ASCO GI Highlights Kolorektal cancer. Af Jakob Vasehus Schou og Benny Vittrup Jensen, Onkologisk Afdeling, Herlev Hospital.

Transkript

1 NYT 1/2010 marts 7. årgang ISSN INDHOLD 1. ASCO GI Highlights - Kolorektal cancer - Øsofagus- og ventrikelcancer ASCO GI Highlights Kolorektal cancer 5. Vidste du, at..? 8. Danske abstracts præsenteret ved ASCO GI 4. Fremskridt i klinisk kræftforskning Børneprojekt Nyt fra SKA - Internationale møder 15. Resumé af Ph.D.-afhandling 17. Publikationsnyt 19. Dansk Kræftforsknings Fonds uddeling Danske abstracts ved ECCO15-34th ESMO 22. Nyt fra SST: Vi lever længere 22. Sparerunde 23. Personalenyt 24. DSKO årsmøde 25. Nyt fra SKA 28. SKA uddannelsesaktiviteter forår 2010 Af Jakob Vasehus Schou og Benny Vittrup Jensen, Onkologisk Afdeling, Herlev Hospital. Behandlingen af patienter med kolorektalcancer har været succesrig de sidste 10 år. Fra ingen behandling at kunne tilbyde, blev der fra midten af 90-erne til 2003 arbejdet intenst med virksomme kemoterapeutika, såsom irinotecan, oxaliplatin med 5FU som rygrad. Ved ASCO 2003 i Chicago blev det for første gang vist, at biologiske stoffer, der hæmmede signalveje i mavetarmkanalens tumorer, var virksomme i kombination med kemoterapi. Først ville jublen ingen ende tage, men nu arbejdes der mere ydmygt mod en optimering af kombinationen af kemoterapi og biologisk terapi. Der er ingen, der betvivler, at de biologiske stoffer er virksomme hos nogle, men det er også klart, at de ikke er det hos alle. Igen i år var der meget fokus på, hvornår og til hvem de biologiske antistoffer skal anvendes, samt hvordan man kan kombinere disse med kemoterapi og eventuelt andre biologiske antistoffer. Der er 2 biologiske antistoffer, som fortsat dominerer billedet: Hæmning af den epidermale vækstfaktor receptor (EGFR) og hæmning af den vaskulære endotheliale vækstfaktor (VEGF). Et studie af hæmning af den VEGF præsenteret på ASCO 2003 viste, at kombinationen bevazicumab og kemoterapi (IFL-regimet) øgede den mediane overlevelse med 4 måneder (Hurwitz-studiet). Senere studier med bevazicumab kombineret med mere optimale kemoterapeutiske regimer har vist mindre overbevisende resultater. Hvilken første linje behandling, der er mest optimal, er derfor fortsat uafklaret. Dette spørgsmål søges besvaret i det igangværende CALGB study Her bliver mkrc patienter med Figur 1. Centrale emner der udforskes for at finde den optimale behandling af patienter med metastatisk kolorektalcancer

2 2 ASCO GI Highlights Kolorektal cancer Figur 2. De to store centrale translationelle emner der udforskes for at finde den optimale kombinationsbehandling til patienter med kolorektalcancer. KRAS Wild Type (WT) randomiseret til FOLFOX eller FOLFIRI kombineret med enten bevacizumab eller cetuximab. Præliminære studier syntes at tyde på, at kombinationen af begge antistoffer med kemoterapi kunne forbedre resultaterne, men to store fase III første linie studier med både VEGFR og EGFR hæmning viste samstemmende, at det gik patienterne dårligere. Derfor bør denne kombination undgås som første linie behandling. De komplekse interaktioner mellem kemoterapi og VEGF biologien har gjort det svært for at finde prædiktive faktorer ved antiangiogenese behandling. Lee M. Ellis opfordrede til fortsat at søge disse prædiktive faktorer, ikke blot for et enkelt stof, men for et helt behandlingsregime. Hvis man har et marginalt virkende stof, men inkluderer nok patienter i studiet, så opnår man den magiske p-værdi, men ikke en egentlig fremskridt inden for behandlingsområdet. Ellis foreslog en mere aggressiv tilgang til behandling, hvor man undersøgte mulighederne for at kombinere kemoterapi /VEGF rettet behandling med et tredje rationelt terapeutikum, som blandt andet kunne være sirolimus eller daratanib. Van Cutsem gav et overblik over behandling til de KRAS muterede (MT). For patienter med KRAS MT mcrc er førstevalget kombinationskemoterapi + bevacizumab, men for de kemorefraktære KRAS MT patienter er valget straks sværere. Budskabet fra Van Cutsem var, at der er behov for en øget forståelse af alternative signalveje og terapeutika rettet mod disse, såsom (1) inhibition af RAF, MEK, (2) inhibition af PI3K/AKT/mTOR signalvejen, (3) inhibition af IGF-1R, HGF, (4) lenalidomid og (5) en kombination af ovenstående. Udvalgte abstracts To prospektive og randomiserede fase III studier (181 study; abstract #282, PRIME study; abstract #283) med hhv. FOLFIRI ± panitumumab (2. linje) og FOLFOX4 ± panitumumab (1. linje) til patienter med KRAS WT mcrc blev præsenteret. Der sås en gevinst i PFS på henholdsvis 5,9 mdr. vs. 3,9 mdr (HR 0,73, p=0,004) og 9,5 mdr. vs. 8,0 mdr. (HR 0,80, p=0,02) til fordel for panitumumab armen i begge studier. Dog kunne der ikke påvises nogen signifikant forskel i OS i nogle af studierne. Van Cutsem præsenterede opdaterede data fra CRYSTAL studiet (abstract #281), hvor patienterne blev randomiseret mellem FOLFIRI ± cetuximab. Studiet er retrospektivt med hensyn til KRAS og BRAF analyserne. Forskellen fra tidligere var, at man nu havde lavet KRAS analyser på 89 %. KRAS WT blev fundet hos 63 % og BRAF mutationsanalyser af disse viste, at 9 % var BRAF MT. PFS og OS i de opdaterede data var hhv. 8,9 mdr. vs. 9,9 mdr. (HR 0,69, p=0,0012) og 20 mdr. vs. 23,5 mdr. (HR 0,79, p=0,0093) til fordel for FOLFIRI+cetuximab. Patienter med KRAS WT/BRAF MT klarede sig markant dårligere end dem med WT i både KRAS og BRAF. Da der ikke var nogen signifikant forskel mellem de 2 behandlingsgrupper blev konklusionen, at BRAF er en prognostisk markør og ikke umiddelbart en prædiktiv markør. Det skal dog tilføjes, at sample size med BRAF MT er lille (n=59). Lignende konklusion omkring BRAF så man ved en poster af Köhne (abstract #406), hvor der var lavet en metaanalyse af CRYSTAL og OPUS studierne (n=70). Om BRAF mutationer i primærtumor kan genfindes i metastaser blev undersøgt i et italiensk studie (abstract #349). Ud af 190 patienter med kendt BRAF WT status i primærtumoren fandt man kun én BRAF mutation i metastaserne. I dette abstract og andre >>>

3 3 ASCO GI Highlights Øsofagus- og ventrikelcancer Lene Bæksgaard Overlæge, ph.d. Onkologisk klinik Rigshospitalet Screening og identifikation af højrisikopatienter På verdensplan er kræft i øsofagus, cardia og ventrikel (ECV) fortsat meget hyppig, med ventrikelcancer som den 4. hyppigste maligne sygdom. I de vestlige lande har der været en kraftig stigning i antallet af adenocarcinomer i distale øsofagus og cardia, og en faldende incidens af distale ventrikeladenocarcinomer og af planocellulære carcinomer i øsofagus. For de planocellulære carcinomer er risikofaktorerne tobaksrygning og alkohol. Risikofaktorer for adenocarcinom i øsofagus og cardia omfatter gastroøsofageal refluxsygdom, adipositas og Barrett s øsofagus, og for ventrikelcancer primært H. Pylori-infektion. Der er ikke enighed om screening af højrisikoindivider, og for patienter med Barrett s øsofagus afventes resultater af flere randomiserede studier vedr. kemoprevention med acetylsalicylsyre og protonpumpehæmmer (AspECT-trial) og endoskopisk surveillance (BOSS). Resektabel sygdom Den samlede 5-års overlevelse for ventrikelcancer er fortsat lav, ca. 25%, men for de radikalt opererede er overlevelsen opgjort til 43% i årsrapport 2008 fra den nationale kliniske database (DECV). De tilsvarende tal for øsofaguscancer er samlet 11% 5-års overlevelse, for de kurativt behandlede i Danmark 31%. I det sidste år er perioperativ kemoterapi indført som standard til patienter med resektabelt adenocarcinom i ECV, og dette vil forhåbentligt yderligere forbedre overlevelsen. Adjuverende kemoradioterapi, som siden 2003 har været et behandlingstilbud på Rigshospitalet, kan fortsat tilbydes patienter med reseceret adenocarcinom i ECV, som ikke har modtaget præoperativ kemoterapi. For patienter med planocellulært carcinom i øsofagus viser flere mindre randomiserede studier og en metaanalyse, at neoadjuvant kemoradioterapi før operation forbedrer overlevelsen, og dette er nu indført som standard i Danmark. Flere randomiserede studier har endvidere antydet, at kemoradioterapi som definitiv behandling af planocellulære carcinomer i øsofagus er ligeværdig med kirurgisk resektion. Flere fase II studier med kemoradio- >> Kolorektal cancer studier har man primært set efter BRAF mutationer på exon 15. Da der også findes mutationer i andre exons (11 og 13) bliver det spændende at se, hvilken indflydelse mutationer i disse exons har af betydning for prognose og respons. Af andre studier vedrørende biomarkører viste danske resultater, at YKL-40 koncentrationen i plasma ved behandlingsstart er en uafhængig prædiktiv markør for OS hos patienter med mcrc i 3. linie behandling med irinotecan og cetuximab, når der er justeret for alder, køn, performance status og KRAS (abstract # 357). De ældre patienter med cancer fik ved dette års kongres også en del fokus. Haller viste opdaterede data fra NO16968 (abstract #284), som er et randomiseret fase III studie, hvor patienter med stadium III CRC fik adjuverende behandling med enten CapeOx eller 5FU/LV. Deres resultater om det primære endpoint, DFS, er tidligere præsenteret og falder signifikant ud til CapeOx armens fordel. De opdaterede data er en ikke-planlagt subgruppeanalyse af de ældre patienter >65 år og >70 år. Modsat ACCENT databasen og MOSAIC studiet fastholdes en behandlingsgevinst i forhold til DFS hos patienter >65 år og > 70 år på trods af nedsat behandlingstid og dosisintensitet. Bivirkningsmæssigt blev der observeret mere toksicitet hos den ældre subgruppe, hovedsagligt i form af diaré og kvalme/opkastninger.

4 4 ASCO GI Highlights Øsofagus- og ventrikelcancer terapi som neoadjuvant eller definitiv behandling vurderer nye kemoregimer med og uden tillæg af targetteret behandling (#67, #68, #72, #105) med lovende responsrater, der afventes bekræftelse i større fase III studier. For alle patienter med kræft i ECV er en multidisciplinær vurdering selvfølgelig afgørende med henblik på en optimal behandlingsstrategi. Det er vist tidligere, at PET som responsevaluering tidligt i behandlingsforløbet kan prædikere respons og overlevelse og medføre en ændret behandlingsstrategi hos patienter med resektabelt adenocarcinom i cardia. I MUNICON blev non-respondere tilbudt umiddelbar kirurgi, i data præsenteret ved ASCO GI 2009 fandt man imidlertid lav R0-rate hos non-respondere. Ott et al. (#47) præsenterede i et studie med 45 patienter en ændret behandlingsstrategi med 100 % R0-rate hos non-respondere, der efter kemoterapi skiftes til kemoradioterapi før operation. Forhåbentlig kan de danske centre snart indgå i protokollerede undersøgelser enten nationalt eller internationalt (EUROCON) for at afklare PET s rolle ved tidlig responsevaluering. Ikke-resektabel øsofagus, cardia- og ventrikelcancer Det er veletableret, at kombinationskemoterapi (platin/flouropyrimidin-baseret) til patienter med ikke-resektabelt adenocarcinom i ECV forlænger den mediane overlevelse fra 4 til måneder og er standard behandling på alle danske centre. TEX er et dansk fase I/II studie, som undersøger et ambulant regime med docetaxel, oxaliplatin og capecitabine. Fase I delen blev præsenteret på ASCO GI 2009, og fase II studiet er påbegyndt inklusion. På sidste års ASCO møde blev data fra ToGA studiet præsenteret. Studiet er det første fase III studie, der demonstrerer effekt af tillæg af targetteret behandling til patienter med cardia- og ventrikelcancer. Med tillæg af trastuzumab til cisplatin/flouropyrimidin- baseret 1. linje kemoterapi til patienter med lokalavanceret eller metastatisk sygdom fandtes en 26% forbedring i overlevelsen, HR=0,74. I alt 3807 patienter blev screenet, af disse var 810 (22%) HER2-positive (IHC3+ eller FISH+). Af disse blev 584 patienter randomiseret til kemoterapi med eller uden tillæg af trastuzumab. Den mediane overlevelse blev signifikant forbedret med næsten 3 måneder (11,1 til 13,8 md, p=0,0046) uden øget toksicitet, specielt ingen øget kardiotoksicitet. I gruppen med høj HER2-ekspression (IHC3+ eller IHC2+/FISH+), som udgjorde 16%, var effekten større med forlænget median overlevelse fra 11,8 mdr til 16 måneder. EMA (tidl. EMEA) har godkendt Herceptin, og der arbejdes på godkendelse mhp. national ibrugtagning, og et protokolleret behandlingstilbud er under udformning. På ASCO GI 2010 blev quality of life (QoL) data fra ToGA studiet præsenteret (#7), og der fandtes over tid en forbedret QoL i begge arme og ingen tendens til kompromitteret livskvalitet i trastuzumab-armen. Effekten af tillæg af anden targetteret behandling til kemoterapi blev præsenteret i flere fase II studier med flotte responsrater omkring 50%. Således fandtes i et fase II studie med 30 patienter en responsrate på 50% på folfox + erlotinib (#65) og en responsrate på 50% i et andet fase II studie med capecitabine, oxaliplatin og bevacizumab til patienter med adenocarcinom i øsofagus og cardia (#70). Der afventes evaluering i fase III studier; således undersøges bevacizumab i tillæg til kemoterapi aktuelt i to store fase III undersøgelser (MAGIC-B og AVAGAST). Effekt af tillæg af panitumumab til kemoterapi undersøges i et stort fase III studie med 660 patienter (REAL-3), og fase1- delen blev præsenteret på kongressen (#73). Der afventes endvidere data fra et stort fase III studie (LOGiC) med capecitabine/oxaliplatin +/- lapatinib. 2. linie behandling Hvorvidt patienter i god almentilstand har gavn af 2. linie behandling efter progression på 1. linie behandling er stadig uafklaret. I en retrospektiv opgørelse fra Royal Marsden Hospital (#51) undersøges effekten af genbehandling med platin/fluoropyrimidinbaseret kemoterapi hos patienter med recidiv/progression mere end 3 måneder efter initial behandling. Hos 106 patienter fandtes responsrater på % og median overlevelse på 6-10 måneder ved genbehandling, og genbehandling med platin/flouropyrimidin synes således at være en option ved langt progressionsfrit interval. Primært kan patienter i god almentilstand og adeno- eller planocellulært carcinom

5 5 ASCO GI Highlights Øsofagus- og ventrikelcancer i ECV og progression på 1. linje kemoterapi henvises til fase II protokol med irinotecan og cetuximab på Odense Universitetshospital. I et fase II studie med 54 patienter undersøges monoterapi med m-tor hæmmeren everolimus som monoterapi hos patienter med kemorefraktær ventrikelcancer (#52). Man fandt en Disease Control Rate (DCR) (CR, PR, SD) på 56 % og median OS på 10,6 måneder. Effekten af everolimus versus best supportive care undersøges aktuelt i et stort fase III studie (GRANITE- 1). I et andet interessant fase II studie med 54 patienter (#71) fandtes DCR på 32 % og 1-års overlevelse på 23 % ved monoterapi med sunitinib til kemorefraktære patienter. Overordnet set bød kongressen ikke på de store nyheder inden for øsofagus- og ventrikelcancer, men mange interessante små skridt på vejen. Tallene i parentes refererer til abstracts i 2010 Gastrointestinal Cancers Symposium Proceedings. Vidste du at...?... Pazopanib er godkendt til advanceret renalcellecarcinom Den 19. oktober 2009 godkendte FDA pazopanib (Votrient ) til advanceret renalcellecarcinom. Dette stof bliver således det 4. targeterede antiangiogeniske stof, det 3. orale multitargeterede tyrosine kinasehæmmer og generelt set det 6. godkendte stof til behandling af advanceret renalcellecarcinom siden I en multicenter, randomiseret, dobbelt-blindet undersøgelse, præsenteret på ASCO s 2009 møde, blev 435 patienter randomiseret 2:1 til pazopanib (800 mg/dag) eller placebo. Pazopanib viste signifikant forøget progressionsfri overlevelse (PFS) sammenlignet med placebo (9.2 måneder mod 4.2 måneder, p<0,001) og resulterede i en 30% responserate. FDA har givet sin godkendelse på basis af disse data. Dog skal patienterne nøje monitoreres på baggrund af den alvorlige levertoxicitet, der blev observeret i forbindelse med behandlingen med pazopanib. prime Oncology Nov Vidste du at...?... EMEA har godkendt den første orale vasopressin-antagonist Samsca (tolvaptan), der er udviklet af Otsuka. Samsca er en selektiv vasopressin-v2-receptorantagonist, som indgår i den nye lægemiddelklasse vaptaner. Indikationen for Samsca er behandling af voksne patienter med hyponatriæmi sekundært til SIADH. Samsca øger natriumkoncentrationen ved øget udskillelse af elektrolytfrit vand, og har vist sig mere effektiv end væskerentention ved hyponatriæmi. Yderligere information om Samsca, der kan fås i Sverige, findes på:

6 6 ASCO GI Highlights Danske abstracts præsenteret ved ASCO GI KRAS mutations in a population of patients operated for pancreatic adenocarcinoma. N. A. Schultz, A. Roslind, J. S. Johansen, E. Høgdall, L. N. Pedersen, I. J. Christensen, T. Horn, M. Kruhøffer, M. Wøjdemann; Department of Surgical Gastroenterology, Herlev Hospital, University of Copenhagen, Herlev, Denmark; Department of Pathology, Herlev Hospital, University of Copenhagen, Herlev, Denmark; Department of Oncology, Herlev Hospital, Herlev, Denmark; Herlev Hospital, Herlev, Denmark; Molecular Diagnostic Laboratory MOMA, Aarhus University Hospital, Arhus, Arhus, Denmark; The Finsen Institute, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark; Department of Pathology, Herlev Hospital, University of Copenhagen, Herlev, Denmark; AROS Applied Biosystems, Aarhus, Denmark; Department of Surgical Gastroenterology, Herlev Hospital, University of Copenhagen, Herlev, Denmark Background: KRAS is a protein in the EGFR signalling pathway. Mutational activation of the KRAS oncogene is a key genetic step in the development and growth of pancreatic ductal adenocarcinomas (PDAC). This cancer is reported to have the highest frequencies, 70%-95%, of KRAS gene mutations. Most of the mutations in PDAC occur in codon 12. Concomitant mutations in codons 13 and 61 are described. KRAS status might predict the response to treatment with monoclonal antibodies directed against EGFR. Aim: To describe the KRAS mutation frequency in patients operated for pancreatic adenocarcinomas. Methods: Tumor specimens from 277 operated patients were screened for KRAS mutations using PCR and LightScanner. Samples suspected for mutations were selected for gene sequencing. DNA from wildtype (WT) samples was analysed again using TheraScreen real-time PCR KRAS kit. Results: The Table gives the percentage of patients with KRAS mutations. In PDAC 33% were WT and only 57% had mutations in codon 12. In ampullary cancers 37% were WT and 45% mutated in codon 12. Univariate analysis showed that KRAS mutation was associated with short progression-free survival (PFS) (HR = 1.36, 95% CI: , p = 0.043) and overall survival (OS) (HR = 1.29, , p = 0.10). Conclusions: Patients operated for PDAC and ampullary cancers have a lower frequency of KRAS mutations and of mutations in codon 12 compared to earlier reports. The operable patients might represent a subpopulation with less genetic alterations than locally advanced and metastatic disease. Patients with KRAS mutations have shorter PFS and OS. KRAS mutations at codon 12 predict failure to cetuximab and panitumumab treatment in colon cancer. The predictive value of mutations at other codons is unknown. No studies have shown a beneficial effect of cetuximab treatment on OS in patients with PDAC. This study suggests a subgroup of operated PDAC patients may benefit of cetuximab as adjuvant treatment or as first- or second-line treatment after relapse. KRAS status in patients operated for PDAC and ampullary cancer Mutations codon 12 Mutations codon 13 and 61 Other mutations Wild type > 1 mutations PDAC N = (57%) 4 (2.5%) 12 (7.5%) 53 (33%) 28 (17%) Ampullary cancer N = (45%) 4 (3%) 17 (15%) 43 (37%) 15 (9%) Abbreviation: PDAC, pancreatic ductal adenocarcinoma. DPYD polymorphisms and adjuvant 5-FU/LV treatment outcome in colorectal cancer patients. S. Afzal, S. A. Jensen, B. Vainer, U. B. Vogel, J. B. Sørensen, H. E. Poulsen; Laboratory of Clinical Pharmacology, Copenhagen University Hospital, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark; Department of Oncology, Copenhagen University Hospital, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark; Department of Pathological Anatomy and Cytology, Copenhagen University Hospital, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark; National Food Institute, Technical University of Denmark, Søborg, Denmark Background: Dihydropyrimidine Dehydrogenase (DPYD) is the main catabolic enzyme of the 5-Fluorouracil metabolic pathway. The DPYD gene is subject to over 40 single nucleotide polymorphisms, which have not been studied for their in vivo effect on 5-FU treatment outcome in colorectal cancer. The objective of this study was to test whether selected single nucleotide polymorphisms or specific haplotypes in DPYD influenced treatment outcome in colorectal cancer patients treated with adjuvant 5-FU/LV. Methods: We studied 302 patients treated with adjuvant 5-FU/LV after intended curative resection of stage II-III colorectal cancer. DNA was extracted from formalin fixed tumor tissue and analyzed for 4 coding SNPs in the DPYD gene (DPYD cys29arg, DPYD val166met, ile543val and the exon 14 deletion variant DPYD 2a) using endpoint reads from real-time PCR. Furthermore DPYD immunohistochemistry was carried out. Endpoints were relapse free survival (RFS) and overall survival (OS). Results: Haplotypes containing 2 polymorphisms on different alleles (40 patients) were associated with improved treatment outcome (OS: HR 0.47, 95% CI: , p=0.02; RFS: HR 0.46, 95% CI: , p=0.01). Furthermore, the presence of haplotypes containing the DPYD val166met polymorphism was also associated with improved outcome (OS: HR 0.51, 95% CI: , p=0.05; RFS: HR 0.43, 95% CI: , p=0.01). These associations remained unchanged after adjusting for known clinical prognostic markers (e.g. age, t-stage, n-stage, performance status). The two delineated patient groups contained 40 and 36 patients respectively indicating that 85 % of patients could have a potential for an improved response to 5-FU based treatment. DPYD9a TT and haplotypes containing the DPYD 166 polymorphisms (p = 0.04) were associated with increased protein levels as determined by immunochemistry. Conclusions: Pharmacogenetic profiling of metabolism related enzymes are useful for identifying genotypes and haplotypes associated with relapse free survival and overall survival. We were able to identify two DPYD profiles that may be useful for allocating colorectal cancer patients to adjuvant 5-FU based treatment. Our results need confirmation in larger prospective studies under different treatment regimes.

7 7 ASCO GI Highlights Danske abstracts præsenteret ved ASCO GI Regulation of O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) gene expression by methylation in primary colorectal cancer. L. H. Jensen, H. Kuramochi, L. Byriel, D. G. Crüger, P. Danenberg, A. K. Jakobsen, S. Koelvaa, J. Lindebjerg, K. Danenberg; Danish Colorectal Cancer Group South, University of Southern Denmark and Vejle Hospital, Vejle, Denmark; Tokyo Women s Medical University, Tokyo, Japan; University of Southern California, Los Angeles, CA; Response Genetics Inc., Los Angeles Background: MGMT is involved in the repair of alkylation DNA damage that may be induced by carcinogens or by chemotherapy. Furthermore, dysfunction of MGMT is related to specific mutations in e.g. KRAS. Subsequently, the gene is important in carcinogenesis as well as in treatment of colorectal cancer. The purpose of this study was to analyze how methylation of the MGMT promoter affected the gene expression of MGMT in colorectal cancer. Methods: In an unselected cohort of 206 patients undergoing surgery for primary operable colorectal cancer, the gene expression (mrna level) of MGMT was analyzed using quantitative PCR on microdissected, paraffin embedded tumor tissue. Methylation was analyzed with methylation specific multiplex ligation-dependent probe amplification (MS-MLPA) on DNA from fresh tumor tissue. The MS-MLPA showed the methylation level at three different CpG sites located 85, 332, and 485 base pairs from the transcription start site. Data about patient characteristics, survival, and methylation of the MLH1 promoter was also collected. Results: In 198 samples, both methylation and gene expression analyses were successful. The three CpG islands showed at least 10% methylation in 68, 60, and 133 cases (proximal, middle, and distal, respectively). Methylation at any site was correlated with low gene expression (p<0.001 in all instances). Receiver Operating Characteristic analysis showed the strongest association for the two proximal CpG sites (AUC=0.92 and 0.91) compared to the site most distant to transcription start (AUC=0.75). Neither MGMT methylation nor MGMT gene expression was dependent of age, sex, stage, tumor localization, methylation of MLH1, or survival. Conclusions: This is the first description of MGMT methylation and gene expression in a large unselected cohort of patients with primary, operable colorectal cancer. MS-MLPA was an excellent tool for detailed promoter methylation analysis. Methylation was strongly correlated to low gene expression. Methylation of proximal CpG sites correlated with lower gene expression than the distal site. This is important when exploring MGMT methylation as a marker in cancer development and treatment. Association of YKL-40 levels in patients with metastatic colorectal cancer treated with third-line cetuximab and irinotecan with short survival. B. V. Jensen, K. G. Spindler, J. H. Schou, I. J. Christensen, E. V. Hogdall, D. L. Nielsen, H. H. Johannesen, P. Pfeiffer, M. Yilmaz, J. S. Johansen; Department of Oncology, Herlev Hospital, Herlev, Denmark; Department of Oncology, Vejle Hospital, Vejle, Denmark; The Finsen Institute, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark; Department of Pathology, Herlev Hospital, Herlev, Denmark; Department of Radiology, Herlev Hospital, Herlev, Denmark; Odense University Hospital, Odense, Denmark; Department of Oncology, Aalborg Hospital, Aalborg, Denmark Background: We studied the prognostic value of YKL-40 levels in patients with metastatic colorectal cancer (mcrc) resistant to 5-FU, oxaliplatin and irinotecan before and during treatment with cetuximab and irinotecan. Methods: Prospective, longitudinal study of 162 patients (median age 63, PS 0-2, 63% KRAS wildtype) (Study 1), and a retrospective, longitudinal study of 99 patients (age 61, PS 0-2, 55% KRAS wildtype) (Study 2) with mcrc treated with third-line irinotecan (Study 1: 180 mg/m2 q2w; Study 2: 350 mg/m2 q3w) and cetuximab (400 mg/m2 loading dose followed by 500 mg/m2 q2w (Study 1) or 250 mg/m2 weekly (Study 2) independent of KRAS status. 132 patients died in Study 1 and 89 in Study 2. KRAS was analyzed using DxS KRAS kit (Roche), and plasma or serum levels of YKL-40 by ELISA (Quidel). Results: Pretreatment YKL-40 levels (Study 1: median 132 µg/l, range , 69% had high level, >95th percentile in healthy subjects); Study 2: 134 µg/l, , 58% had high level) were not associated with KRAS status (Study 1: p=0.39; Study 2: p=0.45). Univariate analysis (log transformed continuous variable (base 2)) showed that high pretreatment YKL-40 was associated with short OS (Study 1: HR=1.18, 95% CI: , p=0.005; Study 2: 1.30, , p=0.003). Multivariate Cox analysis (YKL-40, age, PS, KRAS, gender) showed that pretreatment YKL-40 (Study 1: 1.14, , p=0.05; Study 2: 1.32, , p=0.003) was an independent biomarker of OS. During treatment multivariate analysis of updated YKL-40 levels showed that high YKL-40 ratio (defined as YKL-40 level at different time points compared to pretreatment level) was associated with short PFS (Study 1 (n=104) and 2 (n=53) combined: HR=1.30, 95% CI: , p=0.002) and short OS (1.38, , p=0.0002). The updated YKL-40 values (log transformed) (adjusted for Study and KRAS mutation status) were also associated with PFS (1.11, , p=0.002) and OS (1.23, , p<0.0001). Conclusions: In two independent studies YKL-40 levels before and during treatment was a prognostic biomarker of OS and PFS, independent of KRAS status, in patients with mcrc treated with third-line cetuximab and irinotecan.

8 8 ASCO GI Highlights Fremskridt i klinisk kræftforskning i 2009 Af Morten Mau-Sørensen Overlæge, Ph.D. Onklogisk Klinik, Finsencentret, Rigshospitalet ASCO giver hvert år sit bud på de betydeligste fremskridt inden for behandling, forbyggelse og screening af kræft. Her er et udpluk af de mest interessante nyheder i 2009: En individuelt fremstillet terapeutisk vaccine forbedrer den progressionsfrie overlevelse med mere end et år for patienter med follikulært lymfom Den progressionsfrie overlevelse blev forlænget fra 30,6 til 44,2 måneder for patienter med follikulært lymfom, som blev randomiseret til vaccination med biovaxid sammenlignet med placebo. BiovaxID er en individuel fremstillede terapeutisk kræftvaccine rettet mod idiotype proteinet på overfladen af maligne B-celler. Hvert follikulære lymfom er kendetegnet ved sin egen unikke idiotype, hvorfor vaccinen fungerer som en yderst specifik behandling skræddersyet til den enkelte patient. Trastuzumab virker også i ventrikelcancer Trastuzumab i kombination med standard kemoterapi øger den mediane overlevelse fra 11,1 til 13,8 måneder sammenlignet med kemoterapi alene hos patienter med HER2 positiv avanceret ventrikelcancer. Det er første gang, at trastuzumab viser sig at være effektivt i en anden cancer form end brystcancer. HER2 er udtrykt med samme frekvens i ventrikel- og mammacancer, nemlig hos ca. 20% af patienterne. Blandt patienter med høj HER2 ekspression (ICH+2/FISH+ og ICH+3) øgedes den mediane overlevelse fra 11,8 til 16 måneder. EMEA har for nyligt godkendt trastuzumab til HER2 positiv ventikelcancer. Cetuximab i kombination med kemoterapi øger overlevelsen ved recidiverende hovedhals cancer Tillæg af cetuximab til kemoterapi med platin og 5-FU forlængede overlevelsen fra 7,4 til 10,1 måneder i et randomiseret studie, hvor der deltog 442 patienter med recidiverende eller metastastisk hoved-hals cancer. Den progressionsfrie overlevelse blev øget fra 3,3 til 5,6 måneder. Adjuverende kombinationskemoterapi øger overlevelsen hos ældre kvinder opereret for brystkræft Meta-analyser har ikke kunne påvise gavn af adjuverende kemoterapi til kvinder over 70 år opereret for mammacancer. En stor randomiseret undersøgelse viser nu, at adjuverende intravenøs kombinationskemoterapi forlænger overlevelsen sammenlignet med enkeltstof peroral capecitabin for kvinder over 65 år. Kombinationskemoterapien bestod af enten cyclofosfamid, methotrexat og 5-FU eller doxorubicin og cyclofosfamid. Tre-års relapsfri overlevelse var 68 versus 85% i henholdsvis capecitabin og kombinationskemoterapí armen. Den totale overlevelse blev øget signifikant fra 86 til 91%. Vedligeholdelsesbehandling med pemetrexed til NSCLC En planlagt subgruppe analyse viste, at vedligeholdelsesbehandling med pemetrexed øger den mediane overlevelse øget fra 10,3 til 15,5 måneder hos patienter med ikke-planocellulær NSCLC. I alt 663 patienter uden progression efter 4 serier platin baseret kemoterapi blev randomiseret til enten pemetrexed eller placebo. I den samlede population med alle histologiske undertyper steg den mediane overlevelse fra 10,6 til 13,4 måneder. Gefitinib er kemoterapi overlegen hos ubehandlede patienter med NSCLC, der har mutation i epidermal growth factor receptor (EGFR) genet Mutationsanalyse af EGFR kan afgøre om patienter med NSCLC skal behandles med gefitinib eller kemoterapi. Det er resultatet af en stor asiatisk undersøgelse. Patienter med EGFR mutation havde en median progressionsfri overlevelse på 9,5 måneder, hvis de blev behandlet med gefitinib mod 6,3 måneder for patienter behandlet med kemoterapi. Re-

9 9 ASCO GI Highlights Fremskridt i klinisk kræftforskning i 2009 sponsraten på gefitinib var henholdsvis 70% og 1% for muterede og wild-type EGFR. Studiet inkluderede kun ikke-rygere eller tidligere rygere (rygestop > 15 år siden, < 10 pakkeår) med adenocarcinom. EGFR mutation var til stede hos 60% af patienterne. I Europa er frekvensen af EGFR mutationer 16%. Det er derfor kun en undergruppe af NSCLC patienter, der vil kunne få gavn gefitinib som 1. linie behandling. Bevacizumab og everolimus er effektiv ved renalcellecarcinom Patienter med renalcelle carcinom, som får bevacizumab sammen med interferon, kan se frem til dobbelt så lang tid, uden at kræften vokser sammenlignet med patienter, der kun får interferon. I to randomiserede studier blev den mediane progressionsfrie overlevelse forlænget fra 5,5 til 10,4 og fra 4,9 til 8,4 måneder. Den totale overlevelse blev også forlænget, men uden at dette var signifikant, hvilken formentlig skyldes overkrydsning fra interferon armen til bevacizumab ved progression. Everolimus fordoblede tiden til progression ved recidiverende renalcelle carcinom sammenlignet med patienter, der fik placebo. Den mediane progressionsfrie overlevelse blev øget fra 1,9 til 4,0 måneder. FDA, men ikke EMEA, har godkendt bevacizumab til glioblastom FDA godkendte monoterapi bevacizumab til recidiverende glioblastoma multiforme i maj Godkendelsen byggede på to fase II studier med deltagelse af henholdsvis 85 og 48 patienter. Den mediane progressionsfrie overlevelse var 3,7 og 4,2 måneder. Den mediane overlevelse var 7,1 og 9,2 måneder. I november 2009 afviste EMEA at godkende bevacizumab, da der ikke foreligger sammenlignende randomiserede data. Muligt gennembrud i behandling af malignt melanom Alle 32 deltagere i et fase Ib studie af PLX4023 til malignt melanom opnåede tumor skrumpning. Reponsraten efter RE- CIST kriterier var 70%. Resultaterne har vakt betydelig opmærksomhed, fordi responsrater ved malignt melanom normalt kun er 10-15%. Alle patienter havde mutation i B-RAF, som er target for PLX4032. Forventningen er, at en helt ny og effektiv behandling for malignt melanom er på vej. Over halvdelen af patienter med malignt melanom har mutation i B-RAF. Stråleterapi øger levetiden markant for mænd efter operation for prostatakræft Mænd med stadium pt3n0m0, der får strålebehandling efter radikal prostatatectomi, lever mediant knap 2 år længere end mænd, der kun får fjernet prostata. Det er resultatet af en randomiseret amerikansk undersøgelse med deltagelse af 431 mænd med prostatakræft, der startede tilbage i Efter 13 års follow-up, var den mediane overlevelse 15,2 og 13,3 år. Gennemvækst af prostatas kapsel eller indvækst i vesicula seminalis definerer pt3. PSA måling blandt raske mænd overdiagnosticerer ufarlig prostatakræft Screening for prostata cancer med PSA måling blandt raske mænd har ingen eller kun beskeden effekt. Screeening afslører en ufarlig type af prostatakræft, hvilket kan føre til overbehandling af mænd, som aldrig ville dø af sygdommen. Det er resultatet af en europæisk og en amerikansk undersøgelse, hvor man fulgte henholdsvis og raske mænd i ca. 10 år. I begge undersøgelser blev der konstateret flere tilfælde med prostatakræft i screeningsgruppen uden fald i dødelighed af prostatakræft i det amerikanske studie. I den europæiske undersøgelse var der en beskeden reduktion i dødeligheden svarende til eet vundet prostatacancer relateret dødsfald ved screening af 1400 raske mænd og behandling af 48 patienter. Effekten skal vurderes i forhold til risikoen for impotens, inkontinens, kroniske vandladningsgener og diaré som prostatectomi og strålebehandling kan føre med sig. I Europa frarådes regelmæssig PSA måling blandt raske mænd. I USA anbefaler man screening for mænd under 75 år dog efter en grundig balanceret lægesamtale om fordele og risici. Måling af CA125 er unødvendig i kontrolforløb af ovarie cancer Kvinder med ovarie cancer, som får 2. linie behandling, når CA125 stiger, lever lige så længe, som kvinder, der først får behandling ved klinisk progression. EORTC randomiserede 527 kvinder i komplet remission efter 1. linie platin baseret kemoterapi til enten 2. linie behandling straks ved stigning i CA125 eller ved klinisk progression. Recidiv behandling blev udskudt 5 måneder hos de kvinder, der blev behandlet ved klinisk progression uden at det havde negative konsekvenser for deres overlevelse, eftersom overlevelsen var fuldstændig identisk med HR = 1.01 i de to arme. >>>

10 10 ASCO GI Highlights: Fremskridt i klinisk kræftforskning i 2009 >> En halv teskefuld ingefær kan nedsætte kvalme ved kemoterapi.i alt 664 patienter, som havde haft kvalme efter kemoterapi blev randomiseret til enten 3 forskellige doser ingefær eller placebo i kombination med standard antiemetika, inklusiv 5HT3 antagonister. Patienter på de to laveste doser ingefær oplevede signifikant mindre kvalme sammenlignet med placebo. Vitaminer og antioxidanter forebygger ikke kræft To store undersøgelser med henholdsvis og deltagere bekræfter, at hverken selen, E-vitamin eller multivitaminer kan forebygge kræft raske amerikanske mænd blev randomiseret til enten E-vitamin alene, selen alene, både E-vitamin og selen eller placebo i godt 5 år. Der var lige mange mænd, der fik prostatakræft i alle fire grupper. Women s Health Initiative fulgte raske kvinder, som fik eller ikke fik multivitaminer i 8 år. Der var ingen forskel i risikoen for mamma-, colorectal-, endometrie-, lunge- eller ovariecancer i de to grupper. Lægesamtale om livets afslutning bedrer det palliative forløb for kræftpatienter Patienter, som har haft en samtale om livets afslutning med deres læge, valgte sjældnere aggressiv og nyttesløs behandling i den sidste uge af deres liv, men blev derimod tidligere overført til hospice. Samtalen med lægen omfattede forventet levetid og forventet effekt af yderligere behandling. Respiratorbehandling, genoplivning og indlæggelse på intensiv afsnit fandt sted hos 1,6 vs 11%, 0,8 vs. 6,7% og 4,1 vs 12,4% blandt patienter, som havde deltaget i diskussion om livets afslutning sammenlignet med patienter, der ikke havde. Tidlig indlæggelse på hospice skete for 65,6 vs. 44,5%. Mindre aggressiv behandling og tidlig overflytning til hospice var associeret med bedre livskvalitet hos såvel patienter som pårørende. Referencer ASCO: Clinical Cancer Advances 2009: Publications+and+Resources/Clinical+Cancer+Advances/Clinical+Cancer +Advances+2009 S. J. Schuster et al. Idiotype vaccine therapy (BiovaxID) in follicular lymphoma in first complete remission: Phase III clinical trial results. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr 2) E. Van Cutsem et al. Efficacy results from the ToGA trial: A phase III study of trastuzumab added to standard chemotherapy (CT) in first-line human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive advanced gastric cancer (GC). J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4509) Vermorken JB et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med 359: , 2008 Muss HB et al. Adjuvant chemotherapy in older women with early-stage breast cancer. N Engl J Med 360: , 2009 Mok TS et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 361:947-57, 2009 Belani CP et al. Maintenance pemetrexed (Pem) plus best supportive care (BSC) versus placebo (Plac) plus BSC: A randomized phase III study in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr CRA8000) Escudier BJ et al. Final results of the phase III, randomized, double-blind AVOREN trial of first-line bevacizumab (BEV) + interferon-α2a (IFN) in metastatic renal cell carcinoma (mrcc). J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 5020) Rini BI et al. CALGB 90206: A phase III trial of bevacizumab plus interferonalpha versus interferon-alpha monotherapy in metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 350) Motzer RJ et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 372:449-56, 2008 Friedman HS et al. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol;27: , 2009 Kreisl TN et al. Phase II trial of single-agent bevacizumab followed by bevacizumab plus irinotecan at tumor progression in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 27: , 2009 Chapman P et al. Early efficacy signal demonstrated in advanced melanoma in a phase I trial on the oncogenic BRAF-selective inhibitor PLX4032. Eur J Cancer 7:5 (suppl) Thompson IM et al. Adjuvant radiotherapy for pathological T3N0M0 prostate cancer significantly reduces risk of metastases and improves survival: long-term followup of a randomized trial. J Urol 181: , 2009 Andriole GL et al. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial. N Engl J Med 360: , 2009 Schröder FH et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med 360: , 2009 Rustin GJ et al. A randomized trial in ovarian cancer (OC) of early treatment of relapse based on CA125 level alone versus delayed treatment based on conventional clinical indicators (MRC OV05/EORTC trials).j Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr 1) Ryan JL et al. Ginger for chemotherapy-related nausea in cancer patients: A URCC CCOP randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of 644 cancer patients. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 9511) Wright AA et al. Associations between end-of-lifediscussions, patient mental health, medical care near death, and caregiver bereavement adjustment. JAMA 300: , 2008 Lippman SM et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 301:39-51, 2009 Neuhouser ML et al. Multivitamin use and risk of cancer and cardiovascular disease in the Women s Health Initiative cohorts. Arch Intern Med 69: , 2009

11 11 Børneprojekt 2009: et projekt med fokus på børn og unge, der lever i en familie, hvor far eller mor har kræft Indledning Helle Gert led. oversygeplejerske, MCN Onkologisk/ Hæmatologisk afdeling Roskilde Sygehus I foråret 2008 rettede Onkologisk/Hæmatologisk Afdeling på Roskilde Sygehus for første gang fokus på børn og unge i familier med kræft. Et Åbent Hus arrangement var omdrejningspunktet, og interessen for projektet, kombineret med de mange tilbagemeldinger vi fik fra deltagerne, gav os lyst og inspiration til at arbejde videre med temaet. Ideen til Børneprojekt 2009 var dermed født, og blev startskuddet til et udfordrende, berigende og meget aktuelt projekt. Baggrunden for projektet havde således flere facetter. Foruden de erfaringer vi havde med os fra projektet i 2008, oplevede sygeplejerskerne i afdelingen, at patienter, der samtidig var forældre til børn og unge, havde mange spørgsmål, der omhandlede, hvordan de skulle tale med deres børn om kræftsygdommen. De havde mange bekymringer for børnenes trivsel, bekymringer for om de gjorde det rigtige for børnene, bekymringer for børnenes fremtid og bekymringer for, om de fortalte børnene for meget eller måske for lidt om deres kræftsygdom. Gennem projektet ønskede vi blandt andet at italesætte de spørgsmål og bekymringer, som udsprang fra klinisk praksis. Formålet med projektet var at hjælpe og støtte de voksne (patienterne) til at blive bevidste om de muligheder og ressourcer den enkelte familie rummede for derigennem at skabe de bedst mulige rammer for børnene. Der er skrevet meget litteratur på området, men det er alt sammen forfattet af psykologer, sundhedsprofessionelle eller voksne, der selv har været patienter. Vi ønskede med projektet at skabe et andet udgangspunkt for hjælp og støtte til de voksne - børnenes egne stemmer skulle være midlet til dette. Fra ide til virkelighed Forudsætningen for at realisere projektet var at skaffe økonomiske midler. Vi ønskede en rimelig grad af frihed til opbygning og afvikling af projektet, hvorfor midlerne skulle findes udenom afdelingens egne driftsmidler. Med stor velvillighed fra Lions Club Roskilde, TrygFonden og JashaFonden lykkedes det inden for kort tid at få bevilliget kroner til projektet. Dermed var rammen sat. Vi vidste, at de voksnes vej til bevidstgørelse ville blive hårdt arbejde. Vi ønskede derfor at kombinere det hårde arbejde med komfortable omgivelser, hvor der også skulle være plads til afslapning og samvær i familien. Valget faldt på Bautahøj Kursuscenter. Da midlet til de voksnes bevidstgørelse skulle være børnenes egne stemmer, måtte vi sikre rammer og betingelser, der lod børnenes oplevelser og erfaringer med at leve i en familie, hvor far eller mor havde kræft, komme til udtryk. Den viden, som de voksne og vi som sundhedsprofessionelle ville få, ønskede vi at dele med eksterne samarbejdspartnere, eksempelvis lærere, pædagoger, familieterapeuter, socialrådgivere, praktiserende læger og andre sundhedsprofessionelle. Dette skulle ske gennem en konference og udgivelse af en bog. Dermed kom projektet til at indeholde i alt otte faser: 1. En temaeftermiddag for eksterne undervisere i projektet 2. Invitation til kræftpatienter der var forældre til børn og unge, med tilbud om et weekendophold på Bautahøj kursuscenter 3. En temaeftermiddag for alle der skulle deltage på weekendopholdet 4. Et weekendophold i april måned 5. En opfølgende temaeftermiddag for deltagerne 6. En konference i november for eksterne samarbejdspartnere i Region Sjælland 7. En temaeftermiddag for afdelingens ansatte 8. Udgivelse af en bog Til gennemførelse af projektet blev nedsat en styregruppe. Projektet blev ledet af afdelingens psykolog Bo Snedker Boman i tæt samarbejde med en ekstern psykolog. Derudover bestod projektgruppen af to sygeplejersker fra afdelingen samt forfatteren til denne artikel. Grundelementet i projektet var et narrativt psykologisk perspektiv. I den narrative tankegang er intet principielt rigtigt eller forkert, men den enkelte finder veje og løsninger ud fra de ressourcer og muligheder, som findes. Den narrative tankegang opererer desuden med begreberne bevidnere og sande eksperter.

12 12 Børneprojekt 2009 et projekt med fokus på børn og unge, der lever i en familie... Bevidnerne kan sammenlignes med en slags eksterne undervisere. De skal undervejs bevidne og anerkende de oplevelser og følelser, som de er vidne til hos deltagerne. De sande eksperter er dem, som har mærket oplevelserne på egen krop i denne forbindelse børnene i de familier, som deltog i weekendopholdet. Der var i alt fire bevidnere, hver med sin egen baggrund. Fælles for dem var, at de på en eller anden vis havde haft alvorlig sygdom tæt inde på deres liv. Vi ønskede at give alle bevidnere den samme forståelsesramme forud for projektet. Dette skete på en temaeftermiddag, hvor sygeplejerskerne fra projektgruppen underviste i forskellige kræftformer og de behandlinger og bivirkninger, der knytter sig til disse. Derudover blev projektets idé, begrebsrammer og faser gennemgået, og forventninger og opgaver rettet mod den enkelte bevidner blev tydeliggjort. Kræft, kanoner og kanelsnegle så var vi i gang! Familierne, som skulle deltage i projektet, blev inviteret gennem foldere og opslag. Der var plads til i alt 50 deltagere, men kun 26 deltog i weekendopholdet. Forud for weekendopholdet blev alle familierne inviteret til en temaeftermiddag. Dette havde to hovedformål: at familierne kunne mødes forud for weekendopholdet og lære hinanden at kende, samt at lede børnene på vej til at italesætte de erfaringer og oplevelser, som de rummede at få deres stemmer i spil. Temaeftermiddagen bar titlen: Kræft, kanoner og kanelsnegle. På temaeftermiddagen mødte børnene en skuespiller, som gennem et dukketeater skød kræften ned med kanoner. Desuden fik vi besøg af en rap-sanger og en guitarist, som ud fra børnenes udsagn om deres oplevelser med kræft, skrev en tekst. Sammen med børnene og guitaristen omsatte rapsangeren teksten til et rap-nummer. Bevidnerne og projektgruppen blev præsenteret, hvorefter kaffe, saftevand og masser af kanelsnegle satte punktum for temaeftermiddagen. Weekendopholdet fandt sted fra fredag formiddag til lørdag eftermiddag. Det vil blive for omfattende at beskrive weekenden i sin fulde længde, her skal derfor kun nævnes de væsentligste oplevelser og indtryk. Weekenden var opdelt i flere elementer og blev indledt med en præsentation af den enkelte familie ud fra en planche, som de udarbejdede. Sygdomsforløb blev fortalt, og erfaringer udvekslet. Det gjorde stort indtryk at opleve, hvor ærligt og vedkommende familierne berettede om deres historier. Stemningen var tæt, og den skabte en fantastisk klangbund for det videre forløb i weekenden. Dernæst fulgte skuespil, rap-musik og storytelling. Hensigten med dette var gennem flere virkemidler at inspirere børnene til italesættelse af deres oplevelser og erfaringer med kræft. Desuden var opsat et tankeskab, som rent fysisk var et stort skab, hvor deltagerne kunne placere deres tanker. Tanker, som var svære, tanker som de ikke ønskede, tanker som de for en stund ønskede at lægge fra sig, eller tanker som de behøvede hjælp til at rumme. Undervejs i weekendopholdet kunne den enkelte arbejde med disse tanker og tage dem ind og ud af skabet. De tanker, som ikke blev taget med hjem, blev liggende i skabet og anvendt som citater til senere brug i projektet. Desuden nedskrev bevidnerne deres anerkendelser af deltagernes oplevelser. Journalist Eva Jørgensen holdt foredrag for de voksne om det at være pårørende til en, som er alvorligt syg. Dette gav tid og mulighed til eftertanke hos mange. Værd at nævne er også weekendens surprise en minikoncert med sangeren Basim, som tog alle både børn og voksne med storm! En fotograf tog stemningsbilleder under hele weekendopholdet, billeder som efterfølgende skal anvendes i bogen. Undervejs var der plads til afslapning og samvær, og vi oplevede hurtigt at både børn og voksne naturligt fandt sammen i grupper. Projektgruppen arbejdede videre på Bautahøj Kursuscenter til søndag formiddag. Formålet var en foreløbig opsamling på projektet. Desuden skulle vi forfatte et bevidningsbrev, hvor vi anerkendte alle de tanker og