Et litteraturstudie om oral candidose

Transkript

1 Kandidatspeciale Sektion for Oral Medicin og Patologi Odontologisk Institut Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet Københavns Universitet Afleveret d D. Williams og M. Lewis,»Pathogenesis and treatment of oral candidosis,«coaction Publishing, pp. 1-11, 28 Januar Skrevet af: Emilie Holm Ellegaard 6410, Julie Røgild Kirkegaard 5010 og Julie Berthin Rothman 4910 Vejleder: Siri Beier Jensen, Lektor, Tandlæge, Ph.d

2 Indholdsfortegnelse Indholdsfortegnelse... 2 Problemformulering... 3 Indledning... 4 Materiale og metode... 5 Søgestrategi... 5 Ætiologi... 8 Generelle prædisponerende faktorer... 8 Lokale prædisponerende faktorer... 9 Patogenese Adhæsion Unddragelse af værtens immunforsvar Invasion og destruktion af værtsvæv Immunrespons på oral candidose Kliniske og subjektive symptomer Erytematøs oral candidose Pseudomembranøs oral candidose Kronisk oral hyperplastisk candidose Behandling Lokalbehandling Systemisk behandling Klorhexidin Andre behandlingsmuligheder Recidiverende oral candidose Resistensudvikling Human immundefekt virus (HIV)-patienter Hoved-halscancer Immunsupprimerede patienter Diskussion Konklusion Resumé Litteraturliste Side 2 af 31

3 Abstract Oral candidiasis is an oral mucosal disease, which is often caused by an infection by the yeast-like fungus Candida albicans. Many factors are predisposing the development of oral candidiasis and in many cases several predisposing factors will be present at the same time. Candida is a yeast-like fungus, which is normally found in our microbial flora. Healthy individuals keep candida infections from developing due to defence mechanisms in saliva and mucosa and to competitive inhibitors in the form of other oral microorganisms. C. albicans has certain virulence factor that makes it more suitable for the development of infectious conditions compared to other candida-species. However in recent years, the number of infections caused by other species than C. albicans has increased. Before oral candidiasis is treated with an antimycotic treatment, the predisposing factors should be eliminated. The choice of pharmaceuticals depends on any former treatment with azoles, previous intolerance of certain antimycotics, the dominating candida-species and a possible development of resistance by this. Recurring oral candidiasis is a widespread problem for immunocompromised patients in particular. It can be caused by several circumstances including incomplete elimination of predisposing factors and the development of resistant candida microorganism. This literature study concludes that the development of resistance mechanisms by certain candida-species together with the incomplete elimination of predisposing factors could be the cause of recurring and refractory oral candida infections, and this is something that needs to be in focus when treating oral candidiasis. Side 3 af 31

4 Problemformulering I et litteraturstudie vil der kort blive redegjort for ætiologi, patogenese, kliniske manifestationer og subjektive symptomer samt behandling af oral candidose med vægt på infektion med Candida albicans. På baggrund af dette vil problemstillingen omkring patienter med recidiverende orale candida-infektioner blive belyst og diskuteret. Indledning Oral candidose er en mundslimhindelidelse, som hyppigt ses hos patienter i tandlægestolen og som oftest skyldes gærsvampen Candida albicans. Hos mellem % af befolkningen indgår gærsvampen Candida albicans som en del af mundhulens normalflora uden at give kliniske objektive og subjektive symptomer på infektion. Denne del af befolkningen kaldes bærere af C. albicans [1]. Da C. albicans er den hyppigst forekommende gærsvampeart hos patienter med oral candidose, vil fokus i forhold til ætiologi og patogenese være på denne art. Oral candidose kan sammenkobles med en række prædisponerende faktorer, herunder hyposalivation, protesebrug og rygning, men kan også være et udtryk for alvorlige sygdomme, såsom human immundefektvirus (HIV) og det er derfor vigtigt, at behandleren undres ved patienter med recidiverende orale candidainfektioner. De fleste tilfælde af oral candidose kan dog afhjælpes med relativt få midler, som vil blive belyst nærmere i behandlingsafsnittet. Der vil i dette litteraturstudie blive redegjort for de kliniske manifestationer og subjektive symptomer ved forskellige typer af oral candidose, hvorimod diagnostiske metoder ikke vil blive gennemgået. De fleste patienter med oral candidose oplever kun enkeltstående tilfælde, hvor eliminering af prædisponerende faktorer samt lokalbehandling er tilstrækkeligt, men flere undersøgelser viser, at andelen af recidiverende orale candida-infektioner er hyppigt forekommende i visse patientgrupper. Dette giver ophav til langvarige gener hos patienten samt behandlingsvanskeligheder. I dette studie vil der blive gjort rede for de mest gængse behandlingsmuligheder benyttet i Danmark, men andre behandlingsmuligheder vil også blive berørt. Årsager til recidiverende oral candidose samt håndtering af denne problemstilling vil herudover blive belyst og diskuteret. Side 4 af 31

5 Materiale og metode Overordnet er dette kandidatspeciale opbygget som et litteraturstudie og kilderne er litteratur i form af fagartikler og lærebøger. Søgestrategi Søgninger i den elektroniske database MEDLINE (PubMed) blev foretaget fra d til d for primære artikler. Litteratursøgningen blev opdelt i fokusområder, hvor der blev søgt på oral candidose i kombination med de ønskede områder ud fra en kombination af Medical Subject Headings (MeSH)-ord og citationer. Dette blev gjort for at skabe et bedre overblik over den fundne litteratur. Søgningerne så således ud: Søgekombination omhandlende oral candidoses ætiologi (oral candidiasis[mesh Terms]) AND etiology[mesh Terms] Search (oral candidiasis[mesh Terms]) AND etiology[mesh Terms] Filters: Review; published in the last 5 years Fundne artikler Ud fra gennemlæsning af disse 18 artiklers abstrakt, blev fokus lagt på faktorerne human immundefekt virus (HIV)-infektion, antibiotikabehandling, hyposalivation, protesebærere og strålebehandling i hovedhals-regionen. Dette førte til en mere specifik søgning med kombination mellem oral candidose og HIV, antibiotika, hyposalivation, protesebærere og strålebehandling i hoved-hals-regionen. Søgekombination omhandlende oral candidoses ætiologi, specifik Search (oral candidiasis[mesh Terms]) AND human immunodeficiency virus Filters: Review; published in the last 5 years Search (oral candidiasis[mesh Terms]) AND broad spectrum antibiotics Filters: published in the last 5 years Search (oral candidiasis[mesh Terms]) AND hyposalivation[mesh Terms] Filters: Review; Fundne artikler Side 5 af 31

6 published in the last 5 years Search (oral candidiasis[mesh Terms]) AND denture[mesh Terms] Filters: Review; published in the last 5 years Search (oral candidiasis[mesh Terms]) AND cancer Filters: Review; published in the last 5 years 8 23 Søgningen vedrørende oral candidose og antibiotikabehandling gav to artikler. Ved gennemlæsning af disse to, blev det vurderet, at de ikke kunne bruges, og de ønskede informationer blev i stedet fundet i en artikel fra søgningen omhandlende patogenese. Søgningen omhandlende oral candidose og strålebehandling gav ikke de ønskede informationer. Den bærende kilde i dette afsnit blev derfor fundet i tandlægebladets database. Søgekombination omhandlende oral candidoses patogenese Fundne artikler (oral candidiasis[mesh Terms]) AND pathogenesis 3238 Filters: Review; published in the last 5 years 57 Ud fra de 57 artikler brugte vi følgende eksklusions- og inklusionskriterier ved gennemlæsning af abstrakt til at udvælge ni artikler til videre gennemlæsning: Inklusionskriterier: Længerevarende observationsperioder, brug af mange artikler i review og adgang til fuld tekst. Eksklusionskriterier: For specifikke artikler med andet fokus end patogenese, kliniske undersøgelser med dyr. Søgning omhandlende kliniske og subjektive symptomer Search (oral candidiasis[mesh Terms]) AND diagnosis Filters: Review; published in the last 5 years Fundne artikler 32 Ud fra de 32 artikler blev 16 udvalgt til fuld gennemlæsning efter læsning af abstrakt. Ud af de 16 artikler blev to artikler fundet egnet, da mange af artiklerne beskrev de samme symptomer blot på forskellig vis. Side 6 af 31

7 Herudover blev der brugt en artikel fra Ugeskrift for Lægers arkiv og en artikel fra tidligere søgning i dette afsnit. Søgning omhandlende behandling af oral candidose Search (oral candidiasis[mesh Terms]) AND antifungal agents[mesh Terms] Filters: Review; published in the last 5 years Fundne artikler 21 Sortering af disse 21 artikler blev gjort ved gennemlæsning af abstrakt og brug af følgende inklusionskriterier: Generel behandling af Candida og artikler omhandlende de udvalgte antimykotika. Eksklusionskriterier: Specifikke artikler som ikke indebar de udvalgte antimykotika, andet fokusområde end behandling af candidose. Herudover blev to artikler fra tidligere søgninger, lærebøger fra fagområderne Farmakologi og Parodontologi samt Pro.medicin.dk brugt i dette afsnit. Søgning omhandlende recidiverende oral candidose Search (oral candidiasis[mesh Terms]) AND recurrent Filters: published in the last 5 years Search (oral candidiasis[mesh Terms]) AND antifungal drug resistance[mesh Terms] Filters: published in the last 5 years Fundne artikler Ud fra de 51 artikler brugte vi følgende eksklusions- og inklusionskriterier ved gennemlæsning af Abstrakt: Inklusionskriterier: De udvalgte fokusområder, generel resistensudvikling/forhold hos Candida-arter. Eksklusionskriterier: Andre fokusområder end de udvalgte, for specifikke farmaka, resistensudvikling hos andre arter end Candida. Side 7 af 31

8 Ætiologi Oral candidose med kliniske symptomer kan opstå, når der sker forstyrrelser i normalfloraen, som gør en opregulering af Candida albicans mulig. En række faktorer er prædisponerende for udviklingen af oral candidose og disse faktorer vil man derfor ofte kunne identificere hos patienter med oral candidainfektioner. I mange tilfælde vil flere prædisponerende faktorer være til stede samtidigt [2]. Man taler om generelle og lokale prædisponerende faktorer [3] [4] [5], hvor de generelle inddeles i almene sygdomme og generel medicinsk behandling. I denne gennemgang vil der blive lagt vægt på udvalgte faktorer, herunder human immundefekt virus (HIV)-infektion, antibiotikabehandling, hyposalivation, protesebærere og strålebehandling i hoved-hals-regionen. Generelle prædisponerende faktorer Almene sygdomme HIV-infektion. HIV-smittede patienter er prædisponerede for orale candida-infektioner og undersøgelser rapporterer, at oral candidose er den mest almindelige orale HIV-relaterede sygdom blandt flere forskellige befolkningsgrupper [6]. Behandlingen med anti-retroviral therapy (ART) samt med highly active antiretroviral therapy (HAART), har dog mindsket andelen af candidose-afficerede HIV-patienter betydeligt [6]. Grunden til den stadig høje forekomst af oral candidose hos gruppen af HIV-patienter, er det manglende immunrespons, som derved giver en forskydning af ligevægten i mikrofloraen. Ved HIV-infektion nedsættes antallet af cluster differentiation 4+ (CD4+) thymus-celler (T-celler), hvilket overordnet nedsætter immunresponset og derved medfører opregulering af candidas virulensfaktorer [6]. Herudover kan der under almene sygdomme nævnes andre immundefekter, diabetes mellitus og mangeltilstande som f.eks. fejlernæring og jernmangel. Generel medicinsk behandling Bredspektret antibiotika Behandlingen med bredspektret antibiotika vil medføre en forskydning i mikrofloraen, da en del af de kompetitive inhibitorer elimineres ved behandlingen, hvilket giver et favorabelt miljø for overvækst af candida [5]. Denne gruppe omfatter herudover behandling med f.eks. steroid og andre immunsupprimerende farmaka samt cytostatika [4]. Side 8 af 31

9 Lokale prædisponerende faktorer Hyposalivation Hos denne type patienter er den nedsatte spytmængde oftest forårsaget af medicin, hvor hyposalivation er en hyppig bivirkning, eller opstået som følge af Sjӧgrens syndrom. Spyttet er vigtigt for opretholdelse af sunde orale forhold og beskyttelse af mundslimhinden mod infektion. Nedsat spytsekretion vil blandt andet medføre nedsat clearance af føderester og mikroorganismer samtidig med, at spyttet også spiller en vigtig rolle i immunresponset, ved at indeholde antimikrobielle proteiner [5] [7]. Ved forhold med kompromitteret spytsekretion, vil den øgede mængde af mikroorganismer samt det nedsatte immunrespons give en øget risiko for udviklingen af oral candidose. Protese Brugen af en protese er en hyppig årsag til oral candida-infektion og i yderligere kombination med andre prædisponerende faktorer som for eksempel nedsat immunforsvar, hyposalivation og ernæringsmangel, er dette en væsentlig årsag til, at candida-infektioner hyppigt ses hos ældre [8] [9]. Herudover ses der hos både ældre og protesebærere højere bærerhyppighed af candida [10]. Brug af protese kan danne et favorabelt miljø for udviklingen af candida-infektioner ved at skabe et område under protesen med lavt oxygen-niveau, lav ph og anaerobiske forhold. Herudover vil der under protesens basis være en nedsat clearance, hvilket yderligere vil bidrage til gunstige forhold for udviklingen af candidainfektioner, da der uforstyrret kan dannes en biofilm. En af de væsentligste grunde til, at candida-infektionerne kan opstå er, at Candida er i stand til at adhærere til akryl, enten direkte på protesens overflade eller via plak beliggende på protesen, som opstår hvis mundog protesehygiejne er insufficient. Udover dette vil en protese med ru overflade, som blandt andet ses ved gamle og slidte proteser, kunne fungere som reservoir, hvor der vil være yderligere retention samt beskyttelse af mikroorganismerne. Det er blevet påvist, at tilstedeværelsen af saliva, vil nedsætte denne ruhed, og dermed kolonisationen af mikroorganismer til protesens overflade [11] [5]. Forekomsten af proteseassocieret candidose ses oftest i maxillen, hvilket hænger sammen med, at en protese i overkæben ofte dækker mere af slimhinden, sammenlignet med en protese i mandiblen [9]. Strålebehandling i hoved-hals-regionen Ved bestråling af hoved-hals kan spytkirtlerne beskadiges, hvilket kan resultere i xerostomi og nedsat spytsekretion. Graden af beskadigelsen og forekomsten afhænger af stråledosis, men op mod 90% af Side 9 af 31

10 patienterne, hvis spytkirtler har været i strålefeltet, vil opleve xerostomi [7]. Hyposalivation er som tidligere nævnt en prædisponerende faktor, og op mod 1/3 af de strålebehandlede patienter vil opleve recidiverende candida-infektioner i deres forløb efter strålebehandlingen [7]. I denne undergruppe af lokale prædisponerende faktorer kan også nævnes lokal medicinsk behandling, hyperkeratiniserede mundslimhindelidelser, dårlig mundhygiejne og indtag af nikotin. Side 10 af 31

11 Patogenese Over en kvart million forskellige svampearter er påvist i verden, og arterne inddeles overordnet i gærsvampe, skimmelsvampe, dimorfe svampe og dermatofyter. Candida er en gærsvamp, som findes som en normal del af vores mikrobielle flora på slimhinder i mund, svælg og tarmkanal, samt i mindre grad på huden. Udviklingen af orale candida-infektioner hos raske individer bliver holdt nede af specifikke og non-specifikke forsvarsmekanismer i saliva og mukosa, samt af kompetitive inhibitorer i form af andre orale mikroorganismer. Candida er eukaryote organismer med evne til at adhærere til overflader i munden med lavt celle-turnover, hvorfor sådanne overflader kan fungere som reservoir og derved være kilde til udvikling af infektion [2]. Den mest dominerende candida-art ved oral candidose er C. albicans, som er en dimorf, rund/oval formet mikroorganisme på 3-30 um i diameter [2] [12]. C. albicans reproduceres typisk asexualt ved knopskydning, hvorved der dannes pseudohyfer. Pseudohyfer vokser ud fra moderorganismen, men forbliver knyttet hertil, hvorved der dannes lange, sammenhængende, trådformede strukturer. Rigtige hyfer dannes derimod fra svampecellen eller andre hyfer og bliver til en separat svampeenhed med septa (se Figur 1) [13] [14]. Figur 1 viser Candida albicans rigtige hyfer (*) og pseudohyfer (+). D. Williams og M. Lewis,»Pathogenesis and treatment of oral candidosis,«coaction Publishing, pp. 1-11, C. albicans har en række virulensfaktorer, som gør den mere egnet til at udvikle infektiøse tilstande sammenlignet med andre candida-arter. De senere år er antallet af infektion med andre arter end C. albicans dog steget [14]. Af sådanne arter kan nævnes Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida krusei og Candida tropicalis, som altså i nogle tilfælde også kan være grund til de orale læsioner. Candida-arternes virulensfaktorer, som påvirker patogeniteten, omfatter blandt andet adhæsion til værtsoverflade, unddragelse af værtens immunforsvar og invasion/destruktion af værtsvæv. Side 11 af 31

12 Adhæsion Det første skridt ved etableringen af en oral candida-infektion er adhæsion af mikroorganismer til den orale mukosa. Adhæsionen sker først ved hjælp af non-specifikke interaktioner såsom hydrofobiske og elektrostatiske kræfter mellem celle og substrat. Denne binding forstærkes via specifik, kovalent interaktion mellem adhæsiner på patogenets overflade og specifikke ligander på overfladen af værtscellen [15](se Tabel 1). Candida adhæsiner Værtscelle ligander Integrin analog (INT) ic3b, Arginin-glycin- asparaginsyre (RGD) Fibronektin adhæsin (FN) Fibronektin og vitronektin receptorer Flucosid-bindende adhæsin Glycosid receptor GlcNAc-bindende protein N-Acetylglukosamin Fimbrial adhæsin βgalnac (1-4β-Gal) Hyfevæg protein 1 (HWP1) Substrat af epitelcelle associeret transglutaminase, som faciliterer krydsbinding med epitelceller Agglutinin-lignende sekvens (ALS) familier Multiple receptorer, herunder E-cadherin, N- cadherin og værtscelle ferritin Forbedret adæsion til polystyren (EAP1) Værtscelle mål, som endnu ikke er identificeret Tabel 1 viser eksempler på adhæsiner på Candida albicans overflade samt ligander, som findes på overfladen af værtscellen. Adhæsinerne binder til de specifikke ligander og skaber derved adhæsion mellem C. albicans og værten. Tabel 1 er oversat til dansk fra D. W. Williams, R. P. C. Jordan, X.-Q. Wei, C. T. Alves, M. P. Wise, M. J. Wilson og M. A. O. Lewis,»Interactions of Candida albicans with host epithelial surfaces,«coaction Publishing, pp. 1-8, Unddragelse af værtens immunforsvar Efter adhæsionen af candida til værtens epitelceller, må der ske kolonisation og vækst før infektionen kan udvikles. Væksten af candida sker i en biofilm, hvor cellerne ligger i ekstracellulær matrix. Biofilmdannelsen sker ved flere processer med adhæsion af celler, kolonisering og organisering af celler, akkumulation af ekstracellulær matrix samt dannelse af en tredimensionel struktur og til sidst dispersion af mikroorganismer fra biofilm-komplekset til det omgivende miljø (se Figur 2) [16] [13]. Biofilmen beskytter cellerne mod antimikrobielle substanser, som findes i det orale miljø. Herudover giver en langsom vækst i biofilmen yderligere beskyttelse af mikroorganismerne mod værtens immunrespons samt mod antimykotisk behandling. Side 12 af 31

13 Figur 2 viser stadierne i dannelsen af en biofilm med adhæsion af patogener til værtsceller, kolonisation og organisering af celler, sekretion af ekstracellulær matrix (her forkortet EPS for ekstracellulær polymer substans), modning til en tredimensionel struktur og til sidst dispersion af mikroorganismer fra biofilmen. C. J. Seneviratne, L. Jin og L. P. Samaranayake,»Biofilm lifestyle of Candida: a mini review,«the Authors. Journal compilation, årg. 14, pp , Visse arter kan, som nævnt tidligere, producere filamentøse typer af vækst i form af hyfer eller pseudohyfer. Tilstedeværelsen af pseudohyfer og hyfer medvirker til adhæsion til den mukosale overflade, samt penetration af det orale epitel. Hyferne er vigtige for væksten i biofilmen, da de skaber strukturel integritet, har gode adhæsive egenskaber samt medvirker til øget modstand over for antimykotika [17]. Invasion og destruktion af værtsvæv Invasion af værtscellerne kan ske ved induceret endocytose eller ved aktiv penetration. Endocytose sker ved, at svampeorganismen udtrykker specialiserede proteiner (invasiner), som binder til ligander på værtscellen (cadheriner), hvilket resulterer i, at svampecellen optages i værtscellen. Den aktive penetration er endnu ikke helt forstået, men man ved, at denne sker ved tilstedeværelsen af hyfer, samt ved hjælp af udskillelsen af proteaser [13]. Væksten i biofilmen kræver næring, hvilket fås fra det omgivende miljø eller ved degradering af værtsvævet, hvilket også resulterer i dybere penetration af svampehyferne ind i vævet. C. albicans danner hydrolytiske enzymer i form af proteinaser, lipaser og fosfolipaser, som medvirker til ødelæggelse af vævet. Proteinaser har keratinolytisk aktivitet, som medvirker til initial penetration af keratiniserede celler, samt virker som nitrogen-kilde under kolonisationen. Visse proteinaserne kan medvirke til direkte beskadigelse af værtsceller, facilitere hyfe-vækst, øge adhæsionen og nedbryde værtens immunoglobuliner og andre immunproteiner. Lipaser har effekt ved at nedbryde membranen hos værtscellerne, hvilket resulterer i cellelyse og død [15], mens fosfolipaserne er placeret i spidsen af hyferne og medvirker til penetration af værtscellen [2]. Side 13 af 31

14 Immunrespons på oral candidose Immunresponset på invasionen af svampemikroorganismer indeholder både non-specifikke og specifikke mekanismer. Dendritceller spiller en vigtig rolle i bekæmpelsen af candida, da disse fungerer som professionelle antigenrepræsenterende celler. Interaktion mellem dendritcellen og candida medfører dendritcelle-aktivering og fagocytose. Efter fagocytosen migrerer dendritcellen til lymfeknuder, hvor candida-antigenet præsenteres for umodne CD4+ T-celler. Denne præsentation resulterer i differentiering til modne T-celler [15]. Epitelcellerne på den mukosale overflade repræsenterer first line of defence mod candida-infektioner. Dette sker via pattern recognition receptorer (PRRs) og andre overfladeproteiner på epitelcellerne, som genkender patogen-associeret molekylær patterns (PAMPs) i form af f.eks. cellevægskomponenter og nukleinsyre i C. albicans. Genkendelsen af C. albicans af værten resulterer i en kaskade af cellesignaleringsreaktioner med aktivering af signalveje, hvilket medfører ekspression af en række vækstfaktorer, cytokiner, antimikrobielle peptider og cellematrix-proteiner i epitelcellerne [18]. De udskilte substanser resulterer i rekruttering af polymorfonukleær-celler fra blodbanen. Disse celler udskiller tumor nekrose faktor alfa (TNF-α), som medfører opregulering af epitelialt toll-like receptor 4 (TLR4) som har en beskyttende funktion mod candida (se Figur 3). Det er dog ikke altid at ekspressionen af disse substanser medfører immunrespons og grunden hertil er stadig uklar [18]. Figur 3 viser hvordan Candida albicans ved aktivering af signalveje (NF-ƘB og MAPK) medfører dannelse af cytokiner i epitelet. De udskilte cytokiner fører til rekruttering af polymorfonukleær-celler fra blodbanen, som blandt andet udskiller tumor nekrose faktor alfa (TNF-α) som medfører opregulering af epitelialt toll-like receptor 4 (TLR4), som har en beskyttende funktion mod candida. J. R. Naglik og D. Moyes,»Epithelial Cell Innate Response to Candida albicans,«internationel and American Associations for Dental research, årg. 23, nr. 1, pp , Side 14 af 31

15 Kliniske og subjektive symptomer Ved oral primær candidose skelnes der mellem forskellige former for candida-infektioner, herunder akut erytematøs, kronisk erytematøs, akut pseudomembranøs, kronisk pseudomembranøs og kronisk hyperplastisk form (se Figur 4). Erytematøs oral candidose Erytematøs candidose findes i akut og kronisk form, hvor akut erytematøs candidose er den hyppigste form for candida-infektion hos både immunsupprimerede og immunkompetente patienter [19]. Den akutte form ses ofte efter brug af bredspektret antibiotika, og de kliniske symptomer er rødme og atrofiske større, diffuse områder i mundhulen, oftest lokaliseret på dorsum lingua og i ganen. Ved infektion af dorsum linguae ses tab af de filiforme papiller og den dorsale del af tungen fremstår glat. Den kroniske form ses klinisk som værende mere lokaliseret og viser sig ofte i kommissurer på tungeryggen og/eller i ganeslimhinden. Den kroniske type af candida er ofte asymptomatisk, hvorimod den akutte forårsager smerter og udbredelsen vil være større og mere diffus sammenlignet med den kroniske form [3] [19]. Kronisk erytematøs candidose ses ofte i forbindelse med angulær cheilitis og protesestomatitis. Pseudomembranøs oral candidose Pseudomembranøs candidose findes også både som en akut og kronisk form. Den akutte form for pseudomembranøs candidose ses ofte hos nyfødte eller efter behandling med bredspektret antibiotika, hvor den kroniske form ofte optræder hos immunsupprimerede patienter, herunder HIV-inficerede. Læsionerne er klinisk kendetegnet ved cremede, hvide læsioner på den orale mukosa med afskrabelige plaques, hvorunder slimhinden kan fremtræde ru samt erytematøs og i nogle tilfælde med blødning [3] [20]. Symptomerne optræder ofte i den orofaryngeale region, den bukkale mukosa eller på tungens siderande, og patienten vil ofte opleve en sviende og brændende fornemmelse [19]. Kronisk oral hyperplastisk candidose Den hyperplastiske form betegnes også som candida-leukoplaki [19]. Lidelsen ses klinisk som nodulære eller plakagtige hvide, uafskrabelige læsioner på mukosa omgivet af- eller iblandet rødme. Kroniske hyperplastiske candidose er ofte placeret i kommissurområdet, i den bukkale mukosa eller på tungen. Side 15 af 31

16 De nodulære forandringer er ofte symptomatiske [2]. Der ses her hyppigt epitelialt dysplasi og penetration af det orale epitel af hyfer. Lidelsen ses ofte i sammenhæng med maligne tilstande, hvorfor der derfor skal tages biopsi og patienten skal kontrolleres hyppigt [3] [19]. Figur 4 viser den typiske kliniske manifestation af de forskellige former for oral candidose. (a) viser akut pseudomembranøs oral candidose, (b) viser kronisk erytematøs oral candidose, (c) viser akut erytematøs oral candidose og (d) viser kronisk oral hyperplastisk candidose. D. Williams og M. Lewis,»Pathogenesis and treatment of oral candidosis,«coaction Publishing, pp. 1-11, 28 Januar Side 16 af 31

17 Behandling Ved behandling af oral candidose, bør man først eliminere de prædisponerende faktorer, inden den antimykotiske behandling påbegyndes. Dette kan indebære instruktion i forbedring af mundhygiejne, samt rensning og behandling med klorhexidin eller antimykotika af akrylprotese eller omlavning af denne [3]. Endvidere er det vigtigt, at patientens almentilstand vurderes samt deres daglige medicinforbrug for at vurdere mulige interaktioner. Der findes overordnet fire grupper af antimykotiske midler, herunder polyener, ekinokandiner, pyrimidinderivater og azolderivater [21]. Vi har i dette studie valgt at tage udgangspunkt i de hyppigst anvendte antimykotiske præparater i Danmark samt berøre antimykotika, som anbefales i udlandet. Lokalbehandling Nystatin hører under gruppen af polyener og virker både fungistatisk og fungicidt overfor gærsvampeinfektioner [22]. Nystatin er et amfofilt stof, der via sin hydrofile og hydrofobe del kan inkorporeres i svampecellen og dermed resultere i lækage af cellemembranen [23]. Polyenerne virker ved at binde sig til ergosterol, som er et lipid i svampecellens cellemembran. Cellemembranens permeabilitet ændres derved og den osmotiske balance ødelægges, så cellen taber Na + - og K + -ioner, ammoniumioner og fosfater. Bindingen er ved lav koncentration reversibel og virker derved fungistatisk, mens den ved højere koncentrationer er irreversibel og virker fungicid [23]. Effekten af nystatin afhænger af dens direkte kontakt med candida-infektionen, hvorfor man anvender nystatin flere gange om dagen. Ved anvendelse af nystatin skal man være særlig opmærksom på at præparatet er sukkerfrit, da der ellers nemt kan opstå caries hos prædisponerede patienter, som f.eks. patienter med dårlig mundhygiejne eller hyposalivation [25][5]. Nystatin absorberes ringe gennem mave-tarm-kanalen. Der er ingen kendte lægemiddelinteraktioner, hvorfor nystatin med fordel kan anvendes ved multimedicinerede patienter [10]. Det er dog vist at nystatin taget samtidigt med klorhexidin vil have en ophævende virkning på hinanden [24]. Miconazol hører under gruppen af azoler, herunder de imidazolderiverede [21]. Azolderivater virker primært ved at hæmme cytokrom P (CYP)-enzymaktiviteten, som medfører en hæmning af syntesen af ergosterol i svampecellens cellemembran. Azolderivaterne virke fungistatiske [23]. Miconazol administreres lokalt som oral gel, creme eller tyggegummi. Den findes også som en proteselak, som kan anvendes ved behandling af candida-assosieret protesestomatitis [25]. Side 17 af 31

18 Ligesom ved nystatin, kan miconazol have et højt sukkerindhold og man bør derfor tage de samme forbehold. Systemisk behandling Fluconazol er et azolderivat, som hører under gruppen af triazolderivater og virker derfor på samme måde som andre azolpræparater [21]. Fluconazol administreres peroralt eller parenteralt [23]. Der ses en næsten fuldkommen absorption fra mave-tarm-kanalen og fluconazol udskilles væsentligt gennem nyrerne ved glomulær filtration. Dette betyder, at man skal være særdeles opmærksom på dosisreduktion af patienter med nedsat nyrefunktion [10]. Der ses ved ca. 30% af patienterne lette bivirkninger i form af kvalme, hovedpine, svimmelhed og mavesmerter. Da fluconazol hæmmer CYP2C9, hæmmes omsætningen af warfarin og perorale antidiabetika. Præparatet er at foretrække frem for de imidazolderiverede, da det ikke har samme hepartoksiske effekt [5]. Klorhexidin Klorhexidin er en kationiskbisbiguanide, som udviser et bredt spektrum af antimikrobiel aktivitet, herunder candida-arter. Det menes, at klorhexidin binder til den negativt ladede candida-overflade og inducerer tab af strukturel integritet, formindsker adhæreringsevnen og ødelægger cellevæggen. Klorhexidin anvendes ved akut erytematøs candidose og pseudomembranøs candidose. Klorhexidin er endvidere god at bruge til proteser ved protesestomatitis efter endt behandling med antimykotika for at forhindre recidiv [23] [24] [26]. Andre behandlingsmuligheder De overstående farmaka er som sagt de hyppigst brugte i Danmark, men dette er ikke nødvendigvis de farmaka, som giver de bedste behandlingsresultater. Andre steder i verden er det andre typer af antimykotika, som dominerer behandlingsbilledet og disse er i nogle tilfælde med bedre evidens. Valget af farmaka burde afhænge af eventuel tidligere behandling med azoler, tidligere intolerance for visse antimykotika, den dominante Candida-art til stede i infektionen og eventuel resistensudvikling hos disse [27]. Ifølge en update fra Infectious Diseases Society of America [27], anbefales det at behandle med nystatin eller clotrimazol ved mild oral candidose. Clotrimazol er en imidazol, ligesom miconazol og har derfor samme virkningsmekanisme. Ved moderat-svær oral candidose anbefales det derimod at behandle med Side 18 af 31

19 fluconazol, mens det ved recidiverende orale infektioner anbefales at bruge antimykotika-præparaterne itraconazol, voriconazol, posaconazol eller amphotericin B. Itraconazol, voriconazol og posaconazol er triazoler, ligesom fluconazol og har derfor samme virkningsmekansime som denne [27]. Amphotericin B hører ligesom nystatin under gruppen af polyener og virker på samme måde ved at binde sig reversibelt til ergosterol, hvilket medfører at cellens permeabilitet ændres [23]. Side 19 af 31

20 Recidiverende oral candidose Recidiverende oral candidose er et udbredt problem hos især immunkompromitterede patienter og kan skyldes flere forskellige omstændigheder, herunder ufuldstændig eliminering af prædisponerende faktorer [28]. I dette studie vil der blive lagt vægt på resistensudvikling hos candidamikroorganismen overfor antimykotika samt på recidiverende orale candida-infektioner hos HIV-patienter, patienter der er bestrålet i hoved-hals-regionen samt hos immunsupprimerede patienter. Resistensudvikling Resistens overfor antimykotika kan klinisk defineres som persisterende symptomer og tegn på infektion på trods af tilstedeværelsen af en passende koncentration af det valgte farmaka [14]. Resistensudvikling opstår på grund af indre eller erhvervede karakteristika hos patogenet, som påvirker den antimykotiske virkning af de respektive farmaka [29]. Resistensudvikling overfor polyener og azoler sker ved forandringer i candida-organismens cellemembran. Resistens overfor polyener opstår som følge af en ændring i sterol-indholdet eller sammensætningen i patogenets membran som resultat af en defekt ergosterol biosyntese, på grund af mutationer i gener med indflydelse på membransyntesen. I forhold til resistensudvikling overfor azoler, kan dette ske ved modifikation af og mindsket tilgang til azolernes målenzymer i svampecellen. Dette sker via punktmutationer i genet som koder for målenzymerne, hvilket medvirker til en nedsat affinitet eller hindret evne til at binde azoler [29]. Herudover kan resistensen opstå ved aktiv effluks af antimykotika via aktivering af efflukstransportproteiner og på denne måde nedsat koncentration af farmaka ved målenzym i patogenet. Efflukstransport proteinerne fungerer som pumper med evne til at pumpe azolerne ud af svampecellen og sænker derved koncentrationen af farmakaet inde i cellen (se Figur 5). Risikoen for udviklingen af resistensmekanismer stiger med tiden hvormed patienten er under behandling med antimykotika, da en hyppig eksponering vil medføre, at de modtagelige mikroorganismer ødelægges, mens de resistente organismer overlever [29]. Side 20 af 31

21 Figur 5 viser to af de hyppigste resistensmekanismer hos Candida-arter. Resistens overfor polyener opstår som følge af en ændring i sterol-indholdet eller sammensætningen i patogenets membran, som resultat af en defekt ergosterol biosyntese, på grund af mutationer i gener med indflydelse på membransyntesen. I forhold til resistensudvikling overfor azoler, kan dette ske ved modifikation af- og mindsket tilgang til azolernes målenzymer i svampecellen. Dette sker via punktmutationer i genet som koder for målenzymerne, som medvirker til en nedsat affinitet eller hindret evne til at binde azoler. Herudover kan resistensen opstå ved aktiv effluks af antimykotika via aktivering af effluks-transportproteiner og på denne måde nedsat koncentration af farmaka ved målenzym i patogenet. Figuren er eget design. Ved infektion med non-albicans organismer, som f.eks. C. glabrata, ses der hyppigt recidiverende infektioner. C. glabrata er den hyppigste Candida-art med resistens overfor azoler, men andre Candidaarter som C. krusei, viser også udvikling af resistensmekansimer (se Tabel 2). Andelen af C. glabrata med resistens overfor fluconazol er stigende og undersøgelser viser at 20% af stammerne udvikler resistens under behandling og profylaktiske tiltag med brug af fluconazol [14] [29]. Candidaarter/Antimykotika Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol Flucytosin Amphotericin B Candida albicans M M M M M M Candida tropicalis M M M M M M Candida parapsilosis M M M M M M Candida glabrata M-DA til R M-DA til R M-DA til R M-DA til R M M til MM Candida krusei R M-DA til R M M MM til R M til MM Tabel 2 viser det generelle mønster i modtageligheden for forskellige antimykotika hos en række Candida-arter.( M) art er modtagelig overfor antimykotika, (R) art er resistent overfor antimykotika, (M-DA) art er modtagelig dosis-afhængigt overfor antimykotika, (MM) arten er moderat modtagelig overfor antimykotikum hvilket er en mellemting imellem modtagelig og resistent. Modificeret fra P. G. Pappas, C. A. Kauffman, D. Andes, D. K. Benjamin, T. F. Calandra, J. E. Edwards, S. G. Filler, J. F. Fisher, B.-J. Kluberg, L. Ostrosky-Zeichner, A. C. Reboli, J. H. Rex, T. J. Walsh og J. D. Sobel,»Clinical Practice Guidelines for the Management of Candidiasis: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America,«IDSA GUIDELINES, årg. 48, pp , Side 21 af 31

22 Human immundefekt virus (HIV)-patienter HIV-patienter er ofte i profylaktisk behandling mod candida-infektioner med kontinuerligt lavdosis koncentrationer af fluconazol. Den kroniske brug af antimykotika kan medføre resistensudvikling samt et skift i sammensætningen af Candida-arter, med tilstedeværelsen af blandt andet den resistente C. glabrata til følge [30]. Opståen af orale candida-infektioner hos HIV-patienter er associeret med andelen af HIV i blodet (viral load), CD4+ T-celle antallet og sygdomsprogressionen. Undersøgelser viser, at C. albicans er den hyppigste årsag til udviklingen af orale candida-infektioner hos HIV-patienter, men recidiverende oropharyngeal candidose samt tidligere eksponering overfor antimykotika er prædisponerende for kolonisation af nonalbicans arter [31]. Hoved-halscancer Stråleterapi ved behandling af hoved-halscancer kan som tidligere nævnt medføre beskadigelse af spytkirtelvæv og oral mukosa. Dette kan medføre hyposalivation og derved facilitere udviklingen af infektioner med forskellige patogener, herunder Candida. Dette skyldes, at spyttets indhold af beskyttende antimikrobielle og syreneutraliserende stoffer nedsættes samt den rensende effekt reduceres [32]. Patienter med endt behandlingsforløb med bestråling af hoved-hals-regionen er i stor risiko for udviklingen af recidiverende orale candida-infektioner, da beskadigelsen af spytkirtelvævet kan være irreversibel. Omfanget af beskadiget spytkirtelvæv afhænger af tumorlokalisationen, strålefeltet og stråledosis, hvor irreversible skader ses ved brug af doser på over 26 Gy for glandula parotis og 39 Gy for glandula submandibularis [32]. Immunsupprimerede patienter Candida-infektioner ses ofte hos immunsupprimerede patienter, som er i behandling før og efter organtransplantation, for at undgå afstødning af organet samt graft versus host-sygdom ved allogen stamcelletransplantation, hvor donorimmunceller angriber værtsceller. Den højere forekomst af orale candida-infektioner bunder i disse patientgruppers behandling med immunsuppressiva, som kompromitterer patientens immunforsvar og derved giver Candida-arter mulighed for vækst [33]. Som følge af denne patientgruppes større risiko for udviklingen af candida-infektioner, behandles flere profylaktisk med antimykotika, hvilket medfører samme risiko for udvikling af resistens som omtalt for HIVpatienter [33]. Side 22 af 31

23 Diskussion I overstående teoriafsnit belyses problemstillingen omhandlende recidiverende oral candidose. Årsagerne til denne udvikling er mange og medfører langvarige gener hos patienterne. Forekomsten af recidiverende oral candidose kan føre til komplicerede infektionstilstande, som i visse patientgrupper kan være livstruende, da de kan blive systemiske [33]. Oral candidose betegnes i folkemunde som den syges sygdom og man skal som behandler være opmærksom på, at en oral candida-infektion hos en patient, kan være et sekundært tegn på en alvorlig bagvedliggende sygdom. Fokus på dette område er derfor altafgørende for den videre udvikling af fremtidige orale candida infektioner, da oral candidose kan udvikles fra den simple infektion, som er nem at behandle, til en kompliceret, livstruende infektion med begrænset behandlingsmulighed. I takt med, at behandlingen forbedres hos patienter med alvorlige tilstande, vil overlevelsesraten stige. Dette medfører et længere forløb hvor patienterne er plaget af oral candidose, da overlevelsen ofte er bestemt af medikamenter samt følgetilstande, som øger risikoen for udvikling af oral candidose. For eksempel i patientgrupper i behandling med immunsuppresiva, er behandling på den ene side livsnødvendig for patienten, mens den på den anden side øger patientens risiko for udviklingen af forskellige infektiøse følgesygdomme, herunder oral candidose. Herudover kan bivirkningerne til de behandlinger der udføres på patienter med sygdomme som for eksempel HIV og cancer i hoved-halsregionen, virke ubetydelige i det store perspektiv, men kan under og efter behandlingsforløbet give patienten gener, som nemt kan behandles, hvis en korrekt diagnose stilles. Man kunne forstille sig, at en del patienter ikke reagerer på disse gener, da de antager, at det er en uundgåelig del af behandlingen og korrekt information og vejledning i og omkring eventuelle bivirkninger efter behandlingen er derfor vigtig for, at patienterne selv kan reagere på generne og korrekt diagnosticering og behandling kan udføres hurtigst muligt. En stor del af patienterne i risikogruppen for udvikling af oral candidose modtager profylaktisk lavdosis behandling med fluconazol over en længere tidsperiode. Denne behandlingsstrategi skåner patienten for generne i forbindelse med infektion samt udvikling af systemiske, livstruende tilstande, men skaber samtidigt en øget risiko for udviklingen af resistens overfor azol-præparater. Disse situationer medfører, at der i fremtiden er behov for udvikling af nye antimykotika, da der ved stor, uhensigtsmæssig brug af et præparat med tiden kan opstå risiko for udvikling af resistensmekanismer herimod. Håndteringen af disse patienter er derfor en balancegang, hvor man på den ene side kan forudse, at risikoen for udvikling af candida-infektioner er stor og derfor er nødsaget til profylaktisk behandling og på Side 23 af 31

24 den anden side skaber en øget risiko for udvikling af resistens og derved muligheden for udviklingen af en kompliceret oral candida-infektion med begrænsede behandlingsmuligheder. Man kan derfor diskutere brugen af profylaktisk behandling, da udviklingen af resistens hos forskellige Candida-arter er en problemstilling, som kan skabe stor frustration hos både patient og behandler, samt alvorlige komplikationer for patienten. Dog diskuterer et review af Lalla et al. hvorvidt specifik profylakse mod oral candidose er nødvendig hos alvorligt immunsupprimeret patienter, da en profylaktisk behandling mod systemisk candida-infektion alligevel vil forbygge udviklingen af orale manifestationer [34]. Dette modstrider data fra et Cochrane review som konkluderer at forebyggelse af superficielle candida-infektioner er vigtigt, da disse ellers kan give ophav til systemiske candida-infektioner [35]. Ved valg af antimykotika til profylaktisk behandling, viser et Cochrane review på 14 randomiserede studier omfattende i alt 1569 alvorligt immunsuprimerede patienter, herunder patienter i behandling med knoglemarvs-transplantat og kemoterapi samt patienter med AIDS, at fluconazol var bedre til at forebygge systemiske candida-infektion og kolonisering. Reviewet viste endvidere, at nystatin sammenlignet med placebo (ingen behandling) ikke var en bedre behandling. Derfor kan det diskuteres, hvorvidt nystatin bør anvendes til profylaktisk behandling af immunsuprimerede patienter [36]. Denne information omhandlende fluconazol, stemmer overens med resultater fra et review af Palmason S. et al., som beskriver profylaktisk behandling med fluconazol som det hyppigste valg af antimykotika til behandling af immunsupprimeret patienter [33]. I det tidligere omtalte Cochrane review omhandlende forebyggelse af oral candidose på 28 studier omfattende i alt 4226 cancer patienter, som modtog kemo- og/eller strålingsterapi fandt man, at antimykotika optaget fra mave-tarm-kanalen forebyggede oral candidose set i forhold til placebo eller ingen behandling. Man fandt også at antimykotika som blev absorberet fra mave-tarm-kanalen havde en signifikant bedre virkning end antimykotika, som ikke blev absorberet fra mave-tarm-kanalen [35]. Resistensudvikling er generelt et voksende problem i vores samfund og de senere år har der været stor fokus på specielt resistensudvikling overfor antibiotika [37]. Denne opmærksomhed kunne man ønske sig blev lige så stor omkring resistensudviklingen overfor antimykotika således, at behandleren i diagnosticeringen og behandlingen har i tankerne, at resistensudvikling hos visse candida-arter forekommer, samt kan opstå under behandlingen. Dette kan medvirke til at undgå behandlingsrefraktære og recidiverende orale candida infektionstilstande. Side 24 af 31

25 Problemstillingen omkring mulig resistensudvikling hos candida-arter bør være kendt af alle fagpersoner, som udskriver antimykotika ved mistanke om oral candidose. I mange tandlægepraksiser bruges et positivt behandlingsrespons som en verificering af diagnosen [38], en strategi som kun bidrager til øget distribution af antimykotika uden klar diagnosticering. En tidlig, korrekt diagnosticering og verificering af diagnose, med kortlægning af de tilstedeværende Candida-arter samt deres eventuelle udvikling af resistens overfor visse antimykotika, er altafgørende for brugen af korrekt farmaka og hurtig bekæmpelse af den orale candida-infektion samt undgåelse af refraktære infektioner. Valget af antimykotika burde afhænge af blandt andet bestemmelse af candida-arterne tilstede i infektionen, resistensbestemmelse og sensivitet samt det bedste evidensgrundlag [27]. Dette er dog ikke altid tilfældet i praksis, da flere af de anbefalede antimykotika ikke findes på markedet i Danmark. Som et eksempel herpå kan der nævnes clotrimazol, som ifølge Infectious Diseases Society of America [27], anbefales til mild oral candidose, men i Danmark kun findes på markedet som creme til hudinfektioner og vulvitis [39]. Man kunne herudover forestille sig, at flere behandlere foretrækker et præparat frem for andre grundet klinisk erfaring og fortrolighed med det specifikke præparat. I artikler fra henholdsvis 1993 og 1994 omtales proteselak og tyggegummi tilsat miconazol. Sådanne produkter findes ikke på markedet, skønt man kunne forestille sig, at det vil være nemmere og mere behageligt for patienterne at anvende denne type af dispenseringsformer sammenlignet med f.eks. en gel. Det har ikke været muligt at finde yderligere undersøgelser inden for disse behandlingsmuligheder på trods af, at undersøgelserne gav gode resultater og tyggegummiet reducerede dosis af miconazol for behandling af oral candidose samt viste at have lige så god effekt, som miconazolholdig gel [40]. En enkelt påføring af proteselakken viste at have næsten lige så god effekt, som anvendelsen af gel fire gange dagligt i 2 uger [41]. I fremtiden vil det være spændende at forske mere i udviklingen af forskellige typer af dispenseringsformer. I forhold til evidensgrundlaget for valg af antimykotika viser et Cochrane review omhandlende behandling af oral candidose, indeholdende ti randomiserede studier med i alt 940 cancerpatienter, at antimykotika optaget fra mave-tarm-kanalen var mere gavnlig end placebo i behandlingen af orale candida-infektioner. Dog konkluderede forfatterne af dette review, at der manglede kilder og studier omhandlende behandling af oral candida-infektion hos cancerpatienter [42]. Behandlere må være opmærksomme på ætiologien ved udviklingen af oral candidose. Hvis de prædisponerende faktorer hos patienten ikke behandles eller elimineres, vil risikoen for recidiv af den orale candida infektion være stor. Ved dårlig compliance hos patienten kan det diskuteres, hvorvidt man som behandler skal blive ved med at behandle en recidiverende oral candida-infektion. Hvis patienten f.eks. ikke ønsker omlavning/nylavning af en insufficient protese, vil risikoen for recidiverende oral candidose være Side 25 af 31

26 stor, da protesen fortsat virker som reservoir for patogene mikroorganismer [5] [11]. Den rigtige behandling indbefatter i sådanne tilfælde en elimination af den prædisponerende faktor frem for gentagne antimykotika-behandlinger. Samme problemstilling ses ved rygere og patienter med dårlig mundhygiejne, hvor en elimination af den orale infektion i høj grad afhænger af adfærdsændringer hos patienten. Compliance er også vigtig for at selve behandlingen udføres korrekt og behandleren må gøre vigtigheden af korrekt brug af antimykotikum klart for patienten, for at sikre en total eliminering af candidamikroorganismerne og derved undgå udviklingen af resistensmekanismer hos de tilstedeværende Candida-arter, som kan være et resultat af, at patienten gennemgår antimykotisk behandling gentagne gange. Konklusion Oral candidose skyldes som oftest gærsvampen Candida albicans, men kan også være forårsaget af andre non-albicans-arter, såsom Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis og Candida tropicalis. En eliminering af prædisponerende faktorer er altafgørende for et tilfredsstillende behandlingsrespons og man må som behandler undres ved recidiverende infektioner, da dette kan være tegn på alvorlige sygdomme. I en række risikogrupper er risikoen for udvikling af recidiverende eller behandlingsrefraktære orale candida-infektioner stor som følge af medikamenter og følgetilstande. Denne gruppe af patienter vil ofte modtage profylaktisk behandling over en længere tidsperiode med antimykotika eller gennemgå gentagne behandlinger mod orale candida-infektioner og eksponeres derfor hyppigt for antimykotika. Ud fra ovenstående litteraturstudie, kan det konkluderes, at udviklingen af resistensmekanismer hos visse Candida-arter samt ufuldstændig eliminering af prædisponerende faktorer kan være årsag til recidiverende og behandlingsrefraktære orale candida-infektioner og er noget der skal sættes fokus på i behandlingen af oral candidose. I Danmark benyttes udvalgte antimykotika som standard til behandling af oral candidose, mens der i andre lande benyttes andre præparater og dispenseringsformer, som i nogle tilfælde er mere behagelige for patienten at benytte og en bedre compliance kan derfor opnåes. For fremtiden vil en udvikling af alternative dispenseringsformer muligvis medvirke til et nemmere og mere behageligt behandlingsforløb for patienten. Side 26 af 31