PRODUKTRESUMÉ. for. Letrozol Accord, filmovertrukne tabletter

Transkript

1 17. januar 2013 PRODUKTRESUMÉ for Letrozol Accord, filmovertrukne tabletter 0. D.SP.NR LÆGEMIDLETS NAVN Letrozol Accord 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Aktiv substans: letrozol. Hver filmovertrukne tablet indeholder 2,5 mg letrozol. Hver tablet indeholder 61,5 mg lactose. Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Filmovertrukne tabletter. Gule, runde, bikonvekse, filmovertrukne tabletter, flade på begge sider. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Adjuverende behandling af postmenopausale kvinder med hormonreceptorpositiv tidlig brystcancer. Forlænget adjuverende behandling af hormonafhængig tidlig brystcancer hos postmenopausale kvinder, der forudgående har modtaget adjuverende standardbehandling med tamoxifen i 5 år. Førstelinjebehandling af postmenopausale kvinder med hormonafhængig fremskreden brystcancer. Fremskreden brystcancer hos kvinder med naturlig eller kunstigt fremkaldt postmenupausal status efter tilbagefald eller sygdomsprogression efter tidligere behandling med antiøstrogener. Virkningen er ikke blevet påvist hos patienter med hormonreceptornegativ brystcancer. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Voksne og ældre patienter Den anbefalede dosis Letrozol Accord er 2,5 mg én gang daglig. Dosisjustering er ikke påkrævet til ældre patienter. da_28780_spc.doc Side 1 af 16

2 Ved adjuverende behandling anbefales det at behandle i 5 år eller indtil tumor residiverer. For adjuverende behandling foreligger der klinisk erfaring for 2 år (gennemsnitlig varighed af behandling var 25 måneder). Ved forlænget adjuverende behandling foreligger der klinisk erfaring for 4 år (gennemsnitlig varighed af behandling). Ved patienter med fremskreden eller metastasisk sygdom bør behandlingen med Letrozol Accord fortsætte, indtil tumorprogression er evident. Børn Ikke relevant. Patienter med lever- eller nyreinsufficiens Der kræves ikke dosisjustering til patienter med nyreinsufficiens med kreatininclearance større end 30 ml/min. Der foreligger ikke tilstrækkelige data vedr. patienter med nyreinsufficiens med kreatininclearance mindre end 30 ml/min eller vedr. patienter med alvorlig leverinsufficiens (se pkt. 4.4 og pkt. 5.2). 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for den aktive substans eller et af hjælpestofferne. Præmenopausal endokrin status; graviditet; amning (se pkt. 4.6 og pkt. 5.3). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Ved patienter, hvis postmenopausale status er uklar, skal LH, FSH og/eller østradiolniveauer vurderes før behandling påbegyndes for klart at fastslå postmenopausal status. Nedsat nyrefunktion Letrozol Accord er ikke undersøgt hos et tilstrækkeligt antal patienter med kreatininclearance < 10 ml/min. Den potentielle risiko/fordel for sådanne patienter skal overvejes nøje inden administration af Letrozol Accord. Nedsat leverfunktion Letrozol-tabletter er kun blevet undersøgt hos et begrænset antal ikke-metastatiske patienter med varierende grader af leverfunktion: Mild til moderat og alvorlig leverinsufficiens. Hos mandlige frivillige uden cancer, men med alvorlig leverinsufficiens (levercirrhose og Child-Pugh score C) var systemisk eksponering og terminal halveringstid 2 til 3 gange større end hos raske frivillige. Derfor bør Letrozol Accord administreres til sådanne patienter med forsigtighed og efter nøje overvejelse af den potentielle risiko/fordel (se pkt. 5.2). Effekter på knoglerne Letrozol Accord er et kraftigt østrogen-nedsættende stof. I den adjuverende og forlængede adjuverende behandling er den gennemsnitlige opfølgningstid på henholdsvis 30 og 49 måneder ikke tilstrækkelig til en fuldstændig vurdering af den frakturrisiko, der er forbundet med langvarig brug af Letrozol Accord. Kvinder, der har en historie med osteoporose og/eller brud, eller som har en øget risiko for osteoporose, bør have vurderet deres knoglemineraldensitet vha. knogledensitometri før påbegyndelse af adjuverende og forlænget adjuverende behandling, og skal monitoreres for udvikling af osteoporose under og efter behandling med letrozol. Behandling eller forebyggelse af osteoporose bør påbegyndes på passende vis og monitoreres nøje (se pkt. 4.8). da_28780_spc.doc Side 2 af 16

3 Da tabletterne indeholder lactose, anbefales Letrozol Accord ikke til patienter med sjældne arvelige problemer med galaktoseintolerans, alvorlig laktasemangel eller glukosegalaktose-malabsorption. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Kliniske interaktionsstudier med cimetidin og warfarin indikerer, at samtidig administration af Letrozol-tabletter og disse lægemidler ikke resulterer i klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner. En gennemgang af den kliniske undersøgelsesdatabase viste ikke tegn på klinisk relevante interaktioner med andre almindeligt anvendte lægemidler. Der er til dato ingen klinisk erfaring med Letrozol Accord i kombination med andre anticancerstoffer. In vitro hæmmer letrozol cythocrom P450 isoenzymer 2A6 og, i moderat grad, 2C19. Der bør derfor udvises forsigtighed ved samtidig administration af lægemidler, som hovedsagelig metaboliseres af disse isoenzymer, og hvis terapeutiske indeks er smalt. 4.6 Graviditet og amning Kvinder med perimenopausal status eller fødedygtige kvinder. Lægen skal diskutere nødvendigheden af en graviditetstest inden påbegyndelse af behandling med Letrozol Accord og for behovet for tilstrækkelig antikonception med kvinder, som har potentiale til at blive gravide (dvs. kvinder, der er perimenopausale, eller som for nylig er blevet postmenopausale), indtil deres postmenopausale status er helt klarlagt (se pkt. 4.4 og pkt. 5.3). Graviditet Letrozol Accord er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3 og pkt. 5.3). Amning Letrozol Accord er kontraindikeret under amning (se pkt. 4.3). 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Ikke mærkning. Eftersom træthed og svimmelhed er blevet observeret ved brugen af Letrozol-tabletter, og somnolens er rapporteret som en ikke almindelig bivirkning, bør der udvises forsigtighed ved kørsel og betjening af maskiner. 4.8 Bivirkninger Letrozol-tabletter var generelt veltolererede i alle forsøg som første- og andenlinjebehandling af fremskreden brystcancer og som adjuverende behandling af tidlig brystcancer. Op til omkring en tredjedel af de patienter, der behandledes med Letrozoltabletter ved metastasebehandling, op til ca % af patienterne i adjuverende behandling (både Letrozol-tablet-arme og tamoxifen-arme), og op til omkring 40 % af de patienter, der behandledes med forlænget adjuverende behandling (både Letrozol-tabletter og placebo-arme) oplevede bivirkninger. Generelt er de observerede bivirkninger milde eller moderate. De fleste bivirkninger kan tilskrives normale farmakologiske følger af østrogentab (f.eks. hedeture). da_28780_spc.doc Side 3 af 16

4 De hyppigst rapporterede bivirkninger i de kliniske forsøg var hedeture, artralgi, kvalme og træthed. Mange bivirkninger kan tilskrives de normale farmakologiske konsekvenser af østrogenmangel (f.eks. hedeture, alopeci og vaginal blødning). Efter adjuverende standardbehandling med tamoxifen baseret på en gennemsnitlig opfølgningsperiode på 28 måneder, blev følgende bivirkninger, uanset kausalitet, indberettet signifikant oftere ved behandling med Letrozol-tabletter end ved placebo-behandling: hedeture (50,7 % vs. 44,3 %), artralgi/artritis (28,5 % vs %) og myalgi (10,2 % vs. 7,0 %). Hovedparten af disse bivirkninger blev observeret i det første år af behandlingen. Der var en øget, men ikke signifikant forekomst af osteoporose og knoglefrakturer hos patienter, der blev behandlet med Letrozoltabletter, sammenlignet med patienter, der fik placebo (henholdsvis 7,5 % vs. 6,3 % og 6,7 % vs. 5,9 %). I en opdateret analyse i den forlængede adjuverende behandling udført med en gennemsnitlig behandlingsvarighed på 47 måneder for letrozol og 28 måneder for placebo blev følgende bivirkninger, uanset kausalitet, observeret signifikant oftere for Letrozoltabletter end for placebo: hedeture (60,3 % versus 52,6 %) artralgi/artritis (37,9 % versus 26,8 %) og myalgi (15,8 % versus 8,9 %). Størstedelen af disse bivirkninger blev observeret i det første år af behandlingen. Hos patienter i placeboarmen, som skiftede til Letrozoltabletter, blev der observeret et lignende mønster i de generelle hændelser. Der var en højere forekomst af osteoporose og knoglefraktur, på ethvert tidspunkt efter randomiseringen, hos patienter som fik Letrozol-tabletter, sammenlignet med patienter, som fik placebo (henholdsvis 12,3 % vs. 7,4 % og 10,9 % vs. 7,2 %). Hos patienter, der skiftede til Letrozol-tabletter, blev nyligt diagnosticeret osteoporose efter behandlingsskift rapporteret hos 3,6 % af patienterne, mens fraktur blev rapporteret hos 5,1 % af patienterne efter behandlingsskift. Ved adjuverende behandling optrådte følgende bivirkninger, uanset kausalitet, i henholdsvis Letrozol-tablet-gruppen og tamoxifen-gruppen uafhængigt af tid efter randomisering: tromboemboliske hændelser (1,5 % vs. 3,2 %, P<0,001), angina pectoris (0,8% versus 0,8%), myocardieinfarkt (0,7% versus 0,4%) og hjertesvigt (0,9% versus 0,4%, P=0,006). De følgende bivirkninger, vist i tabel 1, er blevet rapporteret fra kliniske forsøg og fra erfaringer med Letrozol-tabletter efter markedsføringen. Tabel 1 Bivirkninger er opført efter hyppighed - med de hyppigste først - efter følgende konvention: Meget almindelig 10 %, almindelig 1% til < 10 %, ikke almindelig 0,1 % to < 1 %, sjælden 0,01 % til < 0,1 %, meget sjælden <0,01 %, inklusive isolerede rapporter. Infektioner og parasitære sygdomme Urinvejsinfektion da_28780_spc.doc Side 4 af 16

5 Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper) Tumorsmerter (ikke relevant ved adjuverende og forlænget adjuverende behandling) Blod og lymfesystem Metabolisme og ernæring Almindelig: Psykiske forstyrrelser Almindelig: Nervesystemet Almindelig: Øjne Hjerte Vaskulære sygdomme Sjælden: Luftveje, thorax og mediastinum Mave-tarmkanalen Almindelig: Leukopeni Anoreksi, øget appetit, hyperkolesterolæmi Generelt ødem Depression Angst inklusive nervøsitet, irritabilitet Hovedpine, svimmelhed Somnolens, søvnløshed, svækket hukommelse, dysæstesi inklusive paræstesia, hypoæstesi, smagsforstyrrelser, cerebrovaskulær hændelse, karpaltunnelsyndrom Grå stær, øjenirritation, sløret syn Palpitationer og takykardi Tromboflebitis inklusive overfladisk og dyb tromboflebitis, hypertension, iskæmiske hjertehændelser Pulmonær embolisme, arteriel trombose, cerebrovaskulærinfarkt Dyspnø, hoste Kvalme, opkastning, dyspepsi, forstoppelse og diarré Abdominalsmerter, stomatitis, tør mund Lever og galdeveje Forøget leverenzymer Ikke kendt Hepatitis da_28780_spc.doc Side 5 af 16

6 Hud og subkutane væv Meget almindelig: Almindelig: Ikke kendt: Øget svedtendens Alopeci, udslæt inklusive erytematøst, maculopapulært og psoriasislignende og vesikulært udslæt Pruritus, tør hud, urticaria Angioødem, anafylaktisk reaktion, toksisk epidermal nekrolyse, erythema multiforme Knogler, led, muskler og bindevæv Meget almindelig: Artralgi Almindelig: Myalgi, knoglesmerter, osteoporose, knoglebrud Arthritis Ikke kendt Springfinger Nyrer og urinveje Det reproduktive system og mammae Øget urinfrekvens Vaginal blødning, udflåd, vaginal tørhed og brystsmerter Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Meget almindelig: Hedeture, træthed inklusive asteni Almindelig: Utilpashed, perifert ødem Pyrexia, tørre slimhinder, tørst Undersøgelser Almindelig: Vægtøgning Vægttab 4.9 Overdosering Der er rapporteret om isolerede tilfælde af overdosering med letrozol-tabletter. Der kendes ingen specifik behandling af overdosering. Behandlingen bør være symptomatisk og understøttende Udlevering B 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.0 Terapeutisk klassifikation Farmakoterapeutisk gruppe: Enzymhæmmer. Non-steroid aromatasehæmmer (hæmmer af østrogenbiosyntesen); antineoplastisk middel. ATC-kode: L02B G04 da_28780_spc.doc Side 6 af 16

7 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakodynamiske virkninger Eliminationen af den østrogenmedierede væktstimulering er en forudsætning for tumorrespons i tilfælde, hvor tumorvæksten afhænger af tilstedeværelsen af østrogener, og endokrin behandling anvendes. Hos postmenopausale kvinder dannes østrogener hovedsageligt ved hjælp af aromataseenzymet, som omdanner adrenale androgener - primært androstendion og testosteron - til østron og østradiol. Suppression af østrogenbiosyntesen i det perifere væv og i cancervævet kan derfor opnås ved specifik hæmning af aromataseenzymet. Letrozol er en non-steroid aromatasehæmmer. Det hæmmer aromataseenzymet ved kompetitiv binding til hæmdelen af aromatase cytochrom P450, hvilket resulterer i reduktion af østrogenbiosyntesen i alt væv, hvor det forekommer. Hos raske postmenopausale kvinder nedsætter enkeltdoser på 0,1, 0,5 og 2,5 mg letrozol serumøstron og østradiol med henholdsvis % og 78 % fra baseline. Maksimal nedsættelse opnås efter timer. Hos postmenopausale patienter med fremskreden brystkræft nedsætter daglige doser på 0,1-5 mg plasmakoncentrationen af østradiol, østron og østronsulfat med % fra baseline hos alle behandlede patienter. Ved doser på 0,5 mg og derover er mange østron- og østronsulfatværdier under detektionsgrænsen, hvilket indikerer, at der opnås større østrogensuppression med disse doser. Østrogensuppressionen blev opretholdt gennem hele behandlingsforløbet hos alle disse patienter. Letrozol er en meget specifik aromatasehæmmer. Der er ikke observeret nedsat adrenal steroidgenese. Der blev ikke fundet klinisk relevante ændringer i plasmakoncentrationerne for kortisol, aldosteron, 11-deoxykortisol, 17-hydroxyprogesteron eller ACTH eller i plasma-reninaktiviteten blandt postmenopausale patienter, der behandledes med en daglig dosis på 0,1-5 mg letrozol. ACTH-stimuleringstesten udført efter 6 og 12 ugers behandling med daglige doser på 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg og 5 mg antydede ingen nedsættelse af aldosteron- eller kortisolproduktionen. Det er således ikke nødvendigt med supplement af glukokortikoid eller mineralkortikoid. Det blev ikke konstateret ændringer i plasmakoncentrationen af androgener (androstenedion og testosteron) hos raske postmenopausale kvinder efter administration af enkeltdoser letrozol på 0,1 mg, 0,5 mg og 2,5 mg eller i plasmakoncentrationen af androstenedion hos postmenopausale patienter i behandling med daglige doser på 0,1-5 mg, hvilket indikerer, at blokade af østrogenbiosyntesen ikke fører til akkumulering af androgene forstadier. Hverken LH- eller FSHplasmaniveauer hos patienter påvirkes af letrozol, og det samme gælder thyreoideafunktion bedømt ved TSH, T4 og T3. Adjuverende behandling I et multicenter, dobbeltblindet studie blev mere end postmenopausale kvinder opereret for receptorpositiv tidlig brystcancer randomiseret til en af følgende behandlingsgrupper: da_28780_spc.doc Side 7 af 16

8 Gruppe 1: A. tamoxifen i 5 år B. Letrozol-tabletter i 5 år C. tamoxifen i 2 år efterfulgt af Letrozol-tabletter i 3 år D. Letrozol-tabletter i 2 år fulgt af tamoxifen i 3 år Gruppe 2: A. tamoxifen i 5 år B. Letrozol-tabletter i 5 år Tabel 2 viser resultater fra monoterapi-armene i begge radomiseringsgrupper samt data fra de 2 arme med skiftende behandling op til 30 dage efter behandlingsskift. Analysen af monoterapi vs. endokrin sekvensbehandling vil blive udført, når det nødvendige antal hændelser er opnået. Patienterne er i gennemsnit blevet fulgt i 26 måneder. 76 % af patienterne i mere end 2 år, 16 % (1252 patienter) i 5 år eller længere. Det primære endpoint for studiet var sygdomsfri overlevelse (DFS), der blev vurderet som tiden fra randomisering til den tidligste loco-regionale eller fjernmetastatiske forekomst af den primære sygdom, udvikling af invasiv kontralateral brystcancer, optræden af en anden ikke-brystcancer-relateret primær tumor eller død uanset årsag uden tidligere cancer. Letrozol-tabletter reducerede risikoen for recidiv med 19 % sammenlignet med tamoxifen (hazard ratio: 0,81; P=0,003). DFS efter 5 år var 84,0 % for Letrozol-tabletter og 81,4 % for tamoxifen. Forbedringen i sygdomsfri overlevelse med Letrozol-tabletter ses så tidligt som efter 12 måneder og er opretholdt i mere end 5 år. Letrozol-tabletter reducerede også risikoen for recidiv signifikant sammenlignet med tamoxifen, uanset om der var givet tidligere adjuverende kemoterapi (hazard ratio: 0,72 ; P=0,018) eller ikke (hazard ratio: 0,84; P=0,044). For det sekundære endpoint total overlevelse blev der rapporteret i alt 358 dødsfald (166 behandlet med Letrozol-tabletter og 192 med tamoxifen). Der var ingen signifikant forskel mellem behandlinger mht. total overlevelse (hazard ratio: 0,86; P=0,15). Fjernmetastasefri overlevelse, et surrogat for total overlevelse, afveg signifikant både samlet set (hazard ratio: 0,73; P=0,001) og i præspecificerede stratificerede undergrupper. Letrozol-tabletter reducerede risikoen for systemiske metastaser signifikant med 17 % sammenlignet med tamoxifen (hazard ratio: 0,83; P=0,02). Selvom der var færre tilfælde af kontralateral brystcancer i letrozol-gruppen, var forskellen ikke signifikant (hazard ratio: 0,61; P=0,09). En eksplorativ analyse af sygdomsfri overlevelse i forhold til lymfeknudestatus viste, at letrozol var signifikant overlegen i forhold til tamoxifen mht. at reducere risikoen for recidiv hos patienter med spredning til lymfeknuder (HR: 0.71; 95% CI: 0,59, 0,85; P=0,0002), mens der ikke var signifikant forskel hos patienter uden spredning til lymfeknuder (HR: 0,98; 95 % CI 0,77, 1,25; P=0,89). Denne reducerede fordel med hensyn til patienter uden lymfeknudespredning blev bekræftet af en eksplorativ interaktionsanalyse (p=0,03). Patienter, som fik Letrozol-tabletter, havde færre andre maligniciteter sammenlignet med tamoxifen (1,9 % vs. 2,4 %). Særligt var forekomsten af endometrial cancer lavere ved Letrozol-tabletter sammenlignet med tamoxifen (0,2 % vs. 0,4 %). da_28780_spc.doc Side 8 af 16

9 I tabel 2 og 3 er resultaterne sammenfattet. I analysen, som er sammenfattet i tabel 4, er de 2 sekventielle arme fra randomiseringsgruppe 1 udeladt, dvs. at der kun er medtaget data fra monoterapiarmene: Tabel 2 Sygdomsfri og total overlevelse (ITT population) Letrozoltabletter Tamoxifen Hazard Ratio P-værdi 1 N=4003 N=4007 (95 % CI) Sygdomsfri overlevelse (primær) - hændelser (protokoldefinition, total) ,81 (0,70, 0,93) 0,0030 Fjernmetastasefri overlevelse (sekundær) Total overlevelse (sekundær) - antal dødsfald (total) Systemisk sygdomsfri overlevelse (sekundær) Kontralateral brystcancer (invasiv) (sekundær) ,73 (0,60, 0,88) 0, ,86 (0,70, 1,06) 0, ,83 (0,72, 0,97) 0, ,61 (0,35, 1,08) 0,0910 CI = konfidensinterval, 1 Logrank-test, stratificeret efter randomiseringsgruppe og brug af tidligere adjuverende kemoterapi Tabel 3 Sygdomsfri overlevelse Lymfeknudestatus - Positiv - Negativ Sygdomsfri og total overlevelse ved lymfeknudestatus og tidligere adjuverende kemoterapi (ITT population) Hazard Ratio, 95 % CI for hazard P-værdi 1 ratio Tidligere adjuverende kemoterapi - Ja - Nej Total overlevelse Lymfeknudestatus - Positiv - Negativ Tidligere adjuverende kemoterapi - Ja - Nej Fjernmetastasefri overlevelse Lymfeknudestatus - Positiv - Negativ Tidligere adjuverende kemoterapi - Ja - Nej CI = konfidensinterval 1 Signifikansniveau efter Cox-model 0,71 (0,59, 0,85) 0,98 (0,77, 1,25) 0,72 (0,55, 0,95) 0,84 (0,71, 1,00) 0,81 (0,63, 1,05) 0,88 (0,59, 1,30) 0,76 (0,51, 1,14) 0,90 (0,71), 1,15) 0,67 (0,54, 0,84) 0,90 (0,60, 1,34) 0,69 (0,50, 0,95) 0,75 (0,60, 0,95) 0,0002 0,8875 0,0178 0,0435 0,1127 0,5070 0,1848 0,3951 0,0005 0,5973 0,0242 0,0184 da_28780_spc.doc Side 9 af 16

10 Tabel 4 Primær kerneanalyse: Effektivitets-endpoints i forhold til randomiseringsgruppe, monoterapiarme (ITT population) Endpoint Gruppe Statistik Letrozol Tamoxifen Sygdomsfri overlevelse (primær 1 Hændelser / n 100 / /1548 protokoldefinition) HR (95 % CI), P 0,73 0,56, 0,94), 0, Hændelser / n 177/ /911 HR (95 % CI), P 0,85 (0,69, 1,04), 0,1128 Total Hændelser / n 277/ /2459 Sygdomsfri overlevelse (eksklusive sekundær malignicitet) HR (95 % CI), P 1 Hændelser / n HR (95 % CI), P 0,80 (0,68, 0,94), 0, /1546 0,73 (0,54, 0,97), 0, / Hændelser / n 159/ /911 HR (95 % CI), P 0,82 (0,67, 1,02), 0,0753 Total Hændelser / n 239/ /2459 HR (95 % CI), P 0,79 (0,66, 0,93), 0,0063 Fjernmetastasefri overlevelse 1 Hændelser / n 57/ /1548 (sekundær) HR (95 % CI), P 0,79 (0,56, 1,12), 0, Hændelser / n 98/ /911 HR (95 % CI), P 0,77 (0,59, 1,00), 0,0532 Total Hændelser / n 155/ /2459 HR (95 % CI), P 0,78 (0,63, 0,96), 0,0195 Total overlevelse (sekundær) 1 Hændelser / n 41/ /1548 HR (95 % CI), P 0,86 (056, 1,30), 0, Hændelser / n 98/ /911 HR (95 % CI), P 0,84 (0,64, 1,10), 0,1907 Total Hændelser / n 139/ /2459 HR (95 % CI), P 0,84 (0,67, 1,06) Den oplyste P-værdi er baseret på logrank-test, stratificeret efter adjuverende kemoterapi for hver randomiseringsgruppe og efter randomiseringsgruppe og adjuverende kemoterapi for total analyse. Gennemsnitlig behandlingsvarighed (sikkerhedspopulation) var 25 måneder. 73 % af patienterne blev behandlet i mere end 2 år, 22 % af patienterne i mere end 4 år. Gennemsnitlig varighed af opfølgning var 30 måneder for både letrozol og tamoxifen. Der blev rapporteret om bivirkninger, der mistænkes for at være relaterede til forsøgsmedicin, hos 78 % af de patienter, der behandledes med letrozol, sammenlignet med 73 % af hos de patienter, der behandledes med tamoxifen. De almindeligste bivirkninger ved Letrozol-tabletter var hedeture, nattesved, artralgi, vægtøgning og kvalme. Af disse indtraf kun artralgi signifikant hyppigere ved Letrozol-tabletter end ved tamoxifen (20 % vs. 13 % for tamoxifen). Behandling med Letrozol-tabletter var forbundet med en højere risiko for osteoporose (2,2 % vs. 1,2 % med tamoxifen). Totalt set blev der, uanset kausalitet, rapporteret om cardiovaskulære/cerebrovaskulære hændelser hos lige store patientandele i begge behandlingsarme (10,8 % for letrozol, 12,2 % for tamoxifen). Blandt disse blev tromboemboliske hændelser rapporteret signifikant sjældnere ved Letrozol-tabletter (1,5 %) end ved tamoxifen (3,2 %) (P<0,001), mens hjertesvigt blev rapporteret signifikant hyppigere ved Letrozol-tabletter (0,9 %) end ved tamoxifen (0,4 %) (P=0,006). Blandt patienter, der ved baseline havde total serumkolesterol inden for normalområdet, sås øgning i total serumkolesterol højere end 1,5 gange den øvre normalgrænse hos 5,4 % af patienterne i Letrozol-tablet-armen sammenlignet med 1,1 % i tamoxifenarmen. Forlænget adjuverende behandling I et multicenter, dobbelt-blindet, randomiseret, placebokontrolleret studie, udført på over 5100 postmenopausale patienter med receptorpositiv brystcancer eller ukendt primær brystcancer, blev patienter, som var forblevet sygdomsfrie efter gennemført adjuverende behandling med tamoxifen (4,5 til 6 år), randomiseret til Letrozol-tabletter eller placebo. da_28780_spc.doc Side 10 af 16

11 Den primære analyse udført ved median follow-up på ca. 28 måneder (25 % af de patienter, som blev fulgt i mindst 38 måneder) viste, at Letrozol-tabletter reducerede risikoen for tilbagefald med 42 % sammenlignet med placebo (hazard ratio: 0,58; P=0,00003). Den statistisk signifikante gavnlige effekt mht. sygdomsfri overlevelse til fordel for letrozol blev observeret uagtet nodal status nodenegativ: hazard ratio: 0,48; P=0,002; nodepositiv: hazard ratio: 0,61; P=0,002. Ved det sekundære endpoint total overlevelse (OS) blev der rapporteret om 113 dødsfald (51 blandt patienter behandlet med Letrozol-tabletter, 62 blandt patienter behandlet med placebo). Samlet var der ingen signifikant forskel mellem behandlingerne mht. total overlevelse (hazard ratio: 0,82; P=0,29). Efterfølgende fortsatte studiet ublindet, og patienter i placeboarmen kunne skifte til Letrozol-tabletter, hvis de ønskede dette. Efter afblindingen valgte mere end 60 % af de patienter, som kunne skifte fra placeboarmen, at skifte til Letrozol-tabletter (dvs. sen forlænget adjuverende behandling). Patienter, der skiftede til Letrozol-tabletter fra placebo, havde ikke fået adjuverende behandling med tamoxifen i en periode på i gennemsnit 31 måneder (fra 14 til 79 måneder). Opdaterede intent-to-treat-analyser blev udført ved en median opfølgningsperiode på 49 måneder. I Letrozol-tablet-armen havde mindst 30 % af patienterne gennemført 5 år opfølgning, og 59 % havde gennemført 4 års opfølgning. I den opdaterede analyse af sygdomsfri overlevelse reducerede Letrozol-tabletter risikoen for tilbagefald af brystcancer signifikant sammenlignet med placebo (hazard ratio 0,68; 95 % konfidensinterval 0,55, 0,83; P=0,0001). Letrozol-tabletter reducerede også oddsene signifikant for ny invasiv kontralateral cancer med 41 % sammenlignet med placebo (odds ratio 0,59; 95 % konfidensinterval 0,36, 0,96; P=0,03). Der var ingen signifikant forskel mht. distant sygdomsfri overlevelse eller total overlevelse. Opdaterede resultater (den gennemsnitlige opfølgningsvarighed var 40 måneder) fra et substudie af knoglemineraldensitet (BMD) (226 indskrevne patienter) viste efter 2 år - sammenlignet med baseline - at patienter, som får letrozol, har større fald i BMD af hele hoften (gennemsnitligt fald på 3,84 % BMD af hoften sammenlignet med et gennemsnitligt fald på 2,0 % i placebogruppen (P=0,012, justeret for brug af bisphosphonat: P=0,018). Patienter, som fik letrozol, havde større fald i lændehvirvlens BMD, selvom forskellen ikke var signifikant. Samtidig administration af calcium og tilskud af D-vitamin var obligatorisk i BMDsubstudiet. Opdaterede resultater (gennemsnitlig varighed af opfølgning var 50 måneder) fra et substudie af lipider (347 indskrevne patienter) viser ingen signifikant forskel mellem Letrozol-tablet-armen og placebo-armen mht. totalt kolesterol eller mht. nogen lipidfraktion. I den opdaterede analyse af hovedstudiet rapporterede 11,1 % af patienterne i Letrozoltablet-armen om uønskede kardiovaskulære hændelser under behandlingen sammenlignet med 8,6 % i placeboarmen indtil behandlingsskiftet. Disse bivirkninger inkluderede myokardieinfarkt (Letrozol-tabletter 1,3 %, placebo 0,9 %), angina, der krævede kirurgisk indgreb (Letrozol-tabletter 1,0 %, placebo 0,8 %), ny eller forværret angina (Letrozoltabletter 1,7 % vs. placebo 1,2 %), tromboemboliske hændelser (Letrozol-tabletter 1,0 %, placebo 0,6 %) og slagtilfælde (Letrozoltabletter 1,7 % vs. placebo 1,3 %). da_28780_spc.doc Side 11 af 16

12 Der er ikke observeret signifikante forskelle på global fysisk og mental score, hvilket antyder, at letrozol generelt ikke nedsætter livskvaliteten relativt i forhold til placebo. Behandlingsforskelle til fordel for placebo blev observeret i patienternes vurderinger med særligt henblik på fysisk funktionsevne, kropssmerte, vitalitet, seksuelle og vasomotoriske forhold. Selvom disse forskelle var statistisk signifikante, blev de ikke anset for at være kliniske relevante. Førstelinjebehandling: Et kontrolleret dobbeltblindet forsøg sammenlignede Letrozol-tabletter (letrozol) 2,5 mg med tamoxifen 20 mg som førstelinjebehandling til postmenopausale kvinder med fremskreden brystkræft. Hos 907 kvinder var letrozol mere effektiv end tamoxifen med hensyn til tid til progression (primært endpoint) og det totale objektive respons, tid til behandlingssvigt og klinisk fordel. Resultaterne er opsummeret i tabel 5: Tabel 5 Resulter ved gennemsnitlig opfølgning på 32 måneder Variabel Statistik Letrozol-tabletter n=453 Tid til progression Median 9,4 måneder (95% CI for median) (8.9, 11.6 months) Hazard ratio (HR) 0,72 (95 % CI for HR) (0,62, 0,83) P <0,0001 Objektiv responsrate (ORR) Total klinisk bedring Tid indtil behandlingssvigt CR+PR (95 % CI for rate) Odds ratio (95 % CI for odds ratio) P CR+PR+NC 24 uger Odds ratio (95 % CI for odds ratio) P Median (95% for median) Relativ risiko (95 % CI for HR) P 145 (32%) 28, 36%) 1,78 (1,32, 4,40) 0, (50%) 1,62 (1,24, 2,11) 0,0004 9,1 måneder (8,6, 9,7 måneder) 0,73 (0,64, 0,84) <0,0001 Tamoxifen n=454 6,0 måneder 95 (21%) (17,25%) 173 (38%) 5,7 måneder (3,7, 6,1 måneder) Tid til progression var signifikant længere og responsrater var signifikant højere for letrozol end for tamoxifen ved patienter med tumorer med ukendt receptorstatus såvel som med receptorpositiv status. Ligeledes var tid til progression signifikant længere og responsrater signifikant højere for letrozol uanset, om der var givet adjuverende antiøstrogen behandling eller ej. Tid til progression var signifikant længere for letrozol uanset det dominerende sygdomssted. Den gennemsnitlige tid til progression var næsten dobbelt så lang for Letrozol-tabletter hos patienter, der kun havde sygdom i det bløde væv (i gennemsnit 12,1 måneder for Letrozol-tabletter, 6,4 måneder for tamoxifen), og hos patienter med viscerale metastaser (i gennemsnit 8,3 måneder for Letrozol-tabletter, 4,6 måneder for tamoxifen). Responraten var signifikant højere for Letrozol-tabletter hos patienter, der kun havde sygdom i det bløde væv (50 % versus 34 % for henholdsvis Letrozol-tabletter og tamoxifen) og for patienter med viscerale metastaser (28 % for Letrozol-tabletter, 17 % for tamoxifen). da_28780_spc.doc Side 12 af 16

13 Studiedesignet tillod patienterne at blive overført til den anden behandlingsarm ved progression eller at udgå af studiet. Ca. 50% af patienterne valgte at blive overført til den anden behandlingsarm, og crossover var praktisk talt overstået efter 36 måneder. Den gennemsnitlige tid til crossover var 17 måneder (Letrozol-tabletter til tamoxifen) og 13 måneder (tamoxifen til Letrozol-tabletter). Letrozol-tabletter som førstelinjebehandling af fremskreden brystcancer resulterede i en gennemsnitlig samlet overlevelse på 34 måneder sammenlignet med 30 måneder for tamoxifen (logrank-test P=0,53, ikke signifikant). Letrozol-tabletter var forbundet med bedre overlevelse i mindst 24 måneder. Overlevelsesraten ved 24 måneder var 64 % for Letrozol-tablet-behandlingsgruppen versus 58 % for tamoxifen behandlingsgruppen. Fraværet af en overlegenhed for Letrozol-tabletter mht. total overlevelse kan skyldes forsøgets crossover-design. Den totale varighed af endokrin behandling ( tid til kemoterapi ) var signifikant længere for Letrozol-tabletter (i gennemsnit 16,3 måneder, 95 % CI 15 til 18 måneder) end for tamoxifen (i gennemsnit 9,3 måneder, 95 % CI 8 til 12 måneder) (logrank P=0,0047). Andenlinjebehandling: To kontrollerede kliniske undersøgelser blev udført, hvor to doser letrozol (0,5 mg og 2,5 mg) blev sammenlignet med henholdsvis megestrolacetat og aminogluthetimid hos postmenopausale kvinder med fremskreden brystcancer, som tidligere var blevet behandlet med anti-østrogener. Tid til progression var ikke signifikant forskellig mellem letrozol 2,5 mg og megestrolacetat (P=0,07). Der blev observeret statistisk signifikante forskelle til fordel for letrozol 2,5 mg sammenlignet med megestrolacetat mht. den samlede objektive tumorresponsrate (24 % vs. 16 %, P=0,04) og i tid til behandlingssvigt (P=0,04). Der var ikke signifikant forskel mht. total overlevelse mellem de to behandlsarme (P=0,2). I det andet forsøg var responsraten ikke signifikant forskellig mellem letrozol 2,5 mg og aminogluthemid (P=0,06). Letrozol 2,5 mg var statistisk overlegen i forhold til aminogluthetimid mht. tid til progression (P=0,008), tid til behandlingssvigt (P=0,003) og total overlevelse (P=0,002). 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption Letrozol absorberes hurtigt og fuldstændigt fra mave-tarmkanalen (gennemsnitlig absolut biotilgængelighed: 99,9 %). Fødeindtagelse nedsætter absorptionsrate en smule (gennemsnitlig tmax fastende 1 time versus 2 timer ved fødeindtagelse, og gennemsnitlig Cmax 129 ± 20,3 nmol/l fastende versus 98,7 ± 18,6 nmol/l ved fødeindtagelse), men den absorberede mængde (AUC) er uforandret. Den lille effekt på absorptionshastigheden anses ikke for at være klinisk relevant, og derfor kan letrozol tages uden hensyn til spisetider. Distribution Letrozols plasmaproteinbinding er ca. 60 %, hovedsagelig til albumin (55%). Koncentrationen af letrozol i erytrocytter er ca. 80 % af plasmakoncentrationen. Efter administration af 2,5 mg 14C-mærket letrozol var ca. 82 % af radioaktiviteten i plasma uomdannet stof. Systemisk påvirkning af metabolitter er derfor lav. Letrozol fordeles hurtigt og ekstensivt i vævene. Fordelingsvolumen i steady state er ca. 1,87 ± 0,47 l/kg. Metabolisme og eliminering da_28780_spc.doc Side 13 af 16

14 Letrozol elimineres primært via metabolisk clearance til den farmakologisk inaktive carbinolmetabolit (CLm = 2,1 l/h), men elimineringen er relativt langsom sammenlignet med den hepatiske blodgennemstrømning (ca. 90 l/t). Cytochrom P 450 isoenzymerne 3A4 og 2A6 har vist sig at kunne metabolisere letrozol til ovenstående metabolit. Dannelsen af mindre uidentificerede metabolitter og direkte renal og fækal ekskretion spiller kun en mindre rolle mht. elimineringen af letrozol. Inden for to uger efter administration af 2,5 mg 14C-mærket letrozol til raske postmenopausale frivillige forsøgspersoner blev 88,2 ± 7,6 % af radioaktiviteten genfundet i urin og 3,8 ± 0,9 % i fæces. Mindst 75 % af den radioaktivitet, som blev genfundet i urinen i op til 216 timer (84,7 ± 7,8 % af dosis), kunne tilskrives et glucuronid af carbinolmetabolitten, ca. 9 % kunne tilskrives to uidentificerede metabolitter, og 6 % kunne tilskrives uomdannet letrozol. Den tilsyneladende terminale plasmahalveringstid er ca. 2 dage. Efter daglig administration af 2,5 mg nås steady state-niveauer i løbet af 2-6 uger. Plasmakoncentrationer i steady state er ca. 7 gange højere end koncentrationer målt efter en enkeltdosis på 2,5 mg, medens den er 1,5-2 gange højere end de steady stateværdier, der forudsiges ud fra koncentrationsmålinger efter en enkelt dosis, hvilket tyder på, at letrozols farmakokinetik ikke er helt lineær ved daglig administration af 2,5 mg. Eftersom steady state-koncentrationer opnås over tid, kan man konkludere, at der ikke sker kontinuerlig akkumulering af letrozol. Alder havde ingen indflydelse på letrozols farmakokinetik. Særlige populationer I et forsøg med 19 frivillige med varierende grader af nyrefunktion (24 timers kreatininclearance ml/min) fandtes ingen påvirkning af farmakokinetikken efter administration af en enkeltdosis på 2,5 mg. I et lignende forsøg med personer med varierende grader af leverfunktion var de gennemsnitlige AUC-værdier hos frivillige med moderat leverinsufficiens (Child-Pugh score B) 37 % højere end hos personer med normal leverfunktion, men var dog stadig inden for det interval, der sås hos personer uden leverinsufficiens. I et forsøg, der sammenlignede farmakokinetikken for letrozol efter en enkelt oral dosis hos otte mandlige forsøgspersoner med levercirrhose og alvorlig nedsat leverfunktion (Child-Pugh score C) og raske frivillige (N=8), steg AUC og t1/2 med henholdsvis 95 % og 187 %. Letrozol Accord bør derfor gives med forsigtighed og efter overvejelse af de potentielle risici/fordele for sådanne patienter. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata I forskellige prækliniske sikkerhedsundersøgelser udført på standard-dyrearter var der ikke tegn på toksicitet, hverken systemisk eller i målorganerne. Letrozol viste en lav grad af akut toksicitet hos gnavere, som blev eksponeret for op til 2000 mg/kg. Hos hunde forårsagede letrozol tegn på moderat toksicitet ved 100 mg/kg. I toksicitetsforsøg med gentagne doser til rotter og hunde i indtil 12 måneder kan de vigtigste observerede resultater henføres til substansens farmakologiske virkning. Det bivirkningsfri dosisniveau var 0,3 mg/kg for begge arter. Hverken in vitro- eller in vivo-undersøgelser af letrozols mutagene potentiale viste tegn på genotoxicitet. I et 104 uger langt carcinogenicitetsforsøg med rotter blev der ikke observeret behandlingsrelaterede tumorer hos hanrotter. Hos hunrotter sås en reduceret forekomst af benigne og maligne mammatumorer ved alle doser letrozol. da_28780_spc.doc Side 14 af 16

15 Oral administration af Letrozol-tabletter til gravide rotter resulterede i en mindre øgning af forekomsten af føtale misdannelser hos de behandlede dyr. Imidlertid var det ikke muligt at vise, om dette var en direkte følge af de farmakologiske egenskaber (hæmning af østrogenbiosyntesen) eller en direkte følge af letrozolen i sig selv (se anbefalinger i pkt. 4.3 og pkt. 4.6). De prækliniske observationer var begrænset til dem, der har forbindelse med den kendte farmakologiske virkning, hvilket er det eneste sikkerhedshensyn mht. human anvendelse, der kan udledes af dyreforsøgene. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Tabletkerne: Lactosemonohydrat Majsstivelse Hypromellose (E464) Mikrokrystallinsk cellulose (E460) Natriumstivelseglycolat Kolloid vandfri silica (E551) Magnesiumstearat (E572) Overtræk (Opadry 03B82927 gul) Hypromellose (E464) Titandioxid (E171) Gul jernoxid (E172) Macrogol Talcum (E553b) 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 3 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Dette lægemiddel kræver ikke særlige opbevaringsforhold. 6.5 Emballagetyper og pakningsstørrelser Al/PVC-PVdC-blisterpakning Pakningsstørrelser: 10 tabletter, 14 tabletter, 28 tabletter, 30 tabletter, 50 tabletter, 60 Tabletter, 84 tabletter, 90 tabletter, 98 tabletter, 100 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Regler for destruktion og anden håndtering Ingen særlige forholdsregler. Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer. da_28780_spc.doc Side 15 af 16

16 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Accord Research Limited Sage House, 319, Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Storbritannien 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE 23. juni DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 17. januar 2013 da_28780_spc.doc Side 16 af 16