Rekommandationer for knoglemarvstransplantation

Transkript

1 Rekommandationer for knoglemarvstransplantation Denne oversigt er udarbejdet af Dansk Hæmatologisk Selskabs transplantationsudvalg. Konklusioner og de vigtigste referencer udvalget har anvendt præsenteres for hver sygdomsenhed, ved nogle sygdomme er der et desuden et afsnit med baggrundsviden. For hver sygdomsgruppe fremgår seneste revisionsdato. Rekommandationerne vil løbende blive opdateret af udvalget. Udvalgets medlemmer forår 2015: Ilse Christiansen Jette Sønderskov Jan Nørgaard Morten Krogh-Jensen Carsten Heilmann Henrik Hasle Lene Meldgaard Knudsen Bendt Nielsen Henrik Sengeløv (formand) Thomas Stauffer Larsen Gitte Olesen Niels Smedegaard Andersen Lone Smidstrup Friis 1

2 Indholdsfortegnelse Vævstypning og donorvalg... 3 Transplantation med alternative donorer hos voksne.14 Non myeloablativ stamcelletransplantation ( mini-kmt ) Akutte Leukæmier ALL hos voksne ALL hos børn <16 år AML hos voksne AML hos børn <16 år MDS MDS hos voksne CMML.53 JMML og MDS hos børn < 16 år KRONISKE LEUKÆMIER...61 CLL CML LYMFOMER Lymfoblastært lymfom BURKITT'S LYMFOM Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) Mantle cell lymfom Marginal Zone Lymfom Follikulært lymfom Perifere T-Celle Lymfomer Hodgkin Lymfom (HL) Svær erhvervet aplastisk anæmi (SAA) Paroxysmal Nocturn Haemoglobinuri, PNH Myelomatose Myelofibrose Retransplantation af børn Thalassæmier Kronisk granulomatøs sygdom.129 2

3 Vævstypning og donorvalg senest revideret maj 2015 Indhold A. Donormuligheder og celleprodukt B. Vævstyper og terminologi C. Betydning af HLA (Human Leukocyte antigen) uforlig, HLA-antistoffer og crossmatch. D. Algoritme til donorudvælgelse E. Sekundære udvælgelses kriterier F. Valg af navlesnorsblod til børn og voksne G. Praksis for søgning efter fremmede donorer i registrer. Donormuligheder og celleprodukt Donor kan være en HLA-identisk søskende, evt. en syngen søskende, eller en alternativ donor. Ved alternativ donor forstås en ubeslægtet donor eller et haploidentisk familiemedlem. Følgende krav stilles til donor: 1. Donor skal afgive informeret samtykke, om nødvendigt ved stedfortræder. I forbindelse med donation fra børn skal forældrene give tilladelse, og der skal om muligt være accept fra barnet. 2. Der må ikke foreligge en tilstand, der medfører øget risiko for donor i forbindelse med høst af knoglemarv eller perifere stamceller. 3. Donoralder: HLA identisk søskende donor: Enhver donor som er rask og i stand til at donere perifere stamceller uden øget risiko vil kunne accepteres. Vejledende øvre alder for donation af perifere stamceller er sædvanligvis 72 år. Nedre aldersgrænse for donation af knoglemarvsstamceller er sædvanligvis 1 år. For høst af perifere stamceller på børn skal proceduren kunne gennemføres uden anlæggelse af et centralt venekateter, hvilket typisk ikke kan ske før efter 10 års alderen. Alternativ donor: Aldersgrænse for ubeslægtet donor bestemmes af donorregister. I almindelighed er øverste aldersgrænse år. En haploidentisk donor, som donerer knoglemarv, skal være mellem 18 og 60 år. 4. Det er en betingelse, at donor ikke har en sygdom, der kan overføres til patienten i forbindelse med transplantation, herunder væsentlig autoimmun sygdom, immundefekt eller infektion. Malign sygdom inkl. tidligere malign sygdom er som hovedregel eksklusionsgrund, fraset behandlet basalcellecarcinom og carcinoma in situ i cervix.( I specielle tilfælde kan en søskende donor med tidligere malign sygdom accepteres. Drøftes altid med transplantationscenter). Donor må dog ikke tidligere have modtaget cytotoksisk kemoterapi. Celleprodukt kan være knoglemarvsceller, perifere stamceller eller navlesnorsblod. Ved en myeloablativ konditionering kan celleproduktet være knoglemarv, perifere stamceller eller navlesnorsblod. Til børn anvendes primært knoglemarvsstamceller eller navlesnorsblod. 3

4 Prioriteringen afhænger af sygdom og sygdomsstadie. Ved non-myeloablativ konditionering anvendes perifere stamceller hvis donor er en vævtypeidentisk søskende eller en ubeslægtet donor, knoglemarv hvis donor er haploidentisk, og der kan også anvendes navlesnorsblod. Vævstyper og terminologi Ved valg af ubeslægtet donor lægges vægt på, at der er vævstypematch mellem donor og patient. Herved forstår vi i Danmark, at der mellem donor og recipient er immunologisk identitet på allelniveau mellem de 5 vævstyper, som benævnes klasse I (HLA-A, -B og -C) og klasse II (HLA-DRB1, -DQB1). HLA-komplekset er meget polymorft og sammensat af flere komponenter, hvor der skelnes mellem loci som eksprimeres kraftigt og loci som eksprimeres svagt hhv. high expresssion loci (HEL) og low expression loci (LEL). Klasse I: HLA-A, -B og -C og klasse II: HLA-DRB1 er HEL, mens klasse II: HLA-DQB1, DQA1, DPB1 og DRB3/4/5 er LEL. For hvert locus findes et stort antal alleler, som koder for forskellige HLA molekyler. Vævstypeforskelle mellem to individer skyldes, at de indbyrdes har forskellige alleler på samme locus. Vævstyper navngives med angivelse af gennavnet, HLA, efterfulgt af det specifikke locus, fx A, efterfulgt af et unikt nummer, som består af op til 4 sæt af cifre adskilt med kolon. Et allel har som minimum et nummer, som består af 2 sæt af cifre. Længere numre findes, men er ikke relevante i transplantationssammenhænge. Cifrene foran det første kolon beskriver typen, der ofte svarer til det serologiske antigen, fx HLA-A*02 bestemt ved DNA baseret teknik, der svarer til HLA-A2 bestemt ved serologisk teknik. De næste cifre beskriver subtyper, der adskiller sig ved en eller flere nukleotid substitutioner, der ændrer aminosyresekvensen i det udtrykte protein i fx HLA-A*02:01, HLA- A*02:02 og HLA-A*02:06. Et P til slut angiver en gruppe af alleler, hvor nukleotid sekvensen koder for samme protein sekvens i den antigenpræsenterende region. Tilsvarende, et G til slut angiver en gruppe af alleler, hvor nukleotidsekvensen er identisk i den antigenpræsenterende region. Alleler, der tilhører samme P eller G gruppe betragtes på nuværende tidspunkt som funktionelt ens. Et N til slut angiver at det drejer sig om et null-allel, dvs et allel som ikke udtrykkes, fx HLA-A*24:09N. Null-alleler skal altid udredes. Uforlig kan angives på antigen- eller allelniveau: Antigenniveau: Opdeler HLA i grupper af familier, der historisk blev identificeret med serologisk teknik, hvor et panel af kendte antistoffer skelnede mellem forskellige antigener. Efterhånden som de serologiske teknikker blev forbedret, stod det klart, at nogle af de definerede antigener bestod af flere tæt beslægtede antigener. Fx HLA- B15 (hovedtype) bestod af flere serologiske specificiteter (split), HLA-B62, B63, B75 m.m., og kan angives som fx HLA-B62(15). Efterhånden er den serologiske metodologi erstattet af DNA-baserede teknikker. En HLA-type på antigen-niveau, defineret med DNA baseret teknik, kaldes også low resolution og angives som fx HLA-A*01. Denne type korresponderer som udgangspunkt med den serologiske antigentype, hvorfor man har bibeholdt betegnelsen "antigenniveau". 4

5 Allelniveau: Angiver HLA typer, hvor de forskellige typer adskiller sig ved en eller flere nukleotid substitutioner, der ændrer aminosyresekvensen i det udtrykte HLA molekyle. Forskellene er så små, at de ikke konsekvent kan skelnes med serologisk teknik. Allelniveau angives som fx HLA-A*02:01 eller HLA-B*15:01. Allelnivau, også kaldet high resolution, kan kun defineres med DNA baserede teknikker. Uforlig på antigen og allel niveau mellem donor og patient: Ved antigenuforlig forstår vi en donor og en patient der er forskellige på low resolution niveau, fx: Donor HLA- A*02:01 og patient HLA-A*15:01. Ved alleluforlig forstår vi en donor og en patient som er forskellig på high resolution niveau, fx: Donor HLA-A*02:01 og patient HLA-A*02:05. Således opfatter vi en 10/10 allelforligelig donor, som en donor, der er identisk med patienten på high resolution niveau (allelniveau) for HLA-A, -B, -C, -DRB1 og -DQB1 (svarende til i alt 10 alleler). Ved en 9/10 allelforligelig donor forstås en donor, der er identisk på high resolution niveau med patienten på 9 ud af 10 alleler, men forskellig på 1 allel. Nogle uforlig er bedre tolereret end andre: Det er vist at et isoleret allel eller antigen uforlig i HLA-DQB1 synes at være uden betydning for overall survival, sygdomsfri overlevelse, non-relaps mortalitet og incidens af graft versus host sygdom grad III-IV. Det samme gælder for ét HLA-C* (03:03)/(03:04) uforlig i sammenligning med uforlig på øvrige HLA-C loci. Det går under benævnelsen permissivt uforlig. På lignende måde gælder for HLA-DPB1, at der foruden match foreligger flere permissive forlig, som er tilladelige og ikke ændrer overlevelsen ift.fuld match. De forlig som forringer behandlingsresultaterne benævnes non-pernmissive uforlig. Betydning af HLA uforlig, HLA-antistoffer og crossmatch: Generelt: Match i HEL: HLA-A, -B, -C og DRB1 har størst betydning, og her er der vist en direkte association mellem antal af donor-recipient HLA mismatch og risiko for mortalitet Mismatch har størst betydning for absolut mortalitet i recipienter med lav-risiko sygdom, gælder specielt ikke-maligne lidelser Et isoleret uforlig på HLA-DQB1 ser ud til at være uden betydning. HLA-C* (03:03)/(03:04) er et permissivt uforlig. Ved 9-10/10 allelforligelig donor bør non-permissiv HLA-DPB1 mismatch undgås Ved ét allel/antigen mismatch i HLA-A, -B, -C eller DRB1 vil samtidig 3 LEL mismatch (HLA-DQB1, -DPB1, DRB3/4/5) øge risiko for mortalitet. Transplantation med knoglemarv: 5

6 Et uforlig på allel niveau (eksempel A*02:01 versus A*02:06) har samme effekt som et uforlig på antigen niveau (eksempel A*02 versus A*03). Bortset fra ovennævnte allel uforlig HLA-C* (03:03)/(03:04). Uforlig på HLA-B synes at tåles bedre end uforlig på HLA-A, og HLA-DRB1. Transplantation med PBSC: Foreliggende data materiale er halvt så stort som for transplantation med knoglemarv med deraf følgende større statistisk usikkerhed. Allel uforlig på kun ét locus øger TRM og akut grad III-IV GvH, men synes ikke at påvirke hverken den samlede overlevelse eller sygdomsfri overlevelse. Det kan dog ikke udelukkes, at der kan foreligge en type 2 fejl pga. materialestørrelse. Uforlig på antigen niveau har betydning for både den samlede overlevelse og sygdomsfri overlevelse. HLA-C antigen uforlig er associeret med den højeste risiko for mortalitet. Dette gælder både for myeloablativ og non-myeloablativ HCT. Tranplantation med navlesnorsblod: Se særskilt algortime HLA antistoffer og crossmatch: HLA antistoffer kan opstå i forbindelse med graviditet, transfusion eller tidligere transplantation. Ved transplantation kan disse specielt udgøre et problem, hvis patienten har HLA antistoffer, der er rettet mod donors HLA antigener (donorspecifikke antistoffer). HLA antistoffer kan detekteres ved lymfocytotoksisk teknik (CDC), flowcytometri eller solidphase teknik (Luminex). Ved CDC crossmatch detekteres kun komplementaktiverende antistoffer. En crossmatch kan være positiv pga. donorspecifikke HLA antistoffer, uspecifikke IgM antistoffer (DTT følsomme), som hyppigt er autoreaktive og ikke tillægges selvstændig betydning i transplantationssammenhæng, eller på grund af anvendelse af biologiske lægemidler som f.eks. MabCampath eller anti-thymocytglobulin. Patientens serum undersøges i forhold til donors lymfocytter (rejektions-retningen) samt donors serum overfor patientens lymfocytter (GvH retningen). T lymfocytter detekterer udelukkende donorspecifikke antistoffer rettet mod HLA klasse I antigener (T lymfocytter udtrykker kun HLA klasse I), hvorimod B lymfocytter detekterer donorspecifikke antistoffer rettet mod både HLA klasse I og II antigener. Ved tilstedeværelse af HLA klasse II antistoffer bør der udføres B lymfocyt crossmatch. Resultatet af en crossmatch skal sammenholdes med patientens antistofprofil. En positiv crossmatch er generelt en kontraindikation, hvis den kan tilskrives donorspecifikke IgG antistoffer påvist ved en Luminex metode. En Luminex baseret undersøgelse for HLA antistoffer er mere sensitiv end en CDC crossmatch og der er mulighed for en mere præcis bestemmelse af antistoffernes specificitet, 6

7 da patientens serum undersøges overfor et panel af vævstype antigener, hvor både HLA klasse I og HLA-klasse II HEL og LEL er inkluderet. Donorspecifikke non-hla antistoffer detekteres kun ved crossmatch, men da de ikke tillægges betydning i transplantationssammenhæng, kan Luminex analyse erstatte crossmatch og skal da udføres på både patient (rejektionsretningen) og donor (GvHretningen) (virtuel crossmatch). Donorspecifikke HLA-antistoffer er associeret med øget risiko for manglende engraftment og øget mortalitet ved mismatch transplantation Luminex baseret HLA antistofundersøgelse skal udføres på alle patienter. Patienten må ikke have antistoffer mod donors HLA-A, B, C, DRB1 og DQB1 og bør også så vidt muligt være negativ overfor andre LEL antigener hos donor. CDC crossmatch skal udføres i flg. situationer, o hvis der er uforlig i de loci som rutinemæssigt undersøges (HLA-A, B, C, DRB1, DQB1). Resultatet af en crossmatch skal sammenholdes med patientens antistofprofil. En positiv CDC crossmatch er en kontraindikation, hvis den kan tilskrives donorspecifikke IgG antistoffer påvist ved en Luminex metode. o hvis patienten har fået påvist antistoffer mod andre HLA loci end ovenfor nævnt. En positiv crossmatch betragtes da som en kontraindikation. Hvis en supplerende HLA typebestemmelse påviser forlig mellem patient og donor kan crossmatch udelades. o hvis en given protokol kræver udførelse af CDC crossmatch. Crossmatch skal altid udføres i forhold til Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC) protokol # 2206 Ved anvendelse af navlesnorsblod undersøges patientens serum ved Luminex for HLA-antistoffer specifikt rettet mod HLA klasse I og II antigener på navlesnorsblod. Crossmatch udføres ikke. Der foretrækkes navlesnorsenheder, der er negativ for påviste antistoffer hos patienten. På transplantationstidspunktet skal der foreligge en Luminex analyse på patientblodprøve, som ikke må være ældre end 1 måned. Algoritme til donorudvælgelse Så få uforlig som muligt, uanset om det er på allel eller antigen niveau. Et isoleret HLA-DQB1 allel eller antigen uforlig synes uden betydniing. 7

8 HLA-C*(03:03)/(03:04) er et permissivt uforlig, der foretrækkes fremfor andre uforlig. Hvis 9-10/10 match, tilstræbes HLA-DPB1 match eller permissivt uforlig. Knoglemarv: Undgå så vidt muligt allel/antigen uforlig i HLA-A og HLA-DRB1 locus. PBSC: Undgå så vidt muligt HLA-C antigen uforlig. Knoglemarv og PBSC: Undgå så vidt muligt homozygoti hos patienten på MM locus. Dog afhænger denne anbefaling af grundlidelsen, idet f.eks. SCID pt. er, der er homozygote på MM lokus, ikke antages at have øget rejektionsrisiko. Ved flere uforlig er der ikke holdepunkter for, at undgå uforlig på både HLA klasse I og klasse II Hvis der ikke foreligger en HLA identisk søskende donor, og det ud fra patientens vævstype vurderes, at det ikke er sandsynligt for at finde en 9-10/10 allel identisk ubeslægtet donor og der er tale om en patient, som af hensyn til sygdom bør transplanteres indenfor kort tid, kan en ét antigen, to allel mismatch, haploidentisk eller UCB donor accepteres som første valg. Myeloablativ konditionering 1.valg: HLA identisk søskende donor. Evt. syngen donor ved ikke malign sygdom. 2.valg: 10/10 allel forligelig donor. 3.valg: 9/10 allel forligelig ubeslægtet donor, hvor mismatch er et allel eller antigen mismatch på HLA-DQB1 eller permissive HLA-C*(03:03)/(03:04) uforlig. 4.valg: 9/10 allel forligelig ubeslægtet donor, hvor mismatch er på HLA-A, -B, -C eller - DRB1. 5.valg: 1 antigen uforlig på HLA-A, -B, -C eller -DRB1, 6. valg 2 uforlig på allel niveau, hvor begge uforlig ikke må være i samme locus eller Navlesnorsblod, 7.valg: Navlesnorsblod. Non-myeloablativ konditionering 1.valg: HLA identisk søskende donor. Syngen donor kan ikke anvendes, da syngen donor ikke udløser graft-versus-leukæmi reaktion. 2.valg: 10/10 allel forligelig ubeslægtet donor. 3.valg: 9/10 allel forligelig ubeslægtet donor. Patienten må ikke i dette tilfælde være homozygot, samtidig med at donor er heterozygot på samme locus. 4.valg: Haploidentisk donor.. 5.valg: HCT med HLA mismatched donor i henhold til eller i Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC) protokol # 2206 (se nedenstående) 6.valg: Navlesnorsblod 8

9 Sekundære udvælgelseskriterier Hvis flere donorer med samme HLA match grad vælges donor med sammenlagt færrest points: Kriterium Points Aldersforskel mellem donorer Points tildeles ældste donor < 15 år år 1 > 30 år 2 CMV status Negativ patient CMV positiv donor 1 CMV negativ donor 0 Positiv patient Beslægtet donor Uanset CMV status 0 Ubeslægtet donor Myeloablativ CMV negativ donor 1 CMV positiv donor 0 Non-myeloablativ Uanset CMV status 0 Køn og tidl. graviditet Patient en mand Donor mand 0 Donor kvinde 1 Patient en kvinde Donor: tidl. Gravid 0,5 kvinde Donor andet 0 AB0 i forhold til patient AB0 forlig 0 AB0 uforlig 0,5 Valg af navlesnorsblod: Valg af navlesnorsblod baseres på det totale antal nukleære celler (TNC) i det kryopreserverede produkt og grad af vævstype match på HLA-A, B antigen- og DRB1 allelniveau. Det gælder at jo mere HLA uforlig der er mellem donor og patient, desto større skal 9

10 celledosis være. Hvis det er muligt indenfor nedenstående rammer, vil det være en fordel med yderligere match, såvel på C-locus som på allelniveau. Til børn: Følgende krav stilles til celletal ved forskellige grader af uforlig: AB-DRB1 forligelighed Mindste acceptable dosis TNC pr kg patientvægt 6/6 forlig 3,0 x /6 forlig 3,5 x /6 forlig 5,0 x 10 7 Til Voksne: Valg i prioteret rækkefølge: 1. Blod fra enkelt 6/6 match navlesnor med 3.0 x 10 7 TNC / recipient kg 2. Blod fra enkelt 5/6 match navlesnor med 4.0 x 10 7 TNC / recipient kg 3. Blod fra to navlesnore: 4/6 loci forlig mellem patient og navlesnor samt de to navlesnore indbyrdes. Hver navlesnor skal indeholde 1.5 x 10 7 TNC / recipient kg Unit 1: Vælg unit med fleste HLA match ud fra units med doser 1.5 x 10 7 TNC recipient kg Unit 2: Vælg unit med fleste HLA match ud fra de tilbageværende units med doser 1.5 x 10 7 TNC / recipient kg, med mindre der er en unit med 1 antigen dårligere match, som indeholder en celle dosis som er dobbelt så stor end den units med det bedre match. Hvis der er flere navlesnore med samme grad af HLA match og prioriteres som følger: 1. Flest TNC 2. Flest CD Match på DRB1 har størst prioritet 1.5 x 10 7 TNC/kg recipient Vejledende kommentarer: Blod fra en navlesnor med 5/6 match, hvor donor er homozygot i det mismatchede locus bør foretrækkes fremfor blod fra en navlesnor med et 5/6 match i begge retninger. (Eksempel: Hvis en patient har type HLA-A*01/A*02 og der foreligger blod fra to 5/6 match mulige navlesnore, hvor den ene unit har type HLA-A*01/A*03 og den anden HLA-A*01/A*01, vælges det navlesnorsblod med HLA-A*01/A*01). Det samme forhold gælder også blod fra en 4/6 mismatched navlesnor. Valg af haploidentisk donor: Kan være en søskende inkl. halvsøskende, et barn eller en forældre i alderen år. Der tilstræbes: CMV-negativ donor til CMV-negativ patient 10

11 Undgå AB0 major uforlig Første prioritet vil være en rask søskende inkl. halvsøskende, som opfylder de to nævnte kriterier. Hvis kriterier ikke opfyldes af mulige søskende, er anden prioritet et barn eller en forælder, som opfylder begge kriterier. Hvis ingen af donorerne opfylder begge kriterier vælges den bedste. For børn kan der være individuelle kriterier, fx KIR-type Mismatch ved non-myeloablativ konditionering: Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC) protokol # 2206: a. Mismatched at antigen level for any single class I locus (HLA-A, -B, -C) ± an additional class I mismatch at the allele level OR mismatched at the allele level for any 2 class I loci (if typed at the molecular level). OR mismatched at the antigen or allele level for class II loci HLA-DRB1 and/or DQB1. Must be matched for at least one DRB1 allele and one DQB1 allele b. there is a likelihood of rapid disease progression while HLA typing and results of a preliminary search and the donor pool suggests that a 10/10 HLA-A, B, C, DRB1 and DQB1 matched donor will not be found c. there is no HLA-A, -B or -C one locus allelic mismatched donor available. For eksklusionskriterier, se protokollen. Praksis for søgning efter fremmede donorer i registrer. Søgningen iværksættes altid på verdensplan. Donorerne i registrene er som minimum typet på antigenniveau på HLA-A, -B og -DRB1. For at afklare om disse donorer kan være potentiel egnede, vil man ofte bede donorcenteret udføre supplerende typninger, fx HLA-C og HLA- DRB1 high resolution. Det locus, man vælger at få typet, vil hovedsaligt være det locus, hvor man forventer størst risiko for uforlig. Viser typningen, at der er forlig, er næste trin at få en blodprøve fra donor til en konfirmatorisk vævstypebestemmelse. Der skal altid foreligge en konfirmatorisk vævstypebestemmelse udført på en frisk blodprøve fra donor inden en evt. transplantation. På denne prøve undersøges tillige for smittemarkører. I dag er mange af donorerne på forhånd typet på allelniveau på HLA-A, -B, -C og -DRB1. Herved kan man springe et trin over og gå direkte til at bede om en blodprøve til konfirmatorisk typning. Søgningen kan risikere at blive langvarig, hvis man skal have udført mange supplerende typer, for at finde en potentiel donor. Referencer Petersdorf EW et al: Major-histocompatibility-complex Class I alleles and antigens in hematopoietic-cell transplantation. NEJM 345: , Rubinstein P et al: Unrelated donor HCT in children with acute leukemia: risks and benefits of umbilical cord blood (CB) versus bone marrow (BM). ASH, Dec Stefanie J. Lee et al: High-resolution donor-recipient HLA-matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation. Blood 2007;110:

12 Stefanie J. Lee et al: Principles and tools for Selection of Umbilical Cord Blood and Unrelated Adult Donor Grafts. Biol Blood Marrow Transplant; : University of Minnesota Blood & Marrow Transplantation Program.Transplantation of Unrelated Umbilical Cord Blood for Patients with Hematological Diseases with Cyclophosphamide/Fludarabine/Total body irradiation. Myeloablative preparative Regimen. A Multi-Center, Phase III, Randomised Trial of Reduced Intensity (RIC) Conditioning and Transplantation of Double Unrelated Umbilical Cord Blood (ducb) versus HLA-Haploidentical Related Bone Marrow (Haplo) for Patients with Hematologic Malignansies. BMT Clinical Trial Networks, Protocol Robert A. Bray et al. National Marrow Donor Program HLA matching Guidelines for unrelated Adult Donor Hematopoietic Cell Transplant. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14: Mary Eapen et al Effect of donor recipient HLA matching at HLA A, B, C, and DRB1 on outcomes after umbilical-cord blood transplantation for leukaemia and myelodysplastic syndrome: a retrospective analysis Lancet Oncol 2011; 12: Mattsson J et al. Cytotoxic crossmatch analysis before allo-sct is a poor diagnostic tool for prediction of rejection. Bone Marrow Transplant 2010 Feb;45(2): Christina Bade-Doeding et al. Mismatches outside exons 2 and 3 do not alter the peptide motif of the allele group B*44:02P. Human Immunology 2011; 72: Xia Y et al. Evaluating the potential impact of mismatches outside the antigen recognition site in unrelated hematopoietic stem cell transplantation: HLA-DRB1*1454 and DRB1* Tissue Antigens. 2009; 73(6): Takanashi M et al. The impact of anti_hla antibodies on unrelated cord blood transplantations. Blood 2010; 116: Cutler et al. Donor specific anti-hla antibodies predict outcome in double umbilical cord blood transplantation. Blood 2011; 118: Spellman S et al: The detection of donor-directed, HLA-specific alloantibodies in recipients of unrelated hematopoietic cell transplantation is predictive of graft failure. Blood 2010; 115: Spellman S et al: A perspective on the selection of unrelated donors and cord blood units for transplantation. Blood. 2012; 120(2): Woolfrey et al: HLA-C antigen mismatches are associated with worse outcomes in unrelated peripheral blood stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant June; 17(6): Fleischauer K et al. Effect of T-cell-epitope matching at HLA-DPB1 in recipients of unrelated-donor haemopoietic-cell transplantation: a retrospektive study. Lancet Oncol 2012; 13: Fernandez-Vina MA et al. Identification of a permissible HLA mismatch in hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2014; 123: Fernandez-Vina MA et al. Multiple mismatches at the low expression HLA loci DP, DQ, DRB3/4/5 associate with adverse outcomes in hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2013; 121:

13 Pidala J et al. Nonpermissive HLA-DPB1 mismatch increases mortality after Myeloablative unrelated allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood 2014; 124: Taniguchi K et al. Donor derived antibody production in patients undergoing SCT from HLA antibody-positive donors. Bone Marrow Transplant 2012; 47: Ciurea S. et al. Donor-specific anti HLA Abs and graft failure in matched unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2011; 118: Kollman C et al: Donor characteristics as risk factors in recipients after transplantation of bone marrow from unrelated donors: The effect of donor age. Blood 98: , Martin Schimdt-Heiber et al. CMV serostatus still has an important prognostic impact in de novo acute leukemia patients after allgeneic stem cell transplantation: a report from the Acute Leukemia Working Party of EBMT. Bæood 2013; 122: Ljungman P et al. Donor CMV status influences the outcome of allogeneic stem cell transplantation; a study by the European Group for Blood and Marrow Transplantation.. CID 2014; 59: M. Stern et al. Female-Versus-Male Alloreactivity as a Model for Minor Histocompatibility Antigens in Hematopoietic Stem Cell Transplantation. American Journal of Transplantation 2008; 8: Logan AC et al. ABO Mismatch is Associated with Increased Nonrelapse Mortality after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant Jan 5. 13

14 Transplantation med alternative donorer hos voksne senest revideret maj 2015 I Danmark kan der findes en egnet vævstypeforligelig søskende eller MUD donor til op mod 80% af patienterne. For patienter af anden etnisk baggrund end kaukasisk eller af blandet etnisk herkomst er chancen dog reduceret betydeligt. Søgning efter fuldt vævstypeforligelig MUD donor kan i en del tilfælde strække sig over 1-2 måneder. Særligt af disse to grunde har man indført alternative donormuligheder: 1) Haploidentisk familiedonor 2) Mismatch MUD donor 3) Navlesnorsbloddonor Udover at kunne tilbyde potentielt helbredende behandling til flere patienter kan man også udnytte at navlesnorsbloddonorer og haploidentisk familidonorer er umiddelbart tilgængelige i hastetilfælde med meget aggressive sygdomme. I afsnittet om donoralgoritmen ovenfor kan prioriteringen af de eksisterende forskellige donorprodukter ses og nedenfor beskrives de 3 alternative muligheder kort. Indtil videre udføres alternativ donor allogen HCT alene på Rigshospitalet. NB: Der forventes opstart af haploidentisk RIC allogen HCT med post-transplantation cyclofosfamid på KMT afsnittet, Rigshospitalet, i løbet af august/september 2015, og denne procedure vil prioriteres før både RIC-UCB og RIC-mismatch MUD hos egnede patienter (se nedenfor). Skiftet til haploidentisk procedure skyldes signifikant øget TRM hos patientgruppen, der har gennemført RIC-UCB. Af andre fordele kan nævnes muligheden for DLI. 1. Transplantation med haploidentisk familiedonor hos voksne RIC allogen HCT: Rigshospitalets protokol for haploidentisk RIC allogen HCT følger protokollerne udviklet på John Hopkins og Fred Hutchinson, hvor der konditioneres med cyclofosfamid, fludarabin og lav-dosis TBI, samt gives rejektions og GVH profylakse med posttransplantations cyclofosfamid på dag+3 og dag+4 og først derefter opstartes med regelret immunhæmmende behandling med tacrolimus og MMF, såkaldt PTCy RIC allogen BMT. Proceduren er overvejende anvendt med knoglemarvsstamceller og resultaterne synes lovende med overlevelse sammenlignelig med MUD og UCB, men med meget lav TRM. Der har været en del diskussion om den initialt observerede relativt høje relapsrisiko efter PTCy RIC allogen BMT, men senere opgørelser har tydet på patientselektion af særlige aggressive sygdomsgrupper. 14

15 Initialt implementeres PTCy RIC allogen BMT hos særlige patientkategorier: AML og ALL, samt ved lymfomer (herunder Hodgkins lymfom hvor haplo allobmt synes endda mere effektiv end MUD), hvor der er givet mindst eet cytotoxisk regime og patienten enten har fået gjort autolog HCT eller ikke er egnet til dette. Når proceduren i løbet af 2016 er implementeret kan patientkategorierne udvides med MDS, MPS og CLL, men hertil skal benyttes PBSC i stedet for KM, pga stor risiko for rejektion. Der findes indtil videre kun meget få publicerede data på patienter med ikke-maligne tilstande. MAC allogen HCT: Indtil videre udføres der ikke MAC allogen HCT med haploidentisk familiedonor hos voksne. Patientinklusionskriterier 1. Alder: år 2. Akutte leukæmier (ALL og AML) og lymfomer (der har fået mindst én kombinationskemoterapi og som er uegnede til autolog HCT) kan inkluderes efter vanlige danske retningslinier og rekommandationer for non-myeloablativ (NMA) allohct. 3. EF 35%, Levertal < 5xULN. GFR> 40 ml/min/m 2. LFU(FEV1+FVC/DLCOcSB > 40% og Karnofsky 60%. Patienteksklusionkriterier 1. Ukontrolleret infektion 2. Gravide og ammende 3. Anti-donor HLA antistoffer (positiv crossmatch) Referencer vedrørende PTCy haplo allogen HCT Haplo-udbytte: Luznik L, Jalla S, Engstrom LW, Iannone R, Fuchs EJ. Durable engraftment of major histocompatibility complexincompatible cells after nonmyeloablative conditioning with fludarabine, low-dose total body irradiation, and posttransplantation cyclophosphamide. Blood Dec 1;98(12): O'Donnell PV, Luznik L, Jones RJ, Vogelsang GB, Leffell MS, Phelps M, Rhubart P, Cowan K, Piantados S, Fuchs EJ. Nonmyeloablative bone marrow transplantation from partially HLA-mismatched related donors using posttransplantation cyclophosphamide.biol Blood Marrow Transplant. 2002;8(7): Maris M, Shizuru JA, Petersdorf E, Hegenbart U, Sandmaier BM, Maloney DG, Storer B, Lange T, Chauncey T, Deininger M, Pönisch W, Anasetti C, Woolfrey A, Little MT, Blume KG, McSweeney PA, Storb RF. Low-dose 15

16 total body irradiation (TBI) and fludarabine followed by hematopoietic cell transplantation (HCT) from HLAmatched or mismatched unrelated donors and postgrafting immunosuppression with cyclosporine and mycophenolate mofetil (MMF) can induce durable complete chimerism and sustained remissions in patients with hematological diseases. Blood Feb 15;101(4): Brunstein CG, Fuchs EJ, Carter SL, Karanes C, Costa LJ, Wu J, Devine SM, Wingard JR, Aljitawi OS, Cutler CS, Jagasia MH, Ballen KK, Eapen M, O'Donnell PV. Alternative donor transplantation after reduced intensity conditioning: results of parallel phase 2 trials using partially HLA-mismatched related bone marrow or unrelated double umbilical cord blood grafts. Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network. Blood Jul 14;118(2): doi: /blood Bashey A, Zhang X, Sizemore CA, Manion K, Brown S, Holland HK, Morris LE, Solomon SR. T-cell-replete HLAhaploidentical hematopoietic transplantation for hematologic malignancies using post-transplantation cyclophosphamide results in outcomes equivalent to those of contemporaneous HLA-matched related and unrelated donor transplantation. J Clin Oncol Apr 1;31(10): Di Stasi A 1, Milton DR 2, Poon LM 1, Hamdi A 1, Rondon G 1, Chen J 1, Pingali SR 1, Konopleva M 3, Kongtim P 1, Alousi A 1, Qazilbash MH 1, Ahmed S 1, Bashir Q 1, Al-atrash G 1, Oran B 1, Hosing CM 1, Kebriaei P 1, Popat U 1, Shpall EJ 1, Lee DA 4, de Lima M 5, Rezvani K 1, Khouri IF 1, Champlin RE 1, Ciurea SO. Similar transplantation outcomes for acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome patients with haploidentical versus 10/10 human leukocyte antigen-matched unrelated and related donors. Biol Blood Marrow Transplant Dec;20(12): Haplo ved Hodgkins: Burroughs LM 1, O'Donnell PV, Sandmaier BM, Storer BE, Luznik L, Symons HJ, Jones RJ, Ambinder RF, Maris MB, Blume KG, Niederwieser DW, Bruno B, Maziarz RT, Pulsipher MA, Petersen FB, Storb R, Fuchs EJ, Maloney DG. Comparison of outcomes of HLA-matched related, unrelated, or HLA-haploidentical related hematopoietic cell transplantation following nonmyeloablative conditioning for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant Nov;14(11): Raiola A, Dominietto A, Varaldo R, Ghiso A, Galaverna F, Bramanti S, Todisco E, Sarina B, Giordano L, Ibatici A, Santoro A, Clavio M, Bacigalupo A, Castagna L. Unmanipulated haploidentical BMT following nonmyeloablative conditioning and post-transplantation CY for advanced Hodgkin's lymphoma. Bone Marrow Transplant Feb;49(2): DLI efter haplo: Zeidan AM 1, Forde PM 1, Symons H 1, Chen A 1, Smith BD 1, Pratz K 1, Carraway H 1, Gladstone DE 1, Fuchs EJ 1, Luznik L 1, Jones RJ 1, Bolaños-Meade J. HLA-haploidentical donor lymphocyte infusions for patients with relapsed hematologic malignancies after related HLA-haploidentical bone marrow transplantation. Biol Blood Marrow Transplant Mar;20(3): Haplo ved andre patientkategorier, med PBSC: Raj K 1, Pagliuca A 2, Bradstock K 3, Noriega V 4, Potter V 4, Streetly M 1, McLornan D 1, Kazmi M 1, Marsh J 5, Kwan J 3, Huang G 3, Getzendaner L 6, Lee S 7, Guthrie KA 6, Mufti GJ 5, O'Donnell P 8. Peripheral blood hematopoietic 16

17 stem cells for transplantation of hematological diseases from related, haploidentical donors after reducedintensity conditioning. Biol Blood Marrow Transplant Jun;20(6): Castagna L 1, Crocchiolo R 2, Furst S 3, Bramanti S 2, El Cheikh J 3, Sarina B 2, Granata A 3, Mauro E 2, Faucher C 3, Mohty B 3, Harbi S 3, Chabannon C 4, Carlo-Stella C 2, Santoro A 2, Blaise D 5. Bone marrow compared with peripheral blood stem cells for haploidentical transplantation with a nonmyeloablative conditioning regimen and post-transplantation cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant May;20(5): Transplantation med mismatch MUD hos voksne RIC allogen HCT: Patienter og donorer egnet til mismatch NMA/RIC allogen HCT kan enten inkluderes i Seattleprotokol 2206 eller transplanteres i henhold til denne udenfor protokol (se afsnit om donoralgoritme). Protokollen ligger meget tæt op af deres velkendte NMA, 90mg/m2 Fludarabin og 2GyTBI protokol, som udføres standard på Rigshospitalet og i Århus. GVH profylaksen er dog forskellig og inkluderer udover sandimmun og MMF også rapamune og fortsætter et helt år efter transplantation. De foreløbige resultater synes sammenlignelige med standard NMA allogen HCT med MUD donor, men endelige konklusioner afventes. Blandt de første 5-10 patienter transplanteret iht protokollen på Rigshospitalet er der ikke set rejektion eller særlige GVH problemer og tidlig TRM er meget lav. For patienter henvist til non-myeloablativ/ric allogen HCT, hvor der ikke kan findes MUD donor, vil man undersøge om der findes en egnet haploidentisk familiedonor, men hvis dette ikke findes eller patienten ikke er kandidat til haploidentisk RIC allogen HCT vil visitationsudvalget sammen med henvisende læge tage stilling til om den individuelle patient er bedst egnet til mismatch MUD transplantation eller navlesnorstransplantation MAC allogen HCT: For patienter henvist til MAC allogen HCT, hvor der kun kan findes egnet MUD donor med 1-antigen mismatch udføres standard MAC konditionering med supplement af ATG. Ved større end eet antigen uforlig tilbydes MAC-UCB til egnede patienter (se afsnittene om donoralgoritme ovenfor og UCB nedenfor) Patientinklusionskriterier 1. Alder: >18 2. Akutte leukæmier (ALL og AML) og lymfomer kan inkluderes efter vanlige danske retningslinier og rekommandationer for non-myeloablativ (NMA) allohct. CMML og RAEB uden forudgående cytotoxisk behandling er ikke umiddelbart kandidater i protokol

18 3. EF 35%, Levertal < 5xULN. GFR> 40 ml/min/m 2. LFU(FEV1+FVC/DLCOcSB > 40% og Karnofsky 60%. Patienteksklusionkriterier 1. Ukontrolleret infektion 2. Gravide og ammende 3. Anti-donor HLA antistoffer (positiv crossmatch) Referencer vedrørende mismatch MUD iht protokol 2206: A Phase II Study to Assess Immunosuppression with Sirolimus Combined with Cyclosporine (CSP) and Mycophenolate mofetil (MMF) for Prevention of Acute GVHD after Non-myeloablative HLA Class I or II Mismatched Donor Hematopoietic Cell Transplantation A Multi-Center Trial (kopi af protokollen kan rekvireres via forfatteren) 3. Transplantation med navlesnorsblod hos voksne: Ved anvendelse af navlesnorsblod er det, som ved haploidentisk familiedonor muligt at tilbyde allogen hæmatopoietisk celle transplantation (HCT) til patienter, som ikke har mulighed for at få knoglemarv eller mobiliseret perifert blod fra en vævstypeidentisk søskende eller fremmed donor (MUD donor) For valg af egnet navesnorsblodprodukt se afsnit om donoralgoritme ovenfor. Publicerede studier, hvor der er anvendt navlesnorsbloddonorer til allogen HCT hos patienter med en specifik hæmatologisk diagnose er, udover akut leukæmi, fortsat sparsomme. Når flere data foreligger, vil indikationerne for transplantation med navlesnorsblod kunne blive yderligere tilpasset og indarbejdet under de enkelte diagnoser. Indtil da gælder, at de fleste patienter med malign hæmatologisk sygdom, der iht. sygdomskriterier i DHS retningslinjer er kandidat til allogen HCT, kan overvejes til transplantation med navlesnorsblod. Ved navlesnorstransplantation er risikoen for graft failure i forvejen større og ved visse sygdomme, som f.eks. idiopatisk myelofibrose og aplastisk anæmi, så stor, at navlesnorstransplantation aktuelt ikke udføres. Anbefalingerne følger i vidt omfang anbefalingerne fra verdens førende navlesnorstransplantationscenter i Minnesota, hvis behandlingsprotokol også følges. I særlige tilfælde vil en henvist patient blive konfereret med de udenlandske eksperter. MAC allogen HCT: Hvis henvisende læge i ansøgningen om MUD donorsøgning mhp MAC allogen HCT har suppleret med ønske om alternativ donor indledes søgning i navlesnorsblodregistre, hvis der 18

19 efter 6-8 ugers søgning endnu ikke er fundet en anvendelig MUD donor. Hos patienter med aggressiv sygdom, og/eller som har en sjælden vævstype, kan søgning efter navlesnorsbloddonorer vælges opstartet initialt. RIC allogen HCT: For patienter henvist til non-myeloablativ/ric allogen HCT, hvor der ikke kan findes MUD donor, vil man undersøge om der findes en egnet haploidentisk familiedonor, men hvis dette ikke findes eller patienten ikke er kandidat til haploidentisk RIC allogen HCT vil visitationsudvalget sammen med henvisende læge tage stilling til om den individuelle patient er bedst egnet til mismatch MUD transplantation eller navlesnorstransplantation Allogen HCT med navlesnorsblod kan udføres efter både et myeloablativt- og nonmyeloablativt/ric regime. Her gælder følgende: Patientinklusionskriterier ved RIC-UCB: Patient < 70 år Karnofky 60 Hjerte: EF 35%. Hvis tidligere insufficiens eller arytmi, skal det være velbehandlet. Lunger: Korrigeret DLCO > 30%. Ikke brug for iltterapi. Lever: Transaminaser < x 5 øvre normal område. Bilirubin < x 3 øvre normal område. Nyrer: Kreatinin < 175 mol/l. Alle patienter skal have udført en Crom-EDTA clearance > 40 ml/min. Hvis anden transplantation: 3 måneder after myeloablativt regime. Tidligere CNS affektion af enhver art (konfereres) Patientinklusiopnskriterier ved MAC-UCB: Patient 45 år Karnofky 80 Hjerte: EF 45% Lunger: Korrigeret DCLO > 50% Lever: Bilirubin, Transaminaser og basisk phospatase 2 x øvre normal område. Nyrer: Kreatinin 175 µmol/l Ikke tidligere behandlet med et myeloablativt regime inkl. en autolog stamcelle transplantation. Referencer vedrørende HCT med navlesnorsblod Review: Angela R. Smith and John E. Wagner. Br J Haematol. 147: , Alternative Hematopoietic Stem Cell Sources for Transplantation: Place of Umbilical Cord Blood Non-myeloablativt regime, alle diagnoser 19

20 Claudio G. Brunstein, Juliet N. Barker, Daniel J. Weisdorf, et al. Blood 110: , Umbilical cord blood transplantation after nonmyeloablative conditioning: impact on transplantation outcomes in 110 adults with hematologic disease Navneet S. Majhail, Claudio G. Brunstein, Marcie Tomblyn, et al. Biol Blood Marrow Transplant 14: , Reduced-Intensity Allogeneic Transplant in Patients Older Than 55 Years: Unrelated Umbilical Cord Blood Is Safe and Effective for Patients without a Matched Related Donor Akut leukæmi: Mary Eapen, Vanderson Rocha, Guillermo Sanz, et al. Lancet Oncol; 11: , Eff ect of graft source on unrelated donor haemopoietic stem-cell transplantation in adults with acute leukaemia: a retrospective analysis Michael B. Tomblyn, Mukta Arora, K. Scott Baker, et al. JCO 25: , Myeloablative Hematopoietic Cell Transplantation for Acute Lymphoblastic Leukemia: Analysis of Graft Sources and Long-Term Outcome Veronika Bachanova, Michael R. Verneris, Todd DeFor, et al. Blood 113: , Prolonged survival in adults with acute lymphoblastic leukemia after reduced-intensity conditioning with cord blood or sibling donor transplantation MDS: A Sato, J Ooi, S Takahashi, N Tsukada, et al. Bone Marrow Transplant: 1-5, 2010: Unrelated cord blood transplantation after myeloablative conditioning in adults with advanced myelodysplastic syndromes Lymfoide sygdomme: Claudio G. Brunstein, Susana Cantero, Qing Cao, et al. Biol Blood Marrow Transplant 15: , Promising Progression-Free Survival for Patients Low and Intermediate Grade Lymphoid Malignancies after Nonmyeloablative Umbilical Cord Blood Transplantation Celso A. Rodrigues, Guillermo Sanz, Claudio G. Brunstein, et al. JCO 27: , Analysis of Risk Factors for Outcomes After Unrelated Cord Blood Transplantation in Adults With Lymphoid Malignancies: A Study by the Eurocord-Netcord and Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. 20

21 Non myeloablativ stamcelletransplantation ( mini-kmt ) senest revideret marts 2005 Mini-KMT eller KMT med non-myeloablativ konditionering er en ny behandlingsmodalitet, som anvendes i de fleste transplantationscentre verden over. Mini-KMT gennemføres på Rigshospitalet med såvel familiedonor som med ubeslægtet donor. Behandlingen betragtes som en etableret behandling selvom data, der nærmere fastlægger behandlingsindikationerne, kun i begrænset omfang er tilvejebragt. Dette sker i erkendelse af, at der findes en række patienter, for hvem mini-kmt er eneste kurative behandlingsmulighed. Når relevante data foreligger vil indikationerne for mini-kmt blive indarbejdet i de sygdomsspecifikke rekommandationer. Indtil dette er tilfældet kan nedenstående tjene som vejledning. Indikationen for mini-kmt skal på samme måde som standard allo-kmt godkendes i Rigshospitalets KMT visitationsudvalg. Der anvendes samme sygdomsspecifikke blanketter til henvisning af patienter til mini-kmt og standard allo-kmt. Potentielle kandidater til mini-kmt 1. Patienter i aldersgruppen år med malign hæmatologisk sygdom, som kan behandles med kurativt sigte med allogen knoglemarvstransplantation. 2. Patienter < 50 år som i henhold til de af Dansk Hæmatologisk Selskab (DHS) vedtagne rekommandationer for knoglemarvstransplantation er kandidat til konventionel allogen knoglemarvstransplantation, men som pga organdysfunktion skønnes at have høj risiko for TRM ved konventionel behandling. 3. CML patienter der ikke er kandidater til konventionel KMT. 4. Patienter med AML/ALL: skal have < 5% blaster i marven på transplantationstidspunktet. 5. Patienter med MDS/RA og MDS/RARS. Patienter med transformation til RAEB og AML skal først behandles med kemoterapi til knoglemarven viser < 5% blaster. 6. Diffust storcellet B celle NHL: Patienter som ikke er kandidater til auto-kmt eller med recidiv efter auto-kmt. Patienter med hurtigt progredierende recidiv er ikke kandidater til mini-kmt. 7. Low-grade NHL: Patienter med < 6 måneders varighed af remissionerne opnået med konventionel kemoterapi. 8. CLL: Recidiv efter to typer konventionel behandling og sygdom som er refraktær overfor fludarabin. 9. HD: Recidiv efter førstevalgsbehandling, se nedenfor. 10. Patienter med MM som er autologt transplanteret kan behandles efterfølgende med mini-kmt med kurativt sigte, se nedenfor. 21

22 Patient eksklusionkriterier 1. Patienter som i henhold til de af Dansk Hæmatologisk Selskab (DHS) vedtagne rekommandationer for knoglemarvstransplantation er kandidater til konventionel allogen knoglemarvstransplantation. 2. Patienter med en forventet overlevelse < 2-3 måneder. 3. Alder < 18 eller > 70 år. 4. Organdysfunktion a. Patienter med en cardiel EF < 35 %. b. DLCO < 40 % af forventet. c. Leverfunktion: bilirubin > 2 x og ASAT og ALAT > 4 x øvre referenceværdi, medmindre stigningen skyldes den maligne sygdom. 5. Karnofsky score < Patienter med dårligt kontrolleret hypertension. Donorudvælgelse 1. HLA-identisk søskende eller alternativ donor der opfylder kriterierne i afsnittet om vævstypning og donorvalg. 2. Donor skal kunne tåle og kunne acceptere G-CSF administration og leukapherese idet mini-kmt kun gennemføres med perifere stamceller. 3. Må have vener som er egnede til leukapherese eller må acceptere anlæggelse af centralt venekatheter. 4. Alder < 75 år. 22

23 Akutte Leukæmier ALL hos voksne senest revideret maj 2015 ALL og transplantation ALL er en lille og heterogen sygdomsgruppe. Antallet af nye tilfælde hos voksne er ca. 30 pr. år i DK. Patienterne udgør % af voksne med akut leukæmi. Sygdommen inddeles på baggrund af morfologi og immunfænotype i tilfælde af B-celle oprindelse (80%) og tilfælde af T-celle oprindelse (20%). Endvidere findes i omkring 20 % af tilfældene t(9;22), Philadelphiakromosomet (Ph+), ved cytogenetisk undersøgelse. Prognostiske faktorer Kliniske, biologiske, immunfænotypiske og cytogenetiske faktorer er af væsentlig prognostisk betydning for CR-rater, remissionsvarighed og overlevelse. Se Moorman 2007, Goldstone 2008 og Ribera Højrisikofaktorer Karyotype: t(9;22), t(4;11), t(8;14), kompleks karyotype ( 5 kromosomabnormiteter) og lav hypodiploidi/nær triploidi (30-39 og/eller kromosomer). Leukocyttal ved debut: Leukocyttal > 100 Mia/l for ALL af B-celle oprindelse; Leukocyttal > 30 Mia/l for ALL af T-celle oprindelse. Behandlingsmodaliteter Kemoterapi: Denne består af induktion, intensifikation/konsolidering, CNS-profylakse, og en vedligeholdelsesfase. De fleste studier har vist CR-rater mellem 75 og 90%. 23

24 NOPHO 2008 protokol: Nordisk pædiatrisk behandlingsprotokol til Philadelphiakromosomnegativ ALL. Denne behandling tilbydes yngre voksne ALL-patienter (< 45 år). For patienter i standard-, intermediær- og højrisiko tilbydes risikostratificeret kombinationskemoterapeutisk behandling. Ved utilstrækkeligt respons på induktionskemoterapien (vurderet ved blast % og/eller MRD-monitorering), foreskrives i protokollen standard allogen-hct. 24

25 Allogen transplantation i 1.CR Standard risiko: Der påvistes i UKALL XII /ECOG E2993 øget overlevelse og nedsat relapsrate hos patienter 35 år og uden højt leukocyttal ved sygdomsdebut (Goldstone 2008). Det er uvist om den bedre donorudvælgelse (molekylær HLA-typning), der er blevet praktiseret gennem de senere år resulterer i bedre prognose for transplanterede patienter. Højrisiko: Adskillige undersøgelser peger på at allogen-hct øger overlevelsen i denne prognosegruppe. For patienter i 1. CR Risikogrupper Standard 35 år Standard år Høj (55) år** Høj 45 (55) ** 69 år Indikation for standard allo-hct Indiceret* Ikke indiceret Indiceret Ikke indiceret Indikation for mini allo-hct Ikke indiceret Ikke indiceret Ikke indiceret Indiceret *: Anbefalinger i henhold til Goldstone 2008, se referenceliste. **: Komorbiditet er af afgørende betydning for valg af procedure (standard-allo- versus mini-allo-hct) i aldersgruppen år. Ved mini-allo-hct bør remisionens kvalitet sikres bedst muligt. Helst ved molekylær- alternativt ved flowcytometrisk MRD-moniorering. Der anbefales CR med MRD < 10-3 af udgangsniveau. Allo-HCT og tyrosinkinaseinhibitorer ved Ph+ ALL, Allogen-HCT er indiceret ved Ph+ ALL og yder den bedste kurative mulighed. Imatinib eller 2. generations tyrosinkinaseinhibitor i induktionsfasen sammen med kemoterapi øger remissionsraten og bedrer kvaliteten af 1. CR (Lee 2011 og Fielding 2014). 25

26 Allogen transplantation i 2. CR Patienter, der får relaps efter kemoterapi, kan ofte bringes i 2. CR, men denne er sædvanligvis kortvarig. Bedste mulighed for helbredelse er allo-hct, selvom prognosen er dårlig. Non myeloablativ stamcelletransplantation Patienter > 45 år med ALL kan behandles med non myeloablativ stamcelletransplantation. Forud bør remisionens kvalitet sikres bedst muligt. Helst ved molekylær - alternativt ved flowcytometrisk - MRD-monitorering. Der anbefales CR med MRD < 10-3 af udgangsniveau, se endvidere ovenstående tabel. Autolog transplantation Denne behandlingsform anbefales ikke. Patienter i 2. eller senere CR Standard allogen HCT med HLA-identisk søskende eller alternativ donor er indiceret. Non myeloablativ stamcelletransplantation kan anvendes ved alder over ca. 55 år. Primært refraktær ALL eller ALL i relaps Der er ikke indikation for allogen HCT. 26

27 Referencer vedrørende HCT ved ALL hos voksne Bruggemann M, Raff T, Flohr T et al (2006): Clinical significans of minimal residual disease quantification in adult patients with standard-risk acute lymphoblastic leukaemia. Blood, 107, Moorman AV, Harrison CJ, Buck GAN et al (2007): Karyotype is an independent prognostic factor in adult acute lymphoblastic leukaemia(all): analysis of cytogenetic data from patients treated on the Medican Research Council (MRC) UKALLXII/Eastern Cooporative Oncology Group (ECOG) 2993 trial. Blood, 109, Rowe J, Buck G, Burnett A et al (2005). Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: results of more than 1500 patients from the international ALL trial: MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood, 106, Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM, et al (2008). In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients: final results of the International ALL trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood, Marks DI, Wang T, Pérez WS, Antin JH, Copelan E, Gale RP, George B, Gupta V, Halter J, Khoury HJ, Klumpp TR, Lazarus HM, Lewis VA, McCarthy P, Rizzieri DA, Sabloff M, Szer J, Tallman MS, Weisdorf DJ. The outcome of full-intensity and reduced-intensity conditioning matched sibling or unrelated donor transplantation in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia in first and second complete remission. Blood Jul 22;116(3): Mohty M, Labopin M, Volin L, Gratwohl A, Socié G, Esteve J, Tabrizi R, Nagler A, Rocha V. Reduced-intensity versus conventional myeloablative conditioning allogeneic stem cell transplantation for patients with acute lymphoblastic leukemia: a retrospective study from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2010, 116, Lee HJ, Thomson JE, Wang ES, Wetzler M (2011) Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Cancer, 117, Fielding AK, Rowe JM, Buck G, Foroni L, Gerrard G, Litzow MR, Lazarus H, Luger SM, Marks DI, McMillan AK, Moorman AV, Patel B, Paietta E, Tallman MS, Goldstone AH. UKALLXII/ECOG2993: addition of imatinib to a standard treatment regimen enhances long-term outcomes in Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia.blood. 2014,123, Ribera JM, Oriol A, Morgades M, Montesinos P, Sarrà J, González-Campos J, Brunet S, Tormo M, Fernández- Abellán P, Guàrdia R, Bernal MT, Esteve J, Barba P, Moreno MJ, Bermúdez A, Cladera A, Escoda L, García- Boyero R, Del Potro E, Bergua J, Amigo ML, Grande C, Rabuñal MJ, Hernández-Rivas JM, Feliu E. Treatment of High-Risk Philadelphia Chromosome-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia in Adolescents and Adults According to Early Cytologic Response and Minimal Residual Disease After Consolidation Assessed by Flow Cytometry: Final Results of the PETHEMA ALL-AR-03 Trial. J Clin Oncol. 2014, Bachanova V, Marks DI, Zhang MJ, Wang H, de Lima M, Aljurf MD, Arellano M, Artz AS, Bacher U, Cahn JY, Chen YB, Copelan EA, Drobyski WR, Gale RP, Greer JP, Gupta V, Hale GA, Kebriaei P, Lazarus HM, Lewis ID, Lewis VA, Liesveld JL, Litzow MR, Loren AW, Miller AM, Norkin M, Oran B, Pidala J, Rowe JM, Savani BN, Saber W, Vij R, Waller EK, Wiernik PH, Weisdorf DJ. Ph+ ALL patients in first complete remission have similar 27

28 survival after reduced intensity and myeloablative allogeneic transplantation: impact of tyrosine kinase inhibitor and minimal residual disease. Leukemia. 2014,

29 ALL hos børn <16 år Senest revideret maj 2015 Allogen HSCT Baggrund Behandlingen af børn og unge med ALL er forbedret betydeligt gennem de seneste år. Tidligere var sygdommen næsten 100% dødelig, hvorimod man nu i Norden har en generel event free survival på ca. 75% og en langtidsoverlevelse på over 80% (1). I de seneste år er ca. 10% af alle børn med ALL transplanteret og den procedurerelaterede mortalitet er generelt lav. Med fremkomsten af flowcytometriske og genetiske metoder til måling af minimal residual sygdom (MRD) hos næsten alle patienter, er det blevet almindeligt at basere den fortsatte behandlingsstrategi efter initialbehandling på responskriterier og mindre på initiale hæmatologiske, fænotypiske eller cytogenetiske kriterier (2). De fleste børn med ALL behandles i henhold til NOPHO 2008 protokollen (3) og her spiller respons på initialbehandling den afgørende rolle for den videre behandlingsstrategi, inklusiv hvilke patienter der bør søges transplanteret. En undtagelse fra princippet om behandlingsrespons som det afgørende kriterium for indstilling til HSCT er dog Philadelphia positiv ALL som i henhold til den i Norden fulgte EsPhALL (EsPhALL) protokol (4) ind til videre skal søges transplanteret i første CR. Patienter med relaps skal oftest indstilles til HSCT. Patienter med B-linie ALL, der får relaps mere end seks måneder efter ophør af leukæmibehandling kan dog, hvis de går i molekylær remission umiddelbart på den initiale behandling behandles med fortsat kemoterapi. Disse retningslinier følger i det væsentligste Children s Oncology Group (COG) (2) og den internationale BFM protokol, IntReALL2010 (5,6). Børn i CR1 Alle børn med ALL og med >5% blaster i knoglemarven dag 29 bør indstilles til HSCT. Alle børn med ALL og med sen flowcytometrisk eller molekylær remission bør transplanteres. Ved sen molekylær remission forstås i henhold til NOPHO ALL 2008 protokollen MRD >10-3 dag 79 (SR/IR) eller efter blok B (HR). Patienter med B-linier ALL kan hvis de har WBC >200x10 9 /L ved debut og manglende MRD undersøgelse dag 29 og 79 indstilles til HSCT. Børn der i henhold til NOPHO2008 protokollen bør indstillles til HSCT i CR1 foreslås transplanteret i forbindelse med 2. blok-cyclus (dvs. efter 1. blok A, B, og C). Børn med hypodiploidi (<46 kromosomer) kan uanset om de ikke opfylder andre kriterier for HSCT i henhold til NOPHO 2008 protokollen behandles med fortsat kemoterapi eller HSCT efter den ansvarlige børnehæmatologs skøn. 29

30 Patienter med cytogenetisk påvist Philadelphia kromosom og/eller patienter med genetisk påvist bcr/abl bør indstilles til HSCT. Patienter med Infant ALL og tilstedeværelse af MLL rearrangement indstilles i henhold til Infant-06 protokollen til HSCT, hvis de er MR (Medium Risk) og har MRD >10-4 ved TP5 (Time Point 5) eller er HR (High Risk; alder<6mdr og enten 300x10 9 eller Pred. Poor Response)(7,8). Børn i CR2 Alle ALL patienter med tidligt recidiv (<6mdr.) efter afsluttet behandling og med marvinvolvering bør indstilles til HSCT. Alle T-ALL patienter med recidiv og marvinvolvering søges indstillet til HSCT uanset tidspunkt for recidiv. Alle patienter med ALL og sent recidiv (>6 mdr.) - uanset lokalisation - indstilles til HSCT hvis der dag 28 efter start af recidiv protokol er MRD >10-3 i marven. Børn i >2. CR Alle søges indstillet til HSCT hvis almentilstanden tillader det. Induction failure/resistent sygdom Generelt transplanteres kun patienter der på transplantationstidspunktet har MRD <10-3. Autolog KMT Autolog HSCT ved ALL hos børn og unge indebærer næppe nogen fordel frem for konventionel kemoterapi. Donorvalg Som det fremgår af ovenstående, er der ikke skelnet mellem indikationer for transplantation afhængig af donortype (HLA-identisk søskende, anden familiedonor, u-beslægtet donor). Resultaterne af allogen knoglemarvstransplantation med ubeslægtet donor for ALL hos børn og unge er så gode, at der ikke umiddelbart synes at være en fordel ved valg af familiedonor udover den, der ligger i muligheden for at gennemføre transplantationen hurtigt. Ved transplantation med ubeslægtet donor opvejes den øgede procedurerelaterede mortalitet af den nedsatte risiko for relaps (9, 10, 11, 12). Ved ALL, hvor transplantation planlægges eller overvejes i CR1 anbefales det at afklare om der findes familiedonor umiddelbart efter ALL-diagnosen er stillet. Hvis egnet familiedonor ikke kan findes, bør der umiddelbart søges efter ubeslægtet donor. Hos andre ALL-patienter søges efter donor i forbindelse med 1. relaps. Til patienter af nordeuropæisk afstamning er chancen for at finde en egnet ubeslægtet donor, ved søgning i såvel europæiske registre som 30

31 i det nordamerikanske register, af størrelsesorden 80-90% indenfor en søgetid på ca. tre måneder. Hvis der ikke kan lokaliseres matchende familie eller ubeslægtet (herunder NS-donor) donor inden for ca. tre måneder må muligheden for protokolleret haplotransplantation overvejes. Referencer K Schmiegelow, E Forestier, M Hellebostad, M Heyman, J Kristinsson, S Söderhäll and M Taskinen On behalf of the Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology (NOPHO). Long-term results of NOPHO ALL-92 and ALL-2000 studies of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 24: Pulsipher MA, Bader P, Klingebiel T, Cooper LJ. Allogeneic transplantation for pediatric acute lymphoblastic leukemia: the emerging role of peritransplantation minimal residual disease/chimerism monitoring and novel chemotherapeutic, molecular, and immune approaches aimed at preventing relapse. Biol Blood Marrow Transplant Jan;15(1 Suppl): Review. NOPHO ALL 2008 Final protocol version 1e Treatment Protocol for Children ( years of age) and young adults. (18-45 years of age) with Acute Lymphoblastic Leukemia. NOPHO hjemmeside. EsPhALL: Amendment proposal An open-label study to evaluate the safety and efficacy of IMATINIB with chemotherapy in pediatric patients with Ph+/BCR-ABL+ acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL). January NOPHO hjemmeside. IntReALL International Study for Treatment of Childhood Relapsed ALL. A Randomised Phase III Study of the International BFM Study Group Conducted by the Resitstant Disease Committee. Extended Synopsis Version Bailey LC, Lange BJ, Rheingold SR, Bunin NJ. Bone-marrow relapse in paediatric acute lymphoblastic leukaemia. Lancet Oncol Sep;9(9): Review. INTERFANT-06 International Collaborative Treatment Protocol for Infants Under One Year with Acute Lymphoblastic or Biphenotypic leukaemia. NOPHO Hjemmeside. Zweidler-McKay PA, Hilden JM. The ABCs of infant leukemia. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care Mar;38(3): Review. Lausen,B.F.; Heilmann,C.; Vindeløv,L.; Jacobsen,N. Outcome of acute lymphoblastic leukemia in Danish children after allogeneic bone marrow transplantation. Superior survival following transplantation with matched unrelated donor garfts. Bone Marrow Transplant. 22, (1998). Saarinen-Pihkala UM, Gustafsson G, Carlsen N, Flaegstad T, Forestier E, Glomstein A, Kristinsson J, Lanning M, Schroeder H, Mellander L; Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology. Outcome of children with high-risk acute lymphoblastic leukemia (HR-ALL): Nordic results on an intensive regimen with restricted central nervous system irradiation. Pediatr Blood Cancer Jan;42(1):8-23. Saarinen-Pihkala UM, Gustafsson G, Ringdén O, Heilmann C, Glomstein A, Lönnerholm G, Abrahamsson J, Bekassy AN, Schroeder H, Mellander L; Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology. No disadvantage in outcome of using matched unrelated donors as compared with matched sibling donors for bone marrow transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia in second remission. J Clin Oncol Jul 15;19(14):

32 Harned TM, Gaynon P. Relapsed acute lymphoblastic leukemia: current status and future opportunities. Curr Oncol Rep Nov;10(6): Review. 32

33 AML hos voksne Senest revideret maj 2015 Akut Myeloid Leukæmi (AML) diagnosticeres hos ca. 250 voksne patienter årligt i DK (1), og er den hyppigste indikation for allogen HCT (2). Initial behandling til patienter under 75 år er højdosis kombinationskemoterapi, men relaps efter kemoterapi i alle aldersgrupper er hyppig, og prognosen efter relaps er dårlig. AML er en heterogen sygdom, og cytogenetisk risikostratificering er den hyppigst anvendte og mest validerede metode (3-5), men nyere molekylærgenetisk klassificering bidrager med yderligere data(6-9b). Der foreligger ikke randomiserede undersøgelser der bestemmer effekten på overlevelse ved allogen HCT for AML i 1. CR, men metaanalyser af studier med patientdata på transplanterede/ikke transplanterede patienter allokeret efter donortilgængelighed eller lokale behandlingsalgoritmer indikerer at der er overlevelsesgevinst for patienter i høj- og standard risiko, men ikke lavrisiko, dette i studier hvor risikostratificeringen bygger på cytogenetik (10,11). Monosomal karyotype, er nyligt identificeret som indikator for en exceptionel dårlig prognose, også efter allogen HCT, med en overlevelse på 4-19% (12-14). Hovedparten (94%) af patienterne med monosomal karyotype vil klassificeres som højrisiko ved cytogenetisk stratificering. Ved molekylærgenetiske undersøgelser er der fundet en række fusionsgener og AMLrelaterede mutationer (f.eks. MLL, NPM1, FLT3, CEBPA, RAS, WT1), hvoraf nogle er prognostisk er ufuldstændigt undersøgt, andre tolkes sideløbende med den cytogenetiske stratificering, men der er ikke konsensus om en risikostratificering der omfatter alle modaliteter. Ved normal cytogenetik kan undersøgelse for NPM1, CEBPA og FLT3, hvoraf der er data på at ITD-mutationer i FLT3 indebærer dårligere prognose (7,15). I MRC AML 17 protokollen er indført en risikostratificering der inkluderer cytogenetik, men også alder, køn, remissionsgrad mm (16). Både terapirelateret AML (taml) og sekundær AML (saml) har dårligere prognose efter kemoterapi, også med standardrisiko cytogenetik (16). Overlevelsen efter allogen HCT af disse patientgrupper er i et nyligt studie vist sammenlignelige med de novo AML (17). Indikationen for allogen HCT i 2. CR synes veldokumenteret, dog uden randomiserede undersøgelser, men historisk er relapsraten ved AML i 2. CR uden transplantation meget høj (18). Ved nonmyeloablativ konditionering (minitransplantation) kan patienter over 50 år tilbydes allogen HCT med en TRM der er sammenlignelig med den man finder hos yngre patienter der modtager myeloablativ konditionering (19-23). Primært refraktær leukæmi udgør et specielt problem, både hvad angår overlevelse, donortilgængelighed og timing. Patientudvælgelsen er meget vigtig i denne gruppe, da patienter med flere negative prognostika har en overlevelse på 0% trods HCT (24). Der er publiceret lovende resultater hos denne patientgruppe, i et regime med modificeret nonmyeloablativ tilgang (25), men også her patientudvælgelsen vigtig. 33

34 Cytogenetiske risikogrupper for AML i 1. CR Lavrisiko t(15;17)(q22;q21) t(8;21)(q22;q22) inv(16)(p13q22), t(16;16)(p13;q22) Standardrisiko uden hensyntagen til forekomst af andre cytogenetiske forandringer Patienter med normale kromosomer og andre kromosomabnormiteter end lav- og højrisikoabnormiteter Højrisiko abn(3q) - [undtaget t(3;5)(q21 25;q31 35)] inv(3)(q21q26), t(3;3)(q21;q26), add(5q), del(5q), 5 7, add(7q), del(7q) t(6;11)(q27;q23) t(10;11)(p11 13;q23) t(11q23) [undtaget t(9;11)(p21 22;q23) og t(11;19)(q23;p13)] t(9;22)(q34;q11), 17/abn(17p), Grimwade, Blood,2010. Komplekse ( 4 ikke-relaterede forandringer) Udover cytogenetik henregnes nedenstående kategorier som højrisiko: Monosomal karyotype: To eller flere autosomale monosomier, eller een autosomal monosomi i kombination med andre cytogenetiske forandringer (undtaget CBF- og APL-relaterede). 34

35 FLT3: FLT3-ITD med wild-type NPM1hos patienter med normal cytogenetisk karyotype. saml/taml. Optimalt tidspunkt for transplantation: Efter 1-2 konsoliderende behandlinger givet efter opnået CR (jvnf. aktive AML MRC protokoller). Rekommandation Patienter i 1. CR Risikogruppe Alder (år) HCT Lav Ikke indiceret Kan være indiceret Myeloablativ Standard 35-70* Kan være indiceret Myeloablativ eller Mini Høj Indiceret Myeloablativ 35-70* Indiceret Myeloablativ eller mini *) Hvis patienten fremtræder biologisk yngre end sv.t. 70 år, kan transplantation overvejes. Ved start på konditionering til Mini-HCT skal blast-procenten i knoglemarven være 5%. Hvis patienterne indgår i protokoller, er inklusionskriterierne i protokollen gældende. Komorbiditet er afgørende for valg af konditionering. 35

36 For patienter 2. CR eller i begyndende relaps Alder (år) HCT Myeloablativ Myeloablativ eller mini (individuel vurdering, comorbid., protokol) 51-70* Mini *) Hvis patienten fremtræder biologisk yngre end sv.t. 70 år, kan transplantation overvejes Ved Myeloablativ HCT i begyndende relaps accepteres maximalt 20% myeloblaster i knoglemarven. Ved Mini-HCT skal blast-procenten i marven altid være 5%. Primært refraktær AML (induction failure) Eneste kurative mulighed er allogen KMT, som kan overvejes hos udvalgte patienter, hvor følgende variable er prædiktive for højere overlevelse (men ikke krav før HCT): God performance status (Karnofsky >80) Ingen aktiv infektion Blasttal i marven < 38% Et begrænset antal forudgående serier kemoterapi ( 2) CMV seropositivitet hos patient Langtidsoverlevelse i denne patientkategori er vist ved brug af det såkaldte FLAMSA-RIC regime i kombination med profylaktisk donorlymfocytinfusion (26). Vigtiste prædiktor for langtidsoverlevelse var få ( 2) serier forudgående kemoterapi. Referencer 1. Akut Leukæmi Gruppen v/ Nørgaard, JM. Årsrapport Gratwohl A, Baldomero H, Schwendener A, Rocha V, Apperley J, Frauendorfer K, Niederwieser D; Joint Accreditation Committee of the International Society for Cellular Therapy; European Group for Blood and Marrow Transplantation. The EBMT activity survey 2007 with focus on allogeneic HSCT for AML and novel cellular therapies. Bone Marrow Transplant Feb;43(4): Döhner H, Estey EH, Amadori S, Appelbaum FR, Büchner T, Burnett AK, Dombret H, Fenaux P, Grimwade D, Larson RA, Lo-Coco F, Naoe T, Niederwieser D, Ossenkoppele GJ, Sanz MA, Sierra J, Tallman MS, Löwenberg B, Bloomfield CD; EuropeanLeukemiaNet. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults:recommendations from an international expert panel, on behalf of the European 36

37 LeukemiaNet. Blood Jan 21;115(3): Mrózek K, Heerema NA, Bloomfield CD. Cytogenetics in acute leukemia. Blood Rev Jun;18(2): Grimwade D, Hills RK, Moorman AV, Walker H, Chatters S, Goldstone AH, Wheatley K, Harrison CJ, Burnett AK; National Cancer Research Institute Adult Leukaemia Working Group. Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United Kingdom Medical Research Council trials. Blood Jul 22;116(3): Schlenk RF, Döhner K, Krauter J, Fröhling S, Corbacioglu A, Bullinger L, Habdank M, Späth D, Morgan M, Benner A, Schlegelberger B, Heil G, Ganser A, Döhner H; German-Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group. Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. N Engl J Med May 1;358(18): Thiede C, Steudel C, Mohr B, Schaich M, Schäkel U, Platzbecker U, Wermke M, Bornhäuser M, Ritter M, Neubauer A, Ehninger G, Illmer T. Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia:association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis. Blood Jun 15;99(12): Pabst T, Mueller BU, Zhang P, Radomska HS, Narravula S, Schnittger S, Behre G, Hiddemann W, Tenen DG. Dominant-negative mutations of CEBPA, encoding CCAAT/enhancer binding protein-alpha C/EBPalpha), in acute myeloid leukemia. Nat Genet Mar;27(3): a. Falini B, Mecucci C, Tiacci E, Alcalay M, Rosati R, Pasqualucci L, La Starza R, Diverio D, Colombo E, Santucci A, Bigerna B, Pacini R, Pucciarini A, Liso A, Vignetti M, Fazi P, Meani N, Pettirossi V, Saglio G, Mandelli F, Lo-Coco F, Pelicci PG, Martelli MF; GIMEMA Acute Leukemia Working Party. Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. N Engl J Med Jan 20;352(3): b. Patel JP, Gönen M, Figueroa ME, Fernandez H, Sun Z, Racevskis J et al. Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia. N Engl J Med Mar 22;366(12): Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, Honda S, Sierra J, Djulbegovic BJ, Wadleigh, M, DeAngelo DJ, Stone RM, Sakamaki H, Appelbaum FR, Döhner H, Antin JH, Soiffer,J, Cutler C. Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission: systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials. JAMA Jun 10;301(22): Cornelissen JJ, van Putten WL, Verdonck LF, Theobald M, Jacky E, Daenen SM, van Marwijk Kooy M, Wijermans P, Schouten H, Huijgens PC, van der Lelie H, Fey M, Ferrant A, Maertens J, Gratwohl A, Lowenberg B. Results of a HOVON/SAKK donor versus no-donor analysis of myeloablative HLA-identical sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middle-aged adults: benefits for whom? Blood May 1;109(9): Breems DA, Van Putten WL, De Greef GE, Van Zelderen-Bhola SL, Gerssen-Schoorl KB, Mellink CH, Nieuwint A, Jotterand M, Hagemeijer A, Beverloo HB, Löwenberg B. Monosomal karyotype in acute myeloid leukemia: a better indicator of poor prognosis than a complex karyotype. J Clin Oncol Oct 10;26(29): Fang M, Storer B, Estey E, Othus M, Zhang L, Sandmaier BM, Appelbaum FR. Outcome of patients with acute myeloid leukemia with monosomal karyotype who undergo hematopoietic cell transplantation. Blood Aug 11;118(6):

38 14. Cornelissen JJ, Breems D, van Putten WL, Gratwohl AA, Passweg JR, Pabst T, Maertens J, Beverloo HB, van Marwijk Kooy M, Wijermans PW, Biemond BJ, Vellenga E, Verdonck LF, Ossenkoppele GJ, Löwenberg B. Comparative Analysis of the Value of Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation in Acute Myeloid Leukemia With Monosomal Karyotype Versus Other Cytogenetic Risk Categories. J Clin Oncol May 7. [Epub ahead of print] 15. Schnittger S, Bacher U, Kern W, Alpermann T, Haferlach C, Haferlach T. Prognostic impact of FLT3-ITD load in NPM1 mutated acute myeloid leukemia. Leukemia Aug;25(8): Granfe The MRC AML 17 protocol, Trial Ref ISRCTN Breems DA, Van Putten WL, Huijgens PC, Ossenkoppele GJ, Verhoef GE, Verdonck LF, Vellenga E, De Greef GE, Jacky E, Van der Lelie J, Boogaerts MA, Löwenberg B. Prognostic index for adult patients with acute myeloid leukemia in first relapse. J Clin Oncol Mar 20;23(9): Feinstein LC, Sandmaier BM, Hegenbart U, McSweeney PA, Maloney DG, Gooley TA, Maris MB, Chauncey TR, Bruno B, Appelbaum FR, Niederwieser DW, Storb RF. Non-myeloablative allografting from human leucocyte antigen-identical sibling donors for treatment of acute myeloid leukaemia in first complete remission. Br J Haematol Jan;120(2): Sayer HG, Kroger M, Beyer J, Kiehl M, Klein SA, Schaefer-Eckart K, Schwerdtfeger R, Siegert W, Runde V, Theuser C, Martin H, Schetelig J, Beelen DW, Fauser A, Kienast J, Hoffken K, Ehninger G, Bornhauser M; Cooperative German Transplant Study Group. Reduced intensity conditioning for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia: disease status by marrow blasts is the strongest prognostic factor. Bone Marrow Transplant Jun;31(12): Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE, Maris MB, Baron F, Maloney DG, Scott BL, Deeg HJ, Appelbaum FR, Storb R. Comorbidity and disease status based risk stratification of outcomes among patients with acute myeloid leukemia or myelodysplasia receiving allogeneic hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol Sep 20;25(27): Luger SM, Ringdén O, Zhang MJ, Pérez WS, Bishop MR, Bornhauser M, Bredeson CN, Cairo MS, Copelan EA, Gale RP, Giralt SA, Gulbas Z, Gupta V, Hale GA, Lazarus HM, Lewis VA, Lill MC, McCarthy PL, Weisdorf DJ, Pulsipher MA. Similar outcomes using myeloablative vs reduced-intensity allogeneic transplant preparative regimens for AML or MDS. Bone Marrow Transplant Feb;47(2): Sengeløv H, Gerds TA, Brændstrup P, Kornblit B, Mortensen BK, Petersen SL, Vindeløv LL. Long-term survival after allogeneic haematopoietic cell transplantation for AML in remission: single-centre results after TBIbased myeloablative and non-myeloablative conditioning. Bone Marrow Transplant sep 5;48: Ustun C, Lazarus HM, Weisdorf D. To transplant or not: a dilemma for treatment of elderly AML patients in the twenty-first century. Bone Marrow Transplant May 6. doi: /bmt Craddock C, Labopin M, Pillai S, Finke J, Bunjes D, Greinix H, Ehninger G, Steckel NK, Zander AR, Schwerdtfeger R, Buchholz S, Kolb HJ, Volin L, Fauser A, Polge E, Schmid C, Mohty M, Rocha V. Factors 38

39 predicting outcome after unrelated donor stem cell transplantation in primary refractory acute myeloid leukaemia. Leukemia May;25(5): Schmid C, Schleuning M, Schwerdtfeger R, Hertenstein B, Mischak-Weissinger E, Bunjes D, Harsdorf SV, Scheid C, Holtick U, Greinix H, Keil F, Schneider B, Sandherr M, Bug G, Tischer J, Ledderose G, Hallek M, Hiddemann W, Kolb HJ. Long-term survival in refractory acute myeloid leukemia after sequential treatment with chemotherapy and reduced-intensity conditioning for allogeneic stem cell transplantation. Blood Aug 1;108(3): Epub 2006 Mar 21. review Kanate AS, Pasquini MC, Hari PN, Hamadani M. Allogeneic hematopoietic cell transplant for acute myeloid leukemia: Current state in 2013 and future directions. World J Stem Cells Apr 26;6(2): Review. 39

40 AML hos børn <16 år Senest revideret maj 2015 HCT rekommandationerne for børn med AML følger i al væsentlighed de retningslinier, der er vedtaget af Nordisk Forening for Pædiatrisk Hæmatologi og Onkologi (NOPHO) (Report on epidemiologic and therapeutic results from registries and working groups. Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology, NOPHO Annual Meetings: rapporter tilgængelige for medlemmer på Den generelle strategi i NOPHO har tidligere (før 2004) været at gennemføre allogen HCT i 1. CR på de patienter, som havde en HLA-identisk familiedonor. Derimod har der været forskellig strategi for de patienter, der ikke havde en familiedonor. Således har der i Danmark været en tendens til at vælge fortsat kemoterapi i sådanne situationer, mens man på en del børneonkologiske afdelinger i 1990 erne tilbød autolog HCT. NOPHO's resultater for de tre behandlingsstrategier viser, som de fleste andres, en tendens til at allo-behandlingsarmen har bedst EFS overlevelse. Derimod synes fortsat kemoterapi og autotransplantation nogenlunde ekvivalent med hensyn til EFS. Til trods for at EFS således taler til fordel for allo HCT viser de fleste studier (inkl. NOPHOs), at der ikke er nogen sikker forskel på den endelige overlevelse, idet en del af de patienter der recidiverer efter kemoterapi bliver langtidsoverlevere efter allo HCT i 2. remission. NOPHOs AML gruppe revurderede i 2003 indikationen for allo HCT og fandt at der generelt ikke er indikation for transplantation i 1. CR bort set fra patienter med visse specifikke højrisikokriterier (se nedenfor). Den eneste mulighed for langtidsoverlevelse for patienter, der får relaps er formentlig allo HCT, hvor det i Norden er vist at de patienter der når frem til transplantation i 2. CR (44 %) har en overlevelseschance på godt 60 % (Abrahamsson et al.). Ved transplantation for AML hos børn bør disse søges bragt i remission inden transplantationen, men fravær af MRD er formentlig af mindre betydning end ved ALL. I tilfælde af sekundær AML efter MDS er betydningen af fuld remission uafklaret (se MDS). Donorvalg dvs. familiedonor eller ubeslægtet donor synes ikke afgørende i det nordiske materiale af børn behandlet for AML. Transplantation med ubeslægtet navlesnorsstamceller er et lovende alternativ (Eapen M, et al 2007), men det er fortsat uklart om behandlingen er fuldt så effektivt som stamceller fra ubeslægtet registerdonor. Haplotransplantation har vist tiltagende bedre resultater og bør vurderes hos patienter med relaps uden søskende eller registerdonor. Høj og lav risikogrupper. Børn med Down syndrom og AML udgør en udtalt lavrisikogruppe og disse patienter bør ikke transplanteres i 1. CR. Cytogenetiske forandringer, der involverende MLL-genet (11q23), udgør en heterogen gruppe og det er usikkert om HCT i CR1 gavner disse børn (Balgobind et al 2009). NOPHO har valgt at børn med MLL kun skal transplanteres i 1. CR hvis de har dårligt respons på initialbehandlingen. Børn med inv(16) og t(8;21) synes at have bedre prognose end gennemsnittet. Patienter med monosomi 7, hvad enten disse er debuteret med MDS eller ej, har dårlig prognose der er dog ikke indikation for transplantation i 1. CR ved 40

41 primær monosomi 7 positiv AML, hvis respons på induktionsbehandlingen har været tilfredsstillende (Hasle et al 2007). Dårlig prognose er knyttet til sekundær AML. Patienter, som responderer dårligt på initialbehandlingen (>15 % blaster dag 15) eller kræver mere end to induktionsbehandlinger har væsentlig større risiko for senere relaps og bør søges transplanteret i første remission. Celletal ved debut har betydning for chancen for at opnå første CR, men mister hos patienter, der opnår CR, sin prognostiske betydning. FLT3-ITD uden samtidig NPM1 mutation har en meget høj risiko for recidiv og anbefales transplanteret i CR1 (Staffas et al 2011). De seneste år har vist at MRD niveau efter to induktionskurer har stor betydning for risiko for tilbagefald (Rubnitz et al. 2011) hvorfor MRD anvendes som transplantationsindikation i NOPHO-AML 2012 protokollen. Strategien med tidlig transplantation af patienter med poor response i NOPHO har været en succes med en overlevelse på 70% hos disse høj-risiko patienter, stort set alle dødsfald pga recidiv (Wareham et al. 2013). Behandlingsstrategi 1) Ved dårligt respons på induktioner skal der foretages HCT efter 1. evt 2, konsolidering. Patienter med FLT3-ITD uden NMP1 mutation indstilles til SCT i CR1. Patienter med sekundær AML efter kemoterapi, efter MDS eller efter anden disponerende sygdom søges sædvanligvis transplanteret i første remission. HLA-id søskende donor foretrækkes, men alternativ donor kan ligeledes anvendes (anden familiedonor, ubeslægtet donor eller navlesnorsgraft). 2) Ved >1. CR forsøges allogen HCT gennemført med HLA-id søskende donor eller med alternativ donor (anden familiedonor, beslægtet donor eller navlesnorsgraft). 3) Ved primær induction failure eller behandlingsrefraktært relaps stiles om muligt, hvis almen tilstanden tillader det, mod allogen HCT i så god sygdomsfase som muligt. 4) Myeloid leukemia of Down syndrom eller APL (AML-M3) skal ikke transplanteres i CR1. Definition på dårligt respons: Mere end 15% leukæmiske blaster dag 22 efter første kur bedømt ved flow og morfologi. MRD > 0.1% ved start på konsolidering bedømt ved flowcytometri. Hvis der ikke findes sensitive flow eller PCR markører defineres dårligt respons ved start på konsolidering som > 5 % blaster bedømt ved morfologi. Hvis ét af kriterierne er opfyldt er der indikation for HCT. Autolog HCT Autolog transplantation er ikke mere effektiv end kemoterapi og ikke indiceret. Reference List Abrahamsson J, Clausen N, Gustafsson G, Hovi L, Jonmundsson G, Zeller B, et al. Improved outcome after 41

42 relapse in children with acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 2007;136: Abrahamsson J, Forestier E, Heldrup J, Jahnukainen K, Jonsson OG, Lausen B, Palle J, Zeller B, Hasle H. Response guided induction therapy in pediatric acute myeloid leukemia with excellent remission rate. Journal of Clinical Oncology 2011; 29: Abildgaard L, Ellebæk E, Gustafsson G, Abrahamsson J, Hovi L, Jonmundsson G, et al. Optimal treatment intensity in children with Down syndrome and myeloid leukaemia: data from 56 children treated on NOPHO-AML protocols and a review of the literature. Ann Hematol 2006;85: Balgobind BV, Raimondi SC, Harbott J, Zimmermann M, Alonzo TA, Auvrignon A, et al. Novel prognostic subgroups in childhood 11q23/MLL-rearranged acute myeloid leukemia: results of an international retrospective study. Blood 2009; 114: Eapen M, Rubinstein P, Zhang MJ, Camitta BM, Stevens C, Cairo MS, et al. Comparable long-term survival after unrelated and HLA-matched sibling donor hematopoietic stem cell transplantations for acute leukemia in children younger than 18 months. J Clin Oncol 2006;24: Eapen M, Rubinstein P, Zhang MJ, Stevens C, Kurtzberg J, Scaradavou A, et al. Outcomes of transplantation of unrelated donor umbilical cord blood and bone marrow in children with acute leukaemia: a comparison study. Lancet 2007;369: Gibson BE, Wheatley K, Hann IM, Stevens RF, Webb D, Hills RK, et al. Treatment strategy and long-term results in paediatric patients treated in consecutive UK AML trials. Leukemia 2005;19: Hasle H, Alonzo TA, Auvrignon A, Behar C, Chang M, Creutzig U, et al. Monosomy 7 and deletion 7q in children and adolescents with acute myeloid leukemia: an international retrospective study. Blood 2007;109: Kaspers GJ, Creutzig U. Pediatric acute myeloid leukemia: international progress and future directions. Leukemia 2005;19: Lie SO, Abrahamsson J, Clausen N, Forestier E, Hasle H, Hovi L, et al. Treatment stratification based on initial in vivo response in acute myeloid leukaemia in children without Down syndrome. Results of NOPHO-AML trials. Br J Haematol 2003;122: Lie SO, Abrahamsson J, Clausen N, Forestier E, Hasle H, Hovi L, et al. Long-term results in children with AML: NOPHO-AML Study Group - report of three consecutive trials. Leukemia : Rubnitz JE, Inaba H, Dahl G, Ribeiro RC, Bowman WP, Taub J et al. Minimal residual diseasedirected therapy for childhood acute myeloid leukaemia: results of the AML02 multicentre trial. Lancet Oncol. 2010;11: Staffas A, Kanduri M, Hovland R, Rosenquist R, Ommen HB, Abrahamsson J, Forestier E, Jahnukainen K, Jónsson OG, Zeller B, Palle J, Lönnerholm G, Hasle H, Palmqvist L, Ehrencrona H. Presence of FLT3-ITD and high BAALC expression are independent prognostic markers in childhood acute myeloid leukemia. Blood 2011; 118: Wareham NE, Heilmann C, Abrahamsson J, Forestier E, Gustafsson B, Ha SY, Heldrup J, Jahnukainen K, Jónsson OG, Lausen B, Palle J, Zeller B, Hasle H. European Journal of Haematology 2013; 90:

43 MDS Senest revideret: maj 2015 MDS hos voksne Både IPSS og IPSS-R kan inddele patienter i prognostiske undergrupper, men IPSS har været langt mest anvendt. Dog ser det ud til at en antalsmæssig betydende undergruppe af de patienter, som ved anvendelse af IPSS scoren ender i lavrisiko gruppen (IPSS score: lav og intermediær-1 ) har en ret dårlig prognose, idet de i IPSS-R scoren ender i højrisiko gruppen (IPSS-R score: høj og meget høj ). Ved vurderingen af om en patient vil kunne have gavn af behandling med HCT frem for andre behandlingsmodaliteter anvendes derfor primært IPSS. På patienter der scores som IPSS lav og intermediær-1 anvendes herefter IPSS-R til at vurdere om der er indikation for transplantations (IPSS-R score høj og meget høj ) Terapirelateret MDS (tmds) har i forhold til nyopstået MDS en dårlig prognose. IPSS og R- IPSS score er ikke valideret til at vurdere prognosen, men anvendes ofte i praksis. Behandling med allogen HCT er eneste mulighed for helbredelse, men er behæftet med høj TRM, der øges ved høj alder og dårlig performancestatus. På den baggrund anbefales brug af IPSS score med de nedenfor anførte modifikationer. International Prognostic Scoring System (IPSS) Karyotype Cytopeni god: normal, del(5q) alene, del(20q) alene, -Y alene dårlig: komplekse (>3) abnormiteter, kromosom 7 abnormiteter. intermediær: øvrige abnormiteter Hæmoglobin < 6,3 mmol/l 43

44 Trombocytter < 100 x 10 9 /l Neutrofile < 1,8 x 10 9 /l IPSS: Patientens pointsum udregnes, hvorefter risikogruppe kan estimeres ved hjælp af nedenstående tabel Point Parameter 0 0,5 1 1,5 2 Blast % i marv < * Karyotype God intermediær dårlig Antal cytopenier *I henhold til seneste WHO-klassifikation har patienter med >20% blaster i marven AML. Score Risikogrupper 0 Lav 0,5 1 Intermediær 1 1,5 2 Intermediær 2 2,5 3,5 Høj Median overlevelse (år) for MDS patienter afhængig af alder og IPSS: Lav Intermediær 1 Intermediær 2 Høj Alder < 60 11,8 5,2 1,8 0,3 Alder > 60 4,8 2,7 1,1 0,5 44

45 Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) Karyotype meget god: -Y, del(11q) god: normal, del (5q), del 12(p), del (20q), double including del (5q) intermediær: del (7q), +8, +19, i(17q), any other single or double independt clones dårlig: -7, inv(3)/t(3q)/del (3q), double including -7/del(7q), complex: 3 abn. Parameter 0 0,5 1 1, Cytogenetik Meget god God Intermediær Dårlig Meget dårlig Blast % i marv <2% >2%-<5% 5%-10% >10% Hæmoglobin g/l >10 8-<10 < * Thrombocyttal 10 9 /l > <100 <50 Neutrofiltal 10 6 /l >0,8 <0,8 Meget dårlig:: komplekse: (>3) abnormiteter Risikogruppe Score Median overlevelse (år) IPSS-R Meget lav <1,5 8,8 Lav >1,5-3 5,3 Intermediær >3-4,5 3,0 Høj >4,5-6 1,6 Meget høj >6 0,8 45

46 HSCT Der er indikation for HCT for følgende IPSS/IPSS-R risikogrupper afhængigt af alder og donorforhold: Risikogruppe IPSS Lav Risikogruppe IPSS-R* og risikogruppe IPSS lav eller intermediær-1 Meget lav, lav og intermediær Myeloablativ HCT HLA-id søskende donor eller Alternativ donor Non-myeloablativ HCT HLA-id søskende donor eller Alternativ donor 0 0 Intermediær 1 0 0** Intermediær 1 (symptomgivende uden effekt af lavintensiv terapi) 1 (15-30 år) 1 (15-70 år) Forudsætning: Blastprocent stabilt < 5% Intermediær 2 Høj 1 (15-40 år) 1 (15-70 år) Forudsætning: Blastprocent stabilt < 5% Høj Meget høj 1 (15-50 år) 1 (15-70 år) Forudsætning: Blastprocent stabilt < 5% 0 : anbefales normalt ikke, men kan overvejes ved svært belastende cytopeni eller tmds. 1 : førstevalg 46

47 *) IPSS-R scorings system bruges kun på patienter, der har en IPSS score lav eller intermediær-1 **) Specielt i denne gruppe gælder at stillingtagen til HCT må individualiseres. Der er ikke tilstrækkelige data til at vurdere hvilken rolle HDT kan have. HDT forudsætter opnåelse af CR og en vellykket stamcellehøst. Cytoreduktiv kemoterapi før HCT af patienter med RAEB: Myeloablativ SCT: Værdien er uafklaret. MINI-KMT: Cytoreduktiv behandling før non-myeloablativ HCT gives for at vinde tid så GVL-effekten kan sætte ind. Det er uafklaret om nogle typer cytoreduktion har fordele frem for andre. Myeloablativ HCT versus non-myeloablativ HCT: Comorbiditet taler for non-myeloablativ HSCT. Faktorer der indikerer øget relapsrisiko taler for myeloablativ HCT. Aldersgrænser: Aldersgrænserne er vejledende. HCT vil ofte være eneste kurative mulighed. Hver patient må bedømmes individuelt. Et stærkt patientønske om HCT trods information om høj TRM taler for HCT. Optimalt tidspunkt for HCT: Så snart beslutningen om KMT er truffet. I Nordisk MDS transplantationsgruppe er der opnået konsensus om implementering af et fælles nordisk konditioneringsregime til CMML og MDS i form af reduced toxicity conditioning (RTC) regimet Treosulfan/Fludarabin, som er mere intensivt end det vanlige mini-regime (Ruutu 2011, Nemecek 2011). Patienter mellem 18 og 65 år med et stabilt blast tal < 10 %, uden betydelig organdysfunktion og i god almen tilstand kan efter vurdering på de respektive transplantationsenheder blive kandidater til dette regime. Regimet opstartes i første omgang fra september 2014 på RH og forventes fuldt implementeret på begge centre i løbet af Referencer vedrørende HCT af MDS Patogenese, cytogenetik, klassifikation og prognose Alessandrino EP, Aella Porta MG, Bacigalupo A et al. WHO classification and WPSS predict posttransplantation outcome in patients with myelodysplastic syndrome: a study from the Gruppo Italiano Trapianto de Midollo Osses (GITMO). Blood 2008; 112: Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, Fenaux P, Morel P, Sanz G, Sanz M, Vallespi T, Hamblin T, Oscier D, Ohyashiki K, Toyama K, Aul C, Mufti G, and Bennett J. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood :

48 Greenberg L, Tuechler H, Schanz J, Sanz G, Garcia-Manero G, Sole F, Bennett J, Bowen D, Fenaux P, Dreyfus F, Kantarjian H, Kuendgen A, Levis A, Malcovati L, CazzolaM, Cermak J, Fonatsch C, Le Beau M, Slovak M, Krieger O, Luebbert M, Maciejewski J, Magalhaes S, Miyazaki Y, Pfeilstöcker M, Sekeres M, Sperr WR, Stauder R, Tauro S, Valent P, Vallespi T, Loosdrecht A, Germing U, Haase D. Revised intenational prognostic scoring system (IPSS-R) for myelodysplastic syndromes. Blood 2012; 120: Santos FPS, Kantarjian H, Garcia-Manero G, Ravandi F. The search for better prognostic models in myelodysplastic syndromes. Curr Hematol Malig Rep 2011; 6: Behandlingsstrategi Cutler CS, Lee SJ, Greenberg P, Deeg HJ, Perez WS, Anasetti C, Bolwell BJ, Cairo MS, Gale RP, Klein JP, Lazarus HM, Liesveld JL, McCarthy PL, Milone GA, Rizzo JD, Schultz KR, Trigg ME, Keating A, Weisdorf DJ, Antin JH, Horowitz MM. A decision analysis of allogeneic bone marrow transplantation for the myelodysplastic syndromes: delayed transplantation for low-risk myelodysplasia is associated with improved outcome. Blood 2004;104: Deschler B, de Witte T, Mertelsmann R, Lubbert M. Treatment decision-making for older patients with high-risk myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukemia: problems and approaches. Haematologica 2006; 91 : Kindwall-Keller T, Isola LM. The evolution of hematopoietic SCT in myelodysplastic syndrome. Bone Marrow Transplant Apr;43(8): Epub 2009 Mar. Lim Z, Brand R, Martino R, van Biezen A, Finke J, Bacigalupo A, Beelen D, Devergie A, Alessandrino E, Willemze R, Ruutu T, Boogaerts M, Falda M, Jouet JP, Niederwieser D, Kroger N, Mufti GJ, De Witte TM. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for patients 50 years or older with myelodysplastic syndromes or secondary acute myeloid leukemia. J Clin Oncol Jan 20;28(3): Epub 2009 Dec 14. Malcovati L, Porta MG, Pascutto C et al. Prognostic factors and life expectancy in myelodysplastic syndromes classified according to WHO criteria: a basis for clinical decision making. J Clin Oncol 2005; 23: Nordic MDS Group. Guidelines for the diagnosis and treatmen of myelodysplastic syndromes. Issue 7,6 th update, 1 st of February NCCN. Myelodysplastic Syndromes. NCCN Clionical Practice Guidelines in Oncology. Version Oliansky DM, Antin JH, Bennett JM, Deeg HJ, Engelhardt C, Heptinstall KV, de Lima M, Gore SD, Potts RG, Silverman LR, Jones RB, McCarthy PL Jr, Hahn T. The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of myelodysplastic syndromes: an evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant Feb;15(2): Oosterveld M, Muus P, Suciu S, Koller C, Verhoef G, Labar B, Wijermans P, Aul C, Fiere D, Selleslag D, Willemze R, Gratwohl A, Ferrant A, Mandelli F, Cortes J, de Witte T, and Estey E. Chemotherapy only compared to chemotherapy followed by transplantation in high risk myelodysplastic syndrome and secondary acute myeloid leukemia; two parallel studies adjusted for various prognostic factors. Leukemia 2002; 16:

49 Oosterveld M, SuciuS, Verhoef G, Labar B, Belhabri A, Aul C, Selleslag D, Ferrant A, Wijermans P, Mandelli F, Amadori S, Jehn U, Muus P, Zittoun R, Hess U, Anak O, Beeldens F, Willemze R, and de Witte T. The presence of an HLA-identical sibling donor has no impact on outcome of patients with high-risk MDS or secondary AML (saml) treated with intensive chemotherapy followed by transplantation: results of a prospective study of the EORTC, EBMT, SAKK and GIMEMA Leukemia Groups (EORTC study 06921). Leukemia 2003; 17: Kemoterapi Estey E, Thall P, Beran M, Kantarjian H, Pierce S, and Keating M. Effect of diagnosis (refractory anemia with excess blasts, refractory anemia with excess blasts in transformation, or acute myeloid leukemia [AML]) on outcome of AML-type chemotherapy. Blood 1997; 90: Hiddemann W, Jahns SG, Verbeek W, WormannB, Haase D, and Schoch,C. Intensive therapy for high-risk myelodysplastic syndromes and the biological significance of karyotype abnormalities. Leuk.Res. 1998; 22 (Suppl 1): S23-S26. Kantarjian H, Beran M, Cortes J, O'Brien S, Giles F, Pierce S, Shan J, Plunkett W, Keating M, Estey E. Longterm follow-up results of the combination of topotecan and cytarabine and other intensive chemotherapy regimens in myelodysplastic syndrome. Cancer 2006; 106: Kantarjian H, O'Brien S, Cortes J, Giles F, Faderl S, Jabbour E, Garcia-Manero G, Wierda W, Pierce S, Shan J, and Estey E. Results of intensive chemotherapy in 998 patients age 65 years or older with acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome. Cancer 2006; 106: Lewis R. Silverman, David R. McKenzie, Bercedis L. Peterson, James F. Holland, Jay T. Backstrom, C.L. Beach, Richard A. Larson Further Analysis of Trials With Azacitidine in Patients With Myelodysplastic Syndrome: Studies 8421, 8921, and 9221 by the Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol 2006; 24: de Witte T, Suciu S, Peetermans M, Fenaux P, Strijckmans P, Hayat M, Jaksic B, Selleslag D, Zittoun R, and Dardenne M. Intensive chemotherapy for poor prognosis myelodysplasia (MDS) and secondary acute myeloid leukemia (saml) following MDS of more than 6 months duration. A pilot study by the Leukemia Cooperative Group of the European Organisation for Research and Treatment in Cancer (EORTC-LCG). Leukemia 1995; 9: Autolog KMT Al-Ali HK, Brand R, van Biezen A, Finke J, Boogaerts M, Fauser AA, Egeler M, Cahn J-Y, Arnold R, Biersack H, Niederwieser D, de Witte T. A retrospective comparison of autologous and unrelated donor hematolopoietic cell transplantation in myelodysplastic syndrome and secondary acute meyloid leukemia: a report on behalf of the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Leuk 2007; 21: Demuynck H, Delforge M, Verhoef GE, Zachee P, Vandenberghe P, van den Berghe H, and Boogaerts MA. Feasibility of peripheral blood progenitor cell harvest and transplantation in patients with poor-risk myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 1996; 92: Kroger N, Brand R, van Biezen A, Cahn JY, Slavin S, Blaise D, Sierra J, Zander A, Niederwieser D, de Witte T. Autologous stem cell transplantation for therapy-related acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Bone Marrow Transplant. 2006; 37 :

50 Allogen KMT Castro-Malaspina H, Harris RE, Gajewski J, Ramsay N, Collins R, Dharan B, King R, and Deeg HJ. Unrelated donor marrow transplantation for myelodysplastic syndromes: outcome analysis in 510 transplants facilitated by the National Marrow Donor Program. Blood 2002 ; 99: Chang C, Storer BE, Scott BL, Bryant EM, Shulman HM, Flowers ME, Sandmaier BM, Witherspoon RP, Nash RA, Sanders JE, Bedalov A, Hansen JA, Clurman BE, Storb R, Appelbaum FR, Deeg HJ. Hematopoietic cell transplantation in patients with myelodsyplastic syndrome or acute myeloid leukaemia arising from myelodysplastic syndrome: similar outcomes in patients with de novo disease and disease following prior therapy or antecedent hematologic disorders. Blood ;110: Gerds AT, Gooley TA, Estey EH, Appelbaum FR, Deeg HJ, Scott BL. Pretransplantation therapy with azacitidine vs induction chemotherapy and posttransplantation outcome in patients with MDS. Biol Blood Marrow Transplant 2012; 1-8. Hallemeier CL, Girgis MD, Blum WG, Brown RA, Khoury HJ, Devine SM, Vij R, Lin HS, DiPersio JF, Adkins DR. Long-term remissions in patients with myelodysplastic syndrome and secondary acute myelogenous leukemia undergoing allogeneic transplantation following a reduced intensity conditioning regimen of 550 cgy total body irradiation and cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant Jul;12(7): Ho AY, Pagliuca A, Kenyon M, Parker JE, Mijovic A, Devereux S, and Mufti GJ. Reduced-intensity allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia with multilineage dysplasia using fludarabine, busulphan, and alemtuzumab (FBC) conditioning. Blood ;104: Kornblit B, Masmas T, Madsen HO, Ryder LP,Svejgaard A, Jakobsen B, Sengeløv H, Olesen G, Heilmann C, Dickmeiss E, Petersen SL, Vindeløv L. Haematopoietic cell transplantation with non-myeloablative conditioning in Denmark: disease-specific outcome, complications and hospitalization requirements of the first 100 transplants. Bone Marrow Transplantation , Kroger N, Bornhauser M, Ehninger G, Schwerdtfeger R, Biersack H, Sayer HG, Wandt H, Schafer-Eckardt K, Beyer J, Kiehl M, and Zander AR. Allogeneic stem cell transplantation after a fludarabine/busulfan-based reduced-intensity conditioning in patients with myelodysplastic syndrome or secondary acute myeloid leukemia. Ann Hematol. 2003; 82: Lim ZY, Ho AY, Ingram W, Kenyon M, Pearce L, Czepulkowski B, Devereux S, Duarte RF, Pagliuca A, Mufti GJ. Outcomes of alemtuzumab-based reduced intensity conditioning stem cell transplantation using unrelated donors for myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 2006; 135: Laport GG, Sandmaier BM, Storer BE, Scott B, Stuart MJ, Lange T, Maris MB, Agura ED, Chauncey TR, Wong RM, Forman FJ, Petersen FB, Wade JC, Epner E, Bruno B, Bethge WA, Curtin PT, Maloney DG, Blume KG, Storb RF. Reduced-intensity conditioning followed by allogeneic hematopoietic cell transplantation for adult patients with myelodysplastic syndrome and myeloproliferative disorders. Biol Bone Marr Transpl 2008; 14: Martino R, Iacobelli S, Brand R, Jansen T, van Biezen A, Finke J, Bacigalupo A, Beelen D, Reiffers J, Devergie A, Alessandrino E, Mufti GJ, Barge R, Sierra J, Ruutu T, Boogaerts M, Falda M, Jouet JP, Niederwieser D, de Witte T; Myelodysplastic Syndrome subcommittee of the Chronic Leukemia Working Party of the European Blood and Marrow Transplantation Group. Retrospective comparison of reduced-intensity conditioning and conventional high-dosse conditioning for allogeneic hematopoietic stem celle transplantation using HLA-identical sibling donor in myelodysplastic syndromes.blood. 2006; 108:

51 McClune BL, Weisdorf DJ, Pedersen TL, Tunes da Silva G, Tallman MS, Sierra J, Dipersio J, Keating A, Gale RP, George B, Gupta V, Hahn T, Isola L, Jagasia M, Lazarus H, Marks D, Maziarz R, Waller EK, Bredeson C, Giralt S. Effect of age on outcome of reduced-intensity hematopoietic cell transplantation for older patients with acute myeloid leukemia in first complete remission or with myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol 2010 Nakai K, Kanda Y, Fukuhara S, Sakamaki H, Okamoto S, Kodera Y, Tanosaki R, Takahashi S, Matsushima T, Atsuta Y, Hamajima N, Kasai M, Kato S. Value of chemotherapy before allogeneic hematopoietic stem c ell transplantation from an HLA-identical sibling donor for myelodysplastic syndrome. Leukemia 2005; ;19: Nemecek ER, Guthrie KA, Sorror ML et al. Conditioning with treosulfan and fludarabine followed by allogeneic hematopoietic cell transplantation for high-risk hematologic malignancies. Bio Blood marrow Transplant 2011; 17(3): Parker JE, Shafi T, Pagliuca A, Mijovic A, Devereux S, Potter M, Prentice HG, Garg M, Yin JA, Byrne J, Russell NH, and Mufti GJ. Allogeneic stem cell transplantation in the myelodysplastic syndromes: interim results of outcome following reduced-intensity conditioning compared with standard preparative regimens. Br J Haematol. 2002; 119: Platzbecker U, Schetelig J, Finke J, Trenschel R, Scott BL, Kobbe G, Schaefer-Eckart K, Bornhäuser M, Itzykson R, Germing U, Beelen D, Ehninger G, Fenaux P, Deeg HJ, Ades L. Allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients 60 to 70 years of age with de novo high-risk MDS or secondary AML a comparison with patients lacking donors who receive azacitidine. Biol Blood Marrow Transplant 2012 may 10. Runde V, De Witte T, Arnold R, Gratwohl A, Hermans J, van Biezen A, Niederwieser D, Labopin M, Walter NM, Bacigalupo A, Jacobsen N, Ljungman P, Carreras E, Kolb HJ, Aul C, and Apperley J. Bone marrow transplantation from HLA-identical siblings as first-line treatment in patients with myelodysplastic syndromes: early transplantation is associated with improved outcome. Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant.1998; 21: Ruutu T et al. Reduced-toxicity conditioning with Treosulfan and Fludarabine in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for MDS: Final results of an international prospective phase II trial. Haematologica 2011; 96(9) Sierra J, Perez WS, Rozman C, Carreras E, Klein JP, Rizzo JD, Davies SM, Lazarus HM, Bredeson CN, Marks DI, Canals C, Boogaerts MA, Goldman J, Champlin RE, KeatingA, Weisdorf DJ, de Witte TM, and Horowitz MM. Bone marrow transplantation from HLA-identical siblings as treatment for myelodysplasia. Blood 2002; 100: Scott BL, Sandmaier BM, Storer B, Maris MB, Sorror ML, Maloney DG, Chauncey TR, Storb R, Deeg HJ. Myeloablative vs nonmyeloablative allogeneic transplantation for patients with myelodysplastic syndrome or acute myelogenous leukemia with multilineage dysplasia: a retrospective analysis. Leukemia 2006; 20: Shimoni A, Hardan I, Shem-Tov N, Yeshurun M, Yerushalmi R, Avigdor A, Ben-Bassat I, Nagler A. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation in AML and MDS using myeloablative versus reduced-intensity conditioning: the role of dose intensity. Leukemia 2006; 20: Taussig DC, Davies AJ, Cavenagh JD, Oakervee H, Syndercombe-Court, Kelsey S, Amess JA, Rohatiner AZ, Lister TA, and Barnett, MJ. Durable remissions of myelodysplastic syndromeand acute myeloid leukemia after reduced-intensity allografting. J Clin Oncol. 2003; 21:

52 Witherspoon RP, Deeg HJ, Storer B, Anasetti C, Storb R, and Appelbaum FR. Hematopoietic stem-cell transplantation for treatment-related leukemia or myelodysplasia. J Clin Oncol. 2001; 19: de Witte T, Hermans J, Vossen J, Bacigalupo A, Meloni G, Jacobsen N, Ruutu T, Ljungman P, Gratwohl A, Runde V, Niederwieser D, van Biezen A, Devergie A, Cornelissen J, Jouet JP, Arnold R, and Apperley J. Haematopoietic stem cell transplantation for patients with myelo-dysplastic syndromes and secondary acute myeloid leukaemias: a report on behalf of the Chronic Leukaemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Br J Haematol ;110:

53 CMML Senest revideret: maj 2015 Definition: CMML er en klonal stamcellesygdom med monocytose som dominerende træk. Sygdommen er af WHO 2008 kategoriseret som MDS/MPN (1). Diagnostiske kriterier: 1. Persisterende monocytose > 1 x 10 9 /l 2. Fravær af t(9;22), BCR-ABL fusionsgen og PDGFRA /PDGFRB-rearrangementer 3. < 20 % blaster i blod og marv 4. Dysplastiske forandringer i en eller flere myeloide cellelinier Hvis de dysplastisk forandringer er fraværende eller sparsomme kræves: a) Tilstedeværelse af en erhvervet, klonal cytogenetisk abnormitet eller b) Persisterende monocytose > 3 mdr samt c) Udelukkelse af andre årsager til monocytose (malign sygdom, infektion eller inflammation) Risiko-stratificering: Afhængig af blasttallet inddeles sygdommen iht WHO i 2 typer: CMML-1: < 5 % blaster i blod og < 10 % blaster i marv CMML-2: 5-19 % blaster i blod eller 10-19% blaster i marv På baggrund af leukocyttallet inddeles sygdommen i to FAB-typer: CMML-MD (myelodysplastisk subtype) med leukocytter < 13 mia/l og CMML-MP (myeloproliferativ subtype) med leukocytter 13 mia/l. Der er publiceret forskellige forslag til scoringssystemer, hvoraf det seneste, CPSS, er baseret på 558 spanske patienter med CMML valideret på 274 tyske CMML patienter (2). De prognostisk mest betydende faktorer for OS og progression til AML var: FAB-type, WHOdiagnose, SAG-M transfusionsbehov (eller hb < 6,2 mmol/l) og cytogenetik. På baggrund af disse faktorer kunne etableres en score, som er i stand til at risikostratificere patienterne i 4 grupper. 5 års OS i de 4 risikogrupper: 50 %, 25 %, 10 % og 0 % (2). De 3 cytogenetiske risikogrupper er lavrisiko (normal cytogenetik eller tab af Y-kromosom), højrisiko (trisomi 8, kromosom 7 abnormaliteter eller kompleks karyotype) og intermediær risikogruppe (alle andre). Molekylære aberrationer, er endnu ikke en del af scoringssystemerne, men nyere studier tyder på, at de har en signifikant, selvstændig prognostisk betydning (3). Bla mutationer i ASXL1 og SRSF2 er fundet at have negativ impact på OS for CMML (4-6). Mutationernes betydning for outcome efter allogen transplantation er endnu ikke undersøgt. Behandling: Kemoterapi repræsenterende spektret fra Hydroxyurea til intensiv AML-behandling har vist skuffende resultater. Således rapporteres om medianoverlevelser på 9-20 måneder. I studier med de-methylerende behandling er beskrevet lignende medianoverlevelser (7, 8). Allogen SCT er den eneste behandling, som kan inducere en længerevarende remission, og nogle patienter kan kureres med behandlingen. Der foreligger ingen prospektive, 53

54 randomiserede studier, der sikkert kan klarlægge værdien af allogen stamcelle transplantation (7, 9). Transplantationsresultaterne er meget varierende med en generel forbedring af OS efter Der er beskrevet 2-10 års OS mellem % (9-13). Relapsraten (RR) er gennemgående høj (17-57 %) - oftest > 30 %. Stigende alder, høj HCT-CI (comorbiditetsindex) og højrisiko cytogenetik er associeret med øget mortalitet og nedsat RFS (10, 11). CPSS er for nylig valideret i en population af 209 allogen transplanterede patienter (14). For gruppen med lav/intermediær 1 prognostisk score var hhv. 1, 3 og 5 års OS: 61 %, 48 % og 44 %. I intermediær 2/højrisikogruppen var tilsvarende 1, 3 og 5 års OS: 38%, 32% og 19 %. CPSS, Karnofsky og knoglemarv som donorkilde var i dette studie associeret med dårligere prognose efter SCT (14). På baggrund af lovende resultater for MDS med et myeloablativt (MA) Reduced toxicity konditioneringsregime (RTC) i form af Fludarabin/Treosulfan, er dette regime introduceret som en mulighed til patienter med CMML i aldersgruppen år med god AT og begrænset organpåvirkning(15, 16). Der foreligger endnu ikke nogen større publicerede opgørelser for CMML med dette regime. Rekommandation: Allogen stamcelle transplantation kan tilbydes udvalgte CMML-patienter, og er fortsat eneste potentielle kurative behandling. Litteraturen på området er fortsat mangelfuld og nedenstående anbefalinger må derfor sammenholdes med individuelle vurderinger. Patient-/ sygdomsspecifikke risikofaktorer Alder HCT CPSS > 0 (intermediær eller højrisiko) år NMA eller MA efter individuel vurdering. Blast% i KM stabilt uden tegn til AML progression Ved NMA < 10 %* CPSS > 0 (intermediær eller højrisiko) > ** år NMA Blast % i KM < 10 % * Blast%: Består af summen af myeloblaster + monoblaster + promonocytter på marvaspirat/imprint. : Se nedenstående Appendix med CPSS Scoringsskema. *:Patienter med 10 % blaster i KM skal have blastreduktion til < 5 % forud for NMA. **: Aldersgrænsen 70 år refererer til biologisk alder Referencer: 54

55 1. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Rationale and important changes. Blood 2009; 114: Such E, Germing U, Malcovati L. Development and validation of a prognostic scoring system for patients with chronic myelomonocytic leukemia. Blood. 2013; vol. 121(15): Wassie EA1, Itzykson R, Lasho TL et al. Molecular and prognostic correlates of cytogenetic abnormalities in chronic myelomonocytic leukemia: a Mayo Clinic-French Consortium Study. Am J Hematol Dec: 89(12): doi: /ajh Epub 2014 Sep Veronique Gelsi-Boyer Virginie Trouplin, Julien Roquain et al. ASXL1 mutation is associated with poor prognosis and acute transformation in chronic myelomonocytic leukaemia. British Journal of Haematology, 2010;151, Patnaik MM1, Wassie EA1, Padron E2 et al. Chronic myelomonocytic leukemia in younger patients: molecular and cytogenetic predictors of survival and treatment outcome. Blood Cancer J Jan 2;4:e270. doi: /bcj Parikh SA and Tefferi A. Chronic myelomonocytic leukemia: 2012 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am. J. Hematol. 2012; 87: Bacher U, Haferlach T, Schnittger S et al. Recent advances in diagnosis, molecular pathology and therapy of chronic myelomonocytic leukaemia. British Journal of Haematology. 2011; 153: Cheng H, Kirtani VG, Gergis U. Current status of allogeneic HST for chronic myelomonocytic leukemia. Bone Marrow Transplantation 2012; 47: Eissa H, Gooley TA, Sorror ML, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for chronic myelomonocytic leukemia: Relapse-free survival is determined by karyotype and comorbidities. Biol Blood Marrow Transplant 2011; 17: Krishnamurthy P, Lim ZY, Nagi W et al. Allogenic haematopoietic SCT for chronic myelomonocytic leukaemia: a single-centre experience. Bone Marrow Transplantation. 2010; 45: Park S., Labopin M, Yakoub-Agha I, et al. Allogeneic stem cell transplantation for chronic myelomonocytic leukemia: a report from the societe Francaise de Greffe de Moelle et de Therapie Cellulaire. European Journal of Haematology 2013; Jan 16.doi: /ejh Ocheni S, Kröger N, Zabelina T et al. Outcome of allo-sct for chronic myelomonocytic leukaemia. Bone Marrow Transplant. 2009; 43: Hien K. Duong, MD, Blood & Marrow Transplant Program, Cleveland Clinic, Cleveland, OH. Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Adult Chronic Myelomonocytic Leukemia. Abstract at: BMT Tandem Scientific Meeting. Wednesday, February 11, 2015, 4:45 PM-6:45 PM 15. Ruutu T et al. Reduced-toxicity conditioning with Treosulfan and Fludarabine in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for MDS: Final results of an international prospective phase II trial. Haematologica 2011; 96(9)

56 16. Nemecek ER, Guthrie KA, Sorror ML et al. Conditioning with treosulfan and fludarabine followed by allogeneic hematopoietic cell transplantation for high-risk hematologic malignancies. Bio Blood marrow Transplant 2011; 17(3): Appendix: CPSS-scorings system for CMML Variable Variable scores Scoren 0: Lavrisiko, Scoren 1: Intermediær 1, Scoren 2-3: Intermediær 2, Scoren 4-5: Højrisiko CMML 56

57 JMML og MDS hos børn < 16 år Senest revideret: maj 2015 Myelodysplastisk syndrom (MDS) hos børn udgør en vanskelig definerbar gruppe af hæmatologiske sygdomme med klonal oprindelse. Især distinktionen mellem AML og MDS kan være vanskelig. De seneste år er det generelt accepteret, at klassificere MDS hos børn iht. den reviderede WHO klassifikation for børn (Hasle 2002) som omfatter MDS grupperne refractory cytopenia (RC), RAEB og RAEB-T samt juvenil myelomonocytær leukæmi (JMML). Rekommandationer Disse rekommandationer følger stort set anbefalingerne fra: European Working Group on Myelodysplastic Syndrome in Childhood (EWOG-MDS). JMML Den eneste chance for helbredelse antages at være allogen hæmatopoietisk celle transplantation (HCT). Kemoterapi har næppe nogen væsentlig terapeutisk effekt. Patienten bør søges transplanteret med passende familiedonor eller ubeslægtet donor, evt. i form af navlesnorstransplantation, da vægten hos disse patienter ofte er lav. HCT er særlig hastende, hvis thrombocyttallet er under 33, HbF > 15 % og alderen er 2 år eller mere. Patienter med Noonan syndrom har ofte spontan regression og bør som udgangspunkt ikke transplanteres. Visse patienter med CBL mutation har også vist spontan regression. Transplantationsindikationen bør diskuteres med Nordisk EWOG-MDS koordinator. Recidiv af JMML Risiko for recidiv ved JMML er høj især hos piger og patienter ældre end 2 år. Risikoen kan reduceres ved en restriktiv GvHD profylakse. Ved recidiv er DLI ikke til gavn for patienterne (Yoshimi 2005) til gengæld kan retransplantation resultere i langtidsoverlevelse hos ca. 50 % (Yoshimi 2007). RC Patient uden transfusionsbehov eller infektionsoverhyppighed kan observeres, men HCT bør forberedes med familieundersøgelse, så der er viden om hvorvidt en evt. transplantation skal gennemføres med ubeslægtet donor. Ved progression til RAEB eller RAEB-t forværres prognosen betydeligt, hvorfor patienter så vidt muligt bør indstillet til transplantation før en sådan progression er indtrådt. Ved fortsat RC kan allogen transplantation med primært HLAidentisk familiedonor overvejes ved stigende transfusionsbehov med tiltagende jernload og behov for desferalbehandling eller ved truende infektionstendens pga. neutropeni. Patienten transplanteres med passende familiedonor eller, hvis almentilstanden tillader det, med passende ubeslægtet donor. Hvis HLA-identisk familiedonor ikke findes kan transplantation med ubeslægtet donor overvejes hvis transfusions- eller infektionsproblemerne er klart tiltagende. Patienter med RC og høj-risiko cytogenetik som -5, del(5q) og -7, del(7q) bør altid 57

58 søges transplanteret hurtigst muligt med familie donor eller ubeslægtet donor. Patienter med hypoplastisk RC uden ugunstig cytogenetik kan behandles med immunosuppressiv behandling som ved aplastisk anæmi. Ved svær neutropeni efter tre måneder eller manglende hæmatologisk respons efter 6 måneder er der transplantations indikation. På grund af lav risiko for recidiv og ikke ubetydelig risiko for TRM efter HCT kan reduced intensity conditioning overvejes ved RC (Strahm 2007). RAEB Ved RAEB med blasttal <20 % indstilles patienten umiddelbart til HCT primært med passende familiedonor, men hvis en sådan ikke kan findes, med ubeslægtet donor. Ved RAEB med 20 % eller højere antal blaster i marven kan induktionsbehandling som ved AML overvejes. Efterfølgende gennemføres transplantation med passende familiedonor, eller alternativt hvis almentilstanden tillader det, med ubeslægtet donor. RAEB-t og MDS relateret AML Ved RAEBT søges patienten bragt i remission eller i alt fald <20 % blaster i marven med AML-behandling. Herefter søges patienten transplanteret med passende familiedonor eller hvis almentilstanden tillader det, med passende ubeslægtet donor. Down syndrom Yngre børn med Down syndrom har en speciel form for leukæmi, myeloid leukemia of Down syndrom, som erstatter tidligere brug af betegnelserne AML og MDS. ML-DS bør behandles med kemoterapi i henhold til specifik protokol. MDS og AML uden GATA1 mutation kan i sjældne tilfælde optræde hos Down patienter ældre end 5-6 år, de skal behandles som patienter uden Down syndrom. Induction failure En del patienter med RAEB-t eller AML forudgået af MDS kan ikke bringes i fuldstændig remission. Hvis blastantallet er >30 % bør dette forsøges reduceret med AML-behandling, men hvis dette ikke skønnes muligt, kan patienten, hvis almentilstanden er god, evt. overvejes transplanteret med HLA-identisk familiedonor, eller passende ubeslægtet donor (se også indikationer for allotransplantation ved AML hos børn). Referencer vedrørende HCT af JMML og MDS hos børn MDS EWOG-MDS Prospective study of the diagnosis and treatment of myelodysplastic syndrome in 58

59 childhood. Freiburg Hasle,H.; Arico,M.; Basso,G.; Biondi,A.; Cantu Rajnoldi,A.; Creutzig,U.; Fenu,S.; Fonatsch,C.; Haas,O.A.; Harbott,J.; Kardos,G.; Kerndrup,G.; Mann,G.; Niemeyer,C.M.; Ptoszkova,H.; Ritter,J.; Slater,R.; Stary,J.; Stollmann-Gibbels,B.; Testi,A.M.; van Wering,E. R.; Zimmermann,M. Myelodysplastic syndrome, juvenile myelomonocytic leukemia, and acute myeloid leukemia associated with complete or partial monosomy 7. European Working Group on MDS in Childhood (EWOG-MDS) Leukemia. 13: (1999) Hasle,H.; Kerndrup,G.; Yssing,M.; Clausen,N.; Østergaard,E.; Jacobsen,N.; Jacobsen,B.B. Intensive chemotherapy in childhood myelodysplastic syndrome. A comparison with results in acute myeloid leukemia. Leukemia. 10: (1996) Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM, Baumann I, Bennett JM, Kerndrup G, Head DR. A pediatric approach to the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative diseases. Leukemia 2003; 17: Locatelli,F.; Pession,A.; Bonetti,F.; Maserati,E.; Prete,L.; Pedrazzoli,P.; Zecca,M.; Prete,A.; Paolucci,P.; Cazzola,M. Busulfan, cyclophosphamide and melphalan as conditioning regimen for bone marrow transplantation in children with myelodysplastic syndromes. Leukemia. 8: (1994) Nichols,K.; Parsons,S.K.; Guinan,E. Long-term follow-up of 12 pediatric patients with primary myelodysplastic syndrome treated with HLA-identical sibling donor bone marrow transplantation [letter] Blood 87: (1996) Smith AR, Christiansen EC, Wagner JE, et al. Early hematopoietic stem cell transplant is associated with favorable outcomes in children with mds. Pediatr Blood Cancer 2013:60: Strahm,B., Locatelli,F., Bader,P., Ehlert,K., Kremens,B., Zintl,F., Fuhrer,M., Stachel,D., Sykora,K.W., Sedlacek,P., Baumann,I., & Niemeyer,C.M. Reduced intensity conditioning in unrelated donor transplantation for refractory cytopenia in childhood. Bone Marrow Transplantation, 40, (2007). Strahm,B., Nollke,P., Zecca,M., Korthof,E.T., Bierings,M., Furlan,I., & Sedlacek,P el al. Hematopoietic stem cell transplantation for advanced MDS in children: results of the EWOG-MDS98 study. Leukemia, 25 : (2011) Yusuf,U., Frangoul,H.A., Gooley,T.A., Woolfrey,A.E., Carpenter,P.A., Andrews,R.G., Deeg,H.J., Appelbaum,F.R., Anasetti,C., Storb,R., & Sanders,J.E. Allogeneic bone marrow transplantation in children with myelodysplastic syndrome or juvenile myelomonocytic leukemia: the Seattle experience. Bone Marrow Transplant, 33, (2004) JMML de Vries,A.C., Bredius,R.G., Lankester,A.C., Bierings,M., Trebo,M., Sedlacek,P., Niemeyer,C.M., Zecca,M., Locatelli,F., & van den Heuvel-Eibrink MM. HLA-identical umbilical cord blood transplantation from a sibling donor in juvenile myelomonocytic leukemia. Haematologica 2009; 94: Inagaki J, Fukano R, Nishikawa T, et al. Outcomes of immunological interventions for mixed chimerism following allogeneic stem cell transplantation in children with juvenile myelomonocytic leukemia. Pediatr Blood Cancer 2013:60:

60 Niemeyer,C.M.; Arico,M.; Basso,G.; Biondi,A.; Cantu Rajnoldi,A.; Creutzig,U.; Haas,O.; Harbott,J.; Hasle,H.; Kerndrup,G.; Locatelli, F.; Mann,G.; Stollmann-Gibbels,B.; van't Veer-Korthof,E.T.; van Wering,E.; Zimmermann,M. Chronic myelomonocytic leukemia in childhood: a retrospective analysis of 110 cases. European Working Group on Myelodysplastic Syndromes in Childhood (EWOG-MDS) Blood. 1997;89: Locatelli F, Nollke P, Zecca M, Korthof E, Lanino E, Peters C, Pession A, Kabisch H, Uderzo C, Bonfim CS, Bader P, Dilloo D, Stary J, Fischer A, Revesz T, Fuhrer M, Hasle H, Trebo M, Heuvel-Eibrink MM, Fenu S, Strahm B, Giorgiani G, Bonora MR, Duffner U, Niemeyer CM. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML): results of the EWOG-MDS/EBMT trial. Blood 2005;105: Yoshimi A, Bader P, Matthes-Martin S, Stary J, Sedlacek P, Duffner U, Klingebiel T, Dilloo D, Holter W, Zintl F, Kremens B, Sykora KW, Urban C, Hasle H, Korthof E, Revesz T, Fischer A, Nollke P, Locatelli F, Niemeyer CM. Donor leukocyte infusion after hematopoietic stem cell transplantation in patients with juvenile myelomonocytic leukemia. Leukemia 2005; 19: Yoshimi A, Mohamed M, Bierings M, Urban C, Korthof E, Zecca M, Sykora KW, Duffner U, Trebo M, Matthes-Martin S, Sedlacek P, Klingebiel T, Lang P, Fuhrer M, Claviez A, Wossmann W, Pession A, Arvidson J, O'Marcaigh AS, van den Heuvel-Eibrink MM, Stary J, Hasle H, Nollke P, Locatelli F, Niemeyer CM. Second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) results in outcome similar to that of first HSCT for patients with juvenile myelomonocytic leukemia. Leukemia 2007; 21:

61 KRONISKE LEUKÆMIER CLL Senest revideret maj 2015 CLL er den hyppigste form for leukæmi i Danmark, med en incidens på ca. 350/år. Medianalderen på diagnosetidspunktet er ca. 70 år. Selvom behandlingsmuligheder og resultater er forbedrede gennem de senere år, er sygdommen stadig uhelbredelig med konventionel behandling. Nye meget lovende behandlingsmuligheder, bl.a. B-Celle Receptor hæmmere (BCRi) og BCL-2 antagonister (BCL2a), introduceres i disse år til CLL patienter. På selv kort sigt vil disse nye stoffer blive anvendt i forskellige kombinationer og ændre behandlings-algoritmen for CLL og dermed også rekommendationerne for allogen HCT for en større andel af CLL patienterne (se seneste reviderede udgave (april 2015) af National Guideline for CLL). Højdosis terapi med autolog stamcellestøtte: Kan generelt ikke anbefales, da der ikke er bevis for kurativ effekt af dosis-intensivering ved CLL (Gribben et al, 2005). Et fransk fase 3 studie fra 2011 (n=241) fandt bedre DFS, men ikke OS, hos yngre (18-65 år) CLL patienter, som var i CR efter induktion med 3x minichop + 3x Fludarabine behandlet med enten højdosis terapi med autolog stamcellestøtte i forhold til observation, (30 måneders DFS hhv 80 vs 40%) og ingen forskel i DFS eller OS hos patienterne i non-cr efter induktionsbehandlingen behandlet med enten højdosis terapi med autolog stamcellestøtte eller yderligere 3x fludarabin (Sutton et al, 2011). Endvidere, og i modsætning til hvad der måske tidligere er antaget, sås der ikke flere MRD (minimal residual disease) negative patienter efter konsolidering med højdosis terapi med autolog stamcellestøtte vs 3x fludarabin. Bemærk at dette studie er uden (/før) rituximab. Højdosis terapi med autolog stamcellestøtte bliver i visse større centre (FHCRC) benyttet ved Richters syndrom til opnåelse af bedste remission før evt non-myeloablativ allohct konsolidering (se nedenfor). Der foretages kun ca. 50 autohct hos CLL patienter i EBMTregi årligt. Allogen HCT: GvL ved CLL: En GVL effekt ved CLL er dokumenteret/antydet med kliniske respons-data, hvor der, i modsætning til efter konventionel eller højdosis terapi med autolog stamcellestøtte behandling, ved (ultra) høj-risiko CLL ses langtids (inkl. molekylære) remissioner (se 61

62 nedenfor). GVL effekten støttes også af en reduceret relapsrisiko og eradikation af MRD ved patienter med påviselig kronisk GVH og indgift af DLI efter allohct samt af rapporter om øget relapsrisiko ved T-celle depleteret allografter (Dreger et al, 2010 og Gribben et al, 2005) Myeloablativ allohct: Kan generelt ikke anbefales, da resultaterne med reduceret konditionering viser nedsat TRM (40 vs 20%) med rimelig bevaret progressions-fri overlevelse (ca 40%) og dermed bedre overlevelse (40% vs 60%) (Dreger et al, 2007). Visse udenlandske centre bruger dog intensivering af konditioneringen til udvalgte unge CLL patienter med god performance og (særlig) refraktær CLL sygdom (Montserrat et al, 2005). Non-myeloablativ allohct: Nyere og større studier har etableret behandling med non-myeloablativ/reduced intensity (RIC) allogen HCT ved ultra high risk CLL. Flere nyere opgørelser tyder på forbedret udbytte over de seneste år(sorror et al, 2008 n=82, Dreger et al, 2010, 2013 n=90, Brown et al, 2013 n=76, Khouri et al, 2011 n=86, Michallet et al, 2013 n=40) med hhv lav early death (før dag +100) på under 5% samt 5-års TRM, PFS, Relapse incidence og et OS plateau på 17-27%, 36-46%, 22-46% og 46-58%. Hos ca 25% af overlevende patienter sås QoL betydende CGVHD i en længere periode. Hos 45 CLL patienter transplanteret på Rigshospitalet sås en estimeret 5 års PFS og OS på 38 og 53% (Mortensen et al, 2012). I ovennævnte studier sås ingen forskelle i PFS eller OS mellem beslægtede og ubeslægtede (inkl. 29 partially mismatched) donorer og, af særlig interesse, heller ingen betydning af FISH karyotype, inklusiv 17p, 11q og 13q deletion (Dreger et al, 2013). Selvom ovenstående prospektive og registerundersøgelser tyder på en overlevelsesgevindst efter allohct for ultra high risk CLL foreligger der ingen randomiserede studier, der kan bevise denne påstand. Der findes imidlertid et nyt EBMT studie, der analyser udbyttet for patienter med high risk CLL, iht EBMT kriterierne, på basis af donor versus no donor, og en meta-analyse, som begge taler for en overlevelsesgevindst efter allohct (Herth et al, 2014, Kharfan-Dabaja et al, 2012) De vigtigste parametre som forudsiger dårlig effekt af non-myeloablativ/reduced intensity allogen HCT er tilstedeværelse af co-morbiditet og refraktær (<CR/PR)/bulky sygdom (lymfeknuder (LN) over 5 cm) på transplantationstidspunktet (5 års relapse rate og PFS hos patienter med LN > 5cm hhv 60% og 10%). Det er derfor afgørende at patienten er uden for meget komorbiditet og i bedst mulig remission på transplantationstidspunktet. På baggrund af disse lovende resultater efter non-myeloablativ/reduced intensity allogen HCT har flere estimerede ekspert- og konsensuspaneler (NCI WG guidelines af Hallek et al, 2008, EBMT consensus af Dreger et al, 2007, Stilgenbauer et al, 2010) forsøgt at udpege CLL 62

63 patienter, med særlig dårlig prognose alene med brug af immuno- og kemoterapi, de såkaldte ultra high risk CLL, bestående af patienter som enten er Del 17p/p53 muterede eller fludarabinrefraktære, defineret ved remissionsvarighed under 2 år efter intensiveret immunokemoterapi (RFC, RB. RFCM). Disse er særlig egnede kandidater til nonmyeloablativ/reduced intensity allohct. Hvis der bruges Mabcampath/alemtuzumab til sygdomskontrol forud for transplantationen bør denne behandling stoppe senest 2-3 måneder før transplantation for at mindske risikoen for at tilbageværende alemtuzumab i organismen interfererer med transplantationsprocessen (Dreger et al, 2010). Aktuelt er der ingen publicerede erfaringer med BCRi/BCL2a som bro til transplantation og hvor tæt på transplantation de kan anvendes eller stoffernes anvendelsesmuligheder efter transplantation. Richter-transformation fra CLL til en anden histologi er forbundet med meget dårlig prognose (Tsimberidou et al, 2005). I et retrospektivt studie var overlevelsen signikant bedre for patienter som modtog non-myeloablativ allogen HCT i CR/PR, sammenlignet med patienter som fik allohct i SD/PD, høj-dosis kemoterapi med stamcellestøtte (autohct) eller alene fik kemoterapi (Tsimberidou et al, 2006). Patienterne skal være i CR/PR for den storcellede komponent forud for non-myeloablativ allohct og forventes at kunne holde remissionen indtil forventet GVL effekt ca. 3 mdr. efter allohct. Det forventes at gruppen af transformerede CLL patienter øges i forbindelse med anvendelse af de nye stoffer, hvor netop et af problemerne er øget forekomst af Richter-transformation (Byrd et al, 2013). Rekommandationer for HCT Højdosis terapi med autolog stamcellestøtte: Kan generelt ikke anbefales til CLL patienter. Myeloablativ allohct: Er som hovedregel ikke indiceret pga betydelig TRM Non-myeloablativ allohct: Anbefales/overvejes til egnede transplantationskandidater med lav komorbiditet og i god remission ved én eller flere af følgende tilstande 63

64 a) De novo eller erhvervet 17p deletion/tp53mut med aktiv CLL/ behandlingsindikation i 1ste remission. I fremtiden ofte forudgået af bridging med BCRi/BCLa behandling til god remission iht den Nationale guideline for CLL. c) Ufavorabelt respons (refraktære) på intensiv behandling; (d.v.s. aktiv CLL < 2 år efter afsluttet R-FC (eller R-B, R-FCM) baseret immunokemoterapi). Bridging til eventuel transplantation består af flere muligheder, herunder R-Benda, R- BCRi/BCLa iht den Nationale guideline for CLL. d) Richter-transformation i 1ste CR/PR. Det svære kliniske valg er om den enkelte ultra high risk CLL patient er bedst tjent med at fortsætte med BCRi/BCL2a til progression/transformation eller behandlingen skal fungere som bro til transplantation. Den henvisende læge bør sammen med patienten overveje pro et kontra for fortsat BCRi/BCL2a behandling eller skift til allogen HCT konsolidering, hvilket inkluderer overvejelser angående patient-, sygdom- og transplantation-specifikke risikofaktorer. Angiveligt vil man hos en yngre patient uden for meget komorbiditet, i god remission uden bulky sygdom og med god donor være mere tilbøjelig til at vælge allogen HCT konsolidering end hos den ældre CLL patient med høj komorbiditetsscore, vedvarende bulky sygdom og kun en mismatch MUD donor tilgængelig. Ved transformeret CLL er der endnu ikke set overbevisende effekt af de nye stoffer således dette fortsat er en indikation for allogen HCT i 1ste CR/PR. Se endvidere den Nationale Guideline for CLL (April 2015) samt vejledning fra ERIC og EBMT:Managing high-risk CLL during transition to a new treatment era: stem cell transplantation or novel agents (Dreger et al, Blood. 2014) Referencer: Andersen NS, Lars Vindeløv, Gerard Socie et al, on behalf of the CLL subcommitee, Chronic Malignancies Working Party.The Effect of Non-myeloablative Conditioning (NMA) versus Reduced-intensity Conditioning (RIC) in Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Undergoing Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation (allohct): A Retrospective EBMT Analysis. Bone Marrow Transplantation Vol 48, suppl 2, S16, abstract O153 Brown JR, Kim HT, Armand P, et al. Long-term follow-up of reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: prognostic model to predict outcome.leukemia Feb;27(2):362-9 Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia N Engl J Med Jul 4;369(1):32-42 Dreger P, Döhner H, Ritgen M, Böttcher S, et al Allogeneic stem cell transplantation provides durable disease control in poor-risk chronic lymphocytic leukemia: long-term clinical and MRD results of the German CLL Study Group CLL3X trial.; German CLL Study Group. Blood Oct 7;116(14):

65 Dreger P, Corradini P, Kimby E et al. Indications for allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: the EBMT transplant consensus. Leukemia 2007; 21, Dreger P, Schnaiter A, Zenz T, et al. TP53, SF3B1, and NOTCH1 mutations and outcome of allotransplantation for chronic lymphocytic leukemia: six-year follow-up of the GCLLSG CLL3X trial. Blood Apr 18;121(16): Dreger P, Schetelig J, Andersen N, Corradini P, van Gelder M, Gribben J, Kimby E, Michallet M, Moreno C, Stilgenbauer S, Montserrat E Managing high-risk CLL during transition to a new treatment era: stem cell transplantation or novel agents?; European Research Initiative on CLL (ERIC) and the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Blood Dec 18;124(26): Gribben JG, Zahrieh D, Stephans K, et al. Autologous and allogeneic stem cell transplantations for poor-risk chronic lymphocytic leukemia. Blood Dec 15;106(13): Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111, Herth I, Dietrich S, Benner A, et. The impact of allogeneic stem cell transplantation on the natural course of poor-risk chronic lymphocytic leukemia as defined by the EBMT consensus criteria: a retrospective donor versus no donor comparison. Ann Oncol Jan;25(1) Kharfan-Dabaja MA et al Comparing efficacy of reduced-toxicity allogeneic hematopoietic cell transplantation with conventional chemo-(immuno) therapy in patients with relapsed or refractory CLL: a Markov decision analysis.. Bone Marrow Transplant. (2012) Khouri IF 1, Bassett R, Poindexter N, et al Nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: long-term follow-up, prognostic factors, and effect of human leukocyte histocompatibility antigen subtype on outcome.cancer 2011, Oct 15;117(20): Mortensen BK, Søren L Petersen, Brian Kornblit, et al. Single-institution long-term outcomes for patients receiving nonmyeloablative conditioning hematopoeitic cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia and follicular lymphoma. Eur J Haematol Aug;89(2):151-9 Michallet M, Socié G, Mohty M, et al. Rituximab, fludarabine, and total body irradiation as conditioning regimen before allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for advanced chronic lymphocytic leukemia: long-term prospective multicenter study. Exp Hematol Feb;41(2): Montserrat E, Moreno C, Esteve J, Urbano-Ispizua A, Giné E, Bosch F. How I treat refractory CLL.Blood Feb 15;107(4): Sorror ML, Storer BE, Sandmaier BM et al. Five-year follow-up of Patients With Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia Treated With Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation After Nonmyeloablative Conditioning. J Clinical Oncol. 2008; 26, Stilgenbauer S, Zenz T. Understanding and Managing ultra high risk chronic lymphocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010: Sutton L, Chevret S, Tournilhac O, et al Autologous stem cell transplantation as a first-line treatment strategy for chronic lymphocytic leukemia: a multicenter randomized controlled trial. Blood Mar

66 Tsimberidou AM, O Brien S, Khouri I et al. Clinical outcomes and prognostic factors in patients with Richter s syndrome treated with chemotherapy or chemoimmuno therapy with or without stem-cell transplantation. J Clin Onc 2006, 24, Tsimberidou AM and Keating MJ. Richter s syndrome: Biology, incidence and therapeutic strategies. Cancer 2005; 103,

67 CML CML hos voksne Senest revideret: maj 2015 Responskriterier ved CML Responstype Komplet hæmatologisk respons (CHR) Minimal cytogenetisk respons (minimalt CyR) Minor cytogenetisk respons (minor CyR) Partiel cytogenetisk respons (partiel CyR) Komplet cytogenetisk respons (CCyR) Major cytogenetisk respons (MCyR) Major molekylært respons (MMR) Komplet molekylært respons (CMR) Definition Normal perifer hæmatologi, ingen tegn på ekstramedullær sygdom 66%-95% Ph-positive metafaser 36%-65% Ph-positive metafaser 1% - 35% Ph-positive metafaser 0% Ph-positive metafaser 0% - 35% Ph-positive metafaser 3-log reduktion i BCR-ABL mrna Negativitet for BCR-ABL ved RT-PCR Behandling af CML Vedrørende rekommandationer for valg af TKI-behandling og definitioner for optimalt respons, suboptimalt respons, behandlingssvigt og faresignaler under behandlingen (warnings) henvises til European LeukemiaNet ( Rekommandationer for allo-hct findes revideret i Baccarani et al Referencer vedrørende HCT af CML 1 Tanaka MF, Kantarjian H, Cortes J, Ohanian M, Jabbour E: Treatment options for chronic myeloid leukemia. Expert Opin Pharmacother 2012;13: Pavlu J, Szydlo RM, Goldman JM, Apperley JF: Three decades of transplantation for chronic myeloid leukemia: what have we learned? Blood 2011;117: Baccarani, M., et al. "European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013." Blood (2013): Smith CC, Shah NP: Tyrosine kinase inhibitor therapy for chronic myeloid leukemia: approach to patients with treatment-naive or refractory chronic-phase disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011: Hochhaus A: Educational session: managing chronic myeloid leukemia as a chronic disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011: Melo JV, Ross DM: Minimal residual disease and discontinuation of therapy in chronic myeloid leukemia: can we aim at a cure? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011:

68 LYMFOMER Lymfoblastært lymfom Senest revideret: maj 2015 Lymfoblastært lymfom udgør ca 2% af alle NHL hos voksne, og 85-90% er af T-celle fænotype. Median alderen er på år. Der er ingen biologiske faktorer, der adskiller lymfomet fra akut lymfoblastær leukæmi. Prognostiske faktorer Der findes ingen data om sikre prognostiske faktorer, selvom knoglemarvs infiltration og CNSaffektion i nogle studier peger i retning af nedsatte overlevelsesrater. Alderskorrigeret IPI har ikke kunnet forudsige overlevelseschancer. Der har derfor ikke kunnet opstilles valide risikomodeller for terapistrategier (Portell 2012, Hoelzer, ). Behandlingsmodaliteter Kemoterapi Kemoterapien har omfattet lymfom regimer (Le Gouill og en række andre studier) og ALL regimer. Der foreligger ingen sammenlignende undersøgelser, men nogle af de bedste resultater er set med ALL regimer (inkluderende intensiv induktion, CNS-profylakse, konsolidering og vedligeholdelsesfase) med CR-rater på op til 93% og sygdomsfri overlevelse på 62% (Portell 2012 Thomas ; Hoelzer ). Autolog transplantation i 1. CR Flere enkelt center studier har anvendt auto-kmt som konsolidering efter remissions inducerecnde kemoterapi og resulteret i sygdomsfri overlevelsesrater på 60-77% (Morel 1992; Verdonck ; Jost ; Bouabdallah ). Der foreligger en enkelt prospektiv randomiseret undersøgelse (EBMT+UK lymphoma group),der sammenlignede auto-kmt med konventionel kemoterapi. 119 patienter indgik i studiet, 98 var egnede til randomisering, men kun 65 blev aktuelt randomiseret. Tre-års relapsfri overlevelse i auto-kmt gruppen var 55% mod 24% i kemoterapi armen (p=0.065), mens total overlevelse var 56% mod 45% (NS). En del af patienterne i kemoterapi armen gennemløb dog auto-kmt i 2. remission (Sweetenham )..I et studie fra British Columbia (Song 2007) med 34 pt, gik 29 videre umiddelbart efter induktion til transplantation (Auto/allo), hvor alle overlevelsen efter 4 år var 79% (EFS73%). 68

69 Autolog transplantation i 2. CR eller ved refraktær sygdom I samme EBMT studie (41 patienter) fandtes en total overlevelse (6 år) på 30% hos patienter i 2. CR sammenlignet med 15% hos refraktære patienter (Sweetenham ). Allogen transplantation i 1. CR Der foreligger kun få rapporter omfattende små patientgrupper. Eneste prospektive data stammer fra ovennævnte EBMT/UK studie, hvor en lille gruppe på 12 patienter blev allotransplanteret med en 3 års overlevelse på 58%. Fra de små enkelt-studier er der fundet tilsvarende overlevelsesrater. En retrospektiv parret undersøgelse i EBMT regi af allogent transplanterede patienter (314) sammenholdt med autotransplanterede viste en bedret overlevelse for autogruppen til trods for en højere relapsrate i denne (Peniket 2003). Den totale overlevelsesrate for allo-kmt gruppen var 31%. En sammenlignende IBMTR/ABMTR undersøgelse af allotransplanterede (74 ptt) med autotransplanterede (128 ptt) viste ingen forskel i lymfomfri overlevelse eller total overlevelse (Levine ). Rekommandationer for KMT ved lymfoblastært lymfom Primær behandling: Autotransplantation som afsluttende konsolidering i 1.CR efter aggressiv induktionskemoterapi eller konventionel, komplet ALL behandling omfattende konsoliderende kemoterapi og langvarig vedligeholdelsesfase må formentlig anses som ligeværdige. De sparsomme resultater vedrørende allogen transplantation som konsoliderende behandling i 1.CR og den betydelige procedurerelaterede mortalitet og morbiditet forbundet hermed indebærer at der kun hos yngre patienter med søskendedonor og påviselig MRD kan gøres overvejelser vedr. allogen transplantation. Efter relaps: Patienter med kemoterapifølsomt tilbagefald af lymfoblastært lymfom bør tilbydes højdosisbehandling og stamcelletransplantation, primært allogen hvis alder og donor tilgængelighed tillader det, ellers autolog. Refraktær sygdom: Sweetenham et al. påviste 15% langtidsoverlevelse efter autolog stamcelletransplantation, hvilket ikke afviger fra resultaterne ved andre lymfomtyper i refraktær fase. Behandlingen må opfattes som eksperimentel. 69

70 Der er ingen data, der indicerer at minitransplantation har en plads i behandlingen af lymfoblastært lymfom Referencer: Review Portell CA, Sweetenham JW. Adult lymphoblastic lymphoma. Cancer J. 2012;18(5): Hoelzer D, Gökbuget N (2003). Treatment of lymphoblastic lymphoma in adults, Best practice & Research Clinical Haematology, 15, Kemoterapi: Hoelzer D, Gökbuget N, Digel W, Faak T et al (2002). Outcome of adult patients with T-lymphoblastic lymphoma treated according to protocols for acute lymphoblastic leukaemia. Blood, 99, Le Gouill S, Lepretre S, Briere J, Morel P et al (2003). Adult lymphoblastic lymphoma : a retrospective analysis of 92 patients under 61 years included in the LNH87/93 trials. Leukemia, 17, Thomas D, O Brien S, Cortes J, Giles FJ et al (2004). Outcome with the hyper-cvad regimens in lymphoblastic lymphoma. Blood, 104, Autolog KMT: Morel P, Lepage E, Brice P et al (1992). Prognosis and treatment of lymphoblastic lymphoma in adults. A report on 80 patients. J Clin Oncol,10, Verdonck LF, Dekker AW, de Gast GC et al. (1992). Autologous bone marrow transplantation for advanced stage adult lymphoblastic lymphoma in first complete remission. J Clin Oncol,10, Jost LM, Jacky E, Dommann-Scherrer et al (1995). Short-term weekly chemotherapy followed by high-dose therapy with autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic and Burkitt s lymphomas in adult patients. Ann Oncol, 6, Bouabdallah R, Xerry L, Bardout V et al (1998). Role of induction chemotherapy and bone marrow transplantation in adult lymphoblastic lymphoma: report on 62 patients from a single center. Ann Oncol, 9, Sweetenham J, Santini G, Qian W, Guelfi M et al (2001). High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation versus conventional-dose consolidation/maintenance therapy as postremission therapy for adult patients with lymphoblastic lymphoma: results of a randomized trial of the European Group for Blood and Marrow Transplantation and the United Kingdom Lymphoma Group. J Clin Oncol, 19,

71 Song KW, Barnett MJ, Gascoyne RD, et al. Primary therapy for adults with T-cell lymphoblastic lymphoma with hematopoietic stem-cell transplantation results in favorable outcomes. Ann Oncol. 2007;18: Sweetenham J, Liberti G, Pearce R, Taghipour G, Santini G, Goldstone AH. High-dose therapy and autologous bone marrow transplantation for adults with lymphoblastic lymphoma: Results of the European Group for Bone Marrow Transplantation J Clin Oncol 1994;12: Allogen KMT: Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G, Cordonnier C et al (2003). An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous transplantation. Bone Marrow Transplant.,31, Gross TG, Hale GA, He W, Camitta BM, Sanders JE, Cairo MS, Hayashi RJ, Termuhlen AM, Zhang MJ, Davies SM, Eapen M. Hematopoietic stem cell transplantation for refractory or recurrent non-hodgkin lymphoma in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant Feb;16(2): Levine JE, Harris RE, Fausto R, Loberiza Jr et al (2003). A comparison of allogeneic and autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic lymphoma. Blood, 101,

72 BURKITT'S LYMFOM Senest revideret: maj 2015 Burkitt lymfom er et høj-aggressivt modent B-celle lymfom, der ofte præsenterer sig med ekstranodale foci og/eller som akut leukæmi, også ofte med CNS-affektion. Ses hyppigst hos yngre voksne. Primær behandling Kemoterapi Princippet i den primære behandling er kortvarig, men intensiv multiagens kemoterapi, omfattende aggressiv CNS-profylakse med højdosis-methotrexat og højdosis Ara-C. Prognostiske faktorer som alder, stadium, KM-infiltration og CNS-affektion, LDH og abdominal sygdom afgør massiviteten af behandlingen. Typiske behandlingsregimer er BFM (Reiter ; Hoelzer ), Codox-M / IVAC (Magrath) og Hyper C-VAD (Thomas). Med disse regimer opnås CR-rater på 75-90% og total overlevelse på 50-70% hos voksne, dog med betydelig variation afhængig af alder (Wästerlid) Tillæg af det monoklonale antistof mod CD20 (Rituximab) har yderligere bedret prognosen (Thomas) Autotransplantation i 1.CR Adskillige undersøgelser på små patientgrupper har inkorporeret auto-sct up-front i behandlingsregimer for BL. Ingen af disse studier har til dato givet bedre resultater end ovennævnte kortvarige intensive kemoterapi regimer, og der har ikke kunnet opstilles overbevisende risikomodeller til identifikation af indikationer for transplantation i 1. CR. I et retrospektivt EBMT studie på 117 patienter fandtes 3 års OS på 72% og eneste prognostiske faktor for resultatet i 1. CR var sygdoms bulk (Sweetenham). Smeland fandt ens progressionsfri overlevelsesrater (70-73%) hos patienter i 1. CR, behandlet enten med BFM-regime eller mindre aggressivt regime og efterfølgende konsolidering med autotransplantation. En opgørelse fra IBMTR har registreret lav anvendelse af autolog HCT siden For patienter i CR1 var 5-års OS 83% og 31% for pt. som ikke var i CR1. Allogen transplantation i 1. CR Der er ingen sikre holdepunkter for GVL-effekt. I et retrospektivt EBMT studie på 71 patienter fra (Peniket) fandtes 4 års OS på 34,9% med en høj TRM. Sygdomsstatus på transplantationstidspunktet var af signifikant betydning for overlevelsen, og i patientgruppen kunne der påvises kemoresistens på 20 % ved indgang i transplantationsforløbet. En parret analyse auto-/allo transplantation viste bedre total overlevelse for autotransplantation sammenlignet med allotransplantation og med ingen forskel i relapsrater mellem de 2 grupper. Maramattom (IBMTR) fandt 5-års OS på hhv 53% og 20% for CR1 og non-cr1 patienter. Den hyppigste dødsårsag var progressiv lymfomsygdom 72

73 Efter relaps og ved refraktær sygdom Kemoterapi, autolog- og allogen transplantation Manglende opnåelse af 1. CR er et dårligt prognostisk tegn, og få patienter responderer på 2. linie kemoterapi. Afgørende for behandlingsudfaldet i relapsfasen er kemosensitiviteten. Således fandtes i ovennævnte EBMTmateriale (Sweetenham) en overlevelse på 37 % ved kemosensitivt relaps og 7 % ved refraktær sygdom ved autotransplantation. Resultaterne ved allogen transplantation var ikke bedre (Peniket). Ved opnået 2. CR på kemoterapi er der behov for hurtig konsolidering. Den manglende evidens for GVLeffekt medfører derfor at hos patienter uden knoglemarvsinfiltration og uden søskendedonor foretrækkes autotransplantation frem for søgning af fremmed donor, hvilket ofte indebærer betydelig forsinkelse i behandlingsstrategien. Minitransplantation er der på grund af det progressive sygdomsforløb og den manglende GVLeffekt ingen indikation for. Rekommandationer for transplantation ved Burkitt lymfom/-leukæmi. Primær behandling Den primære behandling er kortvarig, men intensiv multiagens kemoterapi, omfattende aggressiv CNS-profylakse. Der er ikke indikation for autolog- eller allogen transplantation i 1.CR. Efter relaps Ved kemosensitivt relaps er der indikation for auto- eller allogen transplantation afhængig af alder eller donorforhold. Behovet for hurtig konsolidering vil ofte indebære at autotransplantation vil blive foretrukket. Refraktær sygdom Resultaterne af alle former for behandling er dårlige og autolog- eller allogen transplantation er eksperimentel. Der ingen indikation for minitransplantation. Referencer: Review Blum K A, Lozanski C, Byrd J C (2004).Adult Burkitt leukaemia and lymphoma. Blood, 104, Kemoterapi Reiter A, Schrappe M, Parwaresch R et al (1995) Non-Hodgkins lymphomas of childhood and adolescence: results of treatment stratified for biologic subtypes and stage: a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group. J Clin Oncol,13, Hoelzer D, Walewski J, Döhner H, Viardot A, Hiddemann W, Spiekermann K, Serve H, Dührsen U, Hüttmann A, Thiel E, Dengler J, Kneba M, Schaich M, Schmidt-Wolf IG, Beck J, Hertenstein B, Reichle A, Domanska-Czyz K, Fietkau R, Horst HA, Rieder H, Schwartz S, Burmeister T, Gökbuget N; German Multicenter Study Group for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. Improved outcome of adult Burkitt lymphoma/leukemia with rituximab and chemotherapy: report of a large prospective multicenter trial. Blood. 204 Dec 8;24(26):

74 Magrath I, Adde M, Shad A et al (1996). Adults and children with small non-cleaved lymphoma have a similar excellent outcome when treated with the same chemotherapy regimen. J Clin Oncol,14, Thomas D, Cortes J, O Brien S, et al ( 1999 ). Hyper-CVAD program in Burkitts type adult acute lymphoblastic leukaemia. J Clin Oncol, 17, Thomas DA, Faderl S, O Brien et al (2006). Chemoimmunotherapy with hyper-cvad plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukaemia. Cancer, 106, Wästerlid T, Brown PN, Hagberg O, Hagberg H, Pedersen LM, D'Amore F, Jerkeman M. Impact of chemotherapy regimen and rituximab in adult Burkitt lymphoma: a retrospective population-based study from the Nordic Lymphoma Group. Ann Oncol Jul;24(7): Autolog transplantation Sweetenham J, Pearce R, Taghipour G, Blaise D, et al (1996). Adult Burkitt s and Burkitt-like non-hodgkin s lymphoma: outcome for patients treated with high-dose therapy and autologous stem-cell transplantation in first remission or at relapse: results from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol, 14, Nademanee A, Molina A, O'Donnell MR et al (1997). Results of high-dose therapy and autologous bonemarrow/stem-cell transplantation during remission in poor-rsik intermediate and high-grade lymphoma: International Index high and high-intermediate group. Blood, 90, Smeland S, Blystad AK, Kvaloy SO, Ikonomou IM et al (2004). Treatment of Burkitt s/burkitt-like lymphoma in adolescents and adults: a 20-year experience from the Norwegian Radium Hospital with the use of three successive regimens. Ann Oncol, 15, Allogen transplantation Van Besien KW, Mehra RC, Giralt SA, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for poor-prognosis lymphoma: response, toxicity and survival depend on disease histology. Am J Med 1996; 100: Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G, Cordonnier C et al. An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relaps rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous transplantation. Bone Marrow Transplant.2003, 31, Gross TG, Hale GA, He W, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for refractory or recurrent non-hodgkin lymphoma in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16: Maramattom LV, Hari PN, Burns LJ, et al. Autologous and allogeneic transplantation for burkitt lymphoma outcomes and changes in utilization: a report from the center for international blood and marrow transplant research. Biol Blood Marrow Transplant ;19(2):

75 Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) Senest revideret: maj 2015 DLBCL er med en incidens på 8/ /år den hyppigste undertype af NHL. Medianalderen er 64 år og M:F ratio er 1,4:1. Prognostiske faktorer: Internationale prognostiske index (IPI): Følgende faktorer indgår: Alder > 60 år Ekstranodal involvering >1 lokalisation LDH > øvre referencegrænse Performance status 2-4 Stadium III-IV I det aldersjusterede IPI (aaipi) (18-60 år) indgår kun de 3 sidstnævnte af de 5 faktorer. Primær behandlingen: For lokaliserede lymfomer betragtes 3 x R-CHOP-21 + IF-RT stadig som standardbehandlingen. Ved mere avanceret sygdom gives 6 x R-CHO(E)P-14/21. Responsraten er >85%, og 5-års overlevelsen for hele gruppen er ca 55% i Danmark. For aldersgruppen år er 3-års overlevelsen ca 80%, mens den for ældre er 54%.. Resultaterne fra behandling af patienter som har c-myc, evt som double hit er fortsat en betydelig udfordring, hvor man ikke har opnået øgning i overlevelse i samme grad som i de øvrige patienter. Flere undersøgelser (Haioun og van Immhof) peger på at denne patientgruppe kan profitere at autolog transplantation som led i primærbehandlingen. Imidlertid har meta-analyse demonstreret at der ikke er nogen effekt på overlevelsen (Strehl et al). Autolog KMT I 1995 rapporterede Philip et al at patienter med DLBCL som udvikler med kemosensitivt 1. recidiv har ca. 45 % sygdomsfri overlevelse efter højdosis behandling med autolog KMT. For en mindre del af patienterne er dette imidlertid ikke muligt, på grund af at patienterne ikke kan stamcellemobiliseres ligesom lymfominfiltration i knoglemarven kan reducere muligheden for en succesfuld høst. Coral-studiet har ikke kunnet påvise en forskel i respons på behandlingsregimerne R-ICE og R-DHAP, men demonstrerede at resultaterne af høj-dosis behandlingen er ringere for patienter som fik Rituximab som en del af 1. liniebehandlingen. Rekommandation: Der er ikke indikation for autolog transplantation som led i primærbehandlingen. 75

76 Hos patienter < 60 år med IPI > 2 kan autolog transplantation dog overvejes som led i primærbehandlingen, såfremt det sker i protokolleret sammenhæng. Patienter < 65 (70) år som udvikler recidiv og patienter som er refraktære på primærbehandlingen bør tilbydes høj-dosis behandling med efterfølgende autolog KMT, såfremt patienten udviser kemosensitivitet på relapsbehandlingen og der mindst opnås PR på denne behandling. Standard allogen KMT Patienter som udvikler recidiv efter autolog KMT har en dårlig prognose med en median overlevelse på mindre end 1 år (Vose et al, Paltiel et al). Dhedin et al rapporterede i patienter (53% DLBCL) som gennemgik konventionel allogen KMT. Medianalderen var 35 år, For patienter transplanteret i CR(n=22) var overlevelsen 76 % efter 5 år (60 % EFS). I et EBMT studie rapporteret af Peniket et al fandt man efter 4 år PFS på 39% og TRM på 33%. Kemosensitiv sygdom på transplantationstidspunktet er vist at have betydning for prognosen (Jones et al, Seropian et al). Flere studier bekræfter at patienter med initiel remissionsvarighed < 12 mdr har signifikant øget recidiv risiko post allo-sct. Freytes et al har i multivarians analyse vist at udover donor forhold og konditionering er performance score og sygdomsstatus af betydning overlevelse og sygdomsudviklingen. Rekommandation: Yngre patienter (alder < 45) som udvikler kemosensitivt recidiv mindst 12 måneder efter autolog KMT eller patienter med recidiv hvor man ikke har kunnet høste stamceller mhp. autolog transplantation. Mini allogen transplantation. Der foreligger nu flere publikationer som beskiver mini allogen transplantion specifikt for DLBCL. Morris har beskrevet 37 aggressive lymfomer, hvoraf 22 var Diffust storcellede B- celle lymfomer. Efter 4 år havde ca 70% udviklet recidiv, 5 års overlevelsen var 36%. Sirvent fandt en overlevelse på 48% efter 22 mdr, blandt 51 patienter, 23 er fortsat i CR. Escalón et al har rapporteret en progressions fri overlevelse på 95%, hvor kemosensitivitet var inklusionkriteriet i undersøgelsen af patienter med recidiv efter autolog KMT. I kontrast hertil har Branson rapporteret 38 patienter som ikke opnåede varig remission efter autolog KMT. Efter 14 måneder var overlevelsen 53%, og efterfølgende udviklede flere recidiv uden opnåelse af plateau i den sygdomsfrie overlevelse. Van Kampen publicerede i 2011 EBMT resultater fra 101 patienter med DLBCL, hvoraf 64 havde modtaget RIC. NRM efter 24 måneder var 20% mens ca. 30% havde udviklet recidiv efter 24 måneder, hvilket medførte en OAS på 52% 36 mdr efter tranplantationen.. Rekommandation: 76

77 Patienter < 70 år som udvikler kemosensitivt recidiv efter autolog KMT eller hvor man ikke har kunnet høste stamceller mhp. autolog transplantation. Referencer Branson K, Chopra R, Kottaridis PD, McQuaker G, Parker A, Schey S, Chakraverty RK, Craddock C, Milligan DW, Pettengell R, Marsh JC, Linch DC, Goldstone AH, Williams CD, Mackinnon S. Role of nonmyeloablative allogeneic stem-cell transplantation after failure of autologous transplantation in patients with lymphoproliferative malignancies. J Clin Oncol. 2002;20(19): Corradini, P., Tarella, C., Olivieri, A., Gianni, A.M., Voena, C., Zallio, F., Ladetto, M., Falda, M., Lucesole, M., Dodero, A., Ciceri, F., Benedetti, F., Rambaldi, A., Sajeva, M.R., Tresoldi, M., Pileri, A., Bordignon, C. & Bregni, M. (2002) Reduced-intensity conditioning followed by allografting of hematopoietic cells can produce clinical and molecular remissions in patients with poor-risk hematologic malignancies. Blood, 99, Dhedin, N., Giraudier, S., Gaulard, P., Esperou, H., Ifrah, N., Michallet, M., Milpied, N., Rio, B., Cahn, J.Y., Molina, L., Laporte, J.L., Guilhot, F. & Kuentz, M. (1999) Allogeneic bone marrow transplantation in aggres-sive non-hodgkin's lymphoma (excluding Burkitt and lymphoblastic lymphoma): a series of 73 patients from the SFGM database. Societ Francaise de Greffe de Moelle. British Journal of Haematology, 107, Freytes CO, Loberiza FR, Rizzo JD, Bashey A, Bredeson CN, Cairo MS, Gale RP, Horowitz MM, Klumpp TR, Martino R, McCarthy PL, Molina A, Pavlovsky S, Pecora AL, Serna DS, Tsai T, Zhang MJ, Vose JM, Lazarus HM, van-besien K. Myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients who experience relapse after autologous stem cell transplantation for lymphoma: a report of the International Bone Marrow Transplant Registry. Blood Dec 1; 104(12): Guglielmi C, Gomez F, Philip T, Hagenbeek A, Martelli M, Sebban C, Milpied N, Bron D, Cahn JY, Somers R, Sonneveld P, Gisselbrecht C, VanDerLelie H, Chauvin F. Time to relapse has prognostic value in patients with aggressive lymphoma enrolled onto the Parma trial. J-Clin-Oncol ; 16(10): C Haioun, E Lepage, C Gisselbrecht, Y Bastion, B Coiffier, P Brice, A Bosly, B Dupriez, C Nouvel, H Tilly, P Lederlin, P Biron, J Briere, P Gaulard, F Reyes. Benefit of autologous bone marrow transplantation over sequential chemotherapy in poor-risk aggressive non-hodgkin's lymphoma: updated results of the prospective study LNH87-2. Groupe d'etude des Lymphomes de l'adulte. JCO 1997: 15; Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G et al. An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedurerelated mortality rate than autologous transplantation. Bone Marrow Transplant 2003; 31: Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, Somers R, Van der Lelie H, Bron D, Sonneveld P, Gisselbrecht C, Cahn JY, Harousseau JL, et al.: Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemo-sensitive non-hodgkin s lymphoma. N Engl J Med; 333: , Rezvani AR, Storer B, Maris M, Sorror ML, Agura E, Maziarz RT, Wade JC, Chauncey T, Forman SJ, Lange T, Shizuru J, Langston A, Pulsipher MA, Sandmaier BM, Storb R, Maloney DG. Nonmyeloablative allogeneic 77

78 hematopoietic cell transplantation in relapsed, refractory, and transformed indolent non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol Jan 10;26(2): Strehl J, Mey U, Glasmacher A, Djulbegovic B, Mayr C, Gorschluter M, Ziske C, Schmidt-Wolf IG.High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation as first-line therapy in aggressive non-hodgkin's lymphoma: a meta-analysis. Haematologica 2003 Nov;88(11): Thomson KJ, Morris EC, Bloor A, Cook G, Milligan D, Parker A, Clark F, Yung L, Linch DC, Chakraverty R, Peggs KS, Mackinnon S. Favorable long-term survival after reduced-intensity allogeneic transplantation for multiple-relapse aggressive non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol Jan 20;27(3): van Kampen RJ, Canals C, Schouten HC, Nagler A, Thomson KJ, Vernant JP, Buzyn A, Boogaerts MA, Luan JJ, Maury S, Milpied NJ, Jouet JP, Ossenkoppele GJ, Sureda A. Allogeneic stem-cell transplantation as salvage therapy for patients with diffuse large B-cell non-hodgkin's lymphoma relapsing after an autologous stem-cell transplantation: an analysis of the European Group for Blood and Marrow Transplantation Registry. J Clin Oncol ;29:

79 Mantle cell lymfom Senest revideret maj 2015 Mantle cell lymfom (MCL) udgør 5% af non-hodgkin lymfomer. Medianalderen på diagnosetidspunktet er ca. 65 år. MCL anses generelt som uhelbredelig og med hurtig sygdomsprogression. Medianoverlevelse på 3-4 år i mange serier. Nye meget lovende behandlingsmuligheder, bl.a. B-Celle Receptor hæmmere (ibrutinib), introduceres i disse år til 2. liniebehandling af MCL (Wang et al, 2013). Autolog HCT: CHOP efterfulgt af høj-dosis behandling med TBI og CTX har, i ét prospektivt randomiseret studie (Dreyling et al 2005), vist at forlænge den progressionsfri overlevelse (median=3,3 år), men uden plateaufase, og ikke totaloverlevelsen (formentlig grundet overkrydsning af failures til transplantationsarmen). Dette studie gjorde autohct til standardbehandling af st. II-IV MCL < 66 år. Flere fase 2 studier tyder på at R-CHOP induktion ikke er sufficient, herunder Nordisk MCL-1 protokol (Andersen et 2003), men at medinddragelse af cytosar og rituximab i induktionsregimet og som in-vivo purging kan forbedre resultaterne (Lefrere et al 2002, Gianni et al 2005). I Nordisk MCL-2 protokol sås efter alternerende R-MaxiCHOP og R-Cytosar forud for autohct lovende 6-års progression-fri overlevelse på 66% og totaloverlevelse på 70%, og få sene relaps (Geisler et al 2008, 2012). I flere studier ses signifikant nedsat overlevelse hos patienter med højt MIPI-score. Risikotilpassede strategier afventes. Det samme gælder for PET positivitet (Magnusson et al, 2014). Med en median follow-up på 27 måneder viser en prospektiv randomiseret undersøgelse fra European MCL Network: R-CHOP vs R-DHAP, begge efterfulgt af autohct nu også forbedret CR rater og øget TTP efter R-DHAP uden tegn på øget NRM (3 vs 4%) (Hermine et al, 2010). Registerdata fra både EBMT og CIBMTR tyder på at resultaterne af autohct i CR1 er bedre end PR1 og CR2 (Vandenberghe et al, 2003, Fenske et al, 2014). Pga høj relapsrate efter autohct er preemptiv- og vedligeholdelses-behandling (med f.eks. rituximab) forsøgt og fundet af betydning for PFS, men ikke OS og randomiserede studier afventes (Andersen et al, 2009, Dietrich et al, 2014). Allogen HCT: GvL ved MCL: En GvL effekt ved MCL er dokumenteret/antydet med kliniske responsdata, hvor der, i modsætning til efter autosct, er set signifikante plateaus (20-50%) i progressionsfri overlevelseskurver i flere (men ikke alle) studier, samt ved respons på ophør af immunosuppressiv beh. og DLI, og kronisk GvH er fundet associeret med nedsat relapsrate (Khouri et al 1999, Maris et al 2004 og opdateret af Sorror et al ASH2008, Tam et al 2009) Myeloablativ allohct: 79

80 Medianalder på 65 år og/eller tidligere autohct har gjort de fleste MCL patienter uegnede til myeloablativ konditionering. I mindre studier (Popplewell et al 2004, Rifkind et al 2005, Laudi et al 2006) sås TRM af størrelsesordnen op til 30-50%. Medianalderen i disse materialer er år. I nyere studier af allogen HCT ved MCL er der ofte inkluderet få tilfælde af højt selekterede myeloablativ allogen HCT patienter blandt en større population af nonmyeloablativ konditionerede. Disse repræsenterer ofte unge patienter, hvor autohct ikke har været en mulighed (Kruger et al, 2014). Ved refraktær sygdom sås dog selv efter myeloablativ allogen HCT signifikant dårligere overlevelse med både øget TRM og relapsrate (Vandenberghe et al 2000, Khouri et al 2002). I et studie fra CIBMTR (Hamadami et al, 2013) sås 3 års NRM på 45% og PFS på 25% hos kemorefraktære (<CR/PR) MCL patienter uden forskel i udbytte efter hhv myeloablativ versus reduced intensity konditionering. Her sås endvidere relapstilfælde efter 3 år med kun få langtidsoverlevere. Konklusion: Data er relativt sparsomme, men den høje medianalder på diagnosetidspunktet, tidligere behandling med autohct og høj TRM, taler imod myeloablativ allogen HCT i langt de fleste tilfælde. Non-myeloablativ allohct: Et stort registerstudie fra EBMT 2006 (Robinson et al 2006) af 180 non-myeloablativ (Flu/TBI: 80%) allohct MCL patienter (medianalder: 52 år, kemofølsom: 80%, tidl autosct: 40%) viste dag100 og 3-års TRM på hhv 13 og 41%, dvs mange sene toksiske dødsfald, hyppigste årsag: sepsis og/eller GvH-relaterede årsager. Relapsrater hhv. 1 år og 4 år: 26% og 29%. Samlet 5-års overlevelsen: 31%. Der var ingen forskelle mellem beslægtede og MUD donorer. Nyere større studier viser bedre TRM (10-25%), progressionfri (ca %) og total (ca %) overlevelse (Gouill et al 2012 (n=70), Maris et al 2004, opdateret af Sorror et al 2008 (n=53) og Tam et al 2009 (n=35)). I Seattle-serien sås TRM på hhv. 17% og 41% ved HCT co-morbidity scores 0-2 vs 3 (Sorror et al 2008). I OSHO studiet fra Krüger et al (2014) hvor man prospektivt undersøgte effekten af non-myeloablativ allogen HCT ved både relaps/refraktære og de-novo MCL patienter, som havde responderet på induktionsbehandlingen (85%), og fandt estimeret 5 års PFS og OS på hhv 67 og 73%. Kun 5 ud af 33 (7%) transplanterede fik relaps. 5 års overall mortality var 24%. QoL betydende CGVHD formodes at nærme sig 25%. Der ses generelt signifikant bedre overlevelse blandt kemofølsomme patienter i CR/PR (Gouill et al 2012, Robinson et al 2008), med 3-års totaloverlevelse for patienter i CR, PR eller andet (stable, progressive, refractory) på transplantationstidspunktet på hhv. 59%, 36% og 17% (Gouill et al 2012). I Seattle-serien var 21 patienter med refraktær (<CR/PR) sygdom, hvoraf 12 opnåede CR, 2 stable disease og 7 progression. Derimod var 5-års relapsraten hos Seattle patienterne med eller uden LN 5 cm. hhv. 47% vs 14% (Sorror et al 2008). Betydning af tidligere autohct er ikke eentydig, men i flere større studier uden afgørende indflydelse. Udbyttet af tandem auto/allo HCT ved højrisikopatienter er endnu uafklaret, men gennemført i mindre studier (Crocchiolo et al, 2013). Et nyt EBMT registerstudier viser at relaps under 12 måneder efter autohct medfører et signifikant dårligere udbytte, sv.t. 2 års OS <10% efter allogen HCT (Dietrich et al, 2014) 80

81 Effekten af forskellige non-myeloablative/reduced intensity konditioneringsregimer inkl. +/- rituximab er ikke afklaret. Flere kemoterapiregimer er effektive ved MCL, herunder rituximab kombineret med fludarabine/cyclofosfamid eller Ara-C holdige regimer, men ofte af kortere varighed ved MCL. Konsolidering synes derfor nødvendig hos en stor andel af patienterne, herunder med nonmyeloablativ/reduced intensity konditionering allohct, og bedst udbytte heraf fås hos kemofølsomme patienter (CR/PR) med remissionsvarigheder, der tillader fuld udvikling af GvL (> 3 måneder efter transplantation). Om dette gælder for patienten i 2. eller 3. remission er individuelt og afhængig af tidligere regimer. De nye stoffer, som fx ibrutinib, har indtil videre indikation som 2. liniebehandling ved MCL og spiller derfor en sekundær rolle i forhold til first line autohct. Men ved non-myeloablativ allohct er spørgsmålet, som ved CLL, om man ved god respons på disse nye stoffer skal stile mod allohct ( bridge to transplant ) eller udsætte allohct til progression og håbe at ny salvageterapi på det tidspunkt kan opnå ny remission forud for allohct. Igen må man hos den enkelte patient overveje pro et kontra for BCRi og transplantation. Som ved CLL er der patient-, sygdom- og transplantation-specifikke risikofaktorer der taler for og imod (se under CLL) Rekommandationer for HCT AutoHCT: Førstelinieterapi hos yngre (<66 år) stadie II-IV MCL patienter. Myeloablativ allohct: Er som hovedregel ikke indiceret pga betydelig TRM. Non-myeloablativ allohct: 2.-3.CR/PR Referencer: Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med Aug 8;369(6): AutoHCT: Andersen NS, Pedersen L, Elonen E et al. Primary treatment with autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: outcome related to remission pretransplant. Eur J Haematol 71:73-80, 2003 Andersen NS, Pedersen LB, Laurell A, et al: Preemptive treatment with rituximab of molecular relapse after autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2009 epub ahead of press Dietrich S, Weidle J, Rieger M et al: Rituximab maintenance therapy after autologous stem cell transplantation prolongs progression-free survival in patients with mantle cell lymphoma.leukemia Mar;28(3):708-9 Dreyling M, Lenz G, Hoster E, et al Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle- 81

82 cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood Apr 1;105(7): Dreyling M, Hoster E, Hermine O. European MCL Network: An Update on Current First Line Trials. Blood 110, 2007 (Abstract 388) Fenske TS, Zhang MJ, Carreras J, et al. Autologous or reduced-intensity conditioning allogeneic hematopoietic cell transplantation for chemotherapy-sensitive mantle-cell lymphoma: analysis of transplantation timing and modality. J Clin Oncol Feb 1;32(4): Gianni AM, Magni M, Martelli M, et al. Long-term remission in mantle cell lymphoma following high-dose sequential chemotherapy and in vivo rituximab-purged stem cell autografting (R-HDS regimen). Blood Jul 15;102(2): Geisler CG, Kolstad A, Laurell A, et al. Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma after intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: a nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood 112: , 2008 Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al; Nordic Lymphoma Group. Nordic MCL2 trial update: six-year follow-up after intensive immunochemotherapy for untreated mantle cell lymphoma followed by BEAM or BEAC + autologous stem-cell support: still very long survival but late relapses do occur. Br J Haematol Aug;158(3): Erratum in: Br J Haematol Sep;158(6):815-6 Magnusson E, Cao Q, Linden MA, et al. Hematopoietic cell transplantation for mantle cell lymphoma: predictive value of pretransplant positron emission tomography/computed tomography and bone marrow evaluations for outcomes. Clin Lymphoma Myeloma Leuk Apr;14(2): Olivier Hermine, Eva Hoster, Jan Walewski, et al. Alternating Courses of 3x CHOP and 3x DHAP Plus Rituximab Followed by a High Dose ARA-C Containing Myeloablative Regimen and Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT) Is Superior to 6 Courses CHOP Plus Rituximab Followed by Myeloablative Radiochemotherapy and ASCT In Mantle Cell Lymphoma: Results of the MCL Younger Trial of the European Mantle Cell Lymphoma Network (MCL net) Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2010; 116: 110. Lefrere F, Delmer A, Suzan F et al. Sequential chemotherapy by CHOP and DHAP regimens followed by highdose therapy with stem cell transplantation induces a high rate of complete response and improves event-free survival in mantle cell lymphoma: a prospective study. Leukemia 16: , 2002 AlloHCT GVL: Khouri IF, Lee MS, Romaguera J, Mirza N, Kantarjian H, Korbling M, Albitar M, Giralt S, Samuels B, Anderlini P, Rodriguez J, von Wolff B, Gajewski J, Cabanillas F, Champlin R. Allogeneic hematopoietic transplantation for mantle-cell lymphoma: molecular remissions and evidence of graft-versus-malignancy. Ann Oncol. 1999;10: Maris MB, Sandmaier BM, Storer BE, Chauncey T, Stuart MJ, Maziarz RT, Agura E, Langston AA, Pulsipher M, Storb R, Maloney DG. Allogeneic hematopoietic cell transplantation after fludarabine and 2 Gy totalbody irradiation for relapsed and refractory mantle cell lymphoma. Blood Dec 1;104(12): Sorror ML, Storer B, Sandmaier BM, Maris M, et al. Sustained Graft versus lymphoma effect among patients with mantle cell lymphoma given non-myeloablative hematopoietic cell transplantation. 2008, ASH abstract 2147 Tam CS, Bassett R, Ledesma C, Korbling, (..Khouri I) et al. Mature results of the M. D. Anderson cancer center risk adapted transplantation strategy in mantle cell lymphoma. Blood. 2009, 113: Myeloablativ allohct: Armitage JO. Allotransplants for mantle cell lymphoma: Ann Oncol 2002;13:9a 82

83 Hamadani M, Saber W, Ahn KW, et al Allogeneic hematopoietic cell transplantation for chemotherapyunresponsive mantle cell lymphoma: a cohort analysis from the center for international blood and marrow transplant research Biol Blood Marrow Transplant Apr;19(4): Khouri IF, Lee MS, Romaguera J, et al. Allogeneic hematopoietic transplantation for mantle-cell lymphoma: molecular remissions and evidence of graft-versus-malignancy. Ann Oncol. 1999;10: Kiss TL, Mollee P, Lazarus HM, Lipton JH. Stem cell transplantation for mantle cell lymphoma: if, when and how? Bone Marrow Transplant Oct;36(8): Review. Laudi N, Arora M, Burns L, et al. Efficacy of High-dose therapy and hematopoietic stem cell transplantation for mantle cell lymphoma. Am J Hem 2006, 81: Popplewell LL, Nademanee A, Carter N et al. Autologous or allogeneic cell transplantation for mantle cell lymphoma (MCL): outcomes over a 10-year period at City of Hope ASH abstract 255. Rifkind J, Mollee P, Messner HA, Lipton JH. Allogeneic stem cell transplantation for mantle cell lymphoma--does it deserve a better look? Leuk Lymphoma Feb;46(2): Vandenberghe E, Ruiz de Elvira C, Isaacson P et al. Does transplantation improve survival in mantle cell lymphoma (MCL)?: a study by the EBMT. 2000, ASH abstract 482 Non-myeloablativ allohct Crocchiolo R, Castagna L, Fürst S, et al. Tandem autologous-allo-sct is feasible in patients with high-risk relapsed non-hodgkin's lymphoma. Bone Marrow Transplant Feb;48(2): Dietrich S, Boumendil A, Finel H, et al. Outcome and prognostic factors in patients with mantle-cell lymphoma relapsing after autologous stem-cell transplantation: a retrospective study of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Ann Oncol May;25(5): Gouill SL et al. Reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for relapsed/refractory mantle cell lymphoma: a multicenter experience. 2012, Ann Onc Advance Access March 22. Krüger WH, Hirt C, Basara N, et al. Allogeneic stem cell transplantation for mantle cell lymphoma-final report from the prospective trials of the East German Study Group Haematology/Oncology (OSHO). Ann Hematol Apr 30 Maris MB, Sandmaier BM, Storer BE, Chauncey T, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation after fludarabine and 2 Gy total body irradiation for relapsed and refractory mantle cell lymphoma. Blood Dec 1;104(12): Sorror ML, Storer B, Sandmaier BM, Maris M, et al. Sustained Graft versus lymphoma effect among patients with mantle cell lymphoma given non-myeloablative hematopoietic cell transplantation. 2008, ASH abstract 2147 Tam CS, Bassett R, Ledesma C, Korbling, et al. Mature results of the M. D. Anderson cancer center risk adapted transplantation strategy in mantle cell lymphoma. Blood. 2009, 113: Robinson SP, Taghipur G, Canals C, et al. Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: an update from the EBMT. 2004; ASH abstract 622. Robinson SP, Sureda A, Canals C, et al. Identification of prognostic factors predicting the outcome of reduced intensity allogeneic stem cell transplantation in mantle cell lymphoma. An analysis from the lymphoma party of the EBMT ASH abstract

84 Marginal Zone Lymfom Senest revideret maj 2015 Marginal zone lymfomer (MZL) udgør en mindre, men heterogen gruppe af low-grade nonhodgkin B-celle lymfomer omfattende de primære extranodale slimhinde-associerede (MALT) lymfomer (gastrisk MALT og non-gastrisk MALT, primært kutane MZL, nodale MZL, og endelig de spleniske marginal zone lymfomer med eller uden villøse lymfocytter i blodet. Prognosen er varierende, men generelt god. Behandlingen er differentieret, og strækker sig lige fra helicobacter pylori eradikation og strålebehandling ved gastriske MALT lymfomer, over splenektomi ved splenisk MZL, til kombinationskemoterapi eller wait and watch (Bertoni 2005; Angelapoulou 2014, review). I sjældne tilfælde har sygdommen i avanceret stadie med udbredt nodal involvering et mere aggressivt forløb. Den optimale behandling heraf er ikke klarlagt, men for behandlingskrævende avanceret stadie ekstranodale (som kan involvere såvel MALT som nodale sites) og nodale marginalzone lymfomer følges i vid udstrækning samme behandlingsalgoritme som ved follikulære lymfomer. Autolog HCT Data er overordentlig sparsomme. Der er ingen kontrollerede studier af HDT med autolog HCT ved MZL. Der findes kun enkelte retrospektive opgørelser i litteraturen. Autolog transplantation hos 11 patienter med avanceret, men kemofølsom sygdom, viste fortsat CR hos 5 af patienterne efter 52 måneder (Brown 2004). Patienterne konditioneredes med TBI og cyklofosfamid og stamcelleproduktet var purged med monoklonalt antistof. I en anden enkelt-center opgørelse af 14 patienter med relaps eller primær, refraktær sygdom fandtes > 5 års sygdomsfri overlevelse hos en 1/3 af patienterne (Li 2011). Tre patienter udviklede sekundær cancer (heraf MDS hos 2 patienter). I et nyere fase II multicenterstudier for relaps/refraktære non-hodgkin lymfom med test af dexabeam salvage behandling og efterfølgende HDT (BEAM eller TBI/Cy) indgik 37 patienter med low-grade histologier, heraf 6 med MZL. I studiet rapporteredes en median PFS på 3,7 år. Studiet tillader dog ikke en selvstændig tolkning af MZL patienterne (Kirschey 2014). Overvejelse om autolog HCT kommer dog kun sjældent på tale på grund af et oftest indolent forløb (Heilgeist 2013). Ved transformeret MZL foreligger ligeledes kun sparsomme data. Enkelte retrospektive opgørelser har beskrevet tilfælde af langvarig remission efter autolog HCT hos patienter med transformeret MZL. (Berger 2000; Neumeister 2000). Begge disse opgørelser er fra prærituximab æraen. I nyere opgørelser, heraf en på transplanterede (allo- og auto HCT) non-fl transformerede low-grade lymfomer, hvori indgik 34 patienter, heraf 15 med MZL rapporteredes PFS og OS efter 3 år på henholdsvis 49 og 67 % (Villa 2014), hvilket ikke adskilte sig signifikant mht. outcome i en større opgørelse på transformeret FL publiceret fra samme gruppe (Villa 2013). Som ventet var NRM højere for de allogent transplanterede (N=12, heraf 3 med MZL). I et andet registerstudier fra NCCN på 118 patienter med transformerede low-grade lymfomer indgik kun 12 patienter med MZL, med data talte til fordel for auto HCT med en 2 års OS på 74 % (Ban Hoefen 2013). 84

85 Rekommandation Eksperimentel, men kan overvejes på lignende indikationer som Follikulært lymfom. Der er ikke indikation for HDT med autolog HCT som konsolidering i 1. linie. Hos patienter op til 65(-70) år med flere tætte behandlingskrævende recidiver og kemosensitiv sygdom skal HDT med autolog HCT overvejes. Patienter op til 65(-70) år med histologisk transformeret MZL overvejes behandlet med HDT med autolog HCT. Allogen HCT Der foreligger ingen systematiske opgørelser af allogen transplantation ved marginal zone lymfomer, hverken hvad angår non-myeloablativ eller myeloablativ HCT. I rapportering af resultater af allo-hct ved low grade lymfomer udgør MZL ganske få, og man kan af den grund ikke udlede specifikke behandlingsresultater for MZL (Fietz 2006; Ramadan 2008; Rezvani 2008). EBMT har ikke medtaget MZL i deres rekommandationer fra 2015 (Sureda 2015). Rekommandation Eksperimentel Udvalgte patienter med flere relapser hvor konventionelle behandlingsmodaliteter er udtømte. Referencer Angelopoulou MK, Kalpadakis C, Gerassimos A et al. Leukemia & Lymphoma 2014; 55: Ban-Hoefen M, Vanderplas A, Crosby-Thompson AL et al. Transformed non-hodgkin lymphoma in the rituximab era: analysis of the NCCN outcomes database. Br J Haematol. 2013;163: Belhadj K, Delfau-Larue MH, Elganaoui T, et al. Efficiency of in vivo purging with rituximab prior to autologous peripheral blood progenitor cell transplantation in B-cell non-hodgkin's lymphoma: a single institution study. Ann Oncol 2004;15: Berger F, Felman P, Thieblemont C, et al. Non-MALT marginal zone B-cell lymphomas: a description of clinical 85

86 presentation and outcome in 124 patients. Blood 2000; 95: Bertoni F, Succa E. State-of-the-art therapeutics: marginal-zone lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: (Review). Brown JR, Gaudet G, Friedberg JW, et al. Autologous bone marrow transplantation for marginal zone non-hodgkin's lymphoma. Leuk Lymphoma 2004;45: Fietz T, Uharek L, Gentilini C et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation following conditioning with 90Yibritumomab-tiuxetan. Leuk Lymphoma. 2006; 47:59-63 Kirschey S, Flohr T, Wolf HH et al Rituximab combined with DexaBEAM followed by high dosetherapy as salvage therapy in patients with relapsed or refractory B-celllymphoma: mature results of a phase II multicentre study. Br J Haematol. 2015; 168: Li L, Bierman P, Vose J, et al. High-dose therapy/autologous stem cell transplantation in relapsed or refractory marginal zone non-hodgkin lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2011; 11: Heilgeist A, McClanahan F, Ho AD et al. Prognostic value of the Follicular Lymphoma International Prognostic Index score in marginal zone lymphoma: an analysis of clinical presentation and outcome in 144 patients. Cancer 2013;119 : Neumeister P, Hoefler G, Beham-Schmid C, et al. Complete remission of generalized relapsed extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type of the gastrointestinal tract after high-dose chemotherapy and autologous peripheral stem cell transplantation. Ann Hematol 2000;79: Ramadan KM, Connors JM, Al-Tourah AJ et al. Allogeneic SCT for relapsed composite and transformed lymphoma using related and unrelated donors: long-term results. Bone Marrow Transplant. 2008;42: Rezvani AR, Storer B, Maris M et al. Nonmyeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation in relapsed, refractory, and transformed indolent non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2008; 26: Sureda A, Bader P, Cesaro S et al. Indications for allo- and auto-sct for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe, Bone Marrow Transplant 2015 Mar 23. doi: /bmt [Epub ahead of print] PubMed PMID: Villa D, George A, Seymour JF et al. Favorable outcomes from allogeneic and autologous stem cell transplantation for patients with transformed non-follicular indolent lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 2014; 20:

87 Follikulært lymfom Senest revideret: maj 2015 Baggrund Follikulært lymfom (FL) udgør i Danmark ca. 19 % af alle nye tilfælde af NHL (kilde: DLG Årsrapporter gennemsnit for årrækken ). Incidensraten i DK er 3.3/ svarende til ca. 200 tilfælde/år med en kønsratio på 1:1,1 (m:f). Et mindretal af patienterne (25%) præsenterer sig på diagnosetidspunkt med lokaliseret sygdom (stadie I-II), der opfattes som potentielt kurabelt med radioterapi, men ca. halvdelen vil udvikle recidiv efter et årti. Ikke lokaliseret FL opfattes som en inkurabel sygdom med et typisk gradvist progredierende forløb, hvor responsrater og responsvarighed i tiltagende grad reduceres i takt med gentagne behandlinger af stigende sygdomsaktivitet. Den mediane overlevelse for patienter med avanceret stadie er ca. 12 år. Efter 1. relaps reduceres den mediane overlevelse til 5-6 år. Den årlige transformationsrate til DLBCL er ca. 3% uden plateau på transformationskurven. Histologisk transformation til DLBCL er forbundet med en alvorlig prognose. Populationsbaserede retrospektive opgørelser viser, at den samlede prognose for FL er forbedret inden for de seneste årtier. Primærbehandling Ved ikke lokaliseret symptomgivende sygdom vælges som 1. liniebehandling vil i Danmark typisk Rituximab-Bendamustine, Rituximab-CVP eller Rituximab-CHOP, dog reserveres antracyclin behandling typisk til klinisk aggressiv sygdom eller tilfælde med regelret histologisk transformation. Det er ligeledes almindelig praksis i Danmark at indlede vedligeholdelsesbehandling med Rituximab. Monoterapibehandling med Rituximab kan vælges til patienter hvor immunkemoterapi skønnes uhensigtsmæssigt pga toxicitet. Lokaliseret sygdom stadie I-II behandles med radioterapi. Relapsbehandling Ved 1. Behandlingskrævende relaps og senere relapser vælges principielt mellem samme modaliteter som ovenfor, men med i overvejelser skal tages muligheden for højdosis kemoterapi med autolog stamcelletransplantation og allogen stamcelletransplantation. Se nedenfor. I de kommende år afventes integrering af nye behandlingsprincipper med IMID s (Revlimid), Brutons Tyrosinkinase hæmmere (Ibrutinib m.fl), PI3K hæmmere (Idelalisib m.fl) samt BCL-2 inhibitorer (ABT-199 m.fl.). Disse nye behandlingsmodaliteters kan potentielt ændre eksisterende behandlingsalgoritmer men data er endnu ikke modne. Se i øvrigt: Dansk Lymfomgruppe: Guidelines for diagnostik, behandling og opfølgning af follikulært lymfom på 87

88 Autolog HCT 1. linie Der foreligger 4 randomiserede kontrollerede studier på anvendelse af højdosis kemoterapi med autolog stamcelletransplantation i 1. Liniebehandling. Tre af disse studier er fra præ-rituximab æraen (Lenz G et al Blood 2004, Sebban C et al Blood 2009, Gyan E et al Blood 2009), mens et enkelt (Ladetto et al Blood 2008) inkluderer rituximab i både kontrol arm og HDT arm. Trods meget heterogen induktionsstrategi viser alle 4 studier forlænget progressionsfri overlevelse (PFS), men ingen forskel i samlet overlevelse (OS). Disse 4 studier er også medtaget i et Cochrane review, som konkluderer at yderligere studier hvor Rituximab behandling indgår i både kontrol og eksperimentel arm er nødvendig, ligesom længere follow-up er nødvendig for at afklare om den forbedrede PFS kan translateres til bedre OS (Schaaf M 2012). Der har været rejst bekymring om hvorvidt én højere forekomst af sekundær malignitet hos patienter behandlet med HDT og ASCT var en medvirkende faktor til den manglende effekt på OS. Dette argument støttes ikke i det nævnte Cochrane review. Man anfører i stedet at den manglende effekt på OS sandsynligvis skyldes effektive immunkemoterapibehandlinger i > 2 liniebehandling. Seneste rekommandationer fra EBMT 2015 anbefaler ikke autolog transplantation i 1. Linie. (Sureda A. BMT 2015) Relaps Der foreligger kun et randomiseret kontrolleret studie på anvendelse af HDT og autolog HCT ved relaps af FL. Dette studie viser en forbedret PFS og OS sammenlignet med standard kemoterapi uden Rituximab (Schouten 2003). I Rituximab æraen findes ingen prospektive randomiserede studier, og erfaringer og anbefalinger vedrørende anvendelsen af HDT og autolog HCT ved 1. og senere relaps af FL baserer sig på flere fase II studier og retrospektive opgørelser. I en opfølgende analyse af den givne relapsbehandling hos 171 patienter med behandlingskrævende recidiv i GELA/GOELAMS FL2000 studium, som principielt sammenlignede effekten af primærbehandling med CHOP vs. R-CHOP, indikerede en gunstig effekt af autolog transplantation ved relaps (Le Gouill 2011). I et prospektivt randomiseret studie er værdien Rituximab in vivo purging af rituximab naive patienter undersøgt uden at det forbedrede PFS og OS, mens man i samme studie så en forbedret progressionsfri overlevelse ved rituximab vedligehold (Pettengell 2013). En række retrospektive studier/opgørelser viser forbedret PFS sammenlignet med historiske kontroller (Freedman 1999; Montoto 2007, Rohatiner 2007, Sebban 2008; Berinstein 2015), ligesom en del af disse synes at vise tendenser til plateau på overlevelseskurverne, indikerende muligt kurativt potentiale. Trods fravær af evidens fra randomiserede kontrolledere studier i Rituximab æraen, anses HDT med autolog HCT som en relevant klinisk option ved 1. og senere relaps af FL (Kothari 2014), hvilket afspejles i seneste ESMO guidelines (Dreyling 2014), i en konsensusrapport fra EBMT-Lymphoma Working Party (Montoto 2013) og seneste EBMT 88

89 guidelines (Sureda 2015). Særligt vedr. Histologisk transformation til DLBCL. De novo transformeret FL, behandles som 1. linie DLBCL. Ved senere transformation af FL hos yngre 65(-70) år synes der også i rituximab æraen at være en forbedret PFS og OS ved anvendelse af HDT og auto HCT konsolidering efter R-CHOP eller platinholdig salvagebehandling (ICE eller DHAP) ved tidligere antracyclineksponering (Wirk B 2014). For oversigt (Casulo et al 2015) Rekommandation Der er ikke indikation for HDT med autolog HCT som konsolidering i 1. linie. Hos patienter op til 65(-70) år med tidligt (< 3 år) efter 1.linie immunkemoterapi eller ved højrisiko FLIPI og/eller 2. eller senere relaps og kemosensitiv sygdom skal HDT med autolog HCT overvejes. Patienter op til 65(-70) år med histologisk transformeret follikulært lymfom anbefales behandlet med HDT med autolog HCT. Litteratur Berinstein NL, Bhella S, Pennell NM, et al. Prolonged clinical remissions in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma treated with autologous stem cell transplantation incorporating rituximab. Ann Hematol 2015; 94: Casulo C, Burack WR, Friedberg JW. Transformed follicular non-hodgkin lymphoma. Blood. 2015; 125: Dreyling M, Ghielmini M, Marcus R et al. ESMO Guidelines Working Group. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014; 25: Freedman AS, Neuberg D, Mauch P, et al. Long-term follow-up of autologous bone marrow transplantation in patients with relapsed follicular lymphoma. Blood 1999; 94: Gyan E, Foussard C, Bertrand P et al. High dose therapy followed by autologous purged stem cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: A randomized multicenter study by the GOELAMS. Final results with a median follow-up of nine years. Blood. 2009; 113: Ladetto M, De Marco F, Benedetti F et al. Prospective, multicenter randomized GITMO/IIL trial comparing intensive (R-HDS) versus conventional (CHOP-R) chemoimmunotherapy in high-risk follicular lymphoma at diagnosis: the superior disease control of R-HDS does not translate into an overall survival advantage. Blood. 2008; 111: Le Gouill S, De Guibert S, Planche L, et al. Impact of the use of autologous stem cell transplantation at first relapse both in naïve and previously rituximab exposed follicular lymphoma patients treated in the the GELA/GOELAMS 89

90 FL2000 study. Haematologica 2011; 96: Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E, et al. Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma: results of a prospective, randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 2004; 104: Kothari J, Peggs KS, Bird A et al. Autologous stem cell transplantation for follicular lymphoma is of most benefit early in the disease course and can result in durable remissions, irrespective of prior rituximab exposure. Br J Haematol. 2014;165 : Montoto S, Canals C, Rohatiner AZ et al. EBMT Lymphoma Working Party. Long-term follow-up of high-dose treatment with autologous haematopoietic progenitor cell support in 693 patients with follicular lymphoma: an EBMT registry study. Leukemia. 2007; 21: Montoto S, Corradini P, Dreyling M, et al. Indications for hematopoietic stem cell transplantation in patients with follicular lymphoma: a consensus project of the EBMT-Lymphoma Working Party. Haematologica 2013; 98: Pettengell R, Schmitz N, Gisselbrecht C, et al. Rituximab purging and/or maintenance in patients undergoing autologous transplantation for relapsed follicular lymphoma: a prospective randomized trial from the lymphoma working party of the European group for blood and marrow transplantation. J Clin Oncol 2013;31: Rohatiner AZ, Nadler L, Davies AJ, et al. Myeloablative therapy with autologous bone marrow transplantation for follicular lymphoma at the time of second or subsequent remission: long-term follow-up. J Clin Oncol 2007;25: Schaaf M, Reiser M, Borchmann P, et al. High-dose therapy with autologous stem cell transplantation versus chemotherapy or immuno-chemotherapy for follicular lymphoma in adults. Cochrane Database Syst Rev 2012 Schouten HC, Qian W, Kvaloy S, et al. High-dose therapy improves progression-free survival and survival in relapsed follicular non-hodgkin's lymphoma: results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol 2003; 21: Sebban C, Mounier N, Brousse N, et al. Standard chemotherapy with interferon compared with CHOP followed by high-dose therapy with autologous stem cell transplantation in untreated patients with advanced follicular lymphoma: the GELF-94 randomized study from the Groupe d'etude des Lymphomes de l'adulte (GELA). Blood 2006;108: Sebban C, Brice P, Delarue R et al. Impact of rituximab and/or high-dose therapy with autotransplant at time of relapse in patients with follicular lymphoma: a GELA study. J Clin Oncol. 2008; 26: Sureda A, Bader P, Cesaro S et al. Indications for allo- and auto-sct for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe, Bone Marrow Transplant Mar 23. doi: /bmt [Epub ahead of print] PubMed PMID: Wirk B, Fenske TS, Hamadani M, et al. Outcomes of hematopoietic cell transplantation for diffuse large B cell lymphoma transformed from follicular lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant 2014;20: Allogen HCT 90

91 Allogen HCT ved FL kan gennemføres med forskellig konditionering som spænder fra standard myeloablativ (MA) konditionering til non-myeloablativ (NMA), med Reduced Intensity konditionering (RIC) som en mulighed med en intermediær intensitet. Der er ingen klar konsensus mht. valg af konditionering, og der foreligger ingen randomiserede studier (Oliansky 2010). Myeloablativ HCT Toksicitet og procedurerelateret mortalitet (TRM) er højest ved MA konditionering, men relapsraterne er lave (<20%) og strategien er forbundet med reelt kurativt potentiale. Trods forbedringer over tid er TRM vedvarende høj ca %, hvilket betyder at allogen HCT ikke er en egnet option i 1. remission (van Besien 1998; Forrest 2002; Yakoub-Agha 2002; Toze 2004; Kuruvilla 2008; Avivi 2009). En IBMTR opgørelse viste ca. 50% 5-års overlevelse efter allogen transplantation i en blandet population, som transplanteres i 1., 2. eller senere remission, eller med refraktær sygdom (van Besien 2003). Overlevelsen fandtes sammenlignelig med 5 års overlevelsen efter autolog transplantation. Et EBMT register studie fandt tilsvarende sammenlignelige progressions fri overlevelser efter 4 år hos matchede patienter behandlet med allogen og autolog transplantation (Peniket 2003). Forventeligt fandtes i begge disse opgørelser højere TRM hos de allogent transplanterede, men færre recidiver, og kun få sene recidiver. Opgørelse fra IBMTR viste langtidsoverlevelse på ca. 40% hos patienter med recidiv af follikulært lymfom, som er transplanteret med ubeslægtet donor (van Besien 2009). Non-myeloablativ HCT Dokumenteret høje responsrater efter DLI (Bloor 2008; Thomson 2010) og få sene recidiver efter allogen transplantation indikerer en kraftig GVL effekt ved follikulært lymfom og støtter rationalet for NMA HCT. Flere opgørelser viser lovende behandlingsresultater med acceptabel toksicitet, men fordrer god sygdomskontrol ved transplantationen (Khouri 2001; Faulkner 2004: Robinson 2002). Mindre rapporter har dog indikeret, at NMA-HCT også kan overvejes hos patienter med partiel remission og endda relativt kemoresistent sygdom (de Lavallade 2006, Vigouroux 2007, Pinana 2010; Khouri 2012). Sammensætning af konditioneringsregimet, herunder inklusion af radioimmunoterapi spiller sansynligvis en rolle, og kan muligvis medføre forbedret sygdomskontrol i ventetiden på fuld kimærisme og GVL-effekt (Shimoni 2007; Bethge 2010; Cassaday 2015) og dermed også muliggøre overvejelse om gennemførelse af NMA-HCT hos patienter med traditionel kemorefraktær sygdom (Khouri 2012). Follow-up tiden i de fleste opgørelser er begrænset, men langtidsresultater er rapporteret med med en median follow-up på 9 år fra M.D. Anderson Cancer Center, som har rapporteret en estimeret 11 års progressionsfri overlevelse på 72% og overall overlevelse på 78% for 47 patienter med recidiv af kemosensitivt FL, som gennemgik NMT-HCT (konditionering FCR) (Khouri 2012). I en efterfølgende kohorte fra samme center er patienter med kemorefraktært relaps inkluderet (udgør 38% af 22 patienter) og konditionering er tillagt radioimmunterapi. Efter en median follow-up på 33 måneder i den nye kohorte er den 3-års progressions frie overlevelse ikke forskellig mellem den kemosensitve (87%) og kemorefraktære (80%) gruppe. 91

92 Der observeredes i M.D. Anderson opgørelsen tilnærmet plateau på kurven for progressions fri overlevelse efter 2 år, hvilket også observeres i EBMT opgørelse af 131 patienter med recidiv af follikulært lymfom, som transplanteres med ubeslægtet donor (Avivi 2009). I denne opgørelse indgår 87 minitransplanterede patienter og 44 patienter, som konditioneredes konventionelt. For hele populationen observeres en 3-års progressions fri overlevelse på 47%. De meget få sene recidiver understreger det kurative potentiale ved allogen HCT. Den mindre alderskorrigerede TRM ved NMA-HCT frem for MA-HCT, taler til fordel for NMA-HCT ved ønske om at gennemføre allotransplantation. Resultater fra større randomiserede undersøgelser mellem autolog og allogen HCT savnes. Det eneste prospektive randomiserede studie med planlagt sammenligning af allo-hct med auto- HCT ved relaps af FL blev lukket førtidigt på grund af langsom inklusion, og der kan ikke udledes nogen konklusioner heraf. (Tomblyn 2011). I en EBMT-Lymphoma Working Party opgørelse i 2013 rapporteres data på 726 patienter som gennemgik auto HCT som første transplantation ved relaps efter et varierende antal (immun)kemoterapibehandlinger med 149 Reduced Intensity allo HCT. Non-relaps mortaliteten (NRM) efter 1 år var 15% i allo-gruppen mod 3% i autogruppen. Fem-års relaps raten var 20% i allo-gruppen mod 47% i auto-gruppen. Den progressionsfrie overlevelse var 57 % i allo-gruppen og 48 % i auto-gruppen efter 5 år, men først signifikant efter 2 år pga den høje NRM i allo-gruppen. Der var ingen signifikant forskel i 5 års overlevelsen, måske til dels pga. at 20 % af de patienter som oplevede relaps efter auto HCT gennemgik senere allo HCT (Robinson 2013). Særligt vedr. Histologisk transformation til DLBCL NMA-HCT har også været anvendt ved transformeret FL. En retrospektiv opgørelse af i alt 97 patienter med blandet kemofølsom og refraktær sygdom har indikeret at resultaterne ved NMA HCT af transformeret FL (n=22) ikke er signifikant dårligere end ved IKKE-transformeret FL (n=46), men bedre end ved de novo DLBCL (n=29) (Tada 2012). Flere retrospektive opgørelser som sammenligner resultater på auto-hct med allo-hct taler til fordel for anvendelse auto-hct ved histologisk transformation pga. højere NRM ved allo-hct (Villa 2013; Wirk 2014) Ved recidiver efter allogen transplantation er rapporteret effekt af DLI (Marks 2002; Mandigers 2003; Bloor 2008). Rekommandation Jf. Ovenstående kan såvel autolog HCT som non-myeloablativ alllogen HCT vælges som option ved relaps af FL, men valide komparative data findes ikke. Der vil altså derfor altid være tale om en individuel vurdering. Følgende er vejledende: Allogen HCT er ikke indiceret i 1. remission. Allogen HCT er ikke indiceret som første transplantation ved FL med histologisk 92

93 transformation. I denne situation anvendes autolog HCT (se ovenfor). Non-myeloablativ allogen HCT skal overvejes til udvalgte patienter hvor flere standardmodaliteter har været anvendt. Non-myeloablativ allogen HCT skal overvejes til patienter som har progression efter autolog HCT. Myeloablativ allogen HCT anvendes sjældent, men kan overvejes ved remissionsvarighed < 12 mdr. eller ved progressiv sygdom hos patient under 40 år. Patienten bør som udgangspunkt have opnået eller være i en stabil sygdomssituation, som forventes at kunne holde 3 måneder efter transplantation, hvor GVL effekt kan forventes. Patienter i behandlingskrævende, progressiv fase er ikke kandidater til non-myeloablativ HCT. Litteratur Avivi I, Montoto S, Canals C et al. Matched unrelated donor stem cell transplant in 131 patients with follicular lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. British Journal of Haematology 2009; 147: Bethge WA, Lange T, Meisner C et al. Radioimmunotherapy with yttrium-90-ibritumomab tiuxetan as part of a reduced-intensity conditioning regimen for allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with advanced non-hodgkin lymphoma. Results of a phase 2 study. Blood 2010, 116: Bloor AJC, Thomson K, Chowdbry N et al. High response rate to donor lymphocyte infusion after allogeneic stem cell transplantation for indolent non-hodgkin lymphoma. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2008; 14: Cassaday RD, Storer BE, Sorror ML, et al. Long-term outcomes of patients with persistent indolent B cell malignancies undergoing nonmyeloablative allogeneic transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21: De Lavallade H, Mohty M, El-Cheikl J et al. Reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for patients with chemoresistant or relapsed follicular lymphoma. British Journal of Haematology 2006; 135: Faulkner RD, Craddock C, Byrne JL, et al. BEAM-alemtuzumab reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation for lymphoproliferative diseases: GVHD, toxicity, and survival in 65 patients. Blood 2004;103: Forrest DL, Thompson K, Nevill TJ, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for progressive follicular lymphoma. Bone Marrow Transplant 2002; 29: Khouri IF, Saliba RM, Giralt SA, et al. Nonablative allogeneic hematopoietic transplantation as adoptive immunotherapy for indolent lymphoma: low incidence of toxicity, acute graft-versus-host disease, and treatmentrelated mortality. Blood 2001; 98: Khouri IF, Saliba, RM, Erwin WD et al. Nonmyeloablative allogeneic transplantation with or without 90 yttrium 93

94 ibritumomab tiuxetan is potentially curative for relapsed follicular lymphoma: 12-years results. Blood 2012, 119: Kuruvilla J, Pond G, Tsang R et al. Favorable overall survival with fully myeloablative allogeneic stem cell transplantation for follicular lymphoma. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2008; 14: Mandigers CM, Verdonck LF, Meijerink JP, et al. Graft-versus-lymphoma effect of donor lymphocyte infusion in indolent lymphomas relapsed after allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2003;32: Marks DI, Lush R, Cavenagh J, et al. The toxicity and efficacy of donor lymphocyte infusions given after reducedintensity conditioning allogeneic stem cell transplantation. Blood 2002; 100: Oliansky DM, Gordon LI, King J et al. The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of follicular lymphoma: an evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant. 2010; 16: Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G, et al. An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous transplantation. Bone Marrow Transplant 2003; 31: Piñana JL, Martino R, Gayoso J et al. GELTAMO Group. Reduced intensity conditioning HLA identical sibling donor allogeneic stem cell transplantation for patients with follicular lymphoma: long-term follow-up from two prospective multicenter trials. Haematologica. 2010; 95: Robinson SP, Goldstone AH, Mackinnon S, et al. Chemoresistant or aggressive lymphoma predicts for a poor outcome following reduced-intensity allogeneic progenitor cell transplantation: an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation. Blood 2002; 100: Robinson SP, Canals C, Luang JJ, et al. The outcome of reduced intensity allogeneic stem cell transplantation and autologous stem cell transplantation when performed as a first transplant strategy in relapsed follicular lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the EBMT. Bone Marrow Transplant 2013; 48: Shimoni A, Zwas ST, Oksman et al. Ibritumomab tiuxetan (Zevalin) combined with reduced-intensity conditioning and allogeneic stem-cell transplantation (SCT) in patients with chemorefractory non-hodgkin's lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2008; 41: Tada K, Kim SW, Asakura Y et al. Comparison of outcomes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with follicular lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma associated with follicular lymphoma, or de nove diffus large B-cell lymphoma. Am J Hematol 2012, 87: Thomson KJ, Morris EC, Milligan D et al. T-cell-depleted reduced-intensity transplantation followed by donor leukocyte infusions to promote graft-versus-lymphoma activity results in excellent long-term survival in patients with multiply relapsed follicular lymphoma. J Clin Oncol 2010, 28: Tomblyn MR, Ewell M, Bredeson C, et al. Autologous vs. reduced intensity allogeneic hematopoietic cell transplantation for patients with chemosensitive follicular non-hodgkin s lymphoma beyond first complete respons or first partial response. Biol Blood Marrow Transplant 2011; 17: Toze CL, Barnett MJ, Connors JM et al. Long-term disease-free survival of patients with advanced follicular lymphoma after allogeneic bone marrow transplantation. British Journal of Haematology 2004; 127: van Besien K, Sobocinski KA, Rowlings PA. Allogeneic bone marrow transplantation for low-grade lymphoma. Blood 1998; 92:

95 van Besien K, Loberiza FR, Bajorunaite R, et al. Comparison of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for follicular lymphoma. Blood 2003; 102: van Besien K, Carreras J, Bierman PJ et al. Unrelated donor hematopoietic cell transplantation for non-hodgkin lymphoma: Long-term outcomes. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2009; 15: Vigouroux S, Michallet M, Porcher R, et al. Long-term outocomes after reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for low-grade lymphoma : a survey by the French Society of Bone Marrow Graft Transplantation and Cellular Therapy (SFGM-TC). Haematologica 2007; 92: Villa D, Crump M, Panzarella T, et al. Autologous and allogeneic stem-cell transplantation for transformed follicular lymphoma: a report of the Canadian blood and marrow transplant group. J Clin Oncol 2013; 31: Wirk B, Fenske TS, Hamadani M, et al. Outcomes of hematopoietic cell transplantation for diffuse large B cell lymphoma transformed from follicular lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant 2014; 20: Yakoub-Agha I, Fawaz A, Folliot O, et al. Allogeneic bone marrow transplantation in patients with follicular lymphoma: a single center study. Bone Marrow Transplant 2002; 30:

96 Perifere T-Celle Lymfomer Senest revideret: maj 2015 Introduktion: WHO klassifikationen beskriver 13 forskellige mature (perifere) T celle neoplasier. Perifere (postthymiske) T celle lymfomer (PTCL) udgør en inhomogen og sjælden gruppe af NHL (10-15 %). Kan inddeles i primært nodale, primært cutane, øvrige primært ekstranodale samt disseminerede /leukæmiske. PTCL har generelt en dårligere prognose end high-grade lymfomer med B fænotype. PRIMÆRT NODALE PTCL Generel guideline for behandling af perifere T-celle lymfomer kan findes på DHS hjemmeside og f.eks. i Dearden el al, 2011 Anaplastisk storcellet lymfom (ALCL): Udgør % af alle PTCL. ALCL findes i en primært cutan form med god prognose og i en systemisk form. Primært systemisk ALCL inddeles i en sjælden B celle variant og i den almindelige T/null variant. ALK-positive ALCL T/null har en god prognose på konventionel kemoterapi. Hos pat. med højt IPI score eller i inkomplet 1. CR indikerer data at autolog stamcelletransplantation (AST) i 1. CR forbedrer OS og DFS. For ALK-positive ALCL i >2. CR er autolog stamcelle transplantation indiceret. ALK-negative ALCL T/null har dårligere prognose end de ALK-positive ALCL på standard kemoterapi(ferreri et al, 2012), men i det nordiske fase II studie (31 pat.) behandlet med CHOEP14 efterfulgt af AST up-front fandtes v. 5. år OS 73 % og PFS 64 %, hvilket svarer til prognosen for standard risiko diffust storcellet B-lymfom (d Amore et al, 2009) Øvrige primært nodale PTCL Domineres af PTCL not otherwise specified (NOS) som udgør ca. 50 % af alle PTCL, mens øvrige former er sjældne. Gruppen udviser stor heterogenitet i morfologisk henseende, og WHO-klassifikationen har ikke fundet det muligt at kunne henføre til distinkte kliniskpatologiske sygdomsenheder. Prognosen er variabel og afhængig af IPI-score. Data for betydningen af AST i > 2. CR er modstridende men flere retro- og prospektive fase II studier med AST for patienter i 1. CR/PR viser forbedret PF og OS (Reimer et al, 2004, Jantunen et al 2004, d Amore et al 2009, Rodriguez et al, 2003, 2007 og reviewed i Laport, 2010) 96

97 PRIMÆRT CUTANE PTCL Har oftest indolente recidiverende forløb. Ved refraktær Sezarys syndrom kan allogen transplantation overvejes (Schmitz et al, 2014) PRIMÆRT EKSTRANODALE T-CELLE LYMFOMER I ØVRIGT Prognosen er pessima ved konventionel kemoterapi og AST. DISSEMINEREDE/LEUKÆMISKE T-CELLE LYMFOMER En inhomogen gruppe med variabelt klinisk forløb. T-LGL er oftest indolent og transplantation kun sjældent indiceret. For de øvrige histologiske varianter er prognosen generelt dårlig med konventionel kemoterapi og AST Allogen KMT Behandlingsforsøg med standard allogen KMT har vist en overlevelse på ca. 40 %, men en TRM på %, hvilket taler stærkt mod denne behandlingsmodalitet. Der foreligger et retrospektivt studie hos børn og unge med recidiv af ALCL, som tyder på at MAC allo-kmt hos denne subgruppe har lav TRM og høj PFS og OS (Woesmann et al, 2006). Den franske studiegruppe har rapporteret 77 tidligere behandlede PTCL-patienter som gennemgik allo- KMT de fleste som MAC, 5 års PFS var 53 % og TRM 33 %. For subgruppen med AILD var resultaterne særdeles lovende med 5 års OS på 80 % (Le Gouill et al 2008). En serie på 17 patienter med relapse/ refraktær PTCL overvejende PTCL NOS og ALK- ALCL behandlet med mini-kmt viste en 3-års overlevelse og relapsfri overlevelse på 81 % og 62 %. TRM efter 2 år var 6 %. I studiet blev der observeret effekt af DLI, hvilket tolkes som evidens for en GVL-effekt. Schmitz et al rapporterer PFS 46 % og OS 48 % v. 12 mån. for 66 patienter med varierende PTCL histologi (Schmitz et al 2012). Der er kasuistiske meddelelser om en GVL effekt ved avanceret/refraktær cutane PTCL og mycosis fungoides. Et Cochrane review på avancerede cutane T-celle lymfomer konkluderer at allo-kmt er lovende og bør overvejes hos egnede patienter. Imidlertid pointeres behovet for randomiserede kliniske studier. Data er begrænsede og mini-kmt må indtil videre anses for lovende men bør præferentielt foregå i protokolleret form. Autolog perifer stamcelletransplantation 97

98 se tekst under de enkelte subtyper (Iams et al, 2014; Schmitz et al, 2012) Rekommandationer for KMT for nodale perifere T-celle lymfomer Diagnose 1. CR 2. CR Refraktær ALCL ALK + højt IPI score eller inkomplet 1. CR: AST ALCL ALK - AST mini-kmt er eksperimentel men kan overvejes for pt. med højt IPI eller inkomplet 1. CR AST MAC-KMT kan overvejes hos børn mini-kmt er lovende og kan overvejes. MAC-KMT kan overvejes hos børn PTLC NOS AST mini-kmt er lovende og kan overvejes Øvrige PTLC - mini-kmt er lovende og kan overvejes. For AILD kan allo-kmt overvejes hos yngre patienter. AST og mini-kmt er eksperimentel men kan overvejes

99 Referencer: Evens AM, Gartenhaus RB: Treatment of T-cell Non-Hodgkin s lymphomas. Curr Treat Options Oncol Aug;5 (4): Corradini P, Dodero A et al: Graft-versus-lymphoma effect in relapsed peripheral T-cell non-hodgkin s lymphomas after reduced intensity conditioning followed by allogeneic transplantation of hematopoietic cells. J. Clin. Oncol. (2004) vol. 22 pp Corradini P, Dodero A, Farina L et al (2007): Allogeneic stem cell transplantation following reduced intensity conditioning can induce durable clinical and molecular remissions in relapsed lymphomas: pre-transplant disease status and histotype heavily influence outcome. Leukemia 21: d Amore F, Jantunen E, Relander T (2009): Hemopoietic Stem Cell Transplantation in T-cell Malignancies. Who, When and How? Current Hematologic Malignancy Reports 4: Dearden CE, Johnson R, Pettengell, Devereux S., Cwynarski K, Whittaker S and Mc Millan A, Britsh Committee for Standards in Haematology; Guidelines for the management of mature T-cell and NK-cell neoplasms (excluding cutaneous T-cell lymphoma), Br J Haematol(2011) 153: Deconinck E, Lamy T et al: Autologous stem cell transplantation for anaplastic large-cell lymphomas. Results of a prospective trial. Br. J. of Haematol. (2000), 109, pp Falini B, Pileri S et al: ALK+Lymphoma: Clinico-Pathological Findings and Outcome. Blood (April 15) 1999: pp Ferreri A.J.M., Govi S., Pileri S. A., Savage K. J.: Anaplastic large cell lymphoma, ALK-positive (2012) Crit Rev Oncol/hematol in press Gallamini,A., Stelitano,C., Calvi,R., Bellei,M., Mattei,D., Vitolo,U., Morabito,F., Martelli,M., Brusamolino,E., Iannitto,E., Zaja,F., Cortelazzo,S., Rigacci,L., Devizzi,L., Todeschini,G., Santini,G., Brugiatelli,M., & Federico,M. (2004) Peripheral T-cell lymphoma unspecified (PTCL-U): a new prognostic model from a retrospective multicentric clinical study. Blood, 103, Gascoyne RD, aoun P et al: Prognostic significance of anaplastic lymphoma Kinase (ALK) Protein Expression in Adults with Anaplastic Large Cell Lymphoma. Blood (June1) 1999: pp Herbert,K.E., Spencer,A., Grigg,A., Ryan,G., McCormack,C., & Prince,H.M. (2004) Graft-versus-lymphoma effect in refractory cutaneous T-cell lymphoma after reduced-intensity HLA-matched sibling allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant., 34, Iams W. and Reddy NM: Consolidative autologous hematopoietic stem-cell transplantation in first remission for non-hodgkin lymphoma: current indications and future perspective. Ther Adv Hematol 2014, Vol. 5(5) Jantunen E, D Amore F: Stem cell transplantation for peripheral T-cell lymphomas. Leukemia and Lymphoma; March2004 vol. 45, pp

100 Kahl C, Leihäuser M et al: Treatment of peripheral T-cell lymphomas (PTCL) with high-dose chemotherapy and autologous or allogeneic hematopoietic transplantation. Ann Hematol. (2002) 81: pp Laport GG (2010): Peripheral T-cell lymphoma: autologous hematopoietic cell transplantation as first-line therapy. Curr Opin Oncol. 22(5): Review. Le Gouill S., Milpied N., Buzyn A. Et al:graft-versus-lymphoma effect for aggressive T-clle lymphoma in adults: a study oby the Siciete Francaise de Graffe de Moelle et de Therapie cellulaire (2008) J Clin Oncol 26(14): Reimer P, Scherlin T, Rudiger T, Geissinger E, Roth S, Kunzmann V, Weissinger F, Nerl C, Schmitz N, Muller- Hermelink HK, Wilhelm M (2004): Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous peripheral blood stem cell transplantation as first line therapy in peripheral T-cell lymphomas: first results of a prospective multicenter study. Hematol J. 5 (4): Rodriguez J, Caballero MD, Gutierrez A el al (2003): High-dose chemotherapy and autologous transplantation in adult patients with peripheral T cell lymphoma: the GEL-TAMO experience. Ann On col14: Rodriguez J, Conde E, Guitirrez A el al (2007): The reslults of consolidation with autologous stem-cell transpntation in patients with peripheral T cell lymphoma in first complete remission: the Spanish Lymphoma and Autologous Transplantation group experience. Ann Oncol 18: Schlaak M., Theurich S., Skoetz N., von Bergwelt-Baildon M., Kurschat P: Allogeneic stem cell transplantation versus conventional therapy for advanced primary cutaneous T-cell lymphoma (2012) The Cochrane Library issue 2. Schmitz N., Nickelsen M., Glass B.: Autologous or allogeneic transplantation in B- and T-cell lymphomas (2012) Best Practice and Research Clinical Haematology 25: Schmitz N., Wu H., Glass B.: Allogeneic transplantation in T-cell lymphomas, Seminar Hematol (2014) 51: Skinnider BF, Connors JM et al: Anaplastic Large Cell Lymphoma: A Clinocopathologic Analysis. Hematol. Oncol. 1999;17. pp Soligo,D., Ibatici,A., Berti,E., Morandi,P., Longhi,E., Venegoni,L., Corbellino,M., Annaloro,C., Robbiolo,L., Della,V.A., Alessi,E., & Lambertenghi,D.G. (2003) Treatment of advanced mycosis fungoides by allogeneic stem-cell transplantation with a nonmyeloablative regimen. Bone Marrow Transplant., 31, Sonnen R, Schmidt W-P, Muller-Hermelink HK, Schmitz N (2005): The international prognostic index determines the outcome of patients with nodal mature T-cell lymphomas Br. J. Haematol. 129: Utsunomiya,A., Miyazaki,Y., Takatsuka,Y., Hanada,S., Uozumi,K., Yashiki,S., Tara,M., Kawano,F., Saburi,Y., Kikuchi,H., Hara,M., Sao,H., Morishima,Y., Kodera,Y., Sonoda,S., & Tomonaga,M. (2001) Improved outcome of adult T cell leukemia/lymphoma with allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant., 27, Weidmann E, Gramatzki M, Wilhelm M, Mitrou P S: Diagnosis and actual therapy strategies in peripheral T-cell lymphomas: summary of an international meeting. Ann of Onc (2004) 15 pp Woessmann W, Peters C, Lenhard M, Burkhardt B, Sykora KW, Dilloo D, Kremens B, Lang P, Führer M, Kühne T, Parwaresch R, Ebell W, Reiter A (2006) Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in relapsed or 100

101 refractory anaplastic large cell lymphoma of children and adolescents a Berlin Frankfurt Münster group report, Br. J. Haemat: 133, 2: Zamkoff KW, Matulis MD et al: High-dose therapy and autologous stem cell transplant does not result in longterm disease-free survival in patients with recurrent chemotherapy-sensitive ALK-negative anaplastic large-cell lymphoma. Bone Marrow Transplant.2004 Mar;33 (6):pp

102 Hodgkin Lymfom (HL) Senest revideret: maj 2015 Primær behandling af HL Stamcelletransplantation har ikke nogen plads i den primære behandling af HL. Et randomiseret studie har ikke vist nogen fordel ved tidlig intensifikantion med ASCT (Federico 2003). Prognostisk score for HL relaps Flere studier har identificeret prognostisk ugunstige faktorer som bør tillægges betydning ved valg af transplantationstrategi ved HL. En database opgørelse af patienter behandlet i GHSG i årene danner således grundlag for etableringen af et prognostisk score. Følgende 3 parametre indgik som variable: Relaps < 12 måneder efter afsluttet initial behandling, stadium III-IV på relapstidspunktet og hæmoglobin < 6,4 mmol/l på relapstidspunktet. Ved brug af disse 3 parametre er 5-års overlevelsen således (Josting 2002): Score OS 5y 0 85% 1 65% 2 35% 3 25% De enkelte faktorer, der har indflydelse på forløbet er således: tidspunkt for recidiv, sygdomsstatus på recidiv tidspunktet, kemoterapifølsomhed og antal tidligere kemoterapi regimer. Flere undersøgelser støtter dette (Horning 1997, Josting 2002). Det er imidlertid først med opgørelsen fra GHSG, at disse enkelte faktorer er kombineret i et samlet index på baggrund af en større patientpopulation. Et andet større studie identificerede : kemoterapi følsomhed, antal recidiver og ekstranodalt relaps som ugunstige prognostika. Specielt for patienter i 1. relaps var tidspunkt for relaps < 12 mdr og ekstranodalt relaps signifikante dårlige prognostiske faktorer (Brice 2008). Konklusion: følgende faktorer bør tillægges betydning ved valg af transplantationsstrategi hos HL patienter med relaps: Relaps < 12 mdr efter afsluttet inital behandling, sygdomsstatus ved 102

103 relaps, hæmoglobin under 6,4 mmol/l, kemoterapifølsomhed ved salvageregimet og ekstranodalt recidiv. Behandlingsmodaliteter: Autolog stamcelletransplantation (ASCT) ASCT har veletablerede indikationer ved HL, som angivet nedenfor. Behandlingen bør hovedsageligt tilbydes til patienter med biologisk alder 65 år. Et par små studier (n= 32-46) undersøgte effekten af dobbelt-asct. 5 års OS var ca. 50 %, responsraten forbedredes ikke efter dobbelt-asct i forhold til enkelt-asct. I det ene studie blev data sammenlignet med historiske data for enkelt-asct, her sås en tendens til bedre OS efter dobbelt-asct, men det sås kun hos de patienter som var i CR/PR før transplantationen. (Czyz 2007, Fung 2007). Standard allo-kmt På grund af meget høj TRM (48-61%) er der ikke indikation for standard allo-kmt ved HL (Akpek 2001, Peniket 2003, Sureda 2008). Mini-KMT Ved HL er TRM dag 100: 4-15 %, efter 2-3 år: 15-33%, 3-4 års overlevelsen på % og progressionsfri overlevelse (PFS) % (Armand 2008, Sureda 2008, Thomson 2008, Devetten 2009, Johansson 2011, Sureda 2012). Kemoterapifølsomhed og opnåelse af CR forud for transplantationen er forbundet med bedre overlevelse (Peggs 2008, Sureda 2012). Risikofaktorer for overlevelse (OS) og PFS i en stor retrospektiv EBMT opgørelse af 285 patienter var kemoterapirefraktær sygdom, dårlig performance status og mandlig recipient/kvindelig donor, således var 3 års OS 56% hvis ingen af risikofaktorerne var tilstede mod 25% ved tilstedeværelse af 1-2 risikofaktorer (Robinson 2009).Patienter der fik relaps indenfor 6 mdr. efter autosct havde en yderst dårlig OS. Et stort problem er relaps risikoen efter mini-kmt som var % efter 3-5 år. Efterfølgende DLI gav klinisk respons hos ca. 40% og CR/PR hos 29-32%, ca. 25% havde varigt respons. DLI kan således overvejes såfremt der ikke er behandlingdkrævende GvH og grundsygdommen forinden kan bringes i en stabil fase (Peggs 2008,Devetten 2009, Robinson 2009).Der er behov for bedre salvage regimer til denne gruppe patienter med ofte hyppige relaps, Brentuximab er muligvis velegnet hertil. Et nyligt publiseret studie med 18 patienter viste PFS på 100%, med median follow up på 12 mdr. (Chen 2012). Rekommandationer: Induction failure af HL 103

104 Patienter med progressiv sygdom eller stabil/minimalt responsiv sygdom efter første eller andet induktionsregime bør behandles med stamcelletransplantation. Hvis sufficient stamcellehøst kan gennemføres er førstevalgsbehandlingen ASCT idet der kan opnås en progressionsfri 5-års overlevelse på %. Behandlingen har en TRM på ca. 14 % (Swetenham 1999, Lazarus 1999, Constans 2003). Da der er en betydelig risiko for relaps efter ASCT kan efterfølgende mini-kmt overvejes. Hos patienter hvor ASCT ikke kan gennemføres og hvor sygdommen kan bringes i stabil fase kan mini-kmt overvejes. Relaps efter kemoterapi For patienter med kemoterapifølsomt relaps er der indikation for ASCT idet der herved kan opnås en progressionsfri overlevelse efter 3-4 år på %. For patienter med kemoterapifølsomt relaps er (overall) overlevelsen ca. 75 % mod 25 % for patienter med kemoterapirefraktær sygdom (Linch 1993,Schmitz 2002). For patienter med kemoterapirefraktær sygdom og andre højrisikofaktorer kan mini-kmt evt. forudgået af debulking med ASCT overvejes efter individuel bedømmelse. Relaps efter ASCT Patienter med relaps efter ASCT har en meget dårlig prognose (Kewalramani 2003). I et retrospektivt studie var 5 års OS 51% efter mini KMT sammenlignet med 15% for historiske data uden minikmt (Thomson 2008) Patienterne kan tilbydes mini-kmt evt. forudgået af debulking med ASCT. Referencer vedrørende KMT af HL Federico,M., et al. (2003) High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation versus conventional therapy for patients with advanced Hodgkin's lymphoma responding to front-line therapy. J.Clin.Oncol., 21, Constans,M., et al. (2003) Autologous stem cell transplantation for primary refractory Hodgkin's disease: results and clinical variables affecting outcome. Ann.Oncol., 14, Czyz, J., et al. (2007) Two autologous transplants in the treatment of patients with Hodgkin's lymphoma: Analysis of prognostic factors and comparison with a single procedure. Leuk Lymphoma., 48, Fung, H.C., et al (2007) Tandem autologous stem cell transplantation for patients with primary refractory or poor risk recurrent Hodgkin lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant.,13, Josting,A., et al. (2002) New prognostic score based om treatment outcome of patients with relapsed Hodgkin's Lymphoma registered in the database of the German Hodgkin's Lymphoma study group. J. Clin. Oncol., 20; Lazarus HM, et al. (1999) Autotransplants for Hodgkin's disease in patients never achieving remission: A report from the autologous blood and marrow transplant registry. J.Clin.Oncol., 17, Sweetenham,J.W., et al. (1999) High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation for adult patients with Hodgkin's disease who do not enter remission after induction chemotherapy: results in 175 patients reported to the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Lymphoma Working Party. J.Clin.Oncol., 104

105 17, Brice,P., et al. (1997) Prognostic factors for survival after high-dose therapy and autologous stem cell transplantation for patients with relapsing Hodgkin's disease: analysis of 280 patients from the French registry. Societe Francaise de Greffe de Moelle. Bone Marrow Transplant., 20, Brice,P, (2008) Managing relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Br. J. Haematol., 141, Horning,S.J., et al. (1997) High-dose therapy and autologous hematopoietic progenitor cell transplantation for recurrent or refractory Hodgkin's disease: analysis of the Stanford University results and prognostic indices. Blood, 89, Linch,D.C., et al. (1993) Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin's disease: results of a BNLI randomised trial. Lancet, 341, Schmitz,N., et al. (2002) Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin's disease: a randomised trial. Lancet, 359, Kewalramani,T., et al. (2003) Progressive disease following autologous transplantation in patients with chemosensitive relapsed or primary refractory Hodgkin's disease or aggressive non-hodgkin's lymphoma. Bone Marrow Transplant., 32, Akpek,G., et al. (2001) Long-term results of blood and marrow transplantation for Hodgkin's lymphoma. J.Clin.Oncol., 19, Peniket,A.J., et al. (2003) An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous transplantation. Bone Marrow Transplant., 31, Armand. P. et al. (2008) Allogeneic transplantation with reduced-intensity conditioning for Hodgkin and non- Hodgkin lymphoma: importance of histology for outcome. Biol Blood Marrow Transplant., 14, Devetten, M.P., (2009) Unrelated Donor Reduced-Intensity Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma. Bio Blood Marrow Transplant., 15, Johansson, J-E., et al. (2011) Allogeneic haematolpoetic stem-cell transplantation with reduced intensity conditioning for advanced stage Hodgkin s lymphoma in Sweden: high incidence og post transplant lymphoproliferative disorder. Bone Marrow Transplant.,46, Peggs K.S. et al. (2008) Allogeneic transplantation for Hodgkin lymphoma. Br J Haematol., 143, Robinson, S.P. et al. (2009) Reduced intensity conditioning allogeneic stem cell translantation for Hodgkin s lymphoma: identification of prognostic factors predicting outcome. Haematologica, 94, Sureda, A. et al. (2008) Reduced-Intensity Conditioning Compared with conventional alogeneic stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin s lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol., 26, Review: 105

106 Perales, M-A et al. (2015) Role of Cytotoxic Therapy with Hematopoietic Cell Transplantation in the Treatment of Hodgkin Lymphoma: Guidelines from the American Society for Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant, 21,

107 Svær erhvervet aplastisk anæmi (SAA) Senest revideret: maj 2015 Definition: Hypoplastisk knoglemarv kombineret med mindst 2 af følgende fund i perifert blod: 1: Neutrofile granulocytter < 0,5 Mia/l. 2: Thrombocytter < 20 Mia/l 3: Reticulocytter < 20 Mia/l, svarende til < 1% af antallet af erytrocyter efter korrektion for hæmatokrit. SAA skal skelnes fra Fanconis anæmi, som er en differentialdiagnose hos yngre patienter. Behandling Immunsuppression Antithymocytglobulin (ATG) eller antilymfocytglobulin (ALG) og ciclosporin (CyA) har hver for sig vist sig effektive i behandlingen af SAA. Kriterier for respons: Intet respons (NR): Kriterier for SAA stadig opfyldt. Delvist respons (PR): Uafhængighed af transfusioner. Kriterier for SAA ikke længere tilstede. Opfylder ikke kriterierne for komplet respons. Komplet respons (CR): Hæmoglobin normaliseret. Neutrofile granulocytter >1,5 Mia/l. Thrombocytter > 150 Mia/l. Optimalt respons er opnået ved kombination af ATG/ALG, CyA og intermediær dosis corticosteroid. I et randomiseret studie er responsraten ved brug af heste-atg (ATGAM) vist klart højere end ved kanin-atg (Thymoglobulin) (Scheinberg, 2011). Den understøttende behandling inkluderer eventuelt G-CSF. Mediantiden til opnåelse af partielt eller komplet respons er 2-4 måneder. Sandsynligheden for at opnå respons er ringe, hvis neutrocyttallet 3 måneder efter start på behandling fortsat er < 0,2 Mia/l (uden G- CSF).Det tilsvarende tal for patienter i G-CSF behandlinger < 5 Mia/l. To behandlingsserier givet med 3 måneders mellemrum kan være nødvendige for at opnå respons. Med optimal behandling opnås 3-6 års overlevelse på ca 60 %. 70 % af patienterne opnår respons på én behandlingsserie. Yderligere 15-30% opnår respons på yderligere én behandlingsserie. Halvdelen af de responderende patienter opnår komplet respons, mens de øvrige opnår partielt respons. Tilbagefald af SAA ses hos % af patienterne. Sandsynligheden for nyt komplet eller partielt respons på immunsuppressiv behandling efter relaps er ca. 60%. Resultaterne er uafhængige af patientalder. Af de overlevende patienter udvikler 35 % klonal hæmatologisk sygdom efter 8 år, heraf 15 % MDS og 10% symptomgivende PNH. De fleste undersøgelser viser, at responsraten afhænger af sværhedsgraden af neutropeni forud for behandlingen. For perioden 1990 til 1998 fandtes i en europæisk opgørelse 50 % overlevelse for patienter med neutrofiltal 0,1 Mia/l og 74 % for patienter med neutrofiltal 0,5 Mia/l. 107

108 Allogen KMT HLA-identisk søskendedonor I et materiale omfattende 81 patienter, der blev transplanteret i Seattle med HLAidentisk søskendedonor i perioden efter konditionering med cyclophosphamid kombineret med ATG er opnået 5 års-overlevelse på 88 % for en patientgruppe i alderen 2 63 år (medianalder 25 år), hvoraf 17% tidligere var forsøgt behandlet med Cyclosporin-ATG immunsuppression uden resultat (Kahl et al 2005). I en nylig europæisk retrospektiv undersøgelse omfattende 269 patienter over 30 år med HLA identisk søskende donorer fandtes marginalt signifikant bedre 5 års overlevelsessandsynlighed for en gruppe patienter (N= 30), der blev konditioneret med fludarabin-cyclophosphamid ATG, versus en kontrolgruppe (N= 239), der blev konditioneret med Cyclophosphamid-ATG (Maury et al, 2009). I Danmark er overlevelsen blandt patienter MRD-transplanteret efter år %, med en median observationstid på 3,7 år, og ved brug af Cyclophosphamid-ATG, n=21 (Jørgensen). Alternativ donor Europæiske registerdata omfattende 100 patienter, der blev transplanteret med stamceller fra ubeslægtet donor (overvejede stamceller fra knoglemarv; overvejende 8 locus allelmatch) fandtes en samlet sandsynlighed for 5 års overlevelse på 75%. Konditioneringen bestod enten i Fludarabin-cyclophosphamid-ATG (FCA) eller det samme regime suppleret med TBI 2Gy (FCA-TBI). I den førstnævnte gruppe (N= 52) var 5-års overlevelsen 73 %, med en markant alderseffekt (87% versus 60% for patienter henholdsvis under og over 13 år). I den sidstnævnte gruppe (N=48) var overlevlsen 79% uafhængig af alderen i et aldersinterval fra 0 53 år (median 27 år). I gruppen af patienter under 13 år var der ingen forskel på de to konditioneringsregimer med hensyn til overlevelse (Bacigalupo et al 2010). En retrospektiv undersøgelse fra Seattle, der var baseret på mindre restriktive kriterier for HLA-forlig, viste med konditionering omfattende Cyclophosphamid-TBI,2Gy-ATG en 3-års overlevelse på 56% efter KMT med donor, der var identisk på antigen-niveau for HLA-A og -B og allel-identisk for DR. I en nylig undersøgelse omfattende børn i alderen 1,3 18,4 år ( mediant 9,4 år) er fundet overlevelsesresultater på omkring 90%, uafhængigt af om donor var en HLA-identisk søskende eller en alternativ donor. I Danmark er overlevelsen blandt patienter MUD-transplanteret efter år %, med en median observationstid på 4 år, og ved brug af Cyclophosphamid-ATG-2Gy TBI,. Et EBMT-studie fra 2015 omfattende 950 patienter med søskendedonor og 508 patienter med MUD fandt at der var højere incidens af akut og kronisk GVHD ved MUDtransplantationer, men ikke statistisk forskel i overlevelse (Bacigalupo, 2015). 108

109 Rekommendationer Donor Alder Primært behandlingsvalg Sekundært behandlingsvalg HLAidentisk søskende < 40 år Allogen KMT NB* Immunsuppression NB* HLAidentisk søskende HLAidentisk søskende Alternativ donor Alternativ donor Alternativ donor år > 55 år < 20 år år > 55 år Allogen KMT og immunsuppression er formentlig ligeværdige Immunsuppression Allogen KMT NB* Immunsuppression Immunsuppression Allogen KMT, hvis patienten ikke har opnået komplet eller delvist respons 3 måneder efter start på immunsuppression Allogen KMT kan overvejes til udvalgte patienter, hvis gentagne serier af immunsuppression er uden effekt.** Immunsuppression NB* Allogen KMT, hvis patienten ikke har opnået komplet eller devist respons 6 måneder efter start på immunosuppression ** Allogen KMT kan overvejes til udvalgte patienter, hvis gentagne serier af immunsuppression er uden effekt.** *NB: I de tilfælde, hvor allogen KMT er indiceret som primær behandling, anbefales, at donorsøgning påbegyndes, så snart diagnosen er stillet, og at henvisning til transplantation sker, så snart der er fundet en donor. ** I de tilfælde, hvor allogen KMT er indiceret som sekundært behandlingsvalg gælder følgende: Meget lavt granulocyttal og/eller manglende respons 3 måneder efter start på immunosuppression taler for at starte søgning efter ubeslægtet donor allerede efter 3 måneder, dvs. efter en serie immunosuppression. For at undgå allo-immunisering skal alle patienter med SAA, der kan blive kandidater til behandling med allogen KMT, have blodtransfusion med leukocytfiltreret blod. Transplantat. Da man ønsker at undgå akut og kronisk GVHD foretrækkes stamceller fra knoglemarv frem for stamceller fra perifert blod. (Eapen, Blood,2011). Navlesnorsblod er mindre egnet som stamcellekilde til patienter med svær aplastisk anæmi. Referencer Definition 109

110 Bacigalupo A, Hows J, Gluckman E. Bone Marrow Transplantation (BMT) versus immune suppression for the treatment of severe anaemia (SAA): A report of the EBMT SAA working party. Br J Haematol 70: , Immunsuppression Frickhofen N, Kaltwasser JP, Schrezenmeier H. Treatment of aplastic anemia with antilymphocyte globulin and methylprednisolone with or without cyclosporine. New Engl J Med 324: , Frickhofen N, HeimpelH, Kaltwasser J P, Schrezenmeier H. Antithymocyte globulin with or without cyclosporin A: 11-year follow-up of a randomized trial comparing treatments of aplastic anemia. Blood 101: , Scheinberg P, Nunez O, Weinstein B, Scheinberg P, Biancotto A, Wu CO, Young NS. Horse versus rabbit antithymocyte globulin in acquired aplastic anemia. N Engl J Med Aug 4;365(5): Tidlige KMT-resultater Bacigalupo A, Brand R, Oneto R. Treatment of acquired severe aplastic anemia: Bone marrow transplantation compared with immunosuppressive therapy - the european group for blood and marrow transplantation experience. Seminars in Hematol 37: 69-80, Bacigalupo A, Oneto R, Bruno B. Current results of bone marrow transplantation in patients with acquired severe aplastic anemia. Acta Haematol 103: 19-25, Passweg JR, Pérez WS, Eapen M, Camitta BM, Glückman E, Hinterberger W, Hows JM, Marsh JCW, Pasquini R, Schrezenmeier H, Socie G, Zhang M-J, Bredeson C. Bone marrow transplants from mismatch related and unrelated donors for severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplantation 37: 641-9, Nyere KMT-resultater Storb R, Blume KG, O Donnell MR, Chauncey T, Forman SJ, Deeg HJ, Hu WW, Appelbaum FR, Doney K, Flowers ME, Sanders J, Leisenring W. Cyclophosphamide and antithymocyte globulin in condition patients with aplastic anemia for allogeneic marrow transplantations: the experience in four centers. Biol Blood Marrow Transplant 7: 39-44, Kahl C, Leisenring W, Deeg HJ, Chauncey TR, FlowersM E, Martin PJ, Sanders JE, Storb R. Cyclophosphamide and antithymocyte globulin as a conditioning regimen for allogeneic marrow transplantation in patients with aplastic anaemia: a long-term follow-up. Br J Haematol 130: , Deeg HJ, Seidel K, Casper J, Anasetti C, Davies S, Gajewski JL, Te M, Ramsey N, Harris RE, Castro-Malaspina H, Collins R, Champlin Schoch G, King R, Howe C. Marrow transplantation from unrelated donors for patients with severe aplastic anemia who have failed immunosuppressive therapy. Biol Blood Marrow Transplant 5: , 1999, Maury S, Bacigalupo A, Anderlini P, Aljurf M, Marsh J, Socié G, Oneto R, Passweg JR. Improved outcome of patients older than 30 years receiving HLA-identical sibling hematopoietic stem cell transplantation for severe acquired aplastic anemia using fludarabine-based conditioning: a comparison with conventional conditioning regimen. Haematologica 94: , Bacigalupo A, Locatelli F, Lanino E, March J, Socié, Maury S, Prete A, Locasciulli A, Cesaro S, Passweg J. Fludarabine, cyclophosphamide and anti-thymocyte globulin for alternative donor transplants in acquired severe aplastic anemia: a report from the EBMT-SAA working Party. Bone Marrow Transplantation 36: ,

111 Bacigalupo A, Socié G, Lanino E, Prete A, Locatelli F, Locasciulli A, Cesaro S, Shimoni A, Marsh J, Brune M, Van Lint MT, Oneto R, Passweg J. Fludarabine, cyclophosphamide, antithymocyte globulin, with or witout low dose total body irradiation, for alternative donor transplants, in acquired severe aplastic anemia: a retrospective study from the EBMT-SAA working party. Haematologica 95: , Kennedy-Nasser AA, Leung KS, Mahajan A, Weiss HL, Arce JA, Gottschalk S, Carrum G, Khan SP, Heslop HE, Brenner MK, Bollard CM, Krance RA. Comparable Outcomes of matched-related and alternative donor stem cell transplantation for pediatric severe aplastic anemia Biol Blood Marrow Transplant 12: , Eapen M, Le Rademacher J, Antin JH, Champlin RE, Carreras J, Fay J, Passweg, JR, Tolar J, Horowitz MM, Marsh JC, Deeg HJ. Effect of stem cell source on outcomes after unrelated donor transplantation in severe aplastic anemia. Blood Sep 1;118(9): Jørgensen SH,, Jacobsen N, Heilmann C and Sengelov H. Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in patients with Severe Aplastic Anemia in Denmark. Marked improvement in long term survival after year 2000 with both related and unrelated donors. EBMT Bone Marrow Transplantation Vol 46, Suppl. 1, P1182. Bacigalupo A, Socié G, Hamladji RM, Aljurf M, Maschan A, Kyrcz-Krzemien S, Cybicka A, Sengelov H, Unal A, Beelen D, Locasciulli A, Dufour C, Passweg JR, Oneto R, Signori A, Marsh JC; Aplastic Anemia Working Party of the European Group for Blood Marrow Transplantation (WPSAA-EBMT). Current outcome of HLA identical sibling versus unrelated donor transplants in severe aplastic anemia: an EBMT analysis. Haematologica May;100(5): Stramceller fra navlesnorsblod: de Latour RP, Purtill D, Ruggeri A, Sanz G, Michel G, Gandemer V, Maury S, Kurtzberg J, Bonfim C, Aljurf M, Gluckman E, Socié G, Passweg J, Rocha V. Influence of nucleated cell dose on overall survival of unrelated cord blood transplantation for patients with severe acquired aplastic anemia: a study by eurocord and the aplastic anemia working party of the european group for blood and marrow transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2010 Jan;17(1):

112 Paroxysmal Nocturn Haemoglobinuri, PNH. Senest revideret: maj 2015 PNH er en erhvervet hæmolytisk anæmi som opstår på grund af klonal ekspansion af pluripotente stamceller med somatisk mutation af phosphatidylinositolglycan klasse-a (PIG-A) genet. Modne blodceller udviklet fra muterede stamceller mangler evnen til at binde en række proteiner til cellemembranen, herunder CD55 og CD59. Manglen på CD55 og CD59 medfører at erytrocytterne får øget følsomhed for komplementmedieret hæmolyse. Ved klassisk PNH findes knoglemarven cellerig uden tegn på anden hæmatologisk sygdom. Manifestationerne omfatter kronisk intravaskulær hæmolyse med anfaldsvis akut forværring, hæmoglobinuri, øsofagealspasmer, abdominalsmerter og venøse tromboser. Derudover findes PNH som symptomfattigt eller subklinisk epifænomen ved andre sygdomme, specielt svær aplastisk anæmi, myelodysplastisk syndrom og myelofibrose. Prognose Klassisk PNH: Medianlevetiden uden transplantation eller eculizumab er ca 10 år. Enkelte tilfælde af spontan remission efter mange års sygdom kendes. Trombose er stærkt associeret til øget mortalitet. Andre negative prognostiske faktorer er trombocytopeni på diagnosetidspunktet, udvikling af pancytopeni eller MDS eller (sjældent) akut leukæmi samt alder på diagnosetidspunktet over 55 år. Risiko for udvikling af trombose og andre klassiske PNH symptomer afhænger af størrelsen af PNH klonen, målt med flowcytometri (CD59) på granulocyter i perifert blod. Risiko for thrombose er betydelig, hvis PNH klonen udgør mere end 60% af granulocyterne. Der er for få data til at bedømme de prognostiske faktorer ved behandling med allogen HCT eller behandling med eculizumab. Hvor PNH optræder som symptomfattigt eller subklinisk ledsagefænomen til andre hæmatologiske sygdomme, er prognosen bestemt af grundsygdommen. Behandling Klassisk PNH For overordnede retningslinier henvises til DHS retningslinier på I dette afsnit vil kun behandling med allogen HCT eller behandling med eculizumab blive omtalt. Eculizumab, et humaniseret antistof der via binding til C5 hæmmer komplementaktiveringen. Behandling med eculizumab koster ca 2,5 millioner kr. per pt/år, derfor kræver specialeplanen at denne behandling styres fra 2 danske centre (Herlev og Århus), og DHS retningslinier lægger op til at alle PNH patienter ses og vurderes på de to centre i et samarbejde med 112

113 henvisende afdelinger. Ved behandling med eculizumab er prognosen for patienter med klassisk PNH dramatisk forbedret. Således fandt Kelly et al. at 79 konsekutivt behandlede patienter med en maksimal opfølgningstid på 8 år havde samme overlevelse som alders- og kønsmatchede kontroller. Eculizumab hæmmer hæmolysen, nedsætter thrombosetendenssen og bedrer almentilstanden, men hjælper ikke på en eventuel thrombcytopeni eller granulocytopeni. På den baggrund er eculizumab førstevalgsbehandling (i forhold til allogen HCT) til symptomgivende PNH, der ikke responderer på anden behandling. Allogen knoglemarvstransplantation med HLA-identisk søskendedonor eller alternativ donor er den eneste kendte kurative behandling. KMT efter myeloablativ konditionering er rapporteret fra International Bone Marrow Transplant Registry. I en konsekutiv serie omfattende 48 patienter, der blev transplanteret i perioden med marv fra HLA-identisk søskendedonor blev sandsynligheden for 2- års overlevelse skønnet til 56%. Kun en af syv patienter transplanteret i samme priode med ubeslægtet donor overlevede. Resultaterne af allogen HCT ved 26 italienske patienter viste en TRM på 42 % og en 10 års OS på 57 %. KMT efter reduceret intensitet konditionering har været forsøgt til patienter med co-morbiditet eller høj alder, der udgjorde relative kontraindikationer for myeloablativ KMT. I en lille serie på 7 patienter blev der opnået tæt på 100% donor-kimærisme i alle tilfælde og dermed elimination af PNH. Tre af de 7 patienter døde af komplikationer til behandlingen. Hvor PNH optræder som ledsagefænomen til andre hæmatologiske sygdomme, retter behandlingen sig mod disse. Rekommendationer Allogen KMT er indiceret ved svære, symptomgivende tilfælde af klassisk PNH, der ikke responderer på eculizumab behandling, samt hos patienter med klassisk PNH med livstruende granulo- eller thrombocytopeni. Både myeloablativ og non-myeloablativ KMT kan anvendes. Referencer Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 333: , Socié G, Mary JY, de-gramont A, et al. Paroxysmal nocturnal haemoglubinuria: long-term follow-up and prognostic factors. Lancet. 348: 573-7,1996. Parker C, Omine M, Richards S, et al. Diagnosis and management of parooxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 106: , Moyo VM, Mukhina GL, Garrett ES, Brodsky RA: Natural history of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria using modern diagnostic assays. Br J Haematol. 126: 133-8,

114 Kelly RJ, Hill A, Arnold LM, Brooksbank GL, Richards SJ, Cullen M, Mitchell LD, Cohen DR, Gregory WM, Hillmen P. Long-term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and improved survival. Blood 117; : 2011 KMT Saso R, March J, Cevreska J et al. Bone marrow transplants for paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol. 104: 392-6, Hegenbart U, Niederwieser D, Forman S, et al. Hemopoietic cell transplantation from related and unrelated donors after minimal conditioning as a curastive treatment modality for severe paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Biol Blood Marrow Transpl. 9: , Hill A, Ridley SH, Esser D, et al. Protection of erythrocytes from human complement-mediated lysis by membrane targeted recombinant soluble CD59: a new approach to PNH therapy. Blood 107: , 2006 Santarone S, Bacigalupo A, Risitano AM et al. hemopoietic stem cell transplantation for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: long-term results of a retrospective study on behalf of the Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). Haematologica 95; 983-8:

115 Myelomatose Senest revideret maj 2015 Højdosis kemoterapi med stamcellestøtte Højdosis kemoterapi med stamcellestøtte (HDT) må forsat betragtes som standard behandling hos myelomatose patienter op til år. Der pågår dog flere kliniske studier, der sammenligner nye immunmodulerende stoffer som primær behandling med højdosis kemoterapi med stamcellestøtte. Det optimale tidspunkt for stamcellehøst og transplantation er efter endt induktionsbehandling. Konditionering med melfalan 200 mg/m 2 må betragtes som standard. Svær nyreinsufficiens er ikke en absolut kontraindikation. HDT kan gennemføres efter nøje afvejning i hvert enkelt tilfælde og en reducering af melfalan dosis til 140 mg/m 2 må overvejes hos patienter med svær nyreinsufficiens på transplantationstidspunktet. Dobbelt HDT er kun indiceret hos patienter, som ikke har opnået CR eller nærcr efter første HDT. Fornyet højdosis terapi med stamcellestøtte ved relaps efter første HDT kan overvejes hos patienter, hos hvem der er gemt stamceller, og som er i god almen tilstand og med sent relaps. Standard allogen transplantation Allogen transplantation er p.t. eneste behandlingsmodalitet med dokumenteret kurativ effekt. Konventionel allogen transplantation er imidlertid et så omfattende indgreb med så høj transplantationsrelateret mortalitet (30-35%), at det generelt ikke kan anbefales ved myelomatose. Mini-allogen transplantation Allogen transplantation med reduceret konditioneringsregime med det formål at udnytte graftversus-myelom effekten er et nyt behandlingsprincip. Der foreligger nu rapporter fra flere randomiserede studier, der sammenligner dobbelt højdosis terapi med enkelt HDT efterfulgt af mini-kmt hos nydiagnosticerede patienter. Resultaterne fra de foreliggende studier er modstridende. To studier med lang tids follow-up, på henholdsvis 7,2 og 8 år, har vist klar fordel for mini-kmt både hvad angår PFS og OAS. I de øvrige studier er der ikke vist nogen forskel på hverken PFS eller OAS ej heller hos højrisiko patienter. To metaanalyser konfirmerer en højere CR rate ved mini-kmt, men samtidig også en højere non-relaps mortalitet end ved dobbelt HDT. Der er således ikke entydige data, der indikerer, at mini-kmt forbedrer overlevelsen hos myelomatosepatienter. 115

116 Denne behandlingsmodalitet må derfor forsat betragtes som eksperimentel og bør så vidt muligt foregå protokolleret. Udenfor protokol kan mini-kmt dog overvejes hos meget unge patienter med kemoterapifølsom sygdom. Transplantationen bør gennemføres tidligt i forløbet og sekventielt efter en autolog transplantation med en HLA-identisk søskende donor eller alternativt med en ubeslægtet donor (MUD) med HLA-A, -B, -C, -DRB1 og DQB1 0-1 locus allelforligelighed. Referencer Amerson KE, Hill EG, Costa LJ. Tandem autologous vs autologous plus reduced intensity allogeneic transplantation in the upfront management of multiple myeloma: metaanalysis of trials with biological assignment. Bone Marrow Transplant 2013; 48: Björkstrand B, Iacobelli S, Hegenbart, Gruber A, Greinix H, Volin L, Narni F, Musto P, Beksac M, Bosi A, Milone G, Corradini P, Goldschmidt H, de Witte T,Morris C, Niederwieser D, Gahrton G.. Tandem autologous/reducedintensity conditioning allegeneic stem-cell transplantation versus autologous transplantation for multiple myeloma. J Clin Oncol 2011; 29: Bruno B, Rotta M, Patriarca F, Mordini N, Allione B, Carnevale-Schianca F, Giaccone L, Sorasio R, Ormedè P, Baldi I, Bringhen S, Massaia M, Aglietta M, Levis A, Gallamini A, Famin R, Palumbo A, Storb R, Ciccone G, Boccadoro M. A comparison of allografting with autografting for newly diagnosed myeloma. N Engl J Med 2007; 356: Bruno B, Rotta M, Patriarca F, Mattei D, Allione B, Carnevale-Schianca F, Sorasio R, Rambaldi A, Casini M, parma M, bavaro P, Onida F, Busca F, Castagna L, Benedetti E, Iori AP, Giaccone L, Palumbo A, Corradini P, Fanin R, Maloney D, Storb R, Baldi I, Ricardi U, Boccadoro M. Nonmyeloablative allografting for newly diagnosed multiple myeloma: the experience of te Gruppo Italiano Trapianti di Midollo. Blood 2009; 113: Gahrton G, Iacobelli S, Björkstrand B, Hegenbart U, Gruber A, Greinix H, Volin L, Narni F, Carella AM, Beksac M, Bosi A, Milone G, Corradini P, Schönland S, Friberg K, van Biezen A, Goldschmidt H, de Witte T, Morris C, Niederwieser D, Garderet L, Kröger N. Autologous/reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation versus autologous transplantation in multiple myeloma: long-term results of the EBMT-NMAM 2000 study. Blood 2013; 121: Garban F, Attal M, Michallet M, Hulin C, Bourhis J, Yakoub-Agha I, Lami T, Marit G, Maloisel F, Berthou C, Dib M, Caillot D, de Prijck B, Ketterer N, Harousseau JL, Sotto JJ, Moreau P. Prospective comparison of autologous stem cell transplantation followed by dose-reduced allograft (IFM99-03 trial) with tandem autpologous stem cell transplantation (IFM99-04 trial) in high-risk de novo multiple myeloma. Blood 2006; 107: Giaccone L, Storer B, Patriarca F, Rotta M, Sorasio R, Allione B, Carnevale-Schianca F, Festuccia M, Brunello L, Omedè P, Bringhen S, Aglietta M, Levis A, Mordini N, Gallamini A, Fanin R, Massaia M, Palumbo A, Ciccone G, Storb R, Goolev TA, Boccadoro M, Bruno B. Long-term follow up of a comparison of non-myeloablative allografting with autografting for newly diagnosed myeloma. Blood 2011; 117: Kharfan-Dajaba MA, Hamadani M, Reijic T Nisihori T, Bensinger W, Djulbegovic B, Kumar A. Comparative efficacy if tandem autologous versus autologous followed by allogeneic hematopoietic cell transplantation in 116

117 patients with newly diagnosed multiple myeloma: a systematic review an meta-ananalysis of randomized controlled trials. J Hematol Oncol 2013; 6: 2-13 Krishnan A, Pasquini MC, Logan B, Stadtmauer EA, VEsole DH, Alyea 3 rd E, Antin JH. Autologous haemopoietic stem-cell transplantation followed by allogeneic or autologous haemopoietic stem-cell transplantation in patients with multiple myeloma (BMT CTN 0102): a phase 3 biological assignment trial. Lancet Oncol 2011; 12: Lokhorst H, Einsele H, Vesole D, Bruno B, San Miguel J, Pérez-Simon JA, Kröger N, Moreau P, Gahrton G, Gasparetto C, Giralt S, Bensinger W. International Myeloma Working Group consensus statement regarding the current status of allogeneic stem-cell transplantation for multiple myeloma. J Clin Oncol 2010; 28: Moreau P, Garban F, Attal M, Michallet G, Hulin C et al. Long-term follow-up results of IFM99-03 and IFM99-04 trials comparing nonmyeloablative allo-transplantation with autologous transplantation in high-risk de novo multiple myeloma. Blood 2008; 112: Rosinol L, Perez-Simon JA, Sureda A, de la Rubia J, de Arriba F, Lahuerta JJ, Gonzalez JD, Diaz-Mediavilla J, Hernadez B, Garcia-Frade J, Carrera D, Leon A, Hernandez M, Abellan PF, Bergua JM, Miguel JS, Bladé J. A prospective PETHEMA study of tandem autologous transplantation versus autograft followed by reduce-intensity conditioning allogeneic transplantation in newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2008; 112: Rotta M, Storer BE, Sahebi F, Shizuru JA, Bruno B, Lange T, Agura ED, McSweeney PA, Pulsipher MA, Hari P, Maziarz RT, Chauncey TR, Appelbaum FR, Sorror ML, Bensinger W, Sandmaier BM, Storb RF, Maloney DG. Long-term putcome of patients with multiple myeloma after autologous hematopoietic cell transplantation and nonmyeloablative allografting. Blood 2009; 113: Sahebi F, Iacobelli S, Biezen AV, Volin L, Dreger P, Michallet M, Ljungman PT, de Witte T, Henseler A, Schaap NPM, Lòpez-Corral L, Poire X, Passweg J, Hamliadi RM, Thomas H, Schönland S, Gahrton G, Morris C, Kröger N, Garderet L. Comparative efficacy of tandem autologous versus autologous followed by allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Bone Marrow Transplant 2015, Mar 23 (Epub ahead of print) 117

118 Myelofibrose senest revideret maj 2015 Idiopatisk myelofibrose (IMF), posttrombocytæmisk myelofibrose (PTMF) og postpolycytæmisk myelofibrose (PPMF). Introduktion: Medianalder ved diagnosen er 65 år. Al behandling fraset allogen knoglemarvstransplantation eller behandling med JAK-II hæmmer ved intermediate risk-2 eller high risk sygdom (Cervantes 2013) har palliativ karakter uden dokumenteret effekt på overlevelsen. Fem risikofaktorer omfattende alder (>65 år), anæmigraden (<6,2 mm), leukocyttal (>25 mia/l) og tilstedeværelsen af blaster i perifert blod (>1 %) og konstitutionelle symptomer (nattesved, vægttab, dårlig appetit) tillader prognosticering af patienter med IMF i fire risikogrupper (low risk (0 risikofaktorer), intermediate risk-1 (1 risikofaktor), intermediate risk-2 (2 risikofaktorer) og high risk (3-5 risikofaktorer)) med en medianoverlevelse på henholdsvis 135, 95, 48 og 27 måneder (Cervantes 2008; Passamonti 2010). I nyeste risikostratificeringsmodel indgår ufavorabel cytogenetik, trombocytopeni <100 mia/l og transfusionsafhængighed også som risikofaktorer for overlevelse (DIPSS plus) (Gangat 2011) PTMF og PPMF adskiller sig klinisk og prognostisk ikke fra IMF, hvorfor rekommandationerne gælder for alle tre sygdomskategorier. Autolog stamcelle transplantation (ASCT): Der er ikke identificeret indikationer for ASCT ved IMF. Standard allo-hct: Jvnf medianalder ved diagnosen kan kun et fåtal af patienterne blive omfattet af denne behandlingsmodalitet. Retrospektive multicenterstudier beskriver transplantationsrelateret mortalitet (TRM) på 27 % - 48 % og 5-års overlevelse på % (Deeg 2003). Høj 1-års TRM og lav 5-års overall survival er korreleret til alder, høj sygdomsrisikoscore, klonal karyotype og trombocytopeni, akut GVHD grad III-IV og prætransplantations transfusionsbehov (Deeg 2003). Recidiv er rapporteret med varierende hyppighed (5-40 %) (Deeg 2003; Ballen 2010). Transplantationsresultaterne er meget varierende og afhængig af, om materialet er retrospektive multicenteropgørelser eller enkeltinstitutionserfaringer. Rekommandation: Indikationerne for standard allo-hct er bortfaldet efter publicering af nylige opgørelser af behandlingsresultater efter mini allo-hct med lavere TRM og sammenlignelig recidivfrekvens (Abelson 2011). I udvalgte tilfælde kan standard allo-hct vælges ved klinisk mistanke om snarlig transformation til AML hos patienter < 55 år. Mini allo-hct: Der foreligger flere serier af patienter med IMF, som har undergået mini allo- HCT (Gupta 2014, Bacigalupo 2010; Ballen 2010; Abelsson 2012; Alchalby 2012; Lussana 2014; Kröger 2015). Hovedparten af patienterne er intermediær- eller højrisikopatienter. Sammenlignet med standard allo-hct synes behandlingsresultaterne ved mini allo-hct bedre med en 1 års TRM på %, en estimeret 3-års TRM på %, recidivfri overlevelse på % og 5 års overlevelse på ca. 50 % (, Gupta 2014; ; Lussana 2014). 118

119 Konstitutionelle symptomer, høj prætransplantations sygdomsrisikoscore, comorbiditetsindex, alder og ubeslægtet donor er signifikante negative prognostiske faktorer for overall survival (Scott 2012, Alchalby 2012, Lussana 2014, Gupta 2014). JAK-2 hæmmer kan anvendes før transplantation på registrerede indikationer (hypermetabole symptomer og symptomatisk splenomegali). Pga risiko for symptomer relateret til cytokinstorm i forbindelse med seponering bør seponering først indledes ved konditionering med aftrapning over 4-5 dage (Ballinger 2014) Rekommandation: Under hensyntagen til patientens comorbiditetsindex kan patienter < år med intermediær risk-1 og højt transfusionsbehov, intermediate risk-2, eller high risk sygdom henvises til mini allo-hct (Scott 2012; Kröger 2015). Referencer Alchalby H, Yunus D-R, Zabelina T et al. Risk models predicting survival after reduced-intensity transplantation for myelofibrosis. BJH 2012; 157: Abelson J, Merup M, Birgegård G et al. The outcome of allo-hsct for 92 patients with myelofibrosis in the Nordic countries. Bone Marrow Transplantation 2012; 47: Bacigalupo A, Soraru M, Dominietto A et al. Allogeneic hematopoietic SCT for patients with primary myelofibrosis: a predictive transplant score based on transfusion requirement, spleen size and donor type. BMT 2010; 45: Ballen KK, Shrestha S, Sobocinski KA et al. Outcome of transplantation for myelofibrosis. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16: Ballinger T, Savani B, Gupta V et al. How we manage JAK inhibition in allogeneic transplantation for myelofibrosis. Eur J Haematol 2014; 94: Cervantes F, Vannucchi AM, Kiladjian J-J et al.three-year efficacy, safety, and survival findings form COMFORT-II. A phase 3 study comparing ruxolitinib with best available therapy for myelofibrosis. Blood 2013; 122: Cervantes F, Dupriez B, Pereira A et al. A new prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on the study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 2009; 113: Deeg HJ, Gooley TA, Flowers MED et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for myelofibrosis. Blood 2003; 102: Gangat N, Caramazza D, Vaidya R et al. DIPSS plus: a refined dynamic international prognostic scoring system for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusional status. JCO 2011; 29: Kröger N, Giorgino T, Scott B et al. Impact of allogeneic stem cell transplantation on survival of patients less than 65 years with myelofibrosis. Blood 2015 Mar 17 (epub ahead of print) 119

120 Gupta V, Malone A, Hari PN et al. Reduced-intensity hematopoietic cell transplantation for patients with primary myelofibrosisis: A cohort analysis for the Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Biol Blood Marrow Transplant 2014; 20: Lussana F, Rambaldi A, Finazzi MC. Allogen hematopoietic stem cell transplantation in patients with polycytemia vera or essential trombocythemia transformed to myelofibrosis or acute myeloid leukemia: a report from the MPN subcommittee of the chronic malignancies working party of the EBMT. Haematologica 2014; 99: Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood 2010; 115: Scott BL, Gooley TA, Sorror ML et al. The Dynamic International Prognostic Scoring System for myelofibrosis predicts outcome after hematopoietic cell transplantation. Blood 2012; 119:

121 Retransplantation af børn med akut leukæmi Senest revideret maj Introduktion Recidiv af akut leukæmi efter allo-sct udgør en af de hyppigste årsager til fatalt behandlingssvigt, idet yderligere behandling sjældent er kurativ. Hidtil har holdningen været, at retransplantation med myeloablativ konditionering havde en lille chance for at eradikere patientens leukæmi, hvorimod risikoen for toxiske komplikationer blev antaget at være meget høj. Holdingen har dels bygget på sparsomme, negative erfaringer med retransplantation i egen transplantationsfunktion, men har også været underbygget af ældre publikationer, hvor overlevelsen har været lav ( 11%) og den transplantations relaterede mortalitet (TRM) og relapsfrekvensen høj (omkring 40% og 70%)(2, 3). Gennem de sidste 5-6 år er der imidlertid sket en betydelig reduktion i TRM, såvel herhjemme som andre steder i verden (1). Der har således på Rigshospitalet kunnet påvises en reduktion i TRM fra mellem 40 og 30% i perioden fra 1994 til 1997, til mellem 10 og 20% i perioden fra (fig.1). Faldet i TRM er formentlig multifaktoriel og skyldes antagelig bedre patientudvælgelse, bedre donorudvælgelse og bedre adjuverende behandling (antibiotika m.v.). Den reducerede TRM synes at have haft effekt på den samlede overlevelsen, idet der ikke har optrådt nogen 121