Sj SAN<DW dta s et c. r

Transkript

1 RION PHflRMR Sj SAN<DW dta s et c Lægemidler med valprat: risik fr medfødte misdannelser Kære sundhedspersn r DESITIN 12. december 2014 Dette brev udsendes efter aftale med Det Eurpæiske Lægemiddelagentur (EMA) g Sundhedsstyrelsen fr at frtælle m vigtig ny infrmatin g skærpede advarsler vedrørende sikkerheden af lægemidler, der indehlder valprat (natriumvalprat, valprinsyre, valprat seminatrium g valprmid). Den nye viden er fundet efter gennemgang på eurpæisk niveau. Sammendrag Børn, sm ekspneres fr valprat in uter, har høj risik fr at få alvrlige udviklingsfrstyrrelser (p til % af børnene) g/eller medfødte misdannelser (cirka 10 % af børnene). Valprat bør ikke rdineres til piger (hverken børn eller teenagere), kvinder i den fødedygtige alder eller gravide kvinder medmindre anden behandling er ineffektiv eller ikke tåles. Behandling med valprat skal påbegyndes g vervåges af en læge med erfaring med epilepsi eller biplar lidelse. Frdele g risici ved behandling med valprat skal mhyggeligt vervejes, både når valprat rdineres første gang, ved rutinemæssige undersøgelser, når en pige kmmer i puberteten g når en kvinde planlægger at blive gravid eller bliver gravid. Du skal sikre dig, at alle kvindelige patienter er infrmeret m g frstår: risiken ved at bruge af valprat under graviditet; nødvendigheden af at bruge effektiv præventin; nødvendigheden af, at behandlingen regelmæssigt revurderes; nødvendigheden af hurtigt at søge læge, hvis hun planlægger at blive gravid eller bliver gravid. Yderligere infrmatin vedrørende sikkerhed g anbefalinger Risik fr medfødte misdannelser g alvrlige udviklingsfrstyrrelser Valprat-behandling er asscieret med en dsisafhængig risik fr medfødte misdannelser, både når det tages alene g i kmbinatin med andre lægemidler. Data tyder på, at når valprat anvendes md epilepsi samtidig med andre lægemidler, er risiken fr medfødte misdannelser større, end når valprat bruges alene. Risiken fr medfødte misdannelser er cirka 10 %, hvis mderen har brugt valprat under graviditeten. Desuden har undersøgelser af førsklebørn, sm havde været ekspneret fr valprat in uter vist, at p til % plevede frsinkelser i deres tidlige udvikling såsm tale g/eller gangfærdigheder, nedsatte intellektuelle evner g sprgfærdigheder, samt hukmmelsesprblemer 1 ' 2, A, s. Hs 6-årige børn, der havde været ekspneret fr valprat in uter, blev intelligenskvtient (IQ) i en undersøgelse målt til gennemsnitlig 7-10 pint lavere end børn, der havde været ekspneret fr andre antiepileptika 6. Børn ekspneret fr valprat in uter har øget risik fr at udvikle Autisme Spektrum Frstyrrelser (cirka trefld frøget risik) g børneautisme (cirka femfld frøget risik) sammenlignet med den samlede studieppulatin. Begrænsede data tyder på, at børn ekspneret fr valprat In uter kan have større risik fr at udvikle symptmer på ADHD 7,8,9. På grund af disse risici bør valprat ikke anvendes til behandling af epilepsi eller biplar lidelse under graviditet, g kun til kvinder i den fødedygtige alder, hvis det er strengt nødvendigt. Dette kan fx være i situatiner, hvr anden behandling er ineffektiv eller ikke tåles.

2 Frdele g risici ved behandling med valprat skal mhyggeligt vervejes, både når valprat rdineres første gang, ved rutinemæssige undersøgelser, når en pige kmmer i puberteten g når en kvinde planlægger at blive gravid eller bliver gravid. Hvis du beslutter at rdinere valprat til en kvinde i den fødedygtige alder, skal hun bruge effektiv præventin under behandlingen g være infrmeret m risici fr det ufødte barn, hvis hun bliver gravid under behandlingen. Behandling under graviditet Hvis en kvinde med epilepsi eller biplar lidelse, sm er i behandling med valprat, planlægger at blive gravid eller bliver gravid bør alternativ behandling vervejes. Hvis behandlingen med valprat frtsættes under graviditet skal man tage følgende frhldsregler: Den laveste effektive dsis skal anvendes, g den daglige dsis skal pdeles i flere små dser, der tages i løbet af dagen. Anvendelse af deptfrmuleringer kan være en frdel. Påbegynd specialiseret prænatal vervågning fr at vervåge udviklingen af fsteret, herunder mulig frekmst af neuralrørsdefekter g andre misdannelser. Tilskud af flat før graviditeten kan mindske risiken fr neuralrørsdefekter, ligesm fr alle andre graviditeter. Tilgængelige data tyder dg ikke på, at det frhindrer fsterskader eller misdannelser frårsaget af valpratekspnering. Prduktresuméet vil nu blive pdateret, så det afspejler vres nuværende frståelse af de kendte data, g fr at gøre infrmatinen så klar sm mulig. Se bilag 1 fr ny rdlyd i prduktresuméet. Der vil blive udarbejdet undervisningsmateriale fr sundhedspersner g patienter, fr at infrmere m risiken asscieret med valprat til piger (både børn g teenagere), kvinder i den fødedygtige alder g gravide kvinder. Opfrdring til indberetning Alle frmdede bivirkninger bør indberettes til: Sundhedsstyrelsen Axel Heides Gade 1 DK-2300 København S Websted: sst@sst.dk Telefn: Firmaernes kntaktplysninger Hvis du har brug fr yderligere infrmatin, er du velkmmen til at kntakte: sanfi-aventis Denmark A/S, tlf: (vedr. Deprakine g Deprakine Retard) Orin Pharma, tlf: (vedr. Delepsine g Delepsine Retard) Desitin Pharma A/S, tlf: (vedr. Orfiril, Orfiril Lng g Orfiril Retard) Med venlig hilsen Medicinsk Direktør sanfi-aventis Denmark A/S Medicinsk Direktør Orin Pharma A/S Administrerende Direktør Desitin Pharma A/S

3 1 Meadr K, Reynlds MW, Crean S et al. Pregnancy utcmes in wmen with epilepsy: a systematic review and meta-analysis f published pregnancy registries and chrts. Epilepsy Res. 2008;81(1): Meadr KJ, Penvich P, Baker G A, Pennell PB, Brmfield E, Pack A, Liprace JD, Sam M, Kalayjian LA, Thurman DJ, Mre E, Lring DW; NEAD Study Grup. Antiepileptic drug use in wmen f childbearing age. Epilepsy Behav. 2009;15(3): Brmley RL, Mawer G, Claytn-Smith J, Baker GA; Liverpl and Manchester Neurdevelpment Grup. Autism spectrum disrders fllwing in uter expsure t antiepileptic drugs. Neurlgy. 2008;71 23): Thmas SV, Sukumaran S, Lukse N, Gerge A, Sarma PS. Intellectual and language functins in children f mthers with epilepsy. Epilepsia Dec;48(12): Cummings C, Stewart M, Stevensn M, Mrrw J, Nelsn J. Neurdevelpment f children expsed in uter t lamtrigine, sdium valprate and carbamazepine. Arch Dis Child 2011 July;96(7 : Meadr KJ, Baker GA, Brwning N, Chen MJ, Brmley RL, Claytn-Smith J, Kalayjian LA, Kanner A, Liprace JD, Pennell PB, Privitera M, Lring DW; NEAD Study Grup. Fetal antiepileptic drug expsure and cgnitive utcmes at age 6 years (NEAD study): a prspective bservatinal study. Lancet Neurl. 2013;12(3): Christensen J, Grønbrg TK, Sørensen MJ et al. Prenatal valprate expsure and risk f autism spectrum disrders and childhd autism. JAMA. 2013; 309( 16): B Chen MJ, Meadr KJ, Brwning N, May R, Baker GA, Claytn-Smith J, Kalayjian LA, Kanner A, Liprace JD, Pennell PB, Privitera M, Lring DW; NEAD study grup. Fetal antiepileptic drug expsure: Adaptive and emtinal/behaviral functining at age 6years. Epilepsy Behav. 2013;29(2): Chen M.J et al. Fetal Antiepileptic Drug Expsure: Mtr, Adaptive and Emtinal/Behaviural Functining at age 3 years. Epilepsy Behav. 2011; 22{2):

4 Bilag 1 Det eksisterende prduktresumé vil blive pdateret fr at inkludere følgende rdlyd PRODUKTRESUME T Dette lægemiddel er underlagt supplerende vervågning. Dermed kan nye sikkerhedsplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger g sundhedspersnale anmdes m at indberette alle frmdede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvrdan bivirkninger indberettes. 4.2 Dsering g indgivelsesmåde Piger, både børn g unge, kvinder i den fødedygtige alder g gravide kvinder Behandling med <Særnavn> skal initieres g superviseres af en specialist med erfaring i behandling af <epilepsi> <eller> <biplar lidelse>. Behandling bør kun initieres, hvis andre behandlinger er ineffektive eller ikke tlereres (se pkt. 4.4 g 4.6), g frdele g risici skal revurderes nøje ved regelmæssige vurderinger af behandlingen. <Særnavn> bør frtrinsvist udskrives sm mnterapi g i den laveste effektive dsis, g hvis muligt sm deptfrmulering fr at undgå høje maksimalkncentratiner {peaks). Den daglige dsis bør frdeles på mindst t enkeltdser. 4.4 Særlige advarsler g frsigtighedsregler vedrørende brugen Piger, både børn g unge/kvinder i den fødedygtige alder/graviditet: <Særnavn> bør ikke anvendes til små piger, piger i teenagealderen, kvinder i den fødedygtige alder g gravide kvinder, medmindre andre behandlinger er ineffektive eller ikke tlereres pga. det høje teratgene ptentiale g risik fr udviklingsfrstyrrelser hs spædbørn, der har været ekspneret fr valprat in uter. Frdele g risici bør revurderes nøje ved regelmæssige vurderinger af behandlingen, ved pubertet g øjeblikkeligt, når en kvinde i den fødedygtige alder, der er i behandling med <særnavn>, planlægger at blive gravid, eller hvis hun bliver gravid. Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende effektiv præventin under behandlingen g skal infrmeres m de risici, der er frbundet med brug af <særnavn> under graviditet (se pkt. 4.6). Den rdinerende læge skal sikre, at patienten er frsynet med mfattende plysninger m risici g med relevant materiale, såsm en patientinfrmatinsbrchure, fr at støtte hendes frståelse af risici. Den rdinerende læge skal især sikre, at patienten frstår: Arten g mfanget af risici ved ekspnering under graviditet, især de teratgene risici g risiken fr udviklingsmæssige frstyrrelser.

5 Nødvendigheden af at bruge effektiv præventin. Nødvendigheden af regelmæssig gennemgang af behandlingen. Nødvendigheden af øjeblikkeligt at knsultere sin læge, hvis hun planlægger at blive gravid eller har mistanke m, at hun er gravid. Hs kvinder, der planlægger at blive gravide, bør det tilstræbes at skifte til alternativ behandling frud fr undfangelse, hvis det er muligt (se pkt. 4.6). [Nedenstående sætning skal indsættes, når markedsføringstilladelsen mfatter indikatinerne epilepsi g/eller biplær lidelse] Behandling med valprat bør kun frtsættes efter en revurdering af patientens frdele g risici ved valpratbehandling. Denne vurdering skal fretages af en læge med erfaring i behandling af epilepsi eller biplar lidelse. 4.6 Fertilitet, graviditet g amning <Særnavn> bør ikke anvendes af piger, både børn g unge, kvinder i den fødedygtige alder g gravide kvinder, medmindre andre behandlinger er ineffektive eller ikke tlereres. Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende effektiv præventin under behandlingen. Hs kvinder, der planlægger at blive gravide, bør skift til alternativ behandling tilstræbes frud fr undfangelsen, hvis det er muligt. Ekspneringsrisik relateret til valprat under graviditet Både valprat-mnterapi g valprat-plyterapi er frbundet med risik fr medfødte misdannelser. Tilgængelige data tyder på, at antiepileptisk plyterapi, herunder plyterapi med valprat, er frbundet med en højere risik fr medfødte misdannelser end valprat-mnterapi. Medfødte misdannelser Data fra en meta-analyse (der inkluderede register- g khrtestudier) viste, at 10,73 % af de børn, der blev født af kvinder med epilepsi, der havde været i behandling med valprat-mnterapi under graviditeten, havde medfødte misdannelser (95 % CI: 8,16-13,29). Dette er en højere risik fr alvrlige misdannelser end i den almindelige beflkning, hvr risiken er ca. 2-3 %. Risiken er dsisafhængig, men der kan ikke fastsættes en nedre grænseværdi, hvr der ikke er en risik. Tilgængelige data viser en øget frekmst af mindre g større misdannelser. De hyppigste typer misdannelser inkluderer neuralrørsdefekter, dysmrft ansigt, læbespalte g ganespalte, kranistense, kardiale, renale g urgenitale defekter, defekte lemmer (herunder bilateral aplasi af radius) g multiple anmalier i frskellige rgansystemer. Udviklingsfrstyrrelser Data har vist at ekspnering fr valprat in uter kan have negative virkninger på den mentale g fysiske udvikling hs de ekspnerede børn. Risiken synes at være dsisafhængig, men en nedre grænseværdi, hvr der ikke er en risik, kan ikke fastsættes på baggrund af de tilgængelige data. Den nøjagtige gestatinale risikperide fr disse effekter er usikker, g muligheden fr risik under hele graviditeten kan ikke udelukkes.

6 Studier hs førsklebørn, sm var blevet ekspneret fr valprat in uter, viser, at p til % plever frsinkelser i deres tidlige udvikling, såsm senere tale g gang, lavere intellektuelle evner, dårlige sprgfærdigheder (tale g frståelse) g hukmmelsesprblemer. Intelligenskvtient (IQ) målt hs sklebørn (6 år gamle), sm var blevet ekspneret fr valprat in uter, var gennemsnitlig 7-10 pint lavere end hs børn, der havde været ekspneret fr andre antiepileptika. Selvm frstyrrende faktrer ikke kan udelukkes, er der evidens fr, at hs børn, sm har været ekspneret fr valprat, kan risiken fr nedsat intelligens være uafhængig af mderens IQ. Der er begrænsede data fr langtidsvirkninger. Tilgængelige data viser, at børn ekspneret fr valprat in uter, har en øget risik fr autisme spektrum frstyrrelser (cirka tredbbelt) g børneautisme (cirka femdbbelt) sammenlignet med den generelle studieppulatin. Begrænsede data tyder på, at børn ekspneret fr valprat in uter, kan have større risik fr at udvikle symptmer på frstyrrelser af pmærksmhed, aktivitet g impulsitivitet (ADHD). Piger, både børn g unge, g kvinder i den fødedygtige alder (se venstående g pkt. 4.4) Hvis en kvinde planlægger at blive gravid Under graviditet kan tnisk klniske anfald g status epilepticus med hypxi hs mderen udgøre en særlig risik fr dødsfald fr mderen g det ufødte barn. Valpratbehandling skal revurderes hs kvinder, der planlægger at blive gravide, eller sm er gravide Hs kvinder, der planlægger at blive gravide, bør det tilstræbes at skifte til alternativ behandling frud fr undfangelse, hvis det er muligt. Valprat bør ikke sepneres uden en revurdering af patientens frdele g risici ved behandlingen. Denne vurdering skal fretages af en læge med erfaring i behandling af <epilepsi> <eller> <biplar lidelse>. Hvis behandlingen med valprat frtsættes under graviditeten efter en mhyggelig vurdering af risici g frdele, anbefales det, at: - Bruge den laveste effektive dsis g pdele den daglige dsis valprat i flere små dser, der tages i løbet af dagen. Fr at undgå høje maksimalkncentratiner (peaks) kan anvendelse af en deptfrmulering være at fretrække frem fr andre frmuleringer. - Flattilskud før graviditet kan mindske risiken fr neuralrørsdefekter fr alle graviditeter. Den tilgængelige dkumentatin antyder dg ikke, at det frhindrer fsterskader eller misdannelser på grund af valpratekspnering. - Indlede specialiseret prænatal mnitrering fr at påvise mulig frekmst af neuralrørsdefekter eller andre misdannelser. Risik hs den nyfødte

7 Hæmragisk syndrm er blevet rapprteret meget sjældent hs nyfødte, hvis mødre har taget valprat under graviditeten. Dette hæmragiske syndrm er relateret til trmbcytpeni, hypfibringenæmi g/eller fald i andre kagulatinsfaktrer. Afibringenæmi er gså blevet rapprteret g kan være dødelig. Dette syndrm skal imidlertid skelnes fra det fald i vitamin K- afhængige kagulatinsfaktrer, der induceres af phenbarbital g enzymatiske induktrer. Derfr bør trmbcyttallet, fibringenniveauet i plasma, kagulatinstest g kagulatinsfaktrer undersøges hs nyfødte. Tilfælde af hypglykæmi er rapprteret hs nyfødte, hvis mødre har taget valprat i tredje trimester af graviditeten. Tilfælde af hyptyrdisme er rapprteret hs nyfødte, hvis mødre har taget valprat under graviditeten. Sepneringssyndrm (specielt agitatin, irritabilitet, hyper-pirrelighed, anspændthed, hyperkinesi, tnicitetsfrstyrrelser, tremr, kramper g spisefrestyrrelser) kan frekmme hs nyfødte, hvis mødre har taget valprat i sidste trimester af graviditeten. Amning Valprat udskilles i human mælk med en kncentratin mellem 1 % g 10 % af mderens serumniveau. Der er set hæmatlgiske frstyrrelser hs nyfødte/spædbørn ammet af mødre, der har været i behandling (se pkt. 4.8). Det skal besluttes enten at stppe amningen eller at sepnere/undgå behandling med <særnavn>, idet der tages højde fr frdelene ved amning fr barnet i frhld til de terapeutiske frdele fr mderen. Fertilitet Amenrré, plycystiske varier g øget teststernniveau er rapprteret hs kvinder, der tager valprat (se pkt. 4.8). Valprat kan gså svække fertiliteten hs mænd (se pkt. 4.8). Enkeltrapprter viser, at fertilitetsdysfunktiner er reversible efter sepnering af behandlingen. 4.8 Bivirkninger Medfødte misdannelser g udviklingsfrstyrrelser (se pkt. 4.4 g pkt. 4.6). Indberetning af frmdede bivirkninger Når lægemidlet er gdkendt, er indberetning af frmdede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende vervågning af benefit/risk-frhldet fr lægemidlet. Læger g sundhedspersnale anmdes m at indberette alle frmdede bivirkninger via Sundhedsstyrelsen Axel Heides Gade 1 DK-2300 København S Websted: sst@sst.dk