Hjerte-kar-sygdom og mættet fedt

Transkript

1 Hjerte-kar-sygdomme Hjerte-kar-sygdom og mættet fedt Af Jørn Dyerberg, Steen Stender og Arne V. Astrup Biografi Jørn Dyerberg er professor emeritus, dr.med. og speciallæge i klinisk biokemi. Tidligere overlæge ved Klinisk Kemisk Afdeling, Aalborg Sygehus, og ved Unilabs a.s. Professor i human ernæring ved Institut for Human Ernæring, Københavns Universitet. Steen Stender er dr. med. og ledende overlæge på Klinisk Biokemisk Afdeling, Gentofte Hospital. Arne V. Astrup er professor, dr.med. og leder af Institut for Human Ernæring, Det Biovidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet. Jørn Dyerbergs adresse Lille Fredensvej 6A, 2920 Charlottenlund. jdcon@post4.tele.dk 642»Kostens indhold af animalsk fedt har ikke noget med åreforkalkning eller hjerteinfarkt at gøre«.»et højt kolesteroltal er kun en risikofaktor for ti procent af alle dem, der får hjerteinfarkt«.»statinerne, forebygger hjertesygdom, men effekten er beskeden«. Det er tre af dr.med. Uffe Ravnskovs centrale påstande, som han har fremført i adskillige publikationer og debatindlæg. I denne grundige artikel gennemgås de senere års forskningsresultater, der har givet nogle af hans kontroversielle synspunkter et vist medhold. Så bedøm selv efter endt læsning, hvor meget medhold han får. Kardiovaskulær sygdom (CVD) er fortsat en førende dødsårsag i de vestlige lande. Til trods for en halvering af dødeligheden af CVD i den vestlige verden i de sidste 20 år er forekomsten stigende på grund af en aldrende befolkning (1, 2). Mættet fedt i kosten har spillet en central rolle i hypoteser vedrørende kost og risiko for koronar hjertesygdom (CHD). Dette er baseret på internationale sammenligninger og kostforsøg med totalkolesterol som markør samt på en veldokumenteret kolesteroløgende effekt. Reduktion af mættet fedt har således været et hovedpunkt i de fleste kostanbefalinger for at mindske risikoen for CHD (3). Der er på det seneste dog rejst spørgsmål til den rolle, som mættet fedt spiller. Ved en reduktion af kostens indhold af mættet fedt erstattes fedtet oftest med energi fra andre næringsstoffer. Hvilken rolle, disse næringsstoffer spiller, har sædvanligvis ikke været adresseret i tidligere observationelle studier. Nyere studier peger på, at gevinsten ved at reducere indtaget af mættet fedt i høj grad afhænger af, hvad der spises i stedet for. En vigtig faktor i behandlingen af disse spørgsmål er, hvilken type

2 evidens der anvendes som grundlag for kostanbefalinger. Ideelt set bør kostråd fastlægges på baggrund af resultater fra randomiserede kostundersøgelser med hjerte-kar-sygdom og samlet dødelighed som effektmål. Dette er imidlertid sjældent muligt, og kostråd er derfor oftest baseret på en kombination af resultaterne af dyreforsøg, observationelle studier og interventionsstudier med pseudoeffektmål, som fx serumkolesterol. Evidensniveauet er derfor mindre end ønskeligt, men på det givne tidspunkt det bedst opnåelige. Forekomsten af hjerte-kar-sygdomme Hjertesygdomme inklusive CHD har i mange år været den hyppigste dødsårsag i Danmark. Fra 2000 har dette ændret sig, idet kræft overtog førstepladsen. Da kredsløbssygdomme inkluderer åreforkalkningssygdomme andre steder end i hjertet, får man det bedste indtryk af åreforkalkningssygdommens betydning som dødsårsag ved at lægge raterne for død af hjertesygdomme og død af kredsløbssygdomme sammen til såkaldt kardiovaskulær død. Indtil 2008 var kardiovaskulære dødsfald hyppigste dødsårsag i Danmark, men denne dødsårsag har på grund af den faldende tendens nu nået samme niveau som kræftdødsfald, der også gennem de sidste år har været faldende. Dødeligheden af CHD både blandt mænd og kvinder stiger med en faktor 100 fra 30-års-alderen til 70-års-alderen. Kvinder rammes af åreforkalkningsymptomer år senere end mænd. Faldet i dødeligheden af CHD gennem de sidste mange år har fundet sted både hos mænd og kvinder og i alle aldersgrupper (Figur 1). I USA kulminerede hyppigheden (incidensen) i 1970 og er siden faldet med 1-2% om året (1). I Danmark og i de øvrige nordiske lande Figur 1 / Dødelighed af hjertesygdom i Danmark 1977 og Dødsfald per indbyggere >85 Aldersgrupper Mænd 1977 Kvinder 1977 Mænd 2006 Kvinder

3 Figur 2 / Aldersstandardiserede antal dødsfald af iskæmisk hjertesygdom pr midaldrende mænd (35-69 år) i de skandinaviske lande i Kilde: WHO mortality & UN population estimates. Dødsfald/ mænd, aldersstandardiseret Finland Danmark Norge Sverige Månedsskrift for almen praksis august kulminerede hyppigheden i 1980 og er også siden faldet med 1-2% om året blandt både mænd og kvinder. Af Figur 2 fremgår det, at Finland i 1970 havde en meget højere dødelighed af CHD end de øvrige nordiske lande. Finland havde på daværende tidspunkt verdensrekord i død af CHD. Figuren viser, at navnlig Finland har opnået en dramatisk reduktion i denne dødelighed (3). Fortsætter faldet i dødelighed af CHD i de nordiske lande, vil død af blodprop i hjertet om ti år blive en sjælden lidelse blandt midaldrende mænd. Danske hjerteafdelinger oplever allerede nu, på trods af den demografiske udvikling, en vis overkapacitet. Ikke alene kommer der færre tilfælde; de tilfælde, der kommer, er mildere og hurtigere overstået end før i tiden. Hovedparten af faldet tilskrives en reduktion i befolkningen af de modificerbare risikofaktorer som rygning, hypertension og højt kolesterolniveau og i øvrigt generelt en sundere kost. I Finland for eksempel faldt indtaget af mættet fedt fra 22 til 13 E% mellem 1972 og 2007, samtidig med at indtaget af frugt og grøntsager steg. Kolesterol i blodet faldt i denne periode i Østfinland fra 7 til 5,3 mmol/l, systolisk blodtryk fra 150 til 134 mmhg, og antal mænd, der røg, faldt fra 50 til 30%, men steg hos kvinder. I samme periode steg BMI hos mænd fra 26 til 27 kg/m 2 (3). I Østeuropa og i en række ulande har incidensen af CHD derimod været stærkt stigende op gennem 1990 erne, men er efter 2000 aftagende. Den stiger fortsat i Indien, Pakistan og Kina (Figur 3). Åreforkalkningsforekomsten har derfor som en bølge bevæget sig over den vestlige halvkugle. Bølgetoppen nåede i 1990 til Østeuropa og

4 Figur 3 / Antal dødsfald på grund af blodprop i hjertet i 2006 hos kvinder (rød) og mænd (blå) i forskellige lande. Slovakiet Ungarn Tjekkiet Finland Polen USA New Zealand Irland Østrig Storbritanien Sverige Tyskland OECD Canada Island Australien Mexico Grækenland Norge Danmark Schweitz Luxemburg Italien Portugal Spanien Holland Frankrig Korea Japan Kilde: OECD Health Data Antal dødsfald/ indbyggere er nu på vej ind i de folkerige ulande. Baggrunden for denne bølgebevægelse og den ca. tifold store forskel i CHD-dødeligheden mellem fx Japan og Ungarn er langtfra endelig afklaret (Figur 4). Brug af diagnosen»død af CHD«kan være forskellig fra land til land og kan også variere med tiden i samme land. Forskellen mellem landene kan dog ikke forklares ved dette eller ved genetiske forskelle mellem landenes befolkninger, men må hovedsageligt tilskrives eksterne faktorer, herunder tobaksrygning, bedre behandling (fx statiner), fysisk aktivitet og kostens sammensætning. Det bemærkes også, at i aldersgruppen år dør der fortsat 2-4 gange så mange mænd som kvinder i både Japan og Ungarn. Det tyder på, at kønsforskelle i CHD-mortaliteten ikke kan tilskrives ydre forhold. Figur 4 / Dødelighed af hjertesygdom i udvalgte OECD-lande Dødsfald per indbyggere Ungarn OECD-gennemsnit Danmark 50 Japan

5 Hjerte-karsygdomme På grund af de store fødselsårgange i vil der i de kommende år blive flere og flere danskere, der når den alder, hvor forekomsten af CHD stiger markant. Det har været frygtet, at babybomben bliver til en ældrebombe og dermed en åreforkalkningsbombe. Sidstnævnte ser imidlertid ud til at være delvist detoneret af den mindre forekomst af denne sygdom i alle aldersgrupper. Selv om incidensen falder, vil prævalensen ikke falde i samme grad på grund af behandlingsmulighederne og de demografiske ændringer. Det skønnes, at der i Danmark i de næste ti år konstant vil være med CHD med en årlig tilgang af nye patienter på og et tilsvarende antal dødsfald på grund af denne sygdom. Man kan konkludere, at forebyggelsen af CHD i Danmark og i den øvrige vestlige verden i de sidste år har været en enestående succes. Selvom reduktion af indtag af mættet fedt har været en del af denne virkningsfulde forebyggelse, er der nyere undersøgelser, der tegner et mere nuanceret billede af de mættede fedtsyrers virkning på CHD. Mættet fedt Mættede fedtsyrer Mættede fedtsyrer forekommer udbredt i naturen i såvel vegetabilske som animal ske fedtstoffer. De almindeligst forekommende mæt tede fedtsyrer er palmitinsyre (C16:0) og stearinsyre (C18:0). Mættede fedtsyrer med 4-7 kulstofatomer kaldes ofte»kortkædede fedtsyrer«og fedtsy rer med 8-10 kulstofatomer tilsvarende»mel lemkædede fedtsyrer«. Månedsskrift for almen praksis august Triglycerider Glycerol indeholder tre hydroxylgrup per, der hver kan indgå esterforbindelse med et fedtsyremolekyle. Triglycerid eller triacylglycerol kaldes i daglig tale for fedt, hvis det er på fast form ved stue temperatur, og olie, hvis det er flydende. Smeltepunktet er afhængigt af de fedtsy rer, der indgår i triglyceridet. En olie som solsikkeolie indeholder triglycerid med mange polyumættede fedtsyrer (linol syre). Animalske triglycerider indeholdende mættede fedtsyrer har højt smeltepunkt, hvorfor de ofte er faste ved stuetemperatur. I naturligt forekommende triglycerider indgår principielt alle typer af fedt syrer, men de dominerende er palmitin-, stearin-, olie- og linolsyre. Fedt i den danske kost Levnedsmiddelstyrelsens kostundersø gelser fra 1995 angav et gennemsnitligt (median)indtag af totalfedt på 39 E%, svarende til ca. 100 g fedt pr. dag hos en vok sen. Dette er ifølge Fødevarestyrelsens sene ste rapport,»danskernes kostvaner «, faldet til ca. 35 E%, svarende til ca. 80 g fedt per dag. I 1996 stammede mere end 95% fra triglycerid. Det daglige indtag af mættet fedt (regnet som fedtsyrer) udgør 16 E%, monoumættet 12 E% og polyumættet 5 E%. Fra 2004 har

6 Boks 1 / Triglyceriders inddeling. Triglyceriderne inddeles af praktiske grunde ofte i vegetabilske olier (hovedsagelig frøolier), animalske fedtstoffer (fra dyrenes depotfedt og mælkefedt) samt marine olier (fiskeolier samt olier fra havpattedyr). Vegetabilske Blandt de vegetabilske olier har kokosolie i forhold til de andre et relativt stort indhold af de mættede fedtsyrer C12:0 og C14:0. Tidselolie og solsikkeolie har et relativt stort indhold af linolsyre, og sojaolie og rapsolie indeholder desuden α-linolensyre (C18:3n-3), hvorimod olivenolie har et meget lille indhold af α-linolensyre. e Animalske Fedt fra svin og kylling har relativt store mængder af C16:0 og C18:0, men derudover også C18:1 og C18:2n-6. Alt kød indeholder små mængder arakidonsyre (C20:4n-6) og docosahexaensyre (DHA). Mælkefedt indeholder især kortkædede og mellemkædede mættede fedtsyrer, men også mættede C16- og C18-fedtsyrer. Marine Marine olier har især C16:0 og C18:1 og også C20:1, eicosapentaensyre (C20:5n-3) og DHA (C22:6n-3). Fedtsyrer af n-3-familien forekommer særligt i den marine føde- kæde pga. et højt indhold af langkædede n-3-fedtsyrer i fytoplankton, som udgør nederste trin i fødekæden i de kolde have, og som er de eneste organismer, der i væsentlig omfang producerer de langkædede n-3-fedtsyrer. indtaget af industrielt fremstillede trans fedtsyrer i Danmark pga. den lovmæssige regulering været negligeabelt. Af det gennemsnitlige indtag af mæt tet fedt hidrørte 36% fra rene fedtstoffer, dvs. smør, margarine, fedt og olie, 17% fra kød og kødprodukter, 20% fra mælk og mælkeprodukter, 13% fra ost og oste produkter, 3% fra brød og kornproduk ter, 2% fra æg og de resterende 9% fra fisk, fjerkræ, frugt og sukkervarer, dvs. slik og is. Ernæringsrådets kostråd fra 2005 anbefaler, at indtaget af mættet fedt begrænses til maks. 10 E% samtidig med, at man tilrådes at spise kartofler, ris eller pasta og groft brød hver dag. Implicit kan dette tolkes som en anbefaling af at udskifte mættet fedt med kulhydrater. Kostens mættede fedt og hjerte-kar-sygdom Observationelle undersøgelser I en metaanalyse fra 2010 af 21 prospektive observationelle studier, hvor indtaget af mættet fedt blev sat i relation til udviklingen af åreforkalkning hos ca personer, der over en periode på 5-23 år, udviklede ca tilfælde af åreforkalkningssygdommen, fandtes der ikke en signifikant association mellem indtaget af mættet fedt og udviklingen af åreforkalkning (4). Analysen sammenligner personer med højt versus lavt indtag af mættet fedt og forholder sig ikke til, hvad personer med lavt indtag af mættet fedt spiser i stedet for. Hvad det enkelte individ spiser i stedet for mættet fedt, er meget forskelligt, og det er muligt, at personer, som har erstattet mættet fedt med polyumættet, opnår en anden risikoændring end personer, der i stedet indtager flere simple kulhydrater. Men studiets resultat, der ud over ældre studier også inkluderer store undersøgelser gennemført 647

7 Hjerte-karsygdomme Månedsskrift for almen praksis august inden for de sidste ti år, bryder med den hidtidige opfattelse baseret på observationelle undersøgelser, at indtaget af mættede fedtsyrer fremmer udviklingen af åreforkalkning. Heroverfor står imidlertid den observation, der også blev publiceret i 2010 (3), at en reduktion af indtaget af mættet fedt i Finland fra 22 E% i 1972 til 13 E% i 2007 er markant associeret med et fald i CHD-død på 80% (Figur 1). Det er derfor relevant også at analysere risikoen i forhold til, hvad der indtages i stedet for mættet fedt. Observationelle undersøgelser er desuden behæftet med muligheden for årsagsforveksling (confounding). De personer, der selv har valgt at spise meget mættet fedt, kan også adskille sig på andre måde fra de personer, der selv har valgt at spise mindre mængder mættet fedt, bl.a. måske ved at sidstnævnte også på anden vis har en sundere livsform, fx ryger mindre og motionerer mere. Dette kan have medvirket til at man har overvurderet det mættede fedts rolle som risikofaktor for CHD. Det samme gælder ved sammenligning af forholdene i de forskellige lande. Kun ved de randomiserede interventionsundersøgelser fremkommer der to grupper, som kan antages at være ens, undtagen hvad angår interventionen. Eksperimentelle undersøgelser Der er kun udført meget få interventionsundersøgelser på raske personer vedrørende fedtindtagets virkning på forekomsten af CHD. Forekomsten af nye tilfælde af CHD hos midaldrende raske mænd er af størrelsesordenen 1% om året og hos kvinder 0,5%. For sikkert at påvise en 30% reduktion i denne forekomst skal der interveneres på mindst personer i 5-6 år. Når interventionen er en simpel procedure, fx at tage en pille, kan undersøgelser med det antal forsøgspersoner med stort besvær og store omkostninger udføres. Det er langt vanskeligere at udføre undersøgelsen, når det drejer sig om en kostomlægning. Det er derfor ikke sandsynligt, at sådanne forsøg nogensinde bliver gennemført på raske personer (primær prævention). Ved at anvende personer, der er i høj risiko for udvikling af CHD, opnås der i forsøgsperioden et større antal tilfælde af CHD, og det antal forsøgspersoner, der er nødvendigt for at kunne påvise fx en halvering i nye tilfælde af CHD, mindskes betydeligt. Det er en af grundene til, at der foreligger en række velgennemførte kostinterventionsstudier på patienter, der allerede har CHD såkaldt sekundær prævention. Sådanne personer har en risiko på 4-5% pr. år for et nyt tilfælde af CHD. Spørgsmålet er så, om den kostintervention, der virker på patienter, som allerede har CHD, også virker på personer, hvor sygdommen endnu ikke har vist sig med kliniske symptomer. I betragtning af, at åreforkalkning i mange år er stum og påvirker karvæggen uden at give personen symptomer, er det derfor rimeligt at antage, at den person, der om et år får det første symptom på CHD, vil have samme nytte af en

8 kostintervention, som den person, der havde sit første symptom på CHD for et år siden. Også fordi symptomgivende åreforkalkning ét sted i organismen altid er forbundet med stum åreforkalkning mange andre steder i den samme organisme. Patienter med åreforkalkning i benene dør således ofte af åreforkalkning i hjertet. De kostinterventionsundersøgelser, der er foretaget på patienter med CHD, falder i to grupper. I det ene sæt undersøgelser, hvor den totale fedtindtagelse svarede til E% i såvel kontrolgruppe som interventionsgruppe, blev indtaget af mættet fedt sat ned fra til ca. 10 E% samtidig med, at indtaget af polyumættet fedt blev øget fra 3-9 til E%. Det svarede til en ændring i det såkaldte P/S-forhold dvs. forholdet mellem indtag af polyumættet fedt (P) og mættet fedt (S) fra 0,2-0,8 til 1,7-2,4. Trods et fald i blodets kolesterolniveau på 0,3-1,1 mmol/l var der i de enkelte undersøgelser ikke signifikant forskel på videreudviklingen af CHD og på antallet af dødsfald mellem kontrolgruppe og interventionsgruppe. I en systematisk oversigt og metaanalyse af alle interventionsstudier frem til juni 2009 inklusive de ovennævnte over virkningerne på CHD af øget forbrug af polyumættede fedtsyrer som en erstatning for mættet fedt, fandt man dog 10% risikoreduktion ved en substitution svarende til 5% energi. Erstatning af mættet fedt med kulhydrat havde ingen effekt, og virkningen af erstatning med enkeltumættet fedt var usikker (5). I observationelle studier, som inkluderer ca personer observeret i 4-10 år, har man analyseret ændringer i risiko afhængig af, hvad der indtages i stedet for mættet fedt. Man fandt i disse tilsvarende resultater, nemlig at risikoen reduceres, når mættet fedt erstattes af polyumættet fedt (6). Konklusionen er, at det er det øgede indtag af polyumættede fedtsyrer, der har den gunstige effekt, og ikke nedsættelsen af indtaget af mættet fedt. I det andet sæt af kostinterventionsundersøgelser hos patienter med CHD blev indtaget af mættet fedt reduceret fra til 7-8 E%, ved at interventionsgruppen fik råd om at reducere indtaget af mælkefedt og af kød fra pattedyr og til gengæld øge indtaget af frugt, grønt og fisk. I det såkaldte Lyon Diet Heart Study blev der som fedtstof anvendt en speciel margarine med et højt indhold af α-linolensyre. Disse kostråd medførte et indtag af polyumættet fedt svarende til 6-9 E% og et indtag af monoumættet fedt svarende til 8-17 E%. I undersøgelsen fandtes efter få år ca. 50% nedsat forekomst af CHD og også en nedsættelse i det samlede antal dødsfald i interventionsgruppen sammenlignet med kontrolgruppen (7). Der blev ikke i disse undersøgelser observeret nævneværdige ændringer i blodets kolesterolniveau, i blodtrykket eller i kropsvægten, hvilket viser, at kostsammensætningen kan påvirke udviklingen af åreforkalkning via andre mekanismer end via de sædvanlige risikofaktorer. Det konkluderes i disse undersøgelser, at den positive effekt på 649

9 Hjerte-karsygdomme Boks 2 / Budskabet er, at koronar hjertesygdom (CHD) mht. kostens indhold af mættet fedt, kun kan reduceres under visse betingelser. I en stor metaanalyse af observationsstudier fandtes der ikke en signifikant associa- tion mellem indtaget af mættet fedt og udviklingen af åreforkalkning. Erstatning af mættet fedt med kulhydrat har ingen effekt, og virkningen af erstatning med enkeltumættet fedt er usikker. Risikoen for CHD reduceres, når mættet fedt erstattes af polyumættet fedt og fuldes af polyumættet fedt og fuldkornsprodukter. CHD kan tilskrives andre ændringer i kosten end reduktionen i indtaget af mættet fedt. Månedsskrift for almen praksis august Sammenfatning Epidemiologiske, kliniske og mekanistiske undersøgelser giver gode holdepunkter for, at en erstatning af mættet fedt med polyumættet fedt nedsætter risikoen for CHD (8). I lande, som indtager en»vestlig«kost, dvs. en kost med et indhold af mættet fedt på E%, vil en erstatning af 1% af energiindtagelsen af mættet fedt med polyumættet fedt føre til en nedsættelse af LDL-kolesterol og 2-3% reduktion i forekomsten af CHD (5). Dette tal er sandsynligvis en undervurdering. At mættet fedt øger total- og LDL-kolesterol, er dokumenteret i metaboliske undersøgelser. Nyere undersøgelser sætter også spørgsmålstegn ved, om der opnås en nedsat CHD-risiko ved at erstatte mættet fedt med monoumættet fedt. Udskiftning af mættet fedt med raffinerede kulhydrater (stivelse eller simple kulhydrater) nedsætter HDL- og LDL-kolesterol-partikelstørrelse, øger triglyceriderne og kan påvirke plasmaglukose. Større indtag af raffinerede kulhydrater påvirker desuden inflammatoriske markører og trombotiske faktorer. Selv om den direkte kausalitet til disse metaboliske ændringer fortsat er uklar, er hver af disse ændringer associeret til højere risiko for CHD, hvilket modvirker effekten af en reduktion i LDL-kolesterol ved at erstatte mættet fedt med kulhydrat. Risikoen ved et øget indtag af raffinerede kulhydrater kan tilmed have ændret sig inden for de senere årtier som en funktion af en øget forekomst af overvægt i befolkningen. Såvel undersøgelser af lipider i blodet som epidemiologiske studier tyder således på, at der ikke er fordele i at erstatte mættet fedt med kulhydrat, specielt de typer af raffineret kulhydrat med højt glykæmisk indeks. Der er derimod visse holdepunkter for, at risikoen nedsættes, hvis mættet fedt erstattes med uraffinerede kulhydrater som fuldkornsprodukter, og stivelsesrige grønsager (9). Konklusion Kostvejledning med henblik på reduktion af risikoen for iskæmisk hjertesygdom bør med hensyn til kostens fedtindhold følge de hidtidige retningslinjer, som bl.a. indeholdt i Ernæringsrådets anbefalinger. Det

10 vil sige, at indtaget af mættet fedt begrænses til maksimalt 10% af kalorieindtaget. En reduktion af indtaget af mættet fedt bør dog ikke erstattes af øget indtag af raffinerede kulhydrater, men af polyumættet fedt og fuldkornprodukter. En nedsat indtagelse af totalfedt er et væsentligt element i en kaloriereduceret kost. Som følge af behovet for at skabe klarhed og international konsensus om mættet fedts rolle tog forfatterne initiativ til at afholde et internationalt symposium med deltagelse af verdens førende lipidforskere i København i maj Resultatet foreligger i form af en konsensusartikel, som blev offentliggjort primo 2011 (10). Økonomiske interessekonflikter: Arne Astrup sidder i Communications and Scientific Advisory Board of The Global Dairy Platform, Chicago, USA, og har modtaget forskningsstøtte fra Arla og Mejeriforskningsfonden. Litteratur 1. Ergin A, Muntner P, Sherwin R et al. Secular trends in cardiovascular disease mortality, incidence, and case fatality rates in adults in the United States. Am J Med 2004;117: Kattainen A, Salomaa V, Härkänen T et al. Coronary heart disease: from a disease of middle-aged men in the late 1970s to a disease of elderly women in the 2000s. Eur Heart J 2006;27: Vartiainen E, Laatikainen T, Peltonen M et al. Thirty-five-year trends in cardiovascular risk factors in Finland. Int J Epidemiol 2010;39: Siri-Tarino PW, Sun Q, Hu FB et al. Metaanalysis of prospective cohort studies evaluating the association of saturated fat with cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 2010;91: Mozaffarian D, Micha R, Wallace S. Effects on coronary heart disease of increasing polyunsaturated fat in place of saturated fat: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS Med 2010;7:e Jakobsen MU, O Reilly EJ, Heitmann BL et al. Major types of dietary fat and risk of coronary heart disease: a pooled analysis of 11 cohort studies. Am J Clin Nutr 2009;89: de Lorgeril M, Salen P, Martin JL et al. Mediterranean diet, traditional risk factors, and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction: final report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation 1999;99: Hu FB. Diet and lifestyle influences on risk of coronary heart disease. Current Atherosclerosis Reports 2009;11: McKeown NM, Troy LM, Jacques PF et al. Whole- and refined-grain intakes are differentially associated with abdominal visceral and subcutaneous adiposity in healthy adults: the Framingham Heart Study. Am J Clin Nutr 2010;92: Astrup A, Dyerberg J, Elwood P, Hermansen K, Jakobsen MU et al. The role of reducing intakes of saturated fat in the prevention of cardiovascular disease: where do we stand in 2010? Am J Clin Nutr January 2011, doi: / ajcn