Designer-mus designer-menneske. Ernst-Martin Füchtbauer Institut for Molekylærbiologi og Genetik, Aarhus Universitet

Transkript

1 Designer-mus designer-menneske Ændring i det menneskelige genom er der et formål? Ernst-Martin Füchtbauer Institut for Molekylærbiologi og Genetik, Aarhus Universitet

2 Tidslinie 1958 Kloning af dyr (frø) 1974 Transgene dyr (mus) 1978 Reagensglas børn IVF 1981 Transgen med effekt 1981 Embryonale stamceller (mus) 1987 Målrettet genmodifikation (mus) 1996 Kloning af pattedyr (Dolly) 2013 Målrettet genmodifikation i embryo (mus) 2015 Målrettet genetisk manipulation i (triploid) human embryo

3 De første udviklingstrin, før kimen sætter sig fast i livmoderen, kan forgå i en petriskål 2 celle embryo livmoderen første celledeling æggeleder blastocyste æggestok befrugtning tidelig implantations stadium ægløsning

4 De første udviklingstrin, før kimen sætter sig fast i livmoderen, kan forgå i en petriskål

5 I. Diagnostik og selektion II. Genmodifikation i dyr og i mennesker III. Eugenik og 'styret' evolution IV. Biologiske og sociale risici af eugenik V. 'Alt som kan laves bliver lavet'?

6 I. Diagnostik og selektion Fra en 8 celle embryo kan man tage én celle og teste for en kendt mutation, for køn eller vævstype. Derefter vælger man den embryo som er rask eller rigtig. Det er teoretisk muligt at lave mere komplekse genomundersøgelser, men i praksis er vi langt fra denne mulighed.

7 Ud fra en række 8 celle embryoner er én blevet udvalgt som har en vævstype der passer til Anders. Hvad betyder det for Freja? Vil hun føle sig som et reservedellager" eller som et ønskebarn som "oven i købet" har den rigtige vævstype for at redde sin bror?

9 II. Genmodifikation i dyr og i mennesker

10 II. Genmodifikation i dyr og i mennesker Johannes Wilberts, Karolinska Institute

11 II. Genmodifikation i dyr og i mennesker Transgene dyr i videnskab Den første transgene mus med en biologisk effekt. Transgenet koder for væksthormon (Palmiter et al. 1982)

12 II. Genmodifikation i dyr og i mennesker Transgene dyr i videnskab i kunsten Den første transgene mus med en biologisk effekt. Transgenet koder for væksthormon (Palmiter et al. 1982) Alba, den første transgene kanin i kunsten (Eduardo Kac)

13 II. Genmodifikation i dyr og i mennesker Transgene dyr i videnskab i kunsten i fremtiden? Den første transgene mus med en biologisk effekt. Transgenet koder for væksthormon (Palmiter et al. 1982) Alba, den første transgene kanin i kunsten (Eduardo Kac) Nick Cave Teaterconcert (Aarhus teater)

14 II. Genmodifikation i dyr og i mennesker Transgene dyr i videnskab i kunsten i fremtiden? Den første transgene mus med en biologisk effekt. Transgenet koder for væksthormon (Palmiter et al. 1982) Alba, den første transgene kanin i kunsten (Eduardo Kac) Nick Cave Teaterconcert (Aarhus teater) I principet kan denne metode bruges til genterapi, fx. til at erstatte et defekt gen. Men i praksis er der for mange problemer

15 II. Genmodifikation i dyr og i mennesker Vi kender sekvensen af det menskelige genom men vi ved endnu meget lidt om funktionen af de enkelte dele, derfor er det risikabelt at indføre et gen på et tilfældigt sted. Ved genterapi i kropsceller er kræft den største risiko, men et genetisk indgreb i kønsceller kan have mange effekter. I mus finder man at ca. 10% af alle tilfældige integrationer giver mutationer med en synlig fænotype.

16 II. Genmodifikation i dyr og i mennesker Regulatoriske elementer kan være langt væk fra det regulerede gen transgene Lmbr1 regulatory element Hlxb9 C7orf3 Lmbr1 Rnf32 Shh 1.1Mb 1.8 cm Sasquatch insertionsmutation i mus (Sharpe et al. 1999) Spontane mutationer i mennesker viser at der findes en homolog regulatorisk sekvens

17 II. Genmodifikation i dyr og i mennesker CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats) med Cas9 er en muligehed til skæring af DNA på en defineret sekvens. Sytemet stammer fra bakteriernes forsvar mod vira.

18 Denne metode kan nemmest bruges til at inaktivere (ødelægge) et gen

19 II. Genmodifikation i dyr og i mennesker Kan inaktivering af et gen have en positiv effekt? Myostatin er en naturlig bremse i muskeludvikling.

20 Naturlige muationer i myostatin Liam Hoekstra Flex Weeler

21 CCR5 proteinet er involveret i betændelse, men er også en indgangsdør for HIV. Mennesker med en mutation i CCR5 er resistente mod HIV infektion

22 CRISPR/cas9 metoden kan også bruges til at indsætte en ny gensekvens

23 II. Genmodifikation i dyr og i mennesker Helbredelse af en mus med arvelig katerakt i øjnene Effektiviteten af denne metoden er dog (endnu?) for lav til at kunne bruges i mennesker

24 Det første eksperiment til at udvikle genterapi i humane embryoer HR Mutation i thalassemi genet

25 Områder med hypigt thalassemi Maldiverne har den højeste forkomst af thalassemi. 18% af befolkningen er bærer dvs hvert 10. allel er mutant. Hvis mutationen ikke indgår i partner valget, er sandsynligheden at begge forældre er homozygote ca. 1% Blodtransfusion eller knoglemarkstransplantation er mulige men risikable terapier. I fremtiden vil en CRISPR/Cas9 baseret stamcelle/genterapi være oplagt Thomas N. Williams, and David J. Weatherall Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2:a011692

26 Det første eksperiment til humane embryoer med et desingnergen Mutation af CCR5 receptor skal give resistens mod HIV, men et normalt CCR5 gen er ingen sygdom!

28 V. Eugenik og 'styret' evolution Eugenics is the self direction of human evolution

29 V. Eugenik og 'styret' evolution I modsætning til individuelle ønsker om raske, smukke, inteligente børn har eugenik Homo sapiens sapiens som mål. Eugenics is the self direction of human evolution Første internationale eugenik konference i London 1921

30 V. Eugenik og 'styret' evolution Arvehygiene? To almindelige fejltagelser

31 V. Eugenik og 'styret' evolution Arvehygiene? To almindelige fejltagelser 1. Arvelige sygdom belaster samfundet og skal udryddes

32 V. Eugenik og 'styret' evolution Arvehygiene? To almindelige fejltagelser 1. Arvelige sygdom belaster samfundet og skal udryddes Fenylketonuri, en recessiv arvelig sydom findes i 1 ud af nyfødte, mens 1 ud af 50 mennesker er bærer af denne mutation. Man kan derfor regne ud at homozygote patienter repræsenterer 1% af sygdomsalleler mens heterozygote bærer står for 99% af sygdomsalleler. Alle mennesker er bærer af forskellige 'sygdomsalleler'. Nogle sygdomsalleler kan have en positiv effekt når man har dem heterozygot.

33 V. Eugenik og 'styret' evolution Arvehygiene? To almindelige fejltagelser 1. Arvelige sygdom belaster samfundet og skal udryddes Fenylketonuri, en recessiv arvelig sydom findes i 1 ud af nyfødte, mens 1 ud af 50 mennesker er bærer af denne mutation. Man kan derfor regne ud at homozygote patienter repræsenterer 1% af sygdomsalleler mens heterozygote bærer står for 99% af sygdomsalleler. Alle mennesker er bærer af forskellige 'sygdomsalleler'. Nogle sygdomsalleler kan have en positiv effekt når man har dem heterozygot. 2. Dumme fattige får flere børn end kloge rige. Derfor skal man fremme de 'gode' gener.

34 V. Eugenik og 'styret' evolution Arvehygiene? To almindelige fejltagelser 1. Arvelige sygdom belaster samfundet og skal udryddes Fenylketonuri, en recessiv arvelig sydom findes i 1 ud af nyfødte, mens 1 ud af 50 mennesker er bærer af denne mutation. Man kan derfor regne ud at homozygote patienter repræsenterer 1% af sygdomsalleler mens heterozygote bærer står for 99% af sygdomsalleler. Alle mennesker er bærer af forskellige 'sygdomsalleler'. Nogle sygdomsalleler kan have en positiv effekt når man har dem heterozygot. 2. Dumme fattige får flere børn end kloge rige. Derfor skal man fremme de 'gode' gener. Argumentet er mere end 2000 år gammelt uden at vi har nået 'bunden'. Forklaringen er delvis sociologisk men ligger også i vores diploide genom og i komplexiteten af gen-fænotype forhold.

35 V. Eugenik og 'styret' evolution Etik bunder som regel i irrationelle følelser og mavefornemmelser, og det gør etiske diskussioner helt forkrampede. Vi skal bestemt gøre os etiske overvejelser,... en, hvor der både indgår følelser og fornuftsargumenter. Sådan en etik vil vise, at der er masser af argumenter for at sætte turbo på den teknologiske udvikling.... Vi kan i højere grad blive herre over vores egen skæbne. Lone Frank Ph.D., videnskabsforfatter I skabelsesberetningen i Første Mosebog står der flere gange og Gud så, at det var godt. Det betyder, at uanset hvilke problemer og lidelser der måtte komme til os, er den grundlæggende struktur i vores liv på jorden god. Transhumanismen vil have os til at tænke modsat. Den vil have os til at bekræfte, at det skabte ikke er godt.... Det er da et pessimistisk budskab, synes jeg. Mærkeligt nok passer teologens udsagn meget bedre til evolutionen som har gjort at vi er meget godt adapteret til vores miljø. George Pattison Professor in teologi, Oxford University

36 V. Eugenik og 'styret' evolution Self directed evolution kræver at man kender miljøet, men hvad er vores miljø? Designermiljø Selektionsmiljø Vi kender en række vævstyper og mutationer som øger modstand mod HIV infektionen. Ligende kan forventes for nye endnu ukendte infektionssygdome, men eftersom vi ikke kender fremtidens sygdomme, kan vi kun forberede os via genetisk variation i populationen.

38 VI. Biologiske og sociale risici af eugenik Homo sapiens 2.0 (eller 1.2) Praktiske problemer: Et sjældent diskuteret problem er, at der findes 7 mia. mennesker på jorden. Man kan nøjes eller starte med at udvikle få og skabe en genetisk overklasse, men så må man sørge for at de nye gener ikke fortyndes. Dette indebærer en betydelig risiko for indavl (som fx i den europæiske højadel).

39 VI. Biologiske og sociale risici af eugenik Homo sapiens 2.0 (eller 1.2) En genetisk overklasse indebærer også en betydelig risiko for sociale problemer. Spartakusoprøret

40 VI. Biologiske og sociale risici af eugenik Biologiske problemer: Det er sikkert muligt at finde på gener, som virker bedre end dem vi har, men det vil have sin pris i form af mange fejl. Hvis man har forstået hvordan evolutionen virker, så vil man være forsigtig med målrettede genetiske forandringer. Alle former af planlagt avl (husdyr såvel som arrangerede ægteskaber) indebærer en stor risiko for indavl. Det er ikke bare et individuelt problem pga. arvelige sygdomme, men også et populationsproblem pga. nedsat sygdomsresistens og andre naturlige selektioner. Frisættelse af kaninvirus i 1950 reducerede antal kaniner i kort tid fra 600 millioner til 100 millioner. Pga genetisk resistens voksede populationen igen til millioner inden Hvordan vil en lille population overleve en ny infektion såsom HIV, SARS, fugle- eller svineinfluenza?

42 VII. 'Alt som kan laves bliver lavet'? Samfundet udvikler sig nødvendigvis. At udgå viden, vi ikke ønsker at have er en naiv position. Til gengæld kan og skal vi kontrollere brugen af vor viden, så den er afpasset efter nutidens etiske normer. I hvert fald kan vi godt opgive at kontrollere den, så den er afpasset efter de etiske normer som gælder om mange år! Men en ting er sikkert - klonerne kommer. Poul Hyttel (Professor i husdyranatomi KU) Fremtiden er ikke længere hvad den har været Die Zukunft ist auch nicht mehr das, was sie einmal war Karl Valentin ( ) The future will be better tomorrow. Dan Quayle 1989 Men hvordan har fremtiden udviklet sig?

43 VII. 'Alt som kan laves bliver lavet'? Alexander C. T. Geppert Harvard University

44 VII. 'Alt som kan laves bliver lavet'? Det er ikke altid sådan at alt som kan gøres bliver gjort. I en verden med forandrede forudsætninger kan andre ting pludselig få en stor betydning fx. CO 2 eller støv

45 Min personlige mening: PID er OK, men bevar vores mangfoldighed