Blod, en spotguide. Leukocytter /µl Neutrofile gr. 60% manan.dk INGEN!!!

Transkript

1 Blod, en spotguide Blodet kan groft deles op i 2 dele: Formede og uformede del. Den formede består af celler og thrombocytter, mens den uformede del består af plasma, dvs væske med opløste proteiner og elektrolytter. Hvis en blodprøve centrifugeres vil der opstå 3 faser: Den nederste er rød (erythrocytter). Procentdelen af samlet blodprøve = hæmatokrit (43-35% normalt. Undtagelser ved visse sygdomme + cykelryttere). Dernæst er der et tyndt hvidt lag (leukocytter og thrombocytter). Øverst er der plasma (klar, gullig væske). Type Antal Funktion (især, kort fortalt) Størrelse Cytoplasma Kerne Erythrocytter 5 mio /µl Transport af ilt fra lunger til væv. Ca. 7 µm LM: Homogent eosinofilt med central INGEN!!! opklaring. 1% har basofile klumper i spec. farvning (retikulocytter). EM: specielt cytoskelet ligeu nder overflader giver store elasticitet. Thrombocytter /µl Lukning af sår Igangsættelse af koagulations-kaskader Ca. 3 µm Leukocytter /µl Neutrofile gr. 60% LM: central, granuleret zone = granulomeret. Perifær lys zone = hyalomeret. Diskosformet. EM: indeholder alpha granula (PDGF, von Willebrand faktor, fibronogen) og deltagranula (serotonin, ADP). Form opretholdes af ring af mikrotubuli Fagocytose Ca µm LM: fine, lysbrydende ufarvede granula, få farvede granula. EM: 2 typer granula: mod. Primære lysosomer (ca. 0,5µm) + sekundære granula med bakteriocider Eosinofile gr. 3% Bekæmpelse af parasitter Ca µm LM: Stærkt eosinofile granula. EM: Store vesikler (0,5-1µm). Indeholder lysosomale proteiner. Basofile gr. 0,5% Ukendt / som mastceller Ca µm LM: Stærkt basofile granula, farves metakromatisk. EM: vesikler (ca. 0,5µm) indeholder bl.a. heparin (GAG) og histamin (som mastceller) Monocytter 5% Forstadier til makrofager Ca µm LM: Fint granuleret. Ofte formet efter omg. Erythrocytter (kanter) EM: vesikler ca. 0,4µm = mod. Primære lysosomer Lymfocytter 30% Humeralt & cellulært immunforsvar Ca. 7-9 µm LM: meget lidt. EM: få lysosomer INGEN!!! Er ikke celler, men cytoplasmafragmenter 3-5 lapper (stavkernede og hypersegmenterede variationer ses) 2 lapper (briller) forbundet af cytoplasmabro 2-3 lapper ofte skjult af granula Nyreformet Stor, mørk, rund med indkærvning

2 Spotguide til kirtler Erik Brandt, 2003 Endokrine Afgiver produkt til blodbanen Celler ligger trabekulært ( hulter til bulter, uden entydig struktur) (trabekulær endokrin kirtel) Undtagelse: Kirtelepithel i Gl. thyroidea danner follikler omkring en proteinmasse, der farves homogent eosinofilt. Kaldes en follikulær endokrin kirtel. Mange blodkar, evt. med blod (erythrocytter) Ingen udførselsgang Exokrine Udmunder via udførselsgang på ydre/indre overflade Ligger i veldefinerede endestykker Få blodkar Mange udførselsgange Exokrine Kirtler Unicellulære kirtler = Bægerceller (udelukkende) Multicellulære kirtler Secernerende epithelflader (kun i mavesækken) Intraepitheliale kirtler (inde i epithel) Egentlige kirtler Består af endestykker: Serøs eller mukøs Serøse kan ligge for sig selv Mukøse er altid sammen med serøse (varierende forhold) Sekretets art Serøse Mukøse Endestykke Små, regelmæssigt runde Store, uregelmæssige Undt.: Von Ebnerske halvmåner Lumen Lille, ses sjældent i LM Stort, tydeligt Undt: Tydeligt lumen i gl. lacrimalis Kerner Runde, basale halvdel af cellen Flade, ligger helt basalt, basofile(mørke) Cellegrænser Utydelige Tydelige Cytoplasma Relativt mørkt (HE, VGH), basal basofili (HE) Meget lyst (HE, VGH). Stærkt PASpositive. Mørkeblå i Alcian Blue. INGEN Svar muligheder: basal basofili. Rent serøs (gl. parotis, pancreas, gl. lacrimalis) Blandet, overvejende serøs (gl. submandibularis) Blandet, overvejende mukøs (gl. sublingualis) (ellers findes mange spredte endestykker i øvre del af fordøjelseskanalen: mukøse & serøse) Udførselsgange (har følgende karakteristika i modsætning til endestykker) Stort lumen, Kerner ligger centralt Pancreas Faldgruber Blandet kirtel med exokrin del (serøs) og endokrin del (trabekulær) Endokrint væv findes spredt i exokrine væv som øer (Langerhanske øer) Ses som lysere end omgivende væv, ses bedst på LAV forstørrelse Hvad skriver man??? Rent Serøs exokrin kirtel med øer af trabekulært endokrint væv Pancreas: Hvis kirtlen er rent serøs.kig EFTER LANGERHANSKE ØER Gl. Lacrimalis: Lille kirtel, ligger typisk på hele dækglas. Rent serøs. Bemærk dog at den har tydeligt lumen

3 Erik Brandt 03 Muskelvæv spotguide Glat Muskulatur Længdesnit Tværsnit Små celler (korte, smalle, tenformede) (oftest mange) Central, aflang kerne INGEN TVÆRSTRIBNING Lille diameter; kerne ses kun i største (pga tenform) 1 Central kerne Hjertemuskulatur Længdesnit Tværsnit Små celler i forhold til skeletmuskulatur (ca. 15µm i diameter/bredde) TVÆRSTRIBNING Indskudsskiver 1 Central kerne Mange kapillærer (-> erythrocytter) i væv omkring (tænk på funktion) FIND STED I PRÆPARAT MED LÆNGDESKÅRET Findes altid (stort set) pga vekslende fiberretninger MANGE kapillærer (-> dermed mange erythrocytter) (central kerne) Skeletmuskulatur Længdesnit Tværsnit MEGET lange, brede celler (fibre) MANGE perifere kerne TVÆRSTRIBNING Stor diameter Flere perifere kerner i hver fiber

4 Erik Brandt 2003 Spotguide - Differentialdiagnoser 1 Generelt: Spot aldrig ud fra 1 karakteristika (mærkelige farvninger/ snit kan snyde) Hvis du ser 1 egenskab, check for de andre... Giv det mest logiske bud Kig rundt i præparatet, så man ikke bliver snydt af artefakter / mærkelige snit!!!! SPOT EN MASSE!!! Når man først kender præparater / har set dem før -> Så er det rimelig let!!! Diagnose: Udseende (HE) (VGH) Kerner Længdesk. glat musk. Diagnose = glat musk. Kraftigt eosinofil sammenhæng. masse, Kerner spredt i massen Ikke lysbrydende Grøn/gul sammenhæng. Masse (cytoplasma), evt. lidt rødt imellem (kollagen) Aflange, ovale (franskbrød) Tæt, regelmæssigt bindevæv Store parallelle fiberbundter, kerner imellem disse. Svagt/ikke eosinofilt Lysbrydende Kraftige røde fiberbundter, ikke andet ses. Helt affladede (basofile streger) Ligger i rækker mellem fiberbundter Længdesk. perifer nerve Lange, bølgende opklaringer (=axoner) Væv m. Kerner herimellem (Kollagen) Opklaringer(evt. grønlige) med rødt bindevæv imellem Små, mørke (fra Schwannske celler) Forekomst Fx fordøjelseskanal Sener, ligamenter Perifere nerver Andet ofte sammen med tværskåret glat muskulatur. Evt kan man se tværstribet skeletmuskulatur tæt på. Præparat Fx 61, 69, 93 (mange steder) 85 99

5 Erik Brandt Biofysik Indholdsfortegnelse Aktionspotentialet 2 Aktionspotentialets propagering 5 Almen muskelfysiologi 6 Almene sensoriske receptormekanismer Cellulær Signalering 14 Signaltransduktion via G-protein Impulstransmission over cellegrænser Interneuronal transmission. 23 Membranpotential Perifere Nerver. 28 Transportprocesser

6 Erik Brandt Biofysik Aktionspotentialet Alt eller Intet loven Stimulus -> fyrer fuldt aktionspotential -> ikke fyre (subliminalt stimulus) under tærskelværdien -> falder langsomt tilbage til hvilepotential Aktionspotential vil altid have samme form / amplitude Varighed & Amplitude Intracellulært Varighed Ca. 1msek Amplitude Ca. 100mV Extracellulært Varighed Ca. 1msek Amplitude 0,01 1 mv Ionteorien for aktionspotentialet 1) Stimulus (over tærsklen) 2) -> åbning af voltage-gated Na + kanaler -> influx af Na + (grundet dets ligevægtpotential) -> hurtig depolarisation af membranen og Overshoot til spidsværdi (+30mV) 3) -> inaktivering af voltage-gated Na + -kanaler -> åbning af voltage-gated K + -kanaler (Delayed) ->efflux af K + (pga ligevægtspotential) -> repolarisering af membran og Efter-hyperpolarisering (5-15mV < Vm) 4) -> voltage-gated K + kanaler lukker (når -> under åbningstærskel) -> inaktivering af Na+ -kanaler fjernes OG kanalen lukkes (ved repolariseringen) 5) ->Hvilemembranpotentialet genetableres langsomt (-70mV) Voltage-gated Na + -kanaler Aktiverings-gate Den gennemsnitlige gate åbner ved tærsklen (-50mV) Hurtig respons -> hurtig åbning af gaten (kanalen) Selvforstærkende kobling mellem Membrandepolarisering og g Na Idet Åbning af Na+ kanal -> yderligere depolarisation ->større sandsynlighed for åben kanal ( kædereaktion) 2

7 Erik Brandt Biofysik Åbning -> stigning af g Na -> forskydning af V eq m mod E Na (+55mV) -> øget influx af Na + ->depolarisering af membranen (Trin 2) Inaktiverings-gate Begynder at lukke ved tærsklen Forsinket respons -> inaktivering ca. 1msek efter aktiverings-gaten Lukning -> fald i g Na Åbner først ved repolarisering (uanset yderligere depol.) Sænkning af extracellulær Na + koncentration -> fald af aktionspotentialets amplitude ->E Na bliver mindre(pga fald i koncentrationsforholdet int./ext.) Delayed K + -kanaler (voltage gated) Åbning -> øget g K -> forskydning af V eq m mod E K (-90mV) -> øget efflux af K + -> repolarisering af membran Den gennemsnitlige kanal begynder at åbnes omkring tærkslen Langsomt respons g K Peaker når aktionspotentialet er halvt repolariseret ->hurtig repolarisering (sammen med fald i g Na ) Lukning Fald i g K Gennemsnitlig lukning af kanaler ved repolarisering INGEN inaktivering Langsomt respons ->efter-hyperpolarisering Refraktærperioder Her kan axonet/excitable celle ikke exciteres så let som i hvile Absolut refraktær periode Axonet/cellen kan slet IKKE exciteres Relativ refraktær periode Excitation er mulig, men sværere end i hviletilstanden Årsag Inaktivering af Na + -kanaler Aktivering af K + -kanaler (virker som shunt) Hyperpolarisering TEGN AKTIONSPOTENTIAL & KONDUKTANSER Se FIGUR 3-5 s. 34 i B&L Forklaring af alt-eller-intet -loven Ligevægtspotentialerne er konstante Ion-bevægelserne ikke ændrer på koncentrationerne(ikke måleligt) Maximum for g Na er tidsbestemt (inaktivering) 3

8 Erik Brandt Biofysik Ion påvirkninger på excitabilitet Na + erstattes af K + i ydermediet (el. Høj extracellulær K + koncentration) ->membranen depolariserer ->aktionspotentialet blokerer inaktivering af Na + -kanaler -> ingen excitabilitet gk har størst betydning for hvilemembranpotentialet ved høj [K + ]extr : E K -> mod 0 ->Vm -> vægtet sum af betydende ioners ligevægtspotentialer Klinik Kraftige forstyrrelser -> DØD Foretrukne henrettelsesmetode i US stater(i.v. K + injektion) Lav extracellulær K+ koncentration E K mere negativ ->hyperpolarisering forhøjet Ca 2+ el. Mg 2+ koncentration ->hæver tærsklen for udløsning af aktionspotentialet alle negative ladninger på membranproteiner skærmes (af X 2+ ) ->transmembran potentialgradient bliver stejl (spændingsafhængige ionakaneler udsættes for fuld pot.forskel) ->hæver tærskel (stor depol. for at udløse aktionspot.) Klinik Hypercalcæmi Hypotoni (med svækkede reflekser) Nedsat motilitet i tarmene Depression Konfusion Overledningsblok i hjertet Evt. asystole Lav extracellulær Ca 2+ koncentration ØGET excitabilitet INGEN negative ladninger er skærmet -> affladet potentialgradient ->lavere tærskel Klinik (optræder allerede ved <1,15mM) Let Paræstesi karpopedalspasmer Svær Kramper Epileptiforme angreb (uden bevidsløshed) Hjertearrytmier m. Hjerteinsuficiens livstruende 4

9 Erik Brandt Biofysik Aktionspotentialets Propagering Strømsløjfen SE TEGNING I RAPPORT FIG 8 el. FIG s. 39 B&L Ioner i strømsløjferne (bærerne) Extracellulært Na + Cl - Intracellulært K + Transmembran Na + (ind) K + (ud) Axondiametrets betydning for nerveledningshastigheden Større diameter -> større nerveledningshastighed Ved stor diameter -> ri mindre (indre modstand) -> længdekonstanten ( = rm ri ) -> stor Betydning af myelinisering for nerveledningshastighed Højere grad af myelinisering (lag) ->større nerveledningshastighed Længdekonstant øges Myelinisering -> rm større (membran modstand) (isolerer) Ranvierske indsnøringer (nodi) Huller i myelinisering (hver 1-2mm; 1µm bred) ->aktionspotentialet kun regenereret ved nodi (ca. 20µsek) ->øger hastigheden betydeligt = saltatorisk konduktion (impulsudbredning) Monofasisk/ Difasisk aktionspotential Monofasisk AP kortere varighed end difasisk AP (1msek 2msek) Monofasisk AP optegnes under passage af 1 elektrode Difasiske under passage af 2 elektroder 5

10 Erik Brandt Biofysik Almen Myskelfysiologi Alment om Kontraktilitet Sliding Filament Model Cross-bridge cycle 1. trin Myosin hoved bundet til aktin (45 stilling) Rigor konfiguration (jvf. Rigor mortis) ATP/ADP binding site frit 2. trin Binding af ATP (siden af hovedet vendende væk fra aktin) ->medfører konformationsændring ->frigivelse af myosin-hoved (lavere affinitet) 3. trin Spaltning af ATP -> ADP + P(vedbliver bundet til binding site) -> konformationsændring ->spænding af hovedet: 45 > 90 - konfiguration ->flytter sig 5nm herved myosinhoved - løs binding til aktin 4. trin svag binding fra før -> Fraspaltning af P -> kraftig binding af myosin-hoved til aktin 5. trin Fraspaltning af ADP (midt i power-stroke) -> Power-stroke = konformationsændring 90 -> 45 -> bevægelse af aktin (5-10nm) myosin går mod plus-enden 6. trin Tilbage til udgangsposition -> og så videre Vigtigste ATP-kilder under kontraktion 1) Frit ATP ringe mængde kun tilstrækkeligt til ca. 10 enkeltkontraktioner 2) Hurtig transfosforylering mellem ADP og kreatinfosfat ADP + CP -> ATP + C 3) Anaerob glykolyse 4) Oxidativ fosforylering af ADP Funktionelle forskelle mellem muskulatur Skeletmuskulatur Kun kontrolleret af somatiske nervesystem Adskilte fibre Hurtigt system p.g.a. Ca 2+ mobilisering ved hvert sarcomer Hjertemuskulatur Funktionelt syncytium med elektriske synapser (gap junctions) Autorytmik med frekvensmodulation via autonom innervation 6

11 Erik Brandt Biofysik Glat muskulatur Stor heterogen gruppe af korte fibre uden tværstribning Ofte funktionelle syncytier Bevaret evne til celledeling Tonus med overlejrede langsomme og ofte langvarige kontraktioner Kontrolleret af det autonome nervesystem i forbindelse med Forskellige modulerende faktorer Fx hormonale Kontraktionstyper og Mekaniske Egenskaber for en Tværstribet Skeletmuskel Kontraktionstyper Isometrisk Kontraktion med konstant længde Altså uden forkortning af muskelbugen Dog forkortes kontraktile elementer Isotonisk Kontraktion med konstant belastning (ydre) forkortning af muskelbugen Mekanisk latenstid Tiden fra stimulering (aktionspotentialets depolariseringsfase) -> mekanisk respons (isometrisk kraftudvikling) Perioden dækker over excitations-kontraktionskoblingen Hvilelængde (= ligevægtslængde) Længde, hvor ikke kontraherede muskel er udstrakt, men ikke udvikler passiv spænding Tegn længde-spændingsdiagram for muskel i hvile under kontraktion SE FIGUR 17-8 A;B i B&L (s. 278) Tegn sammenhæng mellem & GØR REDE FOR Isometrisk kontraktile kraft / muskellængde ved forsk. Stræk. SE FIGUR 17-8C i B&L (s. 278) Stimuleringsfrekvensens indflydelse på isometriske kontraktionshastighed SKITSER!!!!!! SE FIGUR 18-4 s. 285 B&L Enkeltkontraktion (twitch) Submaximalt respons til enkelt aktionspotential Summation af 2 eller flere stimuli Flere aktionspotentialer -> summation af twitches = partiel tetanus (inkomplet tetanus) Glat tetanus Mange aktionspotentialer -> summation = Komplet tetanus (maximal kontraktion) Der kræves stimulering med vis minimumsfrekvens (fusionsfrekvens) -> for at opretholde maksimal kontraktion (glat tetanus) Dette skyldes den faldende intracellulære Ca 2+ kontraktion Mellem stimuli (aktiv transport / symport) Skitser forkortningshastighed / afhængig af belastning isotonisk SE FIGUR 17-9 s. 280 B&L Isotonisk forkortningshastighed 7

12 Erik Brandt Biofysik Initiale forkortningshastighed er uafhængig af stimuleringsfrekvensen Kontraktile system opnår fuld aktivitet efter 1. stimulus Skitser ydre mekanisk effekt som funktion af belastning Effekt er maximal ved ca. 30% af max. Belastning SE FIGUR 17-9 s. 279 B&L Muskelkraft ved store belastninger Muskelkraft kan overstige max. Kraft som kan ydes af kontraktionsmekanismen større end kryds-broerne kan bære = excentrisk kontraktion (forlængelse af musklen) musklen kan klare 1,6*Fo efter ->kryds-broer brydes mekanisk -> hurtig forlængelse -> muskelskader fibersprængning, sene ruptur, muskelruptur SE FIGUR 17-9 s. 279 B&L Muskelfiberens Funktion I Relation Til Finstrukturen Ændringer i filament-systemers indbyrdes placering under Passiv strækning Filamenter glider væk fra hinanden Mindre overlap ( færre kryds-broer) Forkortelse af fiberen under kontraktion Filamenter glider ind over hinanden Større overlap (flere kryds-broer) Isometrisk kontraktion Næsten ingen forskydning; lidt større overlap Titin-filamenter Titin ( MW) Titin filament(1 polypeptid største kendte) 4nm i diameter (ses ikke normalt i EM) ca. 1,25µm lange Går fra M-linie til Z-skive Bestanddele Del bundet til myosin i hele længden Elastisk fri del i I-båndet Holder myosin-filamenter fast i midten Giver elasticitet til myofibriller (modvirker overstræk) Væsentligt bidrag til fiberens hvilespænding Tværbroers betydning for sliding filament mekanismen Tværbroer = myosinhoveder SE UNDER SLIDING FILAMENT MEKANISMEN Excitations-Kontraktionskoblingen i Tværstribet Muskulatur Begivenhedsforløb af excitations-kontraktionskobling 1) EPP i motorisk endeplade (ME) 2) -> aktionspotential i sarcolemma omkring ME 3) -> breder sig over sarcolemma & i T-tubuli 8

13 Erik Brandt Biofysik > videre via mekanisk kobling Duhydropyridin -> ryanodin-receptor (Ca 2+ -kanal) 4) -> stigning af intracellulær Ca 2+ koncentration især fra Sarcoplasmatisk Reticulum 5) -> binding af Ca 2+ til troponin (4 / troponin - kooperativt) 6) -> flytning af tropomyosin åbning af myosin-binding site på aktin-filament 7) -> påsætning af krydsbroer (binding af myosin-hoveder) 8) -> Sliding Filament Cycle Muskelaktionspotentialets funtionelle betydning Trigger -mekanisme for udløsning af kontraktionsprocessen alt-eller-intet karakter P.G.A. Stort overshoot af Ca 2+ (i forhold til åbning af Ca 2+ -kanaler) Kan ikke nå at pumpes ud ved gentagne stimuli ->summation -> kontraktion fastholdes (se tetanus) Aktionspotentialet -90mV -> +30mV Ca 2+ kanaler i SR Åbnes allerede ved 50mV -> påbegyndelse af kontraktionen her (mest effektiv ved ca. 20mV) T-tubuli Fungerer som elektrisk signalsystem mellem overflademembranen og SR Sarcoplasmatisk Reticulum Fungerer som lager for Ca 2+ Bundet til Calsekvestrin Lav-affinitets Høj-kapacitet Reducerer SR [Ca 2+ ] fra 20mM -> ca. 0,5mM Ca 2+ frigives under excitations-kontraktionskoblingen Via Ca 2+ ionkanal (koblet mekanisk til T-tubulus via Ryanodin recep.) ->betydning for intracellulær [Ca 2+ ] (hævning) ->Kontraktion Stort konstant influx af Ca 2+ i SR Høj-affinitets Ca 2+ -pumpe (Ca 2+ ATPase) -> hurtig sænkning af intracellulær [Ca 2+ ] ->relaxation Udvikling af Rigor (muskelstivhed) ATP-depletion i musklen Rigor mortis Tværbroerne fast bundet til aktin SE UNDER SLIDING-FILAMENT-CYCLE Tegn Membranpotentialvariationer som funkion af tid (angivelse af koordinater) For pacemakercelle i hjertet (SA node - sinusknuden) SE FIGUR / 20 s. 343 B&L (Se også Fig.22-22) Tilgrundsliggende Ionstrømme (konduktansændringer) Influx af Ca2+, ica Hyperpolarisations-induceret influx af Na +, if Efflux af K +, ik 9

14 Erik Brandt Biofysik Detaljer Fase 4 Diastolisk depolarisation Accelereres af ICa aktiveres ved 55mV (slutningen af fasen) If medvirker (aktiveres ved 50mV) MODVIRKES af ik (efflux af K + ) forsinket K + kanal Virkning ophører langsomt grundt langsom depol. Fase 0 / Fase 3 SE FYSIOLOGI-NOTER (HJERTET/KREDSLØB) Tegn et aktionspotential som funktion af tid i(angivelse af koordinater) OG resulterende KONTRAKTIONSRESPONS Skeletmuskelceller (enkeltkontraktion) Hjertemuskelceller SE FIGUR 18-3 s.284 SE FIGUR 22-1 og.22-2 s. 330 B&L Forskel m.h.t. mobilisering af aktiverende Ca 2+ Skeletmuskelfibre Aktiveres (næsten) udelukkende af Ca 2+ fra SR Kan kontrahere sig i Ca 2+ -frit medium Hjertemuskelfibre Kontraktion Calcium-depot i SR utilstrækkeligt til normal kontraktion Kræver influx af Ca 2+ via cellemembranen Svækkes / går i stå ved lav extracellulær [Ca 2+ ] Posttetanisk potentiering (beskriver obs. efter udførelse af bestemt muskelforsøg) Efter tetanus -> pause Efterfølgende stimulering -> potentialændring langt større end forventet Skyldes forandringer i det præsynaptiske område -> frigives større mængde neurotransmitter end ved enkelt stimulus binding af flere vesikler til membran Mere Ca 2+ i forvejen Facilitering Stimuli med pause imellem Større potentialændring end forventet Samme grund som posttetanisk potentiering 10

15 Erik Brandt Biofysik Almene Sensoriske Receptormekanismer Sensorisk receptor Definition En biologisk transducer, som omformer fysisk/kemisk energi til elektrisk energi i form af mebranpotentialændringer Adækvate stimulus En sensorisk receptor er specielt følsom for en bestemt type fysisk eller kemisk energi = det adækvate stimulus Inddeling af sensoriske receptorer (baggrund af ædekvate stimulus) Foto- receptorer Kemo- receptorer Mekano- receptorer Termo-receptorer Nocireceptorer (registrerer vævsbeskadigelse af kemisk/fysisk art) (Elektro-receptorer (hos visse fisk fx elefantfisk) Funtionelle fælles træk Transduktion Omsætning af absorberet energi -> receptorpotential (generatorpotential) transformation af receptorpotentialet -> impulser i tilhørende aff. axon Frekvens stiger med stimulationsstyrken Receptorsystemer (typer) Primære (1 celle receptorer) Indeholder hele primære transmissionskæde (absorption -> ledning af aff. Impulser) ->knyttet til 1 celle (sensorisk neuron) fx Vater Pacini følelegeme perifere terminal specialiseret til følsomhed for stimulus (mekanisk tryk) Sekundære (2 celle receptorer) Sensorisk neuron synaptisk forbundet -> specialiseret sekundær receptorcelle Stimulus -> frigivelse af kemisk transmitter -> neuronet exciteres Tertiære (3 celle receptorer) Fx i retina Bipolære neuroner indskudt mellem Sensoriske neuroner Stave & tappe (tertiære receptorceller) ->Konvergering (pre-processing) Frekvens Sensorisk neuron formidler information til CNS Frekvensområde på ca Hz Øvre grænse 300Hz bestemt af axonets refraktærperiode Nedre grænse af membranens Kalium-konduktans 11

16 Erik Brandt Biofysik Adaptationsmønstre Adaptation Impulsfrekvensen falder som funktion af tiden (ved fastholdt stimulusstyrke) Fuldstændig adaptation Fasiske receptorer Impulsfyringen ophører Registrerer kun ændringer i receptorens omgivelser ->kraftigt signal om (relativt høje frekvenser) karakter af stimulationens dynamiske fase størrelse hastighed af ændringen af adækvate stim. = påvirkningsændringer Ufuldstændig adaptation Toniske receptorer Adapterer til stationær fyringsfrekvens (fastholdt stim.) Informerer om Som Fasiske PLUS Vedvarende om konstant påvirkning stimulationens stationære fase Adaptations mekanismer (kan skyldes mekanismer fra flere steder) Adaptation i modtagerdelen ->ændringer i sammenhæng mellem stimulus-styrke generatorpotential mindskede generatorpotential ->faldende generatorstrøm ->faldende fyringsfrekvens fx. Mekaniske egenskaber i omgivende strukturer (pacini) Spaltning af rhodopsin i retina Inaktivering af kanaler ->generatorpotentialet Adaptation i afsenderdelen Ses som ændringer i frekvens TRODS fastholdt generatorstrøm Årsag (i reglen) Langsom forøgelse af kalium-konduktansen ->hyperpolariserende ->forsinkelse af depolarisering til tærskel Kalium-kanaltyper Forsinkede K + kanaler Sikrer hurtig afslutning af hver impuls (aktionspotential) Voltage-gated (langsommere end Na + -kanaler) Tidlige K + kanaler Sikrer mulighed for lavere frekvens ->hæmme depolarisering Voltage-gated (åbner ved depolariseret membran) (lidt før Na-kanalers tærskel) Indeholder inaktiverings-gate Åbnes ved repolarisering (kanal - ingen effekt før) 12

17 Erik Brandt Biofysik Ca 2+ -aktiverede K + kanaler (ved adaptation) Stigning af Ca 2+ (intracellulært) -> åbning af kanalerne (øget K + konduktans) stigning, p.g.a. voltage-gated Ca 2+ kanaler under aktionspotentialet Ca 2+ ATPase (aktiv transport ud af cellen) Når ikke at pumpe alt Ca 2+ ud ->opbygning af Ca 2+ -> medfører øget hyperpolarisering af K + ->længere tid om at nå tærsklen(lavere frekvens) Fyringsfrekvens når fast niveau (adaptation) -> øget Ca 2+ når fast niveau idet nettoflux af Ca 2+ = 0 Sensorisk Receptors Dynamikområde Forholdet mellem største og mindste stimuleringsenergi, som receptoren kan håndtere Skal kunne indkodes i frekvensbåndet 2-300Hz fx Strækreceptor begrænset dynamikområde (let at indkode) Fotoreceptorer 1:10 10 Akustiske Mekanoreceptorer 1:10 11 Centralt betinget adaptation ( volumenkontrol ) IDET -> Svære at indkode i snævre frekvens Udøves via accesoriske strukturer Øjets pupilreaktion (lys-refleksen) Iris som blænde (m. Sphincter/dilatator pupillae) Øret har m. Stapedius & m. Tensor tympani 13

18 Erik Brandt Biofysik Cellulær Signalering Extracellulære signaler Parakrin Lokale mediatorer Virker i umiddelbare omgivelser af signal-cellen Synaptisk Videreførsel af elektriske impulser mellem celler Dette via synapser og neurotransmitter s Hurtigt Store afstande (axoner) Endokrin Hormoner Via blodbanen Spredt i hele kroppen Afhænger af diffusion / blod strøm Langsom (forhold til synaptisk) Autokrin Signallering af cellen til sig selv / celler af samme type Signal-cellen har overfladereceptorer for egne signalmolekyler Fx Eicosanoider (ofte autokrint signalmolekyle) Fedtsyre-derivater (arachidonic acid) Kløves fra membranphospholipider af phospholipaser Nedbrydes hurtigt 4 forskellige klasser prostaglandins prostacyclins thromboxanes leukotrienes Mange forskellige funktioner Inflydelse på kontraktion af glat muskulatur thrombocyt-samling deltager i smerte/inflammations responser Signalmolekylers funktion/ levetider Kombinatoriel signalering Hver celle har adskillige receptorer Kan reagere på mange signalmolekyler Celle reagerer på kombinationer af signaler Ingen signaler => apoptose Forskellig respons Kan forekomme ved det samme signalmolekyle/ forskellig celle Fx Acetylcholin Skeletmuskulatur Kontraktion Hjertemuskulatur Relaxation Sekretorisk celle 14

19 Erik Brandt Biofysik Sekretion Levetid (Vend tilbage hertil efter opslag i anden bog) Kort levetid -> hurtig turnover = hurtig syntetisering og nedbrydning Lang levetid Omvendt Nitrogenoxid (NO) som signalmolekyle Dannes af enzymet NO synthase Ved fraspaltning fra Arginin Kan diffundere let over membraner ->Ud af signal-cellen -> modtager cellerne virker kun lokalt kort levetid (5-10sek.) -> hurtig effekt I mange celler (fx endothel) Reagerer med jern i aktivt site i Guanylyl cyclase -> produktion af Cyklisk GMP Acetylcholin -> Gq system -> IP 3 -> ser -> [Ca 2+ ] -> Ca 2+ /CalModulin kompleks aktiveres -> aktivering af NO synthase Arginin + O 2 -> citrullin + NO NO diffunderer til modtager celle (glat muskulatur) -> reagerer med hæm-gruppe (Fe) i guanylyl cyclase denne er opløst i cytosol Heterodimer med hæm i midten -> produktion af cgmp -> relaxation af kar via aktivering af cgmp-dependent protein Kinase Brugt af makrofager / neutrofile granulocytter Hjælpe med at dræbe invaderende mikroorganismer Brugt af mange typer nerve celler Signalering til nabo-celler fx acetylcholin ->endothel celler -> produktion af NO -> afslapning af glatte muskelceller Forklarer virkningen af Nitroglycerin (behandling af angina) Afslapper karrene -> mindre arbejdsbyrde på hjertet Afgivelse fra autonome nerver i penis -> øget blodtilstrømning ->erektion 15

20 Erik Brandt Biofysik Ionkanaler (Transmitter-gatede ion kanaler) Funktion Lade ellers impermeable ioner passere membranen Hurtig synaptisk signalering mellem excitable celler Virkning Ved et lille antal neurotransmittere Åbner/lukker kanalerne midlertidigt Bruges ved opbygning af Membranpotential Aktionspotential Enzym-koblede Receptorer Funktion Som enzymer / associeret med enzymer Oftest protein kinaser Receptor udenfor / katalytisk del indenfor membranen (oftest) Eksempel (Receptor Tyrosine Kinaser) Danner dimer -> GRB2 -> SOS -> RAF -> RAS -> MEK -> MAP-kinase (etc) 16

21 Erik Brandt Biofysik Signaltransduktion via G-protein G-protein koblede overflade receptorer Tilhører en superfamilie af homologe 7-pass transmembran-proteiner Medierer celle-responser til en masse forskellige signal molekyler Fx 9 til adrenalin 5 eller flere Acetylcholin min. 15 til Serotonin,...altså flere til samme ligand Trimeric GTP-binding proteins (G-proteiner) GTPaser (GTP aktiv, GDP inaktiv) Ligand bindes til overflade-receptor koblet til G-protein -> Ændrer konformation og inducerer G-protein til at slippe GDP Og optage GTP = aktivering Opbygget af 3 forskellige polypeptid-kæder (subunits) α binder og hydrolyserer GTP β & γ danner et tæt-kompleks binder G fast til plasma-membran via en lipid-kæde (prenyl gr.) kovalent bundet til γ-subunit trimer med GDP bundet α-subunit fraspaltes ved GTP binding (aktiverer/inaktiverer målenzym) Aktiverer kæde af reaktioner -> Ændrer koncentration af 1 el. flere små intracellulære signal-molekyler Fx camp, Ca 2+ Stimulatoriske G-proteiner (Gs) Involveret I enzym activation Via camp amplifikations kaskade Cyklisk AMP Intracellulære koncentration <= 10-7 M Gs stimulerer adenylyl cyklase, der danner camp fra ATP Nedbrydes af camp phosphodiesterraser til 5 AMP (kort levetid) A-Kinase (cyclic-amp-dependent protein kinase) Aktiveres af camp Katalyserer overførslen af P fra ATP til seriner el. Threoniner på specifikke proteiner. >=2 basiske aminosyrer amino-terminalt (for Ser/Thr) Opbygget af: 2 regulatoriske subunits 2 camp på hver (hver øger affinitet for andre) 2 catalytiske subunits Tetramer en splittes op efter camp binding Serine/Threonin phosphoprotein phosphataser Proteinphosphatase I Spiller vigtig rolle i forhold til camp Dephosphorylerer proteiner phosphoryleret af A-kinase 17

22 Erik Brandt Biofysik Proteinphosphatase IIA Bred virkning. Vigtig function I cellecyklus Proteinphosphatase IIB (calcineurin) Aktiveres af Ca 2+. Stor forekomst I hjernen Reaktionskæden: β-adrenerge receptorer binder Adrenalin (epinephrine) αs aktiverer adenylyl cyclase camp aktiverer A-kinase A-kinase phosphorylerer Phosphorylase kinase Phosphorylerer glycogen phosphorylase Aktiveres og spalter glucose-1-phosphat fra glucogen Glycogen synthase Inhiberes og stopper hermed glycogen syntesen Phosphatase inhibitor protein Binder til protein phosphatase I og inaktiverer denne CREB Se nedenfor Protein Phosphatase I Dephosphorylerer alle proteinerne netop nævnt β-blockers virker ved at blokere β1-adrenerge receptorer i hjertemuskulatur og forhindrer adrenalins effekt fx Practolol. CREB (Cyclic-AMP Response Element Binding protein) Proteiner er bundet til CRE-sekvensen uanset hvad Denne sekvens er en del af somatostatin-genet (peptid-hormon) CRE findes også i andre regulatoriske gener, aktiveret af camp CREB Phosphoryleres af A-kinase på 1 serin Aktiveres og tænder for transkription af gener Cholera toxin Enzym fra bakterie(vibrio Cholerae) katalyserer ADP-ribosylation af αs Kan ikke længere hydrolysere GTP Adenylyl cyklase bliver permanent aktivt Langvarigt forhøjet camp koncentration Strøm af Na + og vand ind i maven (slem diarrhea, dehydrering) Inhibitoriske G proteiner (Gi) Kan indeholde samme βγ kompleks Forskellig α-kæde Begge komplekser inhiberer adenylyl cyklase α- Direkte βγ direkte binding til adenylyl cyklase (nogle isoformer) indirekte binding til αs-kæder Åbner K + kanaler i plasma membran (se nedenfor) 18