PRODUKTRESUMÉ. for. Procren Depot Pulver og solvens til injektionsvæske, suspension (Abacus Medicine)

Transkript

1 8. oktober 2012 PRODUKTRESUMÉ for Procren Depot Pulver og solvens til injektionsvæske, suspension (Abacus Medicine) 0. D.SP.NR LÆGEMIDLETS NAVN Procren Depot 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Leuprorelinacetat 3,75 mg og 11,25 mg 3. LÆGEMIDDELFORM Pulver og solvens til injektionsvæske, suspension. (Abacus Medicine) 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Cancer prostatae. (i) metastatisk prostatacancer. (ii) lokalt avanceret prostatacancer, som et alternativ til kirurgisk kastration. (iii) Som neoadjuverende eller adjuverende behandling til strålebehandling til patienter med høj risiko for lokal eller lokalt avanceret prostatacancer. (iv) Som neoadjuverende eller adjuverende behandling til radikal prostatektomi hos patienter med lokalt avanceret prostatacancer med høj risiko for sygdomsprogression Endometriose. Procren Depot kan anvendes i kombination med norethisteronacetat 5 mg daglig til indledende behandling af endometriose og til behandling af recidiverende symptomer på endometriose.indledende behandling og behandling af recidiverende symptomer bør normalt ikke overskride 12 måneder. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Cancer prostatae: Voksne: 3,75 mg s.c. hver 4. uge eller 11,25 mg s.c. hver 12. uge. da_29431_spc.doc Side 1 af 16

2 Endometriose: Voksne: 3,75 mg s.c. hver 4. uge eller 11,25 mg s.c. hver 12. uge. Behandlingen startes på dag i menstruationsperioden. Behandlingstiden bør normalt ikke overskride 6 måneder på grund af risiko for demineralisering af knoglerne. Ældre: Dosisjustering ikke nødvendig. Nedsat lever- og nyrefunktion: Der er ikke udført kliniske undersøgelser af patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion. Børn: Der er ingen godkendte indikationer for brug af leuprorelin til børn. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Overfølsomhed over for gonadotropin-releasing hormon (GnRH) eller andre GnRH analoger. Graviditet. Leuprorelinacetat er kontraindiceret til kvinder, som er eller kan blive gravide under behandlingen. Leuprorelinacetat (depot formulering) til administration én gang om måneden gav en dosisafhængig stigning i større føtale abnormaliteter, når det blev givet én gang til kaniner på dag 6 i drægtighedsperioden i testdoser på 0,00024, 0,0024 og 0,024 mg/kg (1/300 til 1/3* af den højeste humane dosis). Procren Depot må ikke gives til kvinder med udiagnosticerede vaginale blødninger. * Bemærk: Sikkerhedsmarginen er beregnet i forhold til den anslåede daglig frigivelse af leuprorelinacetate fra depotformuleringen hos både mennesker og dyr. Den overordnede anvendte sikkerhedsmarginen formodes at være repræsentativ for alle formuleringer. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Der er blevet rapporteret enkeltstående tilfælde med anafylaksi i forbindelse med den månedlige dosering af leuprolidacetat. Procren Depot 3,75 mg indeholder renset gelatine, som i sjældne tilfælde kan give anafylaktiske symptomer. Patienten bør observeres, efter at lægemidlet er administreret. Der er postmarketing rapporter om kramper hos patienter i behandling med leuprorelinacetat. Disse rapporter omfatter kvinder og pædiatriske patienter, patienter med tidligere krampeanfald, epilepsi, cerebrovaskulære lidelser, anormaliteter eller tumorer i centralnervesystemet, og patienter i samtidig behanding med lægemidler, der har været forbundet med kramper så som bupropion og SSRIs. Der er også set kramper hos patienter, hvor ingen af ovenstående lidelser var til stede. Prostatacancer Procren Depot bør kun anvendes, når behandlingen af prostatacancer forestås af læger med særligt kendskab til maligne lidelser og deres behandling. da_29431_spc.doc Side 2 af 16

3 Der kan udvikles en forbigående forværring af symptomer eller forekomst af yderligere tegn og symptomer på prostatacancer i løbet af de første få uger af behandlingen med leuprorelinacetat. Samtidig behandling med et anti-androgen (fx cyproteron) kan være fordelagtig. Se relevant produktresume. Et mindre antal patienter kan opleve en midlertidig stigning i knoglesmerter, som kan behandles symptomatisk. Ligesom med LH-RH-agonister er der observeret enkeltstående tilfælde med urinvejs-obstruktion og rygmarvskompression, som kan være medvirkende til lammelse med eller uden fatale komplikationer. Patienter med metastaser i hvirvelcorpora og/eller med urinvejsobstruktion skal observeres nøje i løbet af de første få ugers behandling. Opstår der komplikationer skal gængs behandling iværksættes. Der er rapporteret hyperglykæmi og en øget risiko for at udvikle diabetes hos mænd, som tager GnRH-agonister. Hyperglykæmi kan repræsentere udvikling af diabetes mellitus eller forværring af glykæmisk kontrol hos patienter med diabetes. Blodsukker og/eller glycosyleret hæmoglobin (HbA1c) bør måles med jævne mellemrum hos patienter, som får GnRH-agonister, og der bør behandles efter gældende praksis for behandling af hyperglykæmi eller diabetes. Der er rapporteret om øget risiko for at udvikle myokardieinfarkt, pludselig hjertedød og slagtilfælde i forbindelse med brug af GnRH-agonister til mænd. Risikoen synes lav baseret på de rapporterede odds-ratioer og bør evalueres omhyggeligt sammen med kardiovaskulære-risikofaktorer ved fastsættelse af behandling af patienter med prostata cancer. Patienter, der får GnRH-agonister, bør overvåges for symptomer og tegn, som tyder på udvikling af kardiovaskulær sygdom og behandles i henhold til gældende klinisk praksis. Virkning på QT/QTc-intervallet QT- forlængelse er set ved langtids androgen deprivationsbehandling. Lægen bør overveje, om fordelene ved langtids androgen deprivationsbehandling opvejer de potentielle risici hos patienter med medfødt forlænget QT-syndrom, elektrolyt-abnormaliteter eller kongestiv hjertesvigt og hos patienter, som tager antiarytmiske lægemidler klasse IA (fx quinidin, procainamid) eller klasse III (fx amiodaron, sotalol). Laboratorieanalyser Effekten af leuprorelin skal kontrolleres nøje ved måling af plasmakoncentrationen af testosteron og af prostataspecifikt antigen. Hos størsteparten af patienterne er testoteron-niveauet over baseline i den første uge af behandlingen, hvorefter det falder til baseline niveau eller derunder i behandlingens anden uge. Neutraliseringsniveauet blev nået inden for to til fire uger. Når neutraliseringsniveauet er opnået, vedligeholdes det, så længe patienterne får deres injektioner til tiden. Endometriose Procren Depot bør kun anvendes, når behandlingen af endometriose forestås af læger med særligt kendskab til gynækologiske sygdomme. da_29431_spc.doc Side 3 af 16

4 I behandlingens tidlige fase stiger kønssteroiderne midlertidigt over baseline på grund af lægemidlets fysiologiske effekt. Man vil derfor muligvis observere en stigning i kliniske tegn og symptomer i løbet af de første dage af behandlingen, der dog vil spredes ved fortsat behandling i passende doser. Knoglemineraltæthed I enhver hypoøstrogen tilstand kan der ske ændringer i knoglemineraltætheden. Reduktion af knogledensitet kan være reversibel efter seponering af leuprorelin. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Ingen kendte. Der er ikke udført farmakokinetiske interaktionsstudier med andre lægemidler og leuprorelin. 4.6 Graviditet og amning Graviditet: Leuprorelin har farmakologiske virkninger, som er skadelige for graviditeten. Procren Depot er kontraindiceret under graviditet. Der er en teoretisk risiko for abort eller føtal abnormalitet ved brug af LHRH-agonister under graviditet. Reproduktionstoksicitet er set i dyreforsøg. Den potentielle risiko for mennesker kendes ikke. Inden behandlingen med leuprorelin igangsættes, bør graviditet udelukkes, og et ikke-hormonelt præventionsmiddel bør anvendes i den første behandlingsmåned. Hvis graviditet indtræder, bør behandling seponeres. Amning: Bør ikke anvendes. Det vides ikke om leuprorelin udskilles i modermælken hos mennesker. Derfor bør det ikke bruges af ammende kvinder.. Det er ikke undersøgt i dyreforsøg. En vurdering af, om behandlingen skal seponeres eller amningen skal ophøre, bør nøje afveje fordelene for moderen med fordelene ved amning for barnet. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Ikke mærkning. Procren Depot påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger De fleste bivirkninger skyldes de specifikke farmakologiske reaktioner af leuprorelin, dvs. ændring af niveauerne af kønshormoner. Den mest almindelige bivirkning er rødmen, som initialt forekommer hos mere end halvdelen af alle patienter. Dette tenderer til at aftage med tiden. Følgende bivirkninger er ofte forbundet med den farmakologiske virkning af leuprorelin acetat på steroidgenesen: Mænd: Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (herunder cyster og polypper) da_29431_spc.doc Side 4 af 16

5 Symptomer/tegn på prostatatumor, forværring af prostatakræft Metabolisme og ernæring Vægtøgning, vægttab Psykiske forstyrrelser Tabt eller nedsat libido, øget libido Nervesystemet Hovedpine, muskelsvaghed Vaskulære sygdomme Vasodilatation, hedeture, hypotension, ortostatisk hypotension Hud og subkutane væv Tør hud, hyperhidrosis, udslæt, urticaria, unormal hårvækst, hårlidelser, nattesved, hypotrikose, pigmenteringslidelse, koldsved, hirsutisme Det reproduktive system og mammae Gynækomasti, brystspænding, erektil dysfunktion, smerte i testikler, brystforstørrelse, brystsmerter, prostatasmerter, penishævelse, penislidelse, testisatrofi Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Tørre slimhinder Undersøgelser Forhøjet PSA, nedsat knogletæthed Langtids eksponering (6 til 12 måneder) Diabetes mellitus, nedsat glukosetolerance, forhøjet total kolesterol, forhøjet LDL, forhøjede triglycerider, osteoporose. Da leuprorelinacetat har mange forskellige indikationer og som følge heraf mange forskellige patientpopulationer, er nogen af de bivirkninger, som er set postmarketing ikke relevante for alle patienter. For størsteparten af disse bivirkninger er årsags- virkningsforholdet ikke fastlagt. Kvinder: Metabolisme og ernæring Vægtøgning, vægttab Psykiske forstyrrelser Tabt eller nedsat libido, øget libido, affektlabilitet Nervesystemet Hovedpine Vaskulære sygdomme Hedeture, vasodilatation, hypotension da_29431_spc.doc Side 5 af 16

6 Hud og subkutane væv Akne, seboré, tør hud, urticaria, unormal lugt fra huden, hyperhidrose, unormal hårvækst, hirsutisme, hårlidelser, udslæt, neglesygdomme, nattesved Det reproduktive system og mammae Vaginal blødning, dysmenorré, menstruationsforstyrrelser, brystforstørrelse, brystspænding, brystatrofi, genitalt udflåd, vaginalt udflåd, galaktoré, brystsmerter, metrorragi, menopause symptomer, dyspareuni, livmoderlidelse, vaginitis, menorragi Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Varmefølelse, irritabilitet Undersøgelser Nedsat knogletæthed. Langtids eksponering (6 til 12 måneder) Diabetes mellitus, nedsat glukosetolerance, forhøjet total kolesterol, forhøjet LDL, forhøjede triglycerider, osteoporose. Der er rapporteret om tilfælde af alvorlig venøs og arteriel tromboembolisme, inklusive dyb venetrombose, lungeemboli, myokardieinfarkt, slagtilfælde og forbigående iskæmisk anfald. Selv om der sås en tidsmæssig sammenhæng i nogle tilfælde, var de fleste konfunderet af tilstedeværelse af andre risikofaktorer for tromboembolier eller samtidig brug af andre lægemidler. Det vides ikke, om der er en kausal sammenhæng mellem brug af GnR- H-agonist og disse hændelser. Klinisk og Post Marketing: Følgende bivirkninger set i kliniske undersøgelser eller Post Marketing: Bivirkninger set i kliniske undersøgelser: Systemorganklasse Infektioner og parasitære sygdomme Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (herunder cyster og polypper) Blod og lymfesystem Bivirkning Urinvejsinfektion, bronkit. Rinit, infektion, inficeret cyste, viral infektion, candida, sepsis, pyelonefrit, funkunkel, svampeinfektion på huden. Pseudolymfom, neoplasma. Anæmi. da_29431_spc.doc Side 6 af 16

7 Immunsystemet Metabolisme og ernæring Psykiske forstyrrelser Nervesystemet Øjne Øre og labyrint Hjerte Trombocytopeni, erytrocytose og leukopeni, eosinofili. Hypersensitivitet. Unormal vægtøgning. Anoreksi, hyperkolesterolæmi, unormalt vægttab. Øget appetit, hypoglycæmi, dehydrering, hyperglykæmi. Nedsat libido, affektlabilitet, nervøsitet, depression, nervøsitet/angst, søvnløshed. Major depression, angst, tilstand af konfusion, fjendtlighed, insomnia. Vrangforestillinger, euforisk tilstand, apati, personlighedsforstyrrelser, abnorm tankegang, søvnforstyrrelser. Hovedpine. Parestesi, migræne, hypertoni. Hukommelsestab, synkope, ataksi, tremor, simple partielle anfald, svimmelhed, somnolens. Svækket syn. Øjensmerte, øjenlidelser, amblyopa. Vertigo. Øresmerter, tinnitus. Palpitationer. Takykardi, bradykardi, atrioventrikulært blok, hjertesvigt, arytmi, angina pectoris, ventrikulære ekstrasystoler. da_29431_spc.doc Side 7 af 16

8 Vaskulære sygdomme Luftveje, thorax og mediastinum Mave-tarm-kanalen Lever og galdeveje Hud og subkutane væv Knogler, led, muskler og bindevæv Hedeture, vasodilation. Lymfeødem, hypertension, trombophlebitis. Aneurisme, circkulatorisk kollaps, flushing, hæmatom, angiopati, dårlig perifer cirkulation. Dyspnø, astma. Epitaksi, hoste, kronisk obstruktiv lungelidelse, dysfoni, hæmoptyse, emfysem. Kvalme. Opkastning, obstipation, diarre, tør mund, abdominalsmerter. Forstørret abdomen, dyspepsi, flatulens, gastrit, gingival blødning. Lever ømhed, hepatocellulær skade, hepatisk kolestase. Akne, hyperhidrosis. Pruritus, hirsutisme, seboré, ekkymose. Lysfølsomhed, alopecia, udslæt, makulo palpuløst udslæt, tør hud, hårlidelser, nattesved. Knoglesmerter. Artropati, artralgi, rygsmerter, smerter i ekstremiterne, nakkestivhed, nakkesmerter, muskelsvaghed. Muskelspasmer, artrit, myalgi. Nyrer og urinveje Meget almindelig( 1/10) Nykturi. Dysuria, hæmaturi. da_29431_spc.doc Side 8 af 16

9 Urininkontinens, urinrentention, vandladningsbesvær. Det reproduktive system og mammae Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Undersøgelser Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer Erektil dysfunktion, vaginit, testikellidelser. Gynækomasti (mænd), testikelatrofi, brystatrofi (kvinder), genitalt udflåd, brystsmerter, bækkensmerter (kvinder). Mælkesekretion (kvinder), galaktoré, brystforstørrelse. Træthed, lokale reaktioner på injektionsstedet. Smerter, ødem, asteni, hævelse på injektionsstedet, smerte på injektionsstedet, tørst, influenzalignende lidelse, perifert ødem, ødem på injektionsstedet, induration på injektionsstedet. Ødem i ansigtet, generaliseret ødem, deklive ødemer, tørre slimhinder, utilpashed, gangforstyrrelser, overfølsomhedsreaktion på injektionsstedet, brystsmerter, inflammation på injektionsstedet, erytem på injektionsstedet, irritation på injektionsstedet, kuldegysninger. Øget laktatdehydrogenase. Stigning i prostataspecifikt antigen. Øget alkalisk fosfatase. Øget alaninaminotransferase/alt, øget gammaglutamyltransferase, EKG ændringer, øget aspartataminotransferase/ast. Øget sedimentationshastighed af røde blodlegemer, øget testosteronkoncentration i blodet (mænd), nedsat hæmoglobin, øget urinstof, øget urinsyre, øget calcium, protein i urinen, forhøjet retikulocyt tælling, nedsat blodpladetal, forhøjet antal hvide blodlegemer. Fraktur, kvæstelser i hovedet/fald, okklusion af device. da_29431_spc.doc Side 9 af 16

10 Kirurgiske og medicinske procedurer Tumor excision, transuretral blæreresektion, lithotripsi. Følgende bivirkninger er rapporteret Post markedsføring: Infektioner og parasitære sygdomme Benigne, maligne og uspecificerede tumorere (inkl. cyster og polypper) Blod og lymfesystem Immunsystemet Det endokrine system Psykiske forstyrrelser Nervesystemet Øjne Øre og labyrint Hjerte Infektion, urinvejsinfektion, faryngit, pneumoni. Hudkræft. Anæmi. Anafylaktisk reaktion. Struma, hypofyse apopleksi, diabetes mellitus, øget appétit, hypoglycæmi, dehydrering, hyperlipidæmi, hyperphosphatæmi, hypoproteinæmi. Humørsvingninger, nervøsitet, øget libido, søvnløshed, søvnforstyrrelser, depression, angst, vrangforestillinger, selvmordstanker, selvmordsforsøg. Svimmelhed, hovedpine, paræstesier, letargi, svigtende hukommelse, smagsforstyrrelser, hypoæstesi, synkope, perifer neuropati, lokale kramper, hjerneblødning, tab af bevidsthed, forbigående iskæmisk anfald, paralyse, neuromyopati, kramper. Sløret syn, øjenlidelser, svækket syn, amblyopi, tørre øjne. Tinnitus, svækket hørelse. Kongestiv hjertesvigt, arytmi, myokardieinfarkt, angina pectoris, takykardi, bradykardi. pludselig da_29431_spc.doc Side 10 af 16

11 hjertedød*. Vaskulære sygdomme Luftveje, thorax og mediastinum Mave-tarm-kanalen Lever og galdeveje Hud og subkutane væv Knogler, led, muskler og bindevæv Nyrer og urinveje Det reproduktive system og mammae Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Lymfeødem, hypertension, trombophlebitis, phlebitis, trombose, hypotension, varicer. Ruptur af Pleura, pulmonær fibrose, epistaksi, dyspnø, hæmoptyse, hoste, pleuraekssudat, lungeinfiltration, respiratoriske lidelser, sinus kongestion, lungeemboli. Interstitiel lungesygdom. Obstipation, kvalme, opkastning, gastrointestinal blødning, forstørret abdomen, diarre, dysfagi, tør mund, ulcus duodeni, gastrointestinale gener, mavesår, rektal polyp. Lever dysfuktion, gulsot. Alvorlige leverskader. Alopeci, ekkymose, udslæt, tør hud, fotosensitivitetsreaktion, urticaria, dermatit, unormal hårvækst, pruritus, pigmenteringslidelse, hudlæsion. Myalgi, knoglehævelse, artropati, artralgi, ankyloserende spondylitis, tenosynovitis. Urininkontinens, pollakiuri, imperiøs vandladningstrang, hæmaturi, vandladningsbesvær, blærespasmer, urinvejslidelser, urinvejsobstruktion. Gynækomasti, brystømhed, vaginal blødning, menstruationsforstyrrelser, erektil dysfunktion, testikelatrofi, testikelsmerter, brystforstørrelse, brystsmerter, testikellidelser, hævelse af penis, penislidelser, prostatasmerter, metrorargi. Smerter, brystsmerter, ødem, asteni, træthed, pyreksi, reaktioner på injektionsstedet, inflammation på injektionsstedet, smerter på injektionsstedet, smerter på injektionsstedet, induration på injektionsstedet, steril absces på injektionsstedet, hæmatom på injektionsstedet, da_29431_spc.doc Side 11 af 16

12 kuldegysninger, nodulus, tørst, inflammation, bækkenfibrose. Undersøgelser Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer Øget carbamid i blodet, øget urinsyre i blodet, øget kreatinin i blodet, øget calcium i blodet, unormalt elektrokardiogram, EKG-tegn på myokardieiskæmi, unormal leverfunktionstest, nedsat blodpladetal, nedsat kaliumkoncentration i blodet, øget antal hvide blodlegemer, nedsat antal hvide blodlegemer, forlænget prothrombintid, forlænget aktiveret partiel tromboplastintid, hjertemislyd, øget LDL (Low density lipoprotein) kolesterol, øgede triglycerider, øget bilirubin. Spinalfraktur. * Pludselig hjertedød er ikke observeret for Procren Depot, men for andre lignede produkter og ud fra data fra litteraturen, må det formodes, at denne bivirkning også kan forekomme for Procren Depot. 4.9 Overdosering Der er ikke rapporteret tilfælde af overdosering ved behandling med Procren Depot. Leuprorelinacetat bliver afgivet over lang tid. Injektioner givet med kortere interval end foreskrevet kan påvirke den kliniske reaktion. Der er ingen klinisk erfaring med effekten af en akut overdosering med leuprorelinacetat depot suspension. I dyreforsøg resulterede doser på cirka 133* gange den anbefalede humane dosis i dyspnø, nedsat aktivitet og lokal irritation på injektionsstedet. I tilfælde af overdosering bør patienterne følges tæt, og behandlingen bør være symptomatisk og understøttende. * Bemærk: Sikkerhedsmarginen er, som et forsigtigt skøn, beregnet som den samlede mængde leuprorelinacetate i den højest tilgængelige styrke og med den antagelse, at lægemidlet bliver frigivet på en enkelt dag Udlevering A 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.0 Terapeutisk klassifikation Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastisk Endokrin behandling GnRH-analoger. Gondotropin-releasing hormon analoger ATC-kode: L 02 AE 02. da_29431_spc.doc Side 12 af 16

13 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Leuprorelinacetat, som er det aktive stof i Procren Depot, er en syntetisk analog til den naturligt forekommende hypotalamiske releasing factor, LHRH, som styrer udskillelsen af gonadotropinerne, det luteiniserende hormon (LH) og det follikelstimulerende hormon (FSH) fra hypofysens baglap. Disse hormoner stimulerer syntesen af de gonadale steroider. I modsætning til det fysiologiske LHRH som frigives pulserende fra hypothalamus, virker leuprolinacetat, der også kendt som en LHRH-antagonist, ved at blokere hypofysens LHR- H-receptorer ved kronisk terapeutisk anvendelse og kan efter en kortvarig stimulation forårsage, at de bliver desensibiliseret ( nedreguleret ). Som en konsekvens heraf ses reversibel hypofysær suppression af gonadotropin-udskillelsen, efterfulgt af et fald i testosteronniveauet, hvorved væksten af prostatacancer, som normalt stimuleres af dihydrotestosteron (DHT), der er dannet ud fra testosteronet i prostatacellerne, påvirkes Kronisk administration af leuprorelinacetat fører til et fald i antallet og/eller sensitiviteten ( nedregulering ) af LHRH-receptorerne i hypofysen, hvilket resulterer i et fald i LH-, FSH- og DHT-niveauet, hvorved testosteronniveauet til kastrationsområdet nedsættes. Leuprorelinacetats antiandrogene og hæmmende virkning på prostatacancers vækst er også påvist i dyreforsøg. Eksperimentelle og kliniske studier viser, at halvårlig behandling med Procren Depot resulterer i hæmning af gonadotropinudskillelsen efter en initial stimulation. Den subkutane administration af Procren Depot forårsager initialt en kortvarig stigning i LH og FSH fulgt af en forbigående stigning af testosteron- og DHT-niveauet. Da der i isolerede tilfælde er indberettet kortvarig forværring af symptomerne i de første få uger af behandlingen, skal administration af et passende antiandrogen overvejes hos patienter med prostatacancer. Langvarig administration af Procren Depot fører dog til fald i LH- og FSH-niveauet hos alle patienter, hvilket resulterer i et fald i androgen hos disse patienter svarende til niveauet, der ses efter bilateral orchiectomi. Disse ændringer sker normalt 2 til 3 uger efter behandlingsstart og vedligeholdes gennem hele behandlingsforløbet. Behandling med Procren Depot har den diagnostiske fordel, at prostatacancerens hormonfølsomhed verificeres, og den eventuelle terapeutiske virkning af en orchiectomi vurderes. Hvis relevant, udgør det et egnet alternativt til orchiectomi. Indtil videre er vedligeholdelsen af et supprimeret testosteronniveau i kastrationsområdet med kontinuerlig administration af leuprorelinacetat blevet bekræftet i fem år Farmakokinetiske egenskaber Leuprorelinacetat udskilles kontinuerligt fra mælkesyrepolymeren i en periode på 6 måneder efter injektion. Bærerpolymeren absorberes over tid på samme måde som kirurgisk sutur. Efter en enkelt subkutan injektion af Procren Depot stiger niveauet af serumleuprorelin hurtigt og falder efterfølgende til et plateau inde for et par dage. Inden for to timer måles gennemsnitlige serumniveauer på 100 ng/ml. Under plateaufasen blev der fundet påviselige serumniveauer indtil op til >180 dage efter sidste administration. da_29431_spc.doc Side 13 af 16

14 Leuprorelins fordelingsvolumen er 36 l hos mænd, den totale clearance er 139,6 ml/min. (målt under behandling med Procren Depot). Efter gentagen administration vil der ske et vedvarende fald i testosteronniveaet til kastrationsområdet uden at der ses en forbigående stigning i testosteronniveauet, som ved den første injektion. Ved kronisk nyresvigt, blev der målt højere leuprorelinniveauer i serum i nogle tilfælde, hvorimod der hos patienter med nedsat leverfunktion blev fundet lavere værdier. Denne observation ser dog ikke ud til at være klinisk relevant. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Akut toksicitet (LD 50 ) Procren Depot er undersøgt for akut toksicitet hos hankøns- og hunkønsmus og rotter ved fire administrationsmåder (intraperitoneal, intramuskulær, subkutan og per os). Der er ikke observeret dødelighed ved doseringer op til mg og mg leuprorelinacetat. Toksicitet ved gentagen administration Der har været foretaget studier over kronisk toksicitet på rotter og hunde i 13 uger med subkutane eller intramuskulære injektioner med op til 8 mg leuprorelinacetat/kg legemsvægt om ugen, og i 12 uger med subkutane injektioner med op til 32 mg leuprorelinacetat/kg legemsvægt pr. måned. Ved alle de testede doseringer (den laveste dosering var 0,8 mg leuprorelinacetat/kg legemsvægt pr. måned), opstod der lokale hudlæsioner på injektionsstedet foruden atrofiske ændringer i de reproduktive organer. Hos rotten opstod der ved alle doseringer vakuoler i levercellerne og i nyrernes tubulære epitelceller. Ændringerne i de reproduktive organer skyldes lægemidlets endokrinologiske virkninger. Karcinogenitet, mutagenitet og virkning på fertiliteten Karcinogenitet Der har været foretaget karcinogenitetsstudier på rotter og mus i to år. Der blev observeret en dosisafhængig forøgelse af hypofyseadenomer hos rotter efter daglig subkutan administration af leuprorelin med doseringer på 0,6 mg til 4 mg, hvorimod der ikke udvikledes hypofyseadenomer hos mus ved daglige doseringer på 60 mg/kg i to år. Mutagenitet In vitro- og in vivo-studier af leuprorelinacetat viste ingen risiko for mutagenitet udtrykt som genetiske og kromosommutationer. Fertilitet Leuprorelinacetat kan nedsætte den mandlige og kvindlige fertilitet. Administration af leuprorelinacetat til han- og hunrotter i doser på 0,024, 0,24 og 2,4 mg/kg om måneden i 3 måneder (i så lave doser som 1/300 af den estimerede månedlige humane dosis) forårsagede atrofi af de reproduktive organer og suppression af den reproduktive funktion. Studier med seksuelt modne, hunkønsrotter, der fik 10 µg leuprorelinacetat 2 gange dagligt i 14 dage eller 40 µg subkutant i 13 dage viste en vægtøgning af uterus og ovarierne, stigning i hormonniveauet og frisk corpus luteum efter seponering af stoffet. da_29431_spc.doc Side 14 af 16

15 Studier af umodne hunkøns- og hankønsrotter i 3 måneder med fortsat (200 µg/kg legemsvægt/dag) eller periodisk (0,8 eller 2,4 mg/kg legemsvægt/måned) administration har vist normal reproduktion i den efterfølgende helbredelsesfase. F1-generationen viste ingen anormaliteter Reproduktionen hos F1-generatione blev ikke undersøgt. Kliniske og farmakologiske studier har vist, at suppression af fertiliteten var fuldstændig reversibel senest 24 uger efter seponering af leuprorelinacetatadministration. Reproduktiv toksicitet Studier på rotter og kaniner har ikke afsløret risiko for teratogene effekter. Embryotoksisk/embryoletal virkning er ikke observeret hos kaniner ved doser over 0,24 µg/kg. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Uforligeligheder Ingen. 6.3 Opbevaringstid Pulver og solvens til injektionsvæske 3,75 mg: pulver og solvens injektionssubstans 11,25 mg: Brugsfærdig injektionsvæske: 2 år. 3 år. Anvendes umiddelbart efter rekonstituering. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Land 1: 3,75 mg: Opbevares ved temperaturer mellem 15 og 25 o. Opbevares i original emballage for at beskytte mod lys. Land 1: 11,25 mg: Opbevares under 25 o C. Opbevares i original emballage for at beskytte mod lys. Land 2: 3,75 og 11,25 mg: Må ikke opbevares over 25 o C, opbevares i original emballage. 6.5 Emballagetyper og pakningsstørrelser Pulver til injektionsvæske: Hætteglas. Solvens: Ampuller. 6.6 Regler for destruktion og anden håndtering Pulver til injektionsvæske (3,75 mg) opløses i 1 ml solvens umiddelbart før brug. Pulver til injektionsvæske (11,25 mg) opløses i 2 ml solvens umiddelbart før brug. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Abacus Medicine ApS Vesterbrogade 149 da_29431_spc.doc Side 15 af 16

16 1620 København V 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 3,75 mg: ,25 mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE 14. januar DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 8. oktober 2012 da_29431_spc.doc Side 16 af 16