farmakokinetiske undersøgelser med emtricitabin eller tenofovir hos ældre (over 65 år). Nedsat nyrefunktion: Emtricitabins og tenofovirs farmakokinetik efter samtidig indgivelse af separate præparater eller som Truvada er ikke undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion. Farmakokinetiske parametre blev bestemt efter indgivelse af enkelte doser emtricitabin 200 mg eller tenofovirdisoproxil 245 mg til ikke-hiv-inficerede patienter med forskellige grader af nedsat nyrefunktion. Graden af nedsat nyrefunktion blev defineret i henhold til kreatininclearance (CrCl) ved baselinie (normal nyrefunktion med CrCl > 80 ml/min; mildt nedsat nyrefunktion med CrCl = ml/min; moderat nedsat nyrefunktion med CrCl = ml/min og svært nedsat nyrefunktion med CrCl = ml/min). Den gennemsnitlige (% variationskoefficient) emtricitabineksponering steg fra 12 (25%) µg t/ml hos probander med normal nyrefunktion til 20 (6%) µg t/ml, 25 (23%) µg t/ml og 34 (6%) µg t/ml hos patienter med henholdsvis mildt, moderat og svært nedsat nyrefunktion. Den gennemsnitlige (% variationskoefficient) tenofovireksponering steg fra (12%) ng t/ml hos probander med normal nyrefunktion til (30%) ng t/ml, (42%) ng t/ml og (45%) ng t/ml hos patienter med henholdsvis mildt, moderat og svært nedsat nyrefunktion. Det øgede dosisinterval for Truvada hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion forventes at resultere i højere peak-plasmakoncentrationer og lavere C min-niveauer sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion. De kliniske konsekvenser heraf er ukendte. Hos patienter med end-stage renal sygdom (ESRD), som havde behov for hæmodialyse, steg lægemiddelkoncentrationen betragteligt imellem dialyserne over et tidsrum på 72 timer til 53 (19%) µg t/ml og tenofovirs koncentration steg over et tidsrum på 48 timer til (29%) ng t/ml. 11

12 Det anbefales, at dosisintervallet for Truvada justeres hos patienter med kreatininclearance mellem 30 og 49 ml/min. Truvada er ikke egnet til patienter med CrCl < 30 ml/min eller til patienter i hæmodialyse (se pkt. 4.2). Nedsat leverfunktion: Truvadas farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion. Det er imidlertid usandsynligt, at en dosisjustering af Truvada vil være nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion. Emtricitabins farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos ikke-hbv-inficerede patienter med forskellige grader af leverinsufficiens. Generelt lignede emtricitabins farmakokinetik hos HBV-inficerede patienter den hos raske probander og hos HIV-inficerede patienter. En enkelt dosis af tenofovirdisoproxil 245 mg blev indgivet til ikke-hiv-inficerede patienter med forskellige grader af nedsat leverfunktion defineret i henhold til Child-Pugh-Turcotte (CPT) klassifikationen. Der skete ingen betydelig ændring i tenofovirs farmakokinetik hos probander med nedsat leverfunktion, hvilket tyder på, at det ikke er nødvendigt at justere dosis hos disse personer. Tenofovirs gennemsnitlige (% variationskoefficient) C max - og AUC 0- -værdier var henholdsvis 223 (34,8%) ng/ml og (50,8%) ng t/ml hos probander med normal leverfunktion sammenlignet med 289 (46,0%) ng/ml og (43,5%) ng t/ml hos probander med moderat nedsat leverfunktion og 305 (24,8%) ng/ml og (44,0%) ng t/ml hos probander med svært nedsat leverfunktion. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Ikke-kliniske data for emtricitabin viser ingen særlig fare for mennesker på basis af traditionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, gentagen dosistoksicitet, genotoksicitet og reproduktions-/udviklingstoksicitet. I perorale langtidsundersøgelser af karcinogenicitet hos mus og rotter viste emtricitabin intet karcinogent potentiale. Prækliniske undersøgelser af tenofovirdisoproxilfumarat udført på rotter, hunde og aber afslørede målorganvirkninger i mavetarmkanalen, nyrer, knogler og et fald i serumfosfatkoncentrationen. Knogletoksicitet blev diagnosticeret som osteomalaci (aber) og nedsat knoglemineraltæthed (rotter og hunde). Fund ved undersøgelser af rotter og aber viste, at der var en stofrelateret reduktion i den intestinale absorption af fosfat med potentiel, sekundær reduktion af knoglemineraltæthed. Mekanismerne bag disse toksiciteter forstås ikke til fulde. Traditionelle reproduktive/udviklingstoksiske undersøgelser viser ingen særlig fare for mennesker. Tenofovirdisoproxilfumarat var positiv i to ud af tre in vitro-genotoksicitetsundersøgelser, men negativ i in vivo-mikronukleusanalysen. I perorale langtidsundersøgelser af karcinogenicitet hos rotter viste tenofovirdisoproxilfumarat intet karcinogent potentiale. En peroral langtidsundersøgelse af karcinogenicitet hos mus viste en lav forekomst af duodenaltumorer, hvilket synes at være relateret til høj lokal koncentration i mavetarmkanalen ved en dosis på 600 mg/kg/dag. Tumordannelsens mekanisme er usikker, men fundene har sandsynligvis ingen relevans for mennesker. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Tabletkerne: Croscarmellosenatrium Laktosemonohydrat Magnesiumstearat (E572) Mikrokrystallinsk cellulose (E460) 12

13 Pregelatineret stivelse (glutenfri) Overtræk: Glyceroltriacetat (E1518) Hypromellose (E464) Indigocarmin aluminiumpigment (E132) Laktosemonohydrat Titandioxid (E171) 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 2 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i den originale beholder. Hold beholderen tæt tillukket. 6.5 Emballage (art og indhold) Truvada leveres i en HD-polyethylen (HDPE)-flaske med børnesikret lukke indeholdende 30 filmovertrukne tabletter sammen med silicagel. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering Ingen særlige forholdsregler. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Storbritannien 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 13

14 BILAG II A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN 14

15 A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE Navn og adresse på fremstilleren ansvarlig for batchfrigivelse Gilead Sciences Limited, Unit 13, Stillorgan Industrial Park, Blackrock, Co. Dublin, Irland B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG Lægemidlet må kun udleveres efter begrænset recept (jf. bilag I: Produktresumé; pkt. 4.2). ANDRE BETINGELSER Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal oplyse Europa-Kommissionen om markedsføringsplanen for det lægemiddel, der er godkendt i henhold til denne beslutning. 15

16 BILAG III ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL 16

17 A. ETIKETTERING 17

18 OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE TEKST PÅ ÆSKE OG ETIKETTEKST PÅ FLASKE 1. LÆGEMIDLETS NAVN Truvada filmovertrukne tabletter Emtricitabin og tenofovirdisoproxil 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Hver filmovertrukken tablet indeholder 200 mg emtricitabin og 245 mg tenofovirdisoproxil (svarende til 300 mg tenofovirdisoproxilfumarat eller 136 mg tenofovir). 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER Indeholder laktosemonohydrat. Se indlægsseddel for yderligere oplysninger. 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 30 filmovertrukne tabletter. 5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E) Oral anvendelse. Læs indlægssedlen før brug. 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 8. UDLØBSDATO EXP 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i den originale beholder. Hold beholderen tæt tillukket. 18

19 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Gilead Sciences Intl Ltd Cambridge CB1 6GT Storbritannien 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/0/00/000/ FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel. 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 19

20 B. INDLÆGSSEDDEL 20

21 INDLÆGSSEDDEL Læs hele denne indlægsseddel omhyggeligt, inden De begynder at tage dette lægemiddel. - Gem indlægssedlen. De får muligvis behov for at læse den igen. - Hvis De har yderligere spørgsmål, bedes De kontakte Deres læge eller apotek. - Dette lægemiddel er ordineret til Dem personligt, og De bør ikke give det videre til andre. Det kunne skade dem, selv om deres symptomer er de samme som Deres egne. Denne indlægsseddel fortæller: 1. Hvad Truvada er, og hvad det anvendes til 2. Hvad De skal gøre, før De begynder at tage Truvada 3. Hvordan De tager Truvada 4. Hvilke mulige bivirkninger Truvada har 5. Hvordan De opbevarer Truvada 6. Yderligere oplysninger Truvada filmovertrukne tabletter Emtricitabin og tenofovirdisoproxil Truvada filmovertrukne tabletter indeholder to aktive stoffer, emtricitabin og tenofovirdisoproxil. Hver Truvada filmovertrukken tablet indeholder 200 mg emtricitabin og 245 mg tenofovirdisoproxil (svarende til 300 mg tenofovirdisoproxilfumarat eller 136 mg tenofovir). De øvrige indholdsstoffer er: Croscarmellosenatrium, glyceroltriacetat (E1518), hypromellose (E464), indigocarmin aluminiumpigment (E132), laktosemonohydrat, magnesiumstearat (E572), mikrokrystallinsk cellulose (E460), pregelatineret stivelse (glutenfri), titandioxid (E171). Indehaver af markedsføringstilladelse: Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Storbritannien Fremstiller: Gilead Sciences Limited Unit 13, Stillorgan Industrial Park Blackrock County Dublin Irland 1. HVAD TRUVADA ER, OG HVAD DET ANVENDES TIL Truvada anvendes til behandling af infektion med humant immundefekt virus (HIV) hos voksne over 18 år. Truvada filmovertrukne tabletter er blå, kapselformede tabletter, på den ene side præget med ordet "GILEAD" og på den anden side med tallet "701". Truvada leveres i flasker, der indeholder 30 tabletter. Truvada indeholder to aktive stoffer, emtricitabin og tenofovirdisoproxil. Begge disse aktive stoffer er antiretrovirale lægemidler, som anvendes til behandling af HIV-infektion. Emtricitabin hører til en gruppe lægemidler, der kaldes nukleosid reverse transkriptase hæmmere, og tenofovir hører til en gruppe, der kaldes nukleotid reverse transkriptase hæmmere. De kaldes dog begge generelt for NRTI'er, og de virker ved at gribe ind i den normale måde, som et enzym (reverse transkriptase) arbejder på og som er nødvendigt for at virus kan reproducere sig selv. Truvada bør altid anvendes i 21

22 kombination med andre lægemidler for at behandle HIV-infektion. Truvada kan gives i stedet for emtricitabin og tenofovirdisoproxil, anvendt separat i samme doser. Dette lægemiddel helbreder ikke HIV-infektionen. Mens De tager Truvada, kan De stadig udvikle infektioner eller andre sygdomme, der er forbundet med HIV-infektion. De kan også give virus videre til andre, så det er vigtigt at tage forholdsregler for at undgå at smitte andre. 2. HVAD DE SKAL GØRE, FØR DE BEGYNDER AT TAGE TRUVADA De bør ikke tage Truvada Hvis De er allergisk (overfølsom) over for emtricitabin, tenofovir, tenofovirdisoproxilfumarat, eller et af de øvrige indholdsstoffer i Truvada tabletterne, som er opført i begyndelsen af denne indlægsseddel. Hvis dette gælder for Dem, skal De omgående fortælle Deres læge det. Vær særlig forsigtig med at anvende Truvada Fortæl Deres læge, hvis De er lider af laktoseintolerans eller intolerans over for andre sukkerformer. Truvada indeholder laktosemonohydrat. Hvis De ved, De er laktoseintolerant, eller hvis De har fået at vide, De er intolerant over for nogle som helst andre sukkerformer, skal De tale med Deres læge, før De tager dette lægemiddel. Fortæl Deres læge, hvis De tidligere har haft nyresygdomme, eller hvis undersøgelser har vist, at De har nyreproblemer. Truvada kan have indvirkning på Deres nyrer. Før De påbegynder behandlingen, kan Deres læge bestille blodprøver for at bedømme nyrefunktionen og råder Dem måske til at tage tabletterne mindre hyppigt. Deres læge kan også bestille blodprøver under behandlingen for at overvåge Deres nyrer. Truvada tages normalt ikke sammen med andre lægemidler, som kan skade Deres nyrer (se Indtagelse af andre lægemidler). Hvis dette ikke kan undgås, vil Deres læge overvåge Deres nyrefunktion en gang om ugen. Tal med Deres læge, hvis De er over 65 år. Truvada er ikke undersøgt hos patienter over 65 år. Hvis De er over 65 år og får ordineret Truvada, vil Deres læge overvåge Dem nøje. Giv ikke Truvada til børn og unge under 18 år. Tal med Deres læge, hvis De tidligere har haft en leversygdom, herunder hepatitis (gulsot). Patienter med leversygdom, inklusiv kronisk hepatitis B eller C, som behandles med antiretrovirale midler, har en forhøjet risiko for alvorlige og potentielt livstruende bivirkninger i leveren. Hvis De har en hepatitis B-infektion, vil Deres læge nøje overveje, hvilken behandling, der er den bedste for Dem. Begge aktive stoffer i Truvada har en vis virkning mod hepatitis B- virus, selvom de ikke er godkendt til behandling af hepatitis B-infektion. Hvis De tidligere har haft en leversygdom eller en kronisk hepatitis B-infektion, vil Deres læge muligvis tage blodprøver for nøje at overvåge leverfunktionen. Når De begynder at tage Truvada, skal De holde øje med mulige tegn på laktatacidose. Lægemidler, som indeholder nukleosidanaloger, herunder Truvada, kan forårsage laktatacidose (overskud af mælkesyre i blodet) sammen med forstørret lever. Dyb, hurtig vejrtrækning, døsighed og uspecifikke symptomer som f.eks. kvalme, opkastning og mavepine kan tyde på udvikling af laktatacidose. Denne sjældne, men alvorlige bivirkning har undertiden været dødelig. Laktatacidose optræder hyppigere hos kvinder, især hvis de er meget overvægtige. Hvis De har en leversygdom, kan Deres risiko for at få denne tilstand også være større. Mens De 22

23 bliver behandlet med Truvada, vil deres læge overvåge Dem nøje for evt. tegn på udvikling af laktatacidose. Andre forholdsregler Antiretroviral kombinationsbehandling (herunder Truvada) kan give øget blodsukker, øget fedtindhold i blodet (hyperlipæmi), forårsage ændringer i fedtfordelingen og resistens over for insulin (se pkt. 4, Hvilke mulige bivirkninger Truvada har). Tal med Deres læge, hvis De lider af sukkersyge, er overvægtig eller har forhøjet kolesteroltal. Vær opmærksom på infektioner. Hvis De har en fremskreden HIV-infektion (AIDS) og har en infektion, kan De udvikle symptomer på infektion og betændelse eller opleve en forværring af symptomerne på en eksisterende infektion, når behandlingen med Truvada påbegyndes. Disse symptomer kan være tegn på, at kroppens forbedrede immunforsvar bekæmper infektion. Hold øje med tegn på betændelse eller infektion i tiden lige efter, De begynder at tage Truvada. Hvis De bemærker tegn på betændelse eller infektion, skal De omgående fortælle Deres læge det. Graviditet og Truvada Spørg Deres læge eller apotek til råds, inden De tager nogen form for medicin. De må ikke tage Truvada under graviditeten, medmindre De specifikt har drøftet dette med Deres læge. Der foreligger ingen kliniske data om brug af Truvada hos gravide, og Truvada anvendes normalt ikke, medmindre det er absolut nødvendigt. Hvis De er en kvinde, som kunne blive gravid under behandlingen med Truvada, skal De anvende en effektiv præventionsmetode for at undgå at blive gravid. Hvis De bliver gravid eller planlægger at blive gravid, skal De kontakte Deres læge for at drøfte de potentielle fordele og risici, som den antiretrovirale behandling indebærer for Dem og Deres barn. Hvis De har taget Truvada under Deres graviditet, kan Deres læge bede om regelmæssige blodprøver og andre diagnostiske undersøgelser for at overvåge barnets udvikling. For de børn, hvis mor har taget NRTI er i løbet af graviditeten, opvejer fordelen ved beskyttelsen mod HIV risikoen for at få bivirkninger. Amning og Truvada Spørg Deres læge eller apotek til råds, inden De tager nogen form for medicin. De bør ikke amme, mens De er i behandling med Truvada. Det vides ikke, om de aktive stoffer i dette lægemiddel udskilles i modermælken hos mennesker. Hvis De er en kvinde med HIV, anbefales det, at De ikke ammer for at undgå at overføre virus til barnet via modermælken. Bilkørsel og betjening af maskiner Truvada kan forårsage svimmelhed. Kør ikke bil og betjen ikke værktøj eller maskiner, hvis De bliver svimmel, når De tager Truvada. Indtagelse af andre lægemidler De bør ikke tage Truvada, hvis De allerede tager andre lægemidler som indeholder emtricitabin, tenofovirdisoproxil, lamivudin eller zalcitabin. 23

24 Hvis De tager eller for nylig har taget andre lægemidler, bør De oplyse Deres læge eller apotek herom, også hvis der er tale om ikke-receptpligtige lægemidler eller naturlægemidler. Det er især vigtigt at fortælle lægen om det, hvis De tager andre lægemidler, som kan skade Deres nyrer. Disse omfatter: aminoglykosider (mod bakteriel infektion) amphotericin B (mod svampeinfektion) foscarnet (mod virusinfektion) ganciclovir (mod virusinfektion) pentamidin (mod infektioner) vancomycin (mod bakteriel infektion) interleukin-2 (til behandling af kræft) cidofovir (mod virusinfektion) Andre lægemidler, som indeholder didanosin (mod HIV-infektion): Hvis De tager Truvada sammen med andre antivirale lægemidler, som indeholder didanosin, kan det øge didanosinindholdet i blodet. Hvis De tager begge lægemidler, vil Deres læge omhyggeligt overvåge, om der optræder didanosinrelaterede bivirkninger som betændelse i bugspytkirtlen, laktatacidose (for meget mælkesyre i blodet) eller en prikkende fornemmelse i arme og ben. Andre lægemidler, som indeholder lopinavir/ritonavir. Der blev konstateret en lille interaktion imellem et af de aktive stoffer i Truvada (tenofovirdisoproxilfumarat) og lopinavir/ritonavir, men den blev ikke betragtet som klinisk væsentlig. Afbryd ikke behandlingen uden først at kontakte Deres læge. 3. HVORDAN DE TAGER TRUVADA Den normale dosis: Voksne: en tablet om dagen med mad (for eksempel et måltid eller et mellemmåltid). Må ikke gives til børn og unge Hvis de har problemer med at synke, kan De knuse tabletten med spidsen af en ske og opløse den i ca. 100 ml (et halvt glas) vand, appelsinjuice eller druesaft. Drik det omgående. Tag altid Truvada i nøje overensstemmelse med Deres læges instruktioner. De bør konsultere Deres læge eller apotek, hvis De er usikker. Tag altid den dosis, Deres læge har anbefalet for at sikre, at medicinen er fuldt ud effektiv og for at reducere udviklingen af resistens mod behandlingen. De må ikke ændre Deres dosis, medmindre De har fået besked på det af Deres læge. Hvis De har problemer med Deres nyrer, kan Deres læge råde Dem til at tage Truvada mindre hyppigt. Hvis Deres læge beslutter at ophøre med at give et af stofferne i Truvada eller ændre Truvadas dosis, kan De få emtricitabin og/eller tenofovir hver for sig, i stedet for det kombinerede lægemiddel eller andre lægemidler til behandling af HIV-infektion. 24