ADRENOGENITALT SYNDROM

Transkript

1 ADRENOGENITALT SYNDROM - en vejledning til forældre, børn og voksne Jørn Müller Pædiatrisk Klinik 1 & 2 Afsnit 4064 Juliane Marie Centret Rigshospitalet Blegdamsvej 9, 2100 København Ø Telefon jmuller@rh.dk

2 Indholdsfortegnelse Tilstanden AGS...4 Hvad er hormoner?...4 Hvad er binyrerne?...4 Kontrol af binyrerne/hypofysen...5 Binyrehormoner...6 AGS - en enzymdefekt...7 "Ikke-salttabere" og "salttabere"...8 Hvad forårsager binyrekrisen?...9 Behandling af AGS...9 Medicinen...9 Der skal gives ekstra hydrokortison under følgende omstændigheder:...10 Hvor meget ekstra hydrokortison skal der gives?...10 Yderlige råd og vink...11 Hydrokortisons bivirkninger Blod-, urin- og spytprøver...11 Forandringer i de ydre kønsorganer hos piger med AGS...12 Hvordan sker forandringerne af de ydre kønsorganer?...12 Kirurgisk behandling af piger med AGS

3 Den voksne kvinde med AGS...15 Hvordan arves AGS?...15 Normale og defekte gener...15 Anlægsbærere...16 Et hyppigt sygdomsgen...16 Hvor stor er risikoen for at få et barn med AGS?...16 Kan man finde ud af, hvem der er anlægsbærere?...16 Hvor stor er risikoen, hvis man er i familie med en AGS- patient?...17 Genetisk rådgivning...17 Fosterdiagnostik...17 Evt. behandling af AGS under fosterudviklingen...18 Den voksne med AGS...18 Orientering til fagpersoner...19 Fremtiden

4 Undersøgelserne har vist, at Jeres barn har adrenogenitalt syndrom (AGS), en medfødt sygdom, som ikke har noget dansk navn. Navnet er latin og betyder "en sygdom der påvirker binyrebarkfunktionen og kønsudviklingen". AGS er en relativ sjælden sygdom, hyppigheden er ca. 1 pr levende fødte børn, d.v.s. der i Danmark årligt fødes børn med AGS. Heldigvis er der nu indsamlet stor viden om sygdommen og behandlingsmulighederne er fine. Mennesker med AGS kan forvente at opnå et normalt helbred så snart behandling er iværksat, og livslængden må også forventes at være inden for det normale. Mennesker med AGS kan gøre alt hvad de ønsker at foretage sig, de kan gifte sig og få børn. For at opretholde et godt helbred må de dog hver dag livet igennem indtage medicin, men dette bliver oftest accepteret som en del af tilværelsen. Tabletterne kan nemt fås og de er ikke særlig dyre. De fleste betragter AGS som en gene, men ikke som et handicap. Udover behandlingen er det vigtigt, at en familie med AGS får rådgivning om de arvelige aspekter af sygdommen. Der blev d. 23. september 2000 dannet en forening for patienter og deres forældre AGS foreningen. Information kan indhentes på hjemmesiden eller hos formanden, Søren Nordfang, Bymuren th., 2650 Hvidovre. Tlf Tilstanden AGS Tilstanden kaldes også af og til "medfødt binyrebarkhyperplasi", hvilket betyder medfødt forstørrelse af binyrerne. Dette skyldes, at tilstanden involverer de hormoner, der dannes i binyrerne, og at binyrernes normale funktion er forstyrret på en måde, så de vokser udover det normale. Der er dog ikke tale om en svulst eller kræft. Hvad er hormoner? Hormoner er kemiske budbringere i kroppen. De produceres i en kirtel og transporteres via blodbanen til andre steder i kroppen, hvor de virker. Kvindelige kønshormoner, f.eks., bliver dannet i æggestokkene og virker bl.a. på brystkirtlerne, som forstørres, på knoglerne og på livmoderen, således at den normale menstruationsperiode opretholdes. Der er mange forskellige slags hormoner og mange hormonproducerende kirtler, der hver danner deres egne specielle hormoner. Hvis man skal forstå AGS bliver man nødt til at lære en lille smule mere om binyrerne og hypofysen. Hvad er binyrerne? Binyrerne er et par fedtholdige, trekantede organer, hver på størrelse med ca. en valnød, som ligger ovenover nyrerne ud mod bughulens bageste væg. Selv om de er ganske små, laver binyrerne nogle af de vigtigste hormoner i kroppen. Man kan ikke leve uden disse hormoner. Hormonerne kan fås enten i tabletform eller indsprøjtes, således at et menneske kan klare sig uden sine binyrer, hvis det er 4

5 nødvendigt. Hos børn med AGS er der en fejl i det meget komplicerede maskineri, som er nødvendigt for at danne de vigtige hormoner, og kirtlen danner i stedet nogle forkerte hormoner. Kontrol af binyrerne/hypofysen Binyrernes funktion bliver kontrolleret af hypofysen, som er en ærtstor kirtel i bunden af hjernen. Det er en overordnet kirtel, som dirigerer mange andre kirtlers funktion, nogenlunde som en dirigent dirigerer et orkester. Når binyrerne ikke producerer nok af deres primære hormon (kortisol), stimulerer hypofysen dem til at danne mere ved at udsende et binyrestimulerende hormon. Hvis niveauet af binyrestimulerende hormon i blodet forbliver forhøjet i en længere periode vil binyrerne vokse. Hvis omvendt for meget kortisol når hypofysen vil hypofysen slukke for binyrernes funktion ved at nedsætte produktionen af binyrestimulerende hormon. Binyrerne får på denne måde lov til at hvile, indtil hormonniveauet i blodet igen vender tilbage til det normale. Sædvanligvis er der en perfekt balance mellem hypofysen og binyrefunktionen. 5

6 Binyrehormoner 1. Kortisol: dette hormon er nødvendigt for at beskytte kroppen mod påvirkninger i form af sygdom og skader på kroppen. Hvis et menneske med dårligt fungerende binyrer får en sygdom som f.eks. halsbetændelse eller kommer ud for en ulykke med betydelig skade så som et brækket ben, vil de komme i en svær choktilstand med faretruende lavt blodtryk. I en sådan situation er der behov for at give kortisol eller et tilsvarende præparat straks. Der vil følge mere om dette senere i vejledningen. 2. Aldosteron (saltbevarende hormon): dette hormon holder kontrol med salttabet i urinen via nyrerne. Hvis dette hormon mangler taber organismen salt uden kontrol og dette fører til betydelig salt- og væskemangel. 3. Mandligt kønshormon: både mænd og kvinder danner mandlige kønshormoner. Man mener, at disse hormoner er betydningsfulde for væksten i barndommen og er også ansvarlige for, at kvinder udvikler behåring i armhuler og i pubesregionen. Binyrerne er i stand til at danne alle 3 slags hormoner, og de danner dem udfra det samme grundmateriale, nemlig kolesterol. Kolesterol kan dannes i kroppen, men kan også indtages med føden. Det er f.eks. til stede i dyrisk fedt. Nedenstående diagram illustrerer, hvordan binyrerne danner de 3 hormoner ud fra stoffet kolesterol. I diagrammet er udgangsmaterialet (kolesterol) repræsenteret ved vand i et reservoir. Et rør fører kolesterolet ud af reservoiret, og det deles herefter i 3 mindre rør, som repræsenterer grene med forskellige hormoner. I kroppen foretages denne dannelse af forskellige hormoner v.h.a. meget specifikke kemiske stoffer, som kaldes enzymer. Hver af disse enzymer forårsager en særlig kemisk ændring af udgangsmaterialet kolesterol. Disse enzymer er nødvendige for dannelse af binyrehormoner, som gær er det for at lave brød. 6

7 AGS - en enzymdefekt Genetiske eller arvelige faktorer er afgørende for om en person er født med den rette mængde enzymer i kroppen. Individer med AGS mangler et af de vigtige enzymer i binyrerne. Dette bestemte enzym medvirker ved produktionen af både kortisol og aldosteron. Denne enzymdefekt kan optræde hos mere end en person i en familie, idet AGS er en arvelig sygdom. Det hormonale problem hos patienter med AGS kan illustreres ved følgende diagram. I denne situation er 2 af rørene blokerede. Det er dem, der indeholder kortisol og aldosteron (det saltbevarende hormon). Hos patienter med AGS forårsager det manglende enzym en nedsættelse af produktionen af kortisol og aldosteron i binyrerne. Hypofysen får derfor at vide, at der ikke er kortisol nok i blodet, så der bliver derfor leveret mere udgangsmateriale (kolesterol) m.h.p. at producere kortisol. Rørerne forbliver imidlertid blokerede og al overskud af kolesterol bliver omdannet til mandligt kønshormon. 7

8 Resultatet er derfor 3 forstyrrelser hos patienter med AGS: 1) mangel på kortisol 2) mangel på aldosteron 3) for meget mandligt kønshormon "Ikke-salttabere" og "salttabere" Børn med AGS kan inddeles i 2 grupper: ikke-salttabere (ca. 20% af patienterne) eller "salttabere" (80%). Ikke-salttabere. Børn med ikke-salttabende AGS er sædvanligvis sunde og raske, men kan være født med unormale ydre kønsorganer. Dette er et resultat af den øgede produktion af mandlige kønshormoner i fosterlivet. Hos piger bliver den ikke-salttabende form af AGS sædvanligvis opdaget ved fødslen fordi klitoris er stor og skamlæberne er delvist sammenvoksede. Disse forandringer er dog meget forskellige og nogle gange ikke særligt tydelige. I de tilfælde, hvor diagnosen ikke bliver stillet ved fødslen, vil klitoris fortsætte med at vokse og det bliver efterhånden oplagt, at der er noget galt. Den ikke-salttabende form for AGS giver ingen problemer hos nyfødte drenge. Sædvanligvis bliver diagnosen først stillet når drengens penis begynder at vokse i en alt for tidlig alder, måske udvikler han også pubesbehåring og bliver usædvanlig høj. Disse forandringer kan godt gå ubemærket hen indtil 2-3 års alderen. Det er et resultat af, at kroppen udsættes for alt for store mængder mandlige kønshormoner. Et røntgenbillede af venstre hånd vil vise, at knoglerne er modnet mere end svarende til alderen. Dette er uønsket og betyder, at barnet er tættere på det tidspunkt, hvor væksten afsluttes end han skulle være. Barnet har med andre ord mistet noget af den vækst, som skulle have fundet sted senere i barnealderen. P.g.a. dette bliver sluthøjden ofte noget formindsket hos sådanne drenge. Salttabere. Hos patienter med salttab er enzymdefekten i binyrerne mere udtalt end hos ikke-salttabere. Der er en betydelig tendens til at tabe store mængder salt i urinen, og dette kan forårsage et akut stort væsketab. Dette medfører lavt blodtryk, kvalme og opkastninger. Saltindholdet i blodet samt blodsukkeret falder og indholdet af kalium stiger. Denne meget farlige situation kaldes ofte en binyrekrise. Der er behov for øjeblikkelig medicinsk behandling, idet tilstanden er livstruende. Nogle patienter med den salttabende form for AGS udvikler en binyrekrise med meget kort varsel. Gentagne opkastninger er ofte det første tegn. Herefter udvikler der sig tiltagende sløvhed p.g.a. det lave blodsukker, og hvis der ikke gives sukker og vand fortsætter tilstanden ind i bevidstløshed. Ikke-salttabere udvikler praktisk taget aldrig binyrekriser, idet de producerer mere kortisol og mere aldosteron end salttaberne. Pigerne med salttab er, ligesom ikke-saltaberne, født med unormale ydre 8

9 kønsorganer. Hvad forårsager binyrekrisen? Kroppen reagerer sædvanligvis på sygdom (feber, infektion eller anden sygdom) og fysisk skade ved at frigøre mere kortisol. Dette hormon hjælper med til at hæve blodsukkeret og blodtrykket og hjælper organismen med at komme sig. Hos patienter med AGS er binyrerne ude af stand til at producere mere kortisol. Derfor er kroppen mindre beskyttet og følgerne af en banal sygdom eller en skade kan blive meget alvorlig. Binyrekriser kan dog heldigvis nemt forhindres (se det følgende afsnit om behandling af AGS). Behandling af AGS AGS er en tilstand, der varer hele livet, og der er ingen mulighed for fuldstændig helbredelse. Det manglende enzym kan ikke erstattes og operationer i hjernen eller binyrerne hjælper ikke. Vi kan imidlertid med lethed, erstatte de hormoner der mangler, nemlig kortisol og aldosteron. Disse hormoner findes i tabletform, og det er nødvendigt at indtage dem hver eneste dag livet igennem. Det er også nødvendigt at give barnet tabletterne, når det har det godt og synes fuldstændig rask. Der er ikke behov for nogen speciel form for diæt til børn med AGS. Piger med AGS kan af og til have behov for en operation for at normalisere udseende og funktion af deres ydre kønsdele. Drenge behøver ingen operation. Medicinen Der findes adskillige former for tabletter, som på tilfredsstillende måde erstatter det naturlige hormon kortisol. Blandt de mest anvendte kan nævnes: hydrokortison (= kortisol), prednisolon, prednison, dexametason (decadron). Tabletterne adskiller sig i styrke og virkningsvarighed. Hydrokortison. Dette præparat er identisk med det naturlige hormon, kortisol. Hydrokortison er særligt velegnet til børn og unge i vækst. Prednisolon og prednison er 5 gange stærkere og dexametason ca. 40 gange stærkere end hydrokortison. Prednisolon, prednison og dexametason har relativ lang virkningstid. Hydrokortison virker i en kortere periode og der er behov for at tage dette medikament 2-4 gange om dagen. Prednisolon/dexametason. Disse tabletter anvendes af og til om aftenen i stedet for hydrokortison, idet dets længere virkningsvarighed dækker hele natten igennem. Både prednison, prednisolon og dexametason er imidlertid i almindelighed uegnet til brug for børn der vokser, idet deres styrke og lange virkningsvarighed (24-48 timer) kan have en uheldig indflydelse på væksten. Så snart børnene har nået deres sluthøjde kan man imidlertid opnå en glimrende kontrol hele døgnet med dexametason. Denne behandling giver yderligere den fordel, at man kun behøver at tage tabletterne 1 eller højst 2 gange om dagen. 9

10 Florinef. Hvis der er behov for indtagelse af saltbevarende hormon, anvendes i Danmark fluorhydrokortison, som i handlen hedder Florinef. Salt. Spædbørn kan have behov for ekstra salttilskud i form af mikstur. Senere kan børnene ofte klare sig med ekstra salt på maden. Doser. Den dosis medicin, som er nødvendig for det enkelte barn med AGS, kan variere overordentlig meget p.g.a. forskelle i kropsstørrelse, forskelle i optagelse fra tarmen samt andre faktorer. Dosis bliver udregnet nøje for det enkelte barn, og til disse udregninger anvendes resultater af regelmæssige blodog urinprøver, sammenholdt med observation af barnets vækst, udvikling og blodtryk. Der vil også med mellemrum være behov for at kontrollere knoglernes udvikling v.h.a. et røntgenbillede af venstre hånd. Medicindosis vil i reglen blive øget i takt med, at barnet vokser. Under visse omstændigheder er der behov for, i en kortere periode, at give en øget mængde hydrokortison. Det er meget vigtigt for forældre til børn med AGS at notere sig disse. Der skal gives ekstra hydrokortison under følgende omstændigheder: 1) Når Jeres barn er sygt, specielt hvis han eller hun har høj feber. 2) Når der er behov for, at Jeres barn skal i fuld narkose. Det er absolut livsvigtigt, at der i sådanne tilfælde gives en indsprøjtning med hydrokortison før narkosen starter. Hvis dette undlades kan situationen blive livstruende. 3) Når Jeres barn kaster op eller har diarré. I sådanne tilfælde stilles Jeres barns krop ikke alene overfor et øget behov for hydrokortison p.g.a. sygdommen, men det er også muligt, at den indgivne medicin ikke optages på vanlig måde. Det er nødvendigt at ringe efter lægen for at han kan give Jeres barn en indsprøjtning med hydrokortison. Svære opkastninger og diarre hos børn med AGS kræver ofte indlæggelse på hospital. Ekstra hydrokortison er ikke nødvendigt i tilfælde af mindre sår og skrammer, selv hvis det er nødvendigt at give et lokalt bedøvende middel for at behandle uheldet. Hvis uheldet imidlertid er alvorligere, som f.eks. en brækket arm eller et brækket ben, er det anbefalelsesværdigt at give ekstra hydrokortison. Hvor meget ekstra hydrokortison skal der gives? I sygdomstilfælde bør der gives 2-3 gange den daglige hydrokortisondosis i 3-4 dage. Hvis barnets temperatur stiger til over 38 grader Celsius, bør der gives ekstra medicin. I tilfælde hvor det er nødvendigt at give hydrokortison som injektion vil lægen afgøre, hvor stor dosis skal være. Bemærk! Hvis I er i tvivl, om der skal gives ekstra hydrokortison, er det altid sikrere at give det 10

11 end ikke at give det. Yderlige råd og vink 1) Alle børn og voksne med AGS bør bære en amulet eller et kort som angiver følgende: "binyrebarksygdom: i tilfælde af akut sygdom eller ulykkestilfælde skal der straks gives hydrokortison". 2) Hvis I planlægger en rejse er det en god idé, at få barnets læge til at skrive et brev, som giver retningslinjer for den behandling, der skal gives, hvis barnet under rejsen skulle komme ud for sygdomstilfælde eller ulykke. Hydrokortisons bivirkninger. Hydrokortison kan efter indgift i meget høje doser, sådan som det af og til er nødvendigt i behandlingen af svær gigt eller astma, have betydelige bivirkninger. Bivirkningerne kan omfatte hæmmet vækst, forhøjet blodtryk samt udvikling af bumser og vægtøgning. Det er dog meget vigtigt at understrege, at disse bivirkninger ikke ses ved behandlingen af børn og voksne med AGS, idet der i dette tilfælde kun er tale om, at man erstatter den mængde kortisol, som kroppen ellers skulle have produceret. Ved hjælp af de ovenfor nævnte målinger sikrer man sig, at det enkelte barn kun får den dosis der er nødvendigt. Blod-, urin- og spytprøver Det er nødvendigt at foretage blod- og urinprøver med regelmæssige mellemrum hos børn med AGS, idet man må sikre sig, at der gives den rigtige dosis medicin. Dosis skal være af en størrelse, så overproduktionen af mandlige kønshormoner holdes nede, men den må på den anden side ikke være så stor, at der opstår bivirkninger. Resultaterne af blod- og urinprøverne skal tolkes i sammenhæng med resultaterne af de regelmæssige lægeundersøgelser, herunder måling af højde og vægt samt pubertetsudvikling. I blodet følges koncentrationen af visse hormoner, specielt 17-hydroxyprogesteron, androstendion og testosteron. De 2 sidstnævnte hormoner er mandlige kønshormoner. Hvis disse hormoner har en for høj værdi betyder det, at binyrerne er for aktive, og man bør i så tilfælde ofte øge dosis af hydrokortison. Derudover kontrolleres renin koncentrationen i blodet, idet dette hormon giver oplysninger om kroppens saltbalance. Ved forhøjede værdier kan det være nødvendigt at øge dosis af det saltbevarende hormon, Florinef. Urinprøver kan af og til være nødvendige for at få et overblik over hormonsvingningerne gennem et fuldt døgn. Børnene skal i så fald samle urin i en fuld 24 timers periode, og der vil på laboratoriet blive målt forskellige udskillelsesprodukter af de ovenfor nævnte hormoner. Af speciel interesse har hormonet pregnantriol, som er et nedbrydningsprodukt af 17-hydroxyprogesteron, samt 17- ketosteroider, som er nedbrydningsprodukter af mandlige kønshormoner. Denne undersøgelse anvendes efterhånden sjældent. 11

12 Gennem de senere år er mange læger begyndt at anvende spytprøver for at sikre bedst mulig kontrol, Fordelen er, at man med 4-5 spytprøver i et døgn umiddelbart før hver tabletindtagelse, kan få et overblik over hormonsvingninger gennem døgnet. Man kan på denne måde sikre sig den optimale fordeling af medicinen døgnet igennem. Spytprøver er uden ubehag og man kan undvære nogle af blodprøverne. I Afdelingen for Vækst og Reproduktion på Righospitalet måler vi 17-hydroxyprogesteron, testosteron eller androstendion og plasma-renin hver 3. måned. Med regelmæssige mellemrum vil vi også ofte bede om en spytprøve. På andre afdelinger rundt om i landet kan proceduren afvige noget fra dette. Voksne med AGS behøver ikke at få kontrolleret blod- og urinværdier så ofte som børn, da de ikke vokser mere, men kontrollerne kan på ingen måde ophøre! Der kan også være specielle behov under graviditet. Kontrollen af børn og voksne med AGS kræver en samlet vurdering af medicindosis, vækst, knoglemodning, samt blod- og spytprøver. Forandringer i de ydre kønsorganer hos piger med AGS Hos nyfødte piger med AGS ser de ydre kønsorganer mere mandlige ud end de skulle. Man siger at kønsorganerne er viriliserede. Klitoris er forstørret og kan i udtalte tilfælde ligne en lille penis. Herudover vil revnen mellem kønslæberne af og til være delvist vokset sammen, således at indgangen til skeden er dækket. Ofte kan man kun få øje på en enkelte åbning og urinrøret og skeden munder begge ud i denne åbning. De interne kønsorganer er imidlertid fuldstændig normale. Skeden, livmoderen og æggestokkene er normalt udviklede, og piger med AGS er sædvanligvis i stand til at blive gravide og føde normale børn. Hvordan sker forandringerne af de ydre kønsorganer? 12

13 Når fosteret begynder udviklingen inde i livmoderen er det ikke muligt at se forskel på mandlige og kvindelige ydre kønsorganer. Billedet ovenfor viser, hvorledes både de mandlige og de kvindelige "uudviklede" ydre kønsorganer ser ud. Bemærk, at hos begge køn er der en revne i midtlinjen med en lille knoplignende forhøjning øverst. Denne udbuling repræsenterer den fremtidige penis eller klitoris. Det næste billede viser, hvad der sker hos drenge uger efter undfangelsen, på et tidspunkt hvor deres testikler begynder at producere mandlige kønshormoner. Den lille udbuling vokser og bliver efterhånden til en penis, mens revnen lukker sig, således at urinrørets åbning efterhånden bliver placeret ude på spidsen af penis. I samme proces bliver pungen (scrotum) dannet. 13

14 Det sidste billede viser de normale ydre kvindelige kønsorganer. Da mandlige kønshormoner normalt ikke produceres i det kvindelige foster forbliver klitoris lille og kløften forbliver åben. Hos fostre med AGS producerer binyrerne store mængder mandligt kønshormon og tvinger derfor pigens ydre kønsorganer til at udvikle sig i mandlig retning. Af og til kan det derfor være vanskeligt, 14

15 at være helt sikker på kønnet hos en nyfødt baby med AGS. Det kan være nødvendigt at foretage undersøgelser, der kan afklare hvorledes de indre kønsorganer ser ud, og det kan også være nødvendigt at foretage forskellige hormonundersøgelser til afklaring af binyrernes funktion. Resultatet af disse undersøgelser kan sædvanligvis fås i løbet af 2-3 dage. Kirurgisk behandling af piger med AGS De fleste piger med AGS har behov for at få foretaget en plastikkirurgisk operation for at mindske størrelsen af deres klitoris. Det kan også være nødvendigt at adskille de sammenvoksede skamlæber samt at forstørre åbningen til skeden. Dette kan gøres enten i én eller 2 omgange. Formindskelsen af klitoris bliver oftest foretaget i løbet af de første år af barnets liv, mens omdannelsen af skeden og dens indgang, vaginoplastikken, sædvanligvis bliver udskudt indtil pubertetsårene, lige før den første menstruation optræder. Det kan være nødvendigt endnu senere at foretage en strækning af skeden for at muliggøre normale menstruationer og sikre et normalt kønsliv. De kvindelige hormoner, som produceres i æggestokkene i puberteten, vil blødgøre vævet og dermed gøre operationen nemmere. Den voksne kvinde med AGS Kvinder med AGS kan blive gravide og føde helt normale børn. Menstruationerne kan imidlertid være uregelmæssige, hvis hormonbalancen er i uorden, f.eks. hvis man i en længere periode glemmer at tage sine tabletter. Ved graviditet er der som regel behov for at øge hormontilskuddet, og det er også nødvendigt med hyppigere kontrol. Da næsten alle piger med AGS har fået foretaget operationer omkring skeden som børn, er der arvæv her. Det er ikke altid at dette arvæv kan strække sig nok til at muliggøre en fødsel af den naturlige vej og det er derfor ikke usædvanligt, at der må foretages kejsersnit. Der vil være behov for ekstra hydrokortison under veerne og fødslen. Hvordan arves AGS? AGS skyldes, som tidligere nævnt, en arveligt betinget enzymdefekt. Det enzym, det drejer sig om, kaldes 21-hydroxylase. Binyrernes dannelse af dette enzym er arveligt bestemt, og de fleste mennesker har to normale arveanlæg (gener) for 21 -hydroxylase. Man arver ét gen for 21- hydroxylase fra hver af sine forældre. Patienter med AGS har to defekte gener for 21-hydroxylase, fordi de har arvet et defekt gen fra begge deres forældre. Normale og defekte gener Er gen bestemmer opbygningen af et protein, feks. et enzyrn som 21-hydroxylase. Hvis genet er normalt, bliver enzymet også normalt. Er genet derimod defekt, bliver resultatet, at der ud fra dét gen bliver lavet et defekt enzym eller evt. ikke noget enzym overhovedet. Hvis bare man har ét normalt gen for 21 -hydroxylase, og dermed kan danne det normale enzym, vil man producere normale mængder af de pågældende binyrehormoner og derfor være rask. Et 15

16 defekt gen vil altså ikke give sig til kende hos en person, som også har et normalt gen. Sygdomsgener; der således kun "slår igennem, når der ikke er et normalt gen til stede, kaldes recessive (vigende). AGS betegnes derfor som en recessiv sygdom. Anlægsbærere Personer som har både et normalt og et defekt gen for 21 -hydroxylase, betegnes som anlægsbærere for AGS. En anlægsbærer er rask; men har risiko for at få børn med AGS. Derfor er det vigtigt, at man kan undersøge, om en rask person er anlægsbærer for AGS. Søskende og andre slægtninge til en med AGS har stor risiko for at være bærere. Et hyppigt sygdomsgen AGS er en af de hyppigste arvelige sygdomme, idet én ud af ca. hver nyfødte har sygdommen. Der lyder måske ikke af så meget; men ud fra den hyppighed kan man beregne, at der er ca anlægsbærere for AGS i Danmark. Eller sagt på en anden måde: For ca. hver 35 personer vil der være i anlægsbærer for AGS. Hvor stor er risikoen for at få et barn med AGS? For at få et barn med AGS skal både manden og kvinden have et defekt gen for 21-hydroxylase. Dvs. de skal enten være anlægsbærere eller have sygdommen. 1. Den hyppigste kombination er den, hvor begge er anlægsbærere. Det er den situation, der foreligger, når et rask par får et barn med AGS. Typisk kommer dette som et lyn fra en klar himmel, idet ingen af parterne har kendt til tilfælde af AGS i familien og derfor ikke anet, at de kunne være anlægsbærere. Når det på denne måde har vist sig, at begge forældre er anlægsbærere, er risikoen for ar deres evt. kommende børn også får AGS 25% for hver, dvs. 1 ud af Hvis en person med AGS får barn med en anlægsbærer, er risikoen for AGS hos barnet 50%. Da hyppigheden af anlægsbærere er ca. 1 ud af 35, vil risikoen i de tilfælde, hvor en person med AGS får barn med en ubeslægtet rask, ikke nærmere undersøgt partner, være ca. 1,5% (1 barn ud af ca. hver 70). 3. Hvis begge parter har AGS, vil alle deres børn få sygdommen. Kan man finde ud af, hvem der er anlægsbærere? Ja, i mange tilfælde kan man. Man kender nu genet for 21-hydroxylase og kan, ved en DNA analyse ud fra en blodprøve, undersøge en persons to 21-hydroxylase-gener for evt. defekter (mutationer). Da der imidlertid kendes mange forskellige mutationer i genet, er det vigtigt at vide, hvilke af dem man skal lede efter i de enkelte tilfælde. 16

17 På Rigshospitalets Klinik for Klinisk Genetik undersøger man rutinemæssigt for de 8 hyppigste AGS-mutationer. Disse 8 mutationer er ansvarlige for ca. 85% af alle AGS-sygdomsgenerne. En person, hos hvem ingen af de 8 mutationer påvises, kan derfor med rimelig stor sikkerhed udelukkes fra at være anlægsbærer. Hvis det drejer sig om en familieundersøgelse, hvor man i forvejen har fundet ud an hvilken mutation, der forekommer i netop denne familie, kan man med sikkerhed udelukke de af de nærmeste slægtninge, der ikke har mutationen, fra at være anlægsbærere. Hvor stor er risikoen, hvis man er i familie med en AGS- patient? Risikoen for at være anlægsbærer er stor, hvis man er beslægtet med en AGS-patient. Som sagt er begge patientens forældre anlægsbærere. For raske søskende til en AGS-patient gælder det, at 2 ud af 3 vil være anlægsbærere. Dvs. en rask søster eller bror har 67% risiko for at være anlægsbærer. Søskende til en AGS-patients forældre har hver en risiko på 50%, medens en fætter eller kusine til en AGS-patient har en risiko på 25% for at være anlægsbærer. Når man ved DNA-analyse har fået kortlagt de to mutationer i en AGS-patients 21-hydroxylasegener, kan man efterfølgende undersøge forældrene og derved finde ud an hvilken af de to mutationer de hver for sig har. Man kan herefter tilbyde anlægsbærer-undersøgelse af forældrenes slægtninge og af patientens evt. raske søskende. Såfremt AGS-patienten findes at have to af de 8 mutationer, der rutinemæssigt analyseres for, vil man straks kunne tilbyde en familieundersøgelse. Hvis der er tale om andre mutationer; skal disse først findes, og der vil derfor gå nogen tid, førend der kan tilbydes anlægsbærer-undersøgelse af den familie, hvis mutation er ukendt. Det vil sådanne tilfælde være nødvendigt forinden at udføre en detaljeret undersøgelse patientens 21-hydroxylase-gener for at finde frem til den ukendte mutation. Først derefter kan der tilbydes famileundersøgelse for anlægsbærere. Genetisk rådgivning Når der i en familie konstateres et tilfælde af AGS, er det vigtigt, at forældrene - og den del af den øvrige familie som måtte ønske det - får tilbudt genetisk rådgivning. Dvs. at de får lejlighed til at blive nærmere vejledt om sygdommens arvelige baggrund og om muligheden for anlægsbærerundersøgelse, om risikoen ved evt. senere graviditeter og om muligheden for fosterdiagnostik ved graviditeter, hvor der er høj risiko for AGS. Denne rådgivning vil også omfatte et tilbud om anlægsbærer-undersøgelse af evt. partnere til de familiemedlemmer, som findes at være anlægsbærere. Fosterdiagnostik Forældre til et barn med AGS vil få tilbudt fosterdiagnostik i tilfælde af evt. senere graviditet, da 17

18 der i den situation er 25% risiko for at barnet vil få AGS. Det samme vil de par, hvor begge, gennem en familieundersøgelse eller i anden anledning, er fundet at være anlægsbærere for AGS. Desuden vil kvinder med AGS, samt raske kvinder hvis partner har AGS, få tilbudt fosterdiagnostik i tilfælde af graviditet, da der i disse situationer også er en betydeligt forøget risiko for AGS hos barnet. I givet fald tilbydes der DNA-analyse af en prøve fra moderkagen (placenta-biopsi) i svangerskabsuge, ligesom der foreligger et tilbud om abort, hvis fosteret findes at have AGS. Det er vigtigt at understrege betydningen af en forudgående kortlægning af familiens mutationer. Dette vil gøre en evt. fosterdiagnostik enklere, sikrere, hurtigere og billigere. Evt. behandling af AGS under fosterudviklingen Desværre vil et evt. pigefoster med AGS allerede på tidspunktet for moderkagebiopsi have fået svære forandringer af deres ydre kønsdele. Man har derfor forsøgt, om man allerede på et tidligere tidspunkt kunne forhindre denne udvikling ved at behandle mor og barn tidligt i graviditeten. Dette er kun muligt hvis moderen tidligere har fået et barn med AGS og derfor ved, at hun evt. vil kunne få et andet sygt barn. I denne situation bør det overvejes, om kvinden skal i behandling med dexametasontabletter 2 gange om dagen fra det tidspunkt, hvor hun først bliver klar over, at hun er gravid. Spørgsmålet om start af dexametasonbehandling bør være grundigt gennemdrøftet med familiens læge før den nye graviditet optræder og behandlingen eventuelt iværksættes. En moderkageprøve allerede i graviditetsuge vil så kunne afklare barnets køn og i de allerfleste tilfælde om det ventede barn er sygt. Hvis det ventede barn er en pige med AGS fortsætter moderen med at indtage dexametasontabletter frem til fødslen. Hvis det ventede barn er raskt eller er en dreng stopper man behandlingen. Denne behandling er stadig på det eksperimentelle stadium, og det anbefales i dag, at en sådan behandling kun indledes i forbindelse med videnskabelige undersøgelser. En sådan videnskabelig undersøgelse er etableret i Europa, og vi regner med at Danmark snart kan deltage. Det ser ud til, at den er sikker for både mor og barn. I det lille antal tilfælde, som er undersøgt Rundt omkring i verden har det vist sig, at det er muligt fuldstændigt at forhindre forandringerne i de ydre kønsorganer hos piger med AGS eller i hvert find nedsætte dem betydeligt. Den voksne med AGS Det er overordentligt vigtig, at også den voksne med AGS følges med regelmæssige mellemrum, bedst i et medicinsk-endokrinologisk ambulatorium. Den voksne kvindes kontrol skal være optimal for at sikre regelmæssige menstruationer og normal frugtbarhed. Kvinden med AGS vil 18

19 også ofte havde glæde af kontakt med en gynækolog, som kender til AGS. Den voksne mand med AGS har risiko for at udvikle små godartede knuder i testiklerne, hvis kontrollen ikke er god. Disse kan forsvinde, hvis behandlingen atter reguleres, men kan vokse og true frugtbarheden, hvis der til stadighed indtages for lidt hydrokortison. Orientering til fagpersoner Der er i 2002 udkommet en artikel, som sammenfatter resultatet af en såkaldt konsensuskonference om AGS, afholdt i Boston marts Her mødtes specialister fra hele verden for at give retningslinier for, hvordan behandlingen af AGS bør foregå i dag. Det er ikke sikkert, at alle læger kender til denne artikel, som har referencen: Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab Sep; 87(9): Artiklen beskæftiger sig både med diagnose, behandling, kontrol, samt kirurgiske og psykologiske aspekter. Fremtiden Det vil fremover være nødvendigt med yderligere videnskabelige undersøgelser til afklaring af, hvordan man bedst erstatter de manglende hormoner hos patienter med AGS, sådan at bivirkningerne kan reduceres yderligere. Der arbejdes i øjeblikket med flere former for eksperimentel behandling, men en erstatning for det ovenfor omtalte er endnu ikke fundet. Det er også nødvendigt at foretage yderligere forskning for at hjælpe læger og sygeplejersker med den vanskelige opgave det er at orientere forældre, som har fået et nyfødt barn med AGS. Vi bliver nødt til at foretage nøje opfølgningsstudier af AGS-patienter, som er blevet voksne, for at vurdere slutresultatet af den behandling, der er givet i nyfødthedsperioden og i barndommen. Vi er nået et godt stykke m.h.t. at opnå dette mål, men der er stadig lang vej endnu. Professor, lic. scient. Marianne Schwartz og lektor, lic. scient., cand. Med. Søren Nørby takkes for bidrag vedrørende de arvelige aspekter af AGS. 19

20 Information om patientforeningen kan indhentes på hjemmesiden eller hos formanden, Søren Nordfang, Bymuren th., 2650 Hvidovre. Tlf