science-to-life annual report Global Reports LLC

Transkript

1 science-to-life annual report

2 indhold Beretning Regnskab Nøgletal Værdier Ledelse Bestyrelse VirksomhedsInformation Profil Mission og Vision Direktion Ledelsesberetning Pipeline Kemoterapi-induceret diarré Akut dekompenseret hjertesvigt Regnskabsberetning 2006 Ejerforhold Corporate Governance Ledelsespåtegning Revisionspåtegning Regnskabspraksis Resultatopgørelse 1. jan dec. Balance 31. dec. Pengestrømsopgørelse Egenkapitalopgørelse Noter 10 Innovation (Science til Life) 13 Type 2 Diabetes (AVE0010/ZP10) 14 Akut dekompenseret hjertesvigt (ZP120) 17 Rotigaptide (ZP123) 18 Kemoterapi-induceret diarré (ZP1846)

3 nøgletal DKK Resultatopgørelse Driftsindtægter Forsknings- og udviklingsomkostninger Administrationsomkostninger Årets resultat (efter skat) Resultat pr. aktie (aktuelt og udvandet) Balance (31. december) Likvide beholdninger Aktiver i alt Aktiekapital (tusinder aktier) Egenkapital Antal medarbejdere, fuldtid (ultimo) Antal stoffer i klinisk udvikling (ultimo)

4 Vores kerneværdier afspejler den måde, hvorpå vi som Zealand-medarbejdere handler individuelt, over for hinanden og over for vores eksterne interessenter, for at opfylde selskabets mission og vision. Samspil Vi arbejder med en fælles målsætning og skaber en god arbejdsstemning gennem samarbejde. Fleksibilitet Vi tager et fælles ansvar og reagerer prompte, når det er nødvendigt med henblik på at nå vores fælles mål. Kommunikation Vores virksomhedskultur bygger på tillid, og vi fører en åben, ærlig og høflig kommunikation. Innovation Vi udvikler innovative løsninger på baggrund af ambitiøse standarder, en kreativ tankegang og gode kvalitetsresultater. ledelse Mogens Vang Rasmussen Økonomidirektør Ansvarlig for Investor Relations og Kommunikation, cand.polit. Peter Damsbo Udviklingsdirektør Læge Jürgen Langhärig Forretningsudviklingsdirektør M.Sc. og PhD (industriel mikrobiologi) MBA Mogens Vang Rasmussen er cand.polit. fra Københavns Universitet og har suppleret sin uddannelse med ledelseskurser på INSEAD og Stanford Business School. Mogens Vang Rasmussen har erfaring fra Novo Nordisk A/S, hvor han var corporate controller og leder af investor relations på hovedkvarteret i Danmark og senere i Novo Nordisk i New York med ansvar for økonomisk rapportering og investor relations i Nordamerika. Før han kom til Zealand Pharma var Mogens Vang Rasmussen økonomidirektør og senere administrerende direktør i MediCult a/s. Mogens Vang Rasmussen har været ansat i Zealand Pharma siden Peter Damsbo er læge fra Københavns Universitet og har haft 3 års efteruddannelse inden for medicin og kirurgi. Peter Damsbo har arbejdet i 5 år på Steno/Hvidøre Diabetescenter, hvor han forskede i patofysiologien ved type 2 diabetes samt foretog klinisk arbejde med patienterne. Han kom til Novo Nordisk A/S i 1991 og har igennem 15 år haft forskellige stillinger inden for lægemiddeludvikling, hvoraf 3 år var som medicinsk direktør for diabetes i det tilknyttede selskab i Princeton, USA, samt 9 år som Vice President for udvikling på hovedkontoret. Peter Damsbo har taget Advanced Management Program på INSEAD og programmet Managing Medical Product Innovation på SIMI. Peter Damsbo har været ansat i Zealand Pharma siden oktober Jürgen Langhärig er MSc og PhD i industriel mikrobiologi fra Tübingen Universitet og MBA fra St. Gallen Universitet. Jürgen Langhärig har omfattende erfaring med salg, marketing og forretningsudvikling for store medicinalselskaber, herunder Sandoz og Hafslund Nycomed. Før sin ansættelse i Zealand Pharma var Jürgen Langhärig ansat syv år hos Novo Nordisk A/S som senior director i corporate business development. Jürgen Langhärig har været ansat i Zealand Pharma siden november 2005.

5 bestyrelse Lars Kolind Næstformand Cand.scient (statistik) HD (organisation) Direktør for Kolind A/S Kolind Invest A/S Addithus Skovdistrikt Syd ApS Bestyrelsesformand i: Løndal Østerskov A/S Unimerco Group A/S FurNature A/S Poul Due Jensens Fond Repræsentantskabet for Kristelig Dagblad A/S Næstformand for bestyrelsen i: Grundfos Management A/S World Scout Foundation Bestyrelsesmedlem i: Repræsentantskabet i Danske Bank A/S Bestyrelsen i elleve fonde i BankInvest Group Kolind A/S Kolind Invest A/S Keep Focus A/S Qnet Inc. Salten Langsø Skovadministration A/S Jan Honoré Den 18. februar 2007 trådte Jan Honoré tilbage som formand for bestyrelsen for Zealand. Zealands næstformand vil fungere som bestyrelsesformand, indtil der vælges en ny formand på Zealands næste ordinære generalforsamling. 2 Lennart Bruce PhD (zoofysiologi) Ejer af Viken Pharma Consulting Bestyrelsesmedlem i: Helperby Therapeutics Ltd, England Pharmapnea AB, Sverige Partner i PULS-Invest, Sverige 3 Tyge Korsgaard Cand.oecon Bestyrelsesmedlem i: A/S Boligbeton, Løsning, Danmark FEH A/S, Hørsholm, Danmark KM Holding A/S, Skive, Danmark KM Products ApS, Skive, Danmark KM Rustfri, Skive A/S, Danmark Sophion Bioscience A/S, Ballerup, Danmark Vivolution A/S, Birkerød, Danmark M-K-S Holding A/S, København, Danmark Direktør for: M-K-S Holding A/S, København, Danmark 4 Daniël Jan Ellens Læge og MBA Venture Partner Life Sciences Partners, Amsterdam, Holland President, Elkerim GmbH, Milken, Schweiz Bestyrelsesformand i: Hybrigenies SA, Paris, Frankrig Prosensa Holding BV, Leiden, Holland Næstformand for bestyrelsen i: 4-Antibody AG, Basel, Schweiz Bestyrelsesmedlem i: Kreatech BV, Amsterdam, Holland 5 Jean-Christophe Renondin Læge og MBA General Partner, CDC Entreprises Innovation, Paris Bestyrelsesmedlem i: Aptanomics SA, Lyon, Frankrig Novagali Pharma S.A., Evry, Frankrig TXCell, Nice, Frankrig Cytheris SA, Issy Les Moulineaux, Frankrig

6 board of directors Remi Droller 8 Lone Skjøttgaard Due Peter Benson M.Sc (molekylærbiologi) Investeringsdirektør, AGF Private Equity, Paris M. Sc. Management of science and innovation Bestyrelsesmedlem i: IntegraGen, Evry, Frankrig Novagali Pharma S.A., Evry, Frankrig 7 Marlene Nørgaard Korrespondent (engelsk og tysk) Medarbejderrepræsentant Patentassistent, Zealand Pharma 9 Christian Thorkildsen Cand.pharm Medarbejderrepræsentant Projektleder, Udvikling, Zealand Pharma M.A. økonomi Managing Partner, Vækstfonden Life Science Ventures Observatør i bestyrelsen som repræsentant for: Vækstfonden Bestyrelsesmedlem i: Virogates A/S, Copenhagen, Danmark Alsensa ApS, Copenhagen Danmark FSA (London Business School) Underdirektør, Chef for LD Markets LD Pension Bestyrelsesmedlem i: SCAN-BEE A/S, Hellerup, Danmark

7 vi omdanner peptider til lægemidler Zealand Pharma er et biofarmaceutisk selskab, som er dedikeret til forskning i og udvikling af innovative peptidbaserede produkter til indikationer, hvor der er betydelige uopfyldte behandlingsbehov samt et kommercielt potentiale. Zealand Pharmas specialiserede knowhow inden for peptidkemien gør det muligt at skabe nye peptidmolekyler med unikke terapeutiske egenskaber. For at styre sine tekniske risici fokuserer selskabet endvidere på at optimere og udvikle velforståede peptider med velkendte mekanismer. Siden de kommercielle aktiviteter begyndte i 1999, er tre af Zealand Pharmas produktkandidater nået ind i klinisk fase II afprøvninger og én i præklinisk evaluering. Som led i selskabets aktiviteter har Zealand Pharma indgået partnerskaber om klinisk udvikling med de førende medicinalfirmaer Sanofi-Aventis og Wyeth. Zealand Pharmas videnbeskyttede SIP -teknologi sigter mod at optimere peptiders terapeutiske profil ved at øge tilstedeværelsen i kroppen, hvorved deres effekt forbedres. SIP -teknologien har den yderligere fordel, at den kan anvendes på et bredt udsnit af aktive peptider. 1 mission Zealand fokuserer generelt på at skabe maksimal værdi ved at føre innovative peptidbaserede lægemidler med betydeligt medicinsk og kommercielt potentiale hurtigt og effektivt på markedet til at dække patienternes uopfyldte behandlingsbehov. zealands vision At være Europas førende virksomhed inden for forskning og udvikling af peptidbaserede lægemidler. At indgå samarbejdsaftaler, når dette måtte være til gavn for vores forretningsmål. At føre innovative peptidbaserede lægemidler med betydeligt medicinsk og kommercielt potentiale hurtigt og effektivt på markedet til dækning af patienternes uopfyldte behandlingsbehov. At have en bred produktportefølje med produkter tæt på markedet inden At bevare visse markedsføringsrettigheder til vores produkter for derigennem at kunne etablere vores egne markedsføringsorganisationer i bestemte geografiske områder. At være en foretrukken arbejdsplads gennem vores værdier og den måde vi arbejder på. At opbygge en bæredygtig platform til effektiv udvikling af peptidbaserede lægemidler ved hjælp af vores videnbeskyttede teknologier.

8 direktion 2 Eva Steiness Administrerende direktør, medlem af direktionen Læge og dr.med. Professor i klinisk farmakologi Medlem af bestyrelsen for: Oticon Fonden Eva Steiness er læge og dr.med. fra Københavns Universitet og har tidligere været ansat som professor i klinisk farmakologi ved Århus Universitet. Eva Steiness har ti års klinisk erfaring inden for intern medicin. Eva Steiness har tidligere været dekan ved Københavns Universitets Lægevidenskabelige Fakultet. Før stiftelsen af Zealand Pharma i 1998 var Eva Steiness medlem af Statens Sundhedsvidenskabelige Forskningsråd og formand for Forskningspolitisk Råd. Eva Steiness har været ansat i ni år hos H. Lundbeck A/S, heraf seks år som direktør og medlem af direktionen. Eva Steiness er medlem af bestyrelsen for Oticon Fonden. Eva Steiness var den drivende kraft bag etableringen af Zealand Pharma i Jørgen Søberg Petersen Forskningsdirektør, medlem af direktionen Læge, PhD og dr.med., MMT Adjungeret professor i fysiologi og farmakologi ved Københavns Universitet Jørgen Søberg Petersen er læge, PhD og dr.med. fra Københavns Universitet. Jørgen Søberg Petersen har desuden en executive MBA-grad fra Danmarks Tekniske Universitet og har været post.doc. ved University of Iowa. Jørgen Søberg Petersen gennemførte 1½ års klinisk uddannelse, før han blev ansat som leder af H. Lundbeck A/S afdeling for sikkerhedsfarmakologi. Jørgen Søberg Petersen har siden 2003 været adjungeret professor i fysiologi og farmakologi ved Københavns Universitet. Jørgen Søberg Petersen har været ansat i Zealand Pharma siden 1998 og indtrådte i direktionen 1. september 2006.

9 ledelsesberetning 2006 Fremskridt i udviklingsprojekter og en styrket finansiel stilling 3 Zealand fortsatte den gode udvikling af sin pipeline gennnem sin produktive forsknings- og udviklingsorganisation understøttet af en stærk finansiel stilling og velfungerende samarbejde med store, internationale medicinalfirmaer. I februar indledte Zealand i USA et dobbeltblindt, placebokontrolleret fase II effektstudie med patienter med akut dekompenseret hjertesvigt med sit nye peptidprodukt ZP120. Studiet gennemføres på ca. 30 centre, der alle har erfaring inden for studier med hjertesvigt. Det er aftalt med FDA, at de primære effektmål for studiet skal være ændring i dyspnø (svær kortåndethed) understøttet af en tidsbegrænset gangtest som sekundært effektmål. Patientoptagelse til studiet ophørte i januar 2007, og en foreløbig analyse er nu ved at blive foretaget. Resultaterne fra studiet forventes senere i I 1. halvår 2006 indledte Sanofi-Aventis et dobbeltblindt, placebokontrolleret fase II doseringsstudie med GLP-1 receptoragonisten AVE0010 (ZP10) i Metformin-behandlede patienter med type 2 diabetes. AVE0010 (ZP10) blev udlicenseret fra Zealand Pharma A/S i Formålet med studiet er at vurdere dosissammenhæng mellem AVE0010 ved dosering én og to gange dagligt sammenlignet med kronisk dosering af Metformin-behandlede patienter med type 2 diabetes. 500 diabetespatienter deltager i studiet, og de vil blive behandlet i 13 uger. Det er aftalt med FDA, at det primære effektmål for studiet er ændring i HbA1C-niveauer, der anses for at være en meget pålidelig indikator for langtidsregulering af diabetes. Studiet forventes afsluttet i Wyeth Pharmacuetical, der i 2003 indlicenserede Zealands stof rotigaptid (ZP123) til forebyggelse af ventrikelarytmi, har i 2006 foretaget en placebokontrolleret, dobbeltblind, randomiseret og global multicenter fase IIa afprøvning. I denne afprøvning undersøges det, om rotigaptid er sikkert og veltolereret af patienter med ikke-livstruende arytmi efter akut koronarsyndrom. Til trods for at stoffet er udvalgt og udviklet til forebyggelse af livstruende arytmi, gennemføres den første sikkerheds- og tolerabilitetsevaluering af patienter med akut konorarsyndrom af etiske grunde blandt patienter med ikke-livstruende ventrikelarytmi. Zealand Pharma forventer at modtage data baseret på dette studie i første halvdel af Det prækliniske program for ZP1846, en klinisk kandidat til Zealands projekt omkring kemoterapi-induceret diarré rettet mod forebyggelse af tarmskader opstået som følge af høje doser kemoterapi, har vist aktivitet i flere dyremodeller og mindsker skader på tyndtarmen efter behandling med cytotoksiske stoffer. I løbet af 2006 er der indsamlet omfattende prækliniske udviklingsdata, og vi forventer at indsende en IND-ansøgning til FDA i Zealand styrkede sin ledelse i Forskningsdirektør Jørgen Søberg Petersen indtrådte pr. 1. september i Zealands direktion. Jørgen Søberg Petersen har arbejdet hos Zealand Pharma siden 1998 og er ansvarlig for selskabets forskningsaktiviteter. Endvidere blev læge Peter Damsbo udnævnt til udviklingsdirektør med ansvar for Zealands kliniske og ikke-kliniske udviklingsaktiviteter. Peter Damsbo har international erfaring inden for klinisk udvikling fra sin tid hos Novo Nordisk A/S og har arbejdet med tilsynsmyndigheder og -forhold i både USA og Europa. I september opnåede Zealand med en kapitalrejsning på knap EUR 30 mio. fra sine eksisterende aktionærer den fornødne finansielle styrke til selskabets forretningsplaner for de kommende år for at kunne fortsætte udviklingen af sine innovative lægemidler til hjerte- og cancerpatienter. Denne finansiering giver os endvidere mulighed for at videreføre igangværende udviklingsprogrammer og føre nye lægemidler fra vores forskning ind i klinisk udvikling. Kapitalforhøjelsen beviser, at Zealands aktionærer har tillid til vores værdiskabelse. Med provenuet fra kapitalforhøjelsen har Zealand tilstrækkelige midler til at videreudvikle vores produktportefølje. Det store likviditetsberedskab giver os samtidig en enestående mulighed for at vælge forskellige strategiske veje, herunder alliancer, fusion- og opkøb, børsnotering eller en fusion med en større partner med interesse for at overtage Zealands produktportefølje, forskningsprojekter og kompetencer. Zealand Pharmas aktionærer valgte i februar to nye medlemmer til bestyrelsen: Remi Droller, der er Investment Director hos AGF Private Equity, Paris, og Jean-Christophe Renondin, der er General Partner i CDC Entreprises Innovation, Paris. Remi Droller er uddannet molekulær biolog ved Paris VI University og er uddannet inden for Management and Science ved INA-PG/ESC, Reims. Jean-Christophe Renodin er uddannet læge med speciale i klinisk farmakologi fra Paris og

10 4 Med Zealands fremskridt inden for vores tre fase II programmer, vores prækliniske udviklingsprogram og opbygning af en solid forskningsportefølje havde vi ved udgangen af 2006 en pipeline med stort potentiale for de kommende år. Vi har i løbet af 2006 styrket vores tekniske kompetencer, og vi har videreudviklet vores fleksible projektorganisation. Efter syv år kan jeg med stolthed sige, at Zealand har etableret et fortræffeligt, teknisk team i verdensklasse med kompetencer inden for alle områder af peptidteknologien. Vores korpsånd og vores fokus på at omdanne nye muligheder inden for peptidteknologien til nye lægemidler, der giver patienter et bedre liv, er det, der får det inspirerende arbejdsmiljø hos Zealand til at blomstre. Jeg vil gerne takke Zealands medarbejdere for deres dedikerede og yderst professionelle indsats igennem året. I har i 2006 bidraget med hårdt arbejde, innovative løsninger og målrettet arbejde, og jeg er sikker på, at et sådant fortsat engagement vil føre til store resultater i har en MBA-uddannelse fra Dartmouth University i New Hampshire. Samtidig er Thierry Laugel og Alain Munoz udtrådt af bestyrelsen. Underdirektør og chef for LD Markets Marlene Nørgaard blev i september valgt ind i Zealands bestyrelse. Marlene Nørgaard har tidligere arbejdet hos HSH Gudme Raaschou Bank A/S (HSH Nordbank-koncernen) som direktør og medlem af direktionen. Marlene Nørgaard har endvidere været medlem af Alfred Bergs nordiske ledelsesteam og har i alt 20 års professionel erfaring med arbejde inden for kapitalmarkerne. Endelig vil jeg gerne takke vores bestyrelse for deres engagement og løbende opbakning i løbet af året. Deres meget værdifulde inspiration i løbet af 2006 gav Zealand mulighed for at fokusere på sit mål om at skabe værdi og forfølge vores strategiske mål. Eva Steiness, læge, dr.med. Professor, administrerende direktør Jan Honoré trådte den 18. februar 2007 tilbage som formand for Zealands bestyrelse. Zealands næstformand er fungerende formand, indtil en ny formand vælges på Zealands næste generalforsamling.

11 pipeline Navn Indikation Kommerciel Tidlig Sen Præklinisk Fase I Fase II samarbejds- lægemiddel- Lægemiddel- udvikling partner forskning Forskning 5 AVE0010/ Type 2 Sanofi-Aventis ZP10 diabetes ZP120 Akut dekompenseret hjertesvigt ZP123 Ventrikulær Wyeth Rotigaptide arytmi ZP1846 IV ZP1846 SC Kemoterapi-induceret diarré Blodcancer Kemoterapi-induceret diarré Tyktarmscancer ZP1609 Atrieflimmer Wyeth ZP1848 Crohns sygdom PYY mimetic Fedme GAP-Oral Kronisk Wyeth atrieflimmer Fedme, diabetes osteoporose Akut nyresvigt, smerte, gap junction-modulering

12 kemoterapi-induceret diarré 6 ved professor Dorothy M K Keefe Toksicitet som følge af anti-cancerbehandling er et overset område til stor fare for patienterne Problemet med kemoterapi-induceret diarré Kemoterapi til behandling af malign cellevækst (såvel solide tumorer som hæmatologisk cellevækst) er forbundet med mange komplikationer. Størstedelen af kemoterapeutiske stoffer kan ikke skelne mellem normale og maligne celler og beskadiger derfor normalt væv. For at kunne anvende multi-cyklus kemoterapi uden at slå patienterne ihjel sætter vi vores lid til, at normalt væv gendannes hurtigere end ondartede celler. De alvorligste dosisbegrænsende toksiciteter har igennem tiderne været hæmatologiske, og den farligste har været feber forbundet med lave blodtal. Kvalme og opkastning har ligeledes ofte været af alvorlig karakter. Med introduktionen af kolonistimulerende faktorer har man imidlertid reduceret forekomsten af de lave blodtal, og med udviklingen af nyere, mere aktive lægemidler til forebyggelse af kvalme har man reduceret svær opkastning. Dette har betydet, at man nu er i stand til at øge doserne af kemoterapi for herved at øge bekæmpelsen af ondartede celler og øge helbredelsesfrekvensen. Dette har ført til, at andre toksiciteter er kommet i fokus, hvoraf beskadigelse af slimhinden er den alvorligste. Indledningsvis var oral slimhindebeskadigelse den mest markante, men det står nu klart, at slimhindetoksicitet optræder i hele kroppen, særligt i mave-/tarmkanalen, og især viser sig i form af diarré, mavesmerter og oppustethed. Kraftig diarré kan medføre dehydrering, elektrolytforstyrrelser og endda død, men den medfører oftere udskydelse og reduktion af dosis, hvilket mindsker kemoterapiens virkning. Kemoterapi-induceret diarré er ofte underrapporteret. Som det er tilfældet med alle de toksiciteter, vi ikke kan gøre meget ved, har læger en tendens til at negligere diarré. Dette skyldes ofte en følelse af, at man ikke kan hjælpe. Kemoterapi-induceret diarré er sjældent et primært effektmål for et klinisk studie, og det er interessant at se, hvor ofte en toksicitet som denne først opnår fuld anerkendelse, efter der er opnået lægemiddelgodkendelse fra myndighederne. Risikoen for beskadigelse af slimhinden i mave-/tarmkanalen variererer afhængigt af tumorens art og den anvendte kemoterapi. I nogle tilfælde kan der opstå beskadigelse hos op imod 50% af patienterne. Kemoterapi-induceret diarré er tillige en omkostningstung lidelse, og behandlingsudgiften pr. behandlingscyklus forøges væsentligt ved diarré. En patient med beskadigelse af slimhinden i mave-/tarmkanalen koster mindst USD mere pr. behandlingscyklus end en patient uden beskadigelse af slimhinden, og denne udgift består af udgifter til hospitalindlæggelse, antibiotika og ernæringssonder. Da målrettet kræftbehandling blev introduceret, fra monoklonale antistoffer til småmolekyler, havde man en forventning om, at bivirkningerne ville blive mindsket. Man forventede, at disse behandlinger alene ville påvirke de celler, der bar den relevante receptor, og at risikoen for lave blodtal, infektion, opkastning og slimhindebeskadigelse derved ville blive reduceret! Dette har desværre vist ikke at være tilfældet, idet diarré er en alvorlig bivirkning ved størstedelen af de målrettede stoffer, selv de, der ikke er rettet mod de epiteliale celler. Kemoterapi-induceret diarrés mekanisme Man ved meget lidt om denne diarrés mekanisme, da den ikke blev undersøgt i de tidlige studier. Man forsøger nu at rette op på dette. Man ved imidlertid heller ikke meget om mekanismerne for diarré induceret af almindelige kemoterapeutiske stoffer. Vi ved dog, at kroppen har et begrænset antal måder at reagere på kraftige påvirkninger, hvor diarré er en endelig, fælles pathway. Mange kemoterapeutiske stoffer beskadiger tyndtarmens kryptceller, hvilket medfører villusatrofi efterfulgt af overvækst af tarmcellerne. I atrofifasen er der en mindre overflade til absorption af væske, hvilket fører til vandig diarré, og i den hyperplastiske fase er børsteenzymerne ikke modne, og vandabsorptionen er reduceret. Herudover er der den infektiøse diarré, der forekommer mindre hyppigt, men som kan være meget invaliderende, når den endelig viser sig, og medføre bakteriæmi og eventuelt sepsis. Behandling af kemoterapi-induceret diarré De nuværende behandlinger af kemoterapi-induceret diarré er i bedste fald palliative. Det er vigtigt at opretholde hydrering, og dette kan om nødvendigt involvere intravenøse væsker. Alle lægemidler, der kan forværre diarréen, bør stoppes. Der bør foretages dyrkning af fæces for at udelukke infektion, men dette må ikke forsinke behandlingen. Ikkeanalgetiske opiater såsom loperamid bør gives i fulde doser, op til 11 tabletter dagligt, og hvis disse ingen virkning har, bør man overveje såvel octreotid som orale fluoroquinoloner til at forbedre tarmfloraen og derved at reducere betaglucuronidase-aktivitet.

13 7 Dorothy M K Keefe MB BS, MD, Professor of Clinical Pharmacology Fremtiden Det er naturligvis vigtigt at finde stoffer, der enten kan forebygge eller behandle kemoterapi-induceret diarré for at reducere patientsygelighed, skabe øget livskvalitet og opnå den bedste helbredelsesfrekvens. Dette vil også medføre omkostningsfordele, reducere varigheden af hospitalsindlæggelser og endda sænke dødeligheden forbundet med behandling. Der er brug for mere forskning inden for diarréns mekanismer og inden for nye behandlinger. ZP1846 Zealand Pharmas glucagon-like peptide 2 (GLP-2) receptoragonist har i dyremodeller vist sig at forebygge kemoterapiinduceret beskadigelse af tyndtarmen. Den gives parenteralt før og under kemoterapi og kan muligvis mindske kemoterapi-induceret diarré. Den stimulerer tarmvækst i en musemodel og reducerer atrofi i tyndtarmen og tab af kropsvægt efter kemoterapi med 5-fluorouracil. Dens forebyggelse af indometacin-induceret inflammation i tyndtarmen passer også sammen med hypotesen om begrænset reaktion på kraftige påvirkninger. Den styrker det faktum, at der er lighed mellem skader på tarmen forårsaget af forskellige kraftige påvirkninger såsom kemoterapi, ikke-steroide antiinflammatoriske stoffer og sandsynligvis også inflammatorisk tarmsygdom. Der er indsendt en IND-ansøgning til FDA, og man afventer med interesse de kliniske undersøgelser. Resumé Kemoterapi-induceret diarré er en væsentlig, men meget lidt anerkendt bivirkning ved målrettet og traditionel kemoterapi, både i forbindelse med solide tumorer og hæmatologiske sygdomme. Mangel på forskning i diarréens mekanismer har hindret udviklingen af effektive behandlinger og forebyggelse, men man er i gang med at rette op på dette. Udviklingen af GLP-2 receptoragonisten ZP1846 er et spændende skridt mod lindring af denne ubehagelige, omkostningskrævende og potentielt livstruende bivirkning ved cancerbehandling. Referencer 1 Cancer Chemotherapy-induced Diarrhoea and constipation: mechanisms of damage and prevention strategies. RJ Gibson and DMK Keefe, Support Care Cancer (2006) 14: Mucosal injury from targeted anti-cancer therapy. DMK Keefe and RJ Gibson, Support Care Cancer (2006) EPub ahead of print. 3 Perspectives on cancer therapy-induced mucosal injury: pathogenesis, measurement, epidemiology, and consequences for patients. ST Sonis, LS Elting, D Keefe, M Schubert, M Hauer-Jensen, BN Bekele, J Raber-Durlcacher, JP Donnelly & EB Rubenstein. Cancer (supplement) (2004) 100/9:

14 akut dekompenseret hjertesvigt 8 Problemets omfang og begrænsninger forbundet med gængse behandlingsformer ved Professor Barry Greenberg Barry Greenberg M.D. Professor i medicin Director, advanced Heart Failure Treatment Program University of California, San Diego Akut dekompenseret hjertesvigt er en stor udfordring for læger og sundhedssystemer i hele den industrialiserede verden. Alene i USA er akut dekompenseret hjertesvigt skyld i mere end én million hospitalsindlæggelser årligt. For patienter over 65 år udgør den den mest hyppige indlæggelsesdiagnose. Det anslås, at antallet af hjertesvigtpatienter vil fordobles i løbet af de næste 2-3 årtier, og at dette alene i USA vil resultere i, at hjertesvigt vil forekomme hos ca. 10 mio. patienter inden år I lyset af at hjertesvigtpatienter oplever tilfælde af dekompensation i løbet af deres sygdom, står det klart, at behandlingen af akut dekompenseret hjertesvigt fortsat vil udgøre et stort klinisk problem i mange år frem. I takt med den øgede anerkendelse af omfanget af det problem, akut dekompenseret hjertesvigt udgør, er der i løbet af de seneste årtier sket vigtige fremskridt inden for behandlingen af sygdommen. De nuværende behandlinger har således reducereret indlæggelsesvarigheden med 30% til et niveau på 5-6 dage. Hospitalsdødeligheden er i løbet af de seneste 10 år reduceret væsentligt med 40% og ligger nu på 5%. Ikke desto mindre er der fortsat store problemer med behandlingen af denne sygdom. Trods faldet i hospitalsdødelighed forbundet med akut dekompenseret hjertesvigt ligger dødeligheden inden for de første 30 dage efter udskrivning på 5-10%, og efter ét år mellem 20-40% i de fleste af de populationer, man har undersøgt. I tillæg hertil er antallet af genindlæggelser fortsat højt. 25% af patienterne bliver genindlagt inden for de første 30 dage efter udskrivning og op imod 50% genindlægges inden for det første år. Der er derfor et tydeligt behov for nye metoder til behandling af akut dekompenseret hjertesvigt, særligt i lyset af den stigning i antallet af tilfælde, der forventes at ske inden for den nærmere fremtid. De nuværende medicinske behandlinger af patienter med akut dekompenseret hjertesvigt er blandt andet diuretika, vasodilatorer og inotropika. Det primære formål med diuretika er at hjælpe kroppen til at udskille overskydende mængder af salt og vand, der er ophobet over tid. Vasodilatorer udvider blodkarerne og hjælper derved med til at mindske presset på hjertet og gøre det lettere at pumpe blod rundt i kroppen. Inotropika virker direkte på hjertemusklen og øger sammentrækningskraften. Valget af lægemidler eller kombinationer af lægemidler for patienter med akut dekompenseret hjertesvigt afhænger af patientens kliniske profil på diagnosetidspunktet. Læger bedømmer oftest patienter, som møder op med hjertesvigtsymptomer i forværring, efter hvorvidt de viser tegn på væskeophobning (dvs. om de er våde), og om de har en god organperfusion (dvs. om de er varme at røre ved). I langt de fleste tilfælde er patienter med akut dekompenseret hjertesvigt varme og våde, hvilket betyder, at deres perfusion er tilstrækkelig, men de lider af svær volumenbelastning. Sådanne patienter behandles typisk alene med diuretika eller, hvis de er resistente over for behandling og/eller har forhøjet blodtryk på diagnosetidspunktet, diuretika kombineret med en vasodilator. Et mindre antal patienter er kolde og våde, hvilket indikerer, at deres perfusion er svækket, og at de samtidig lider af volumenbelastning. I sådanne tilfælde vil man stadig give diuretika til behandling af væskeophobningen, men ofte i kombination med enten en vasodilator eller et inotropikum. I klinisk praksis viser langt over 90% af patienter med akut dekompenseret hjertesvigt tegn på volumenbelastning, og de behandles næsten altid med diuretika under hospitalsindlæggelse. Ved akut dekompenseret hjertesvigt indgives diuretika normalt intravenøst for at opnå en bedre kontrol med indgiftshastighed og en forbedret biotilgængelighed. Sidstnævnte er særlig vigtig, da optagelsen af orale diuretika kan forringes hos patienter med akut dekompenseret hjertesvigt som følge af ødemer, der udvikler sig på indersiden af tarmen. De mest anvendte diuretika er de såkaldte loop-diuretika (på grund af deres angrebssted), herunder furosemid, bumetamid og torsemid. Disse stoffer fjerner

15 9 effektivt ophobet salt og vand og lindrer effektivt kongestive symptomer relateret til ophobning af væske i lunger og periferi. De er mindre effektive ved nedsat minutvolumen, lavt blodtryk og/eller nyresvigt. Endvidere fører langvarig brug af loop-diuretika til resistens over for deres virkning, hvilket tildels skyldes udvikling af hypertrofi af epiteliale celler på den luminale overflade af nefroner. Elektrolytabnormaliteter er en anden anerkendt bivirkning ved diuretisk behandling. Særligt loop-diuretika har været forbundet med tab af kalium og magnesium. Disse elektrolytabnormaliteter er relevante, da de forværrer træthed - et symptom, der allerede er udbredt hos mennesker med hjertesvigt - og vigtigst af alt, da de prædisponerer til potentielt livstruende ventrikelarytmi. Sidstnævnte er et væsentligt problem og gør det nødvendigt at teste omhyggeligt for at afgøre, om elektrolytniveauerne er inden for normalområdet. Det gør det også nødvendigt at indgive kalium- og/eller magnesiumtilskud til de fleste hjertesvigtpatienter, der får loop-diuretika. Det er også anerkendt, at loop-diuretika potentielt kan påvirke hjertefunktionen negativt, at de reducerer den glomerulære filtrationshastighed og er forbundet med en forøgelse af den neurohormonelle aktivering. Alle disse forhold tyder på, at loop-diuretikas evne til at fjerne overskydende ophobninger af salt og vand hos patienter med akut dekompenseret hjertesvigt på flere måder kan vise sig at være en pyrrhus-sejr. Dette understøttes af flere undersøgelser af større populationer af hjertesvigtpatienter, der har vist en forbindelse mellem brugen af loop-diuretika og en øget risiko for negative resultater over tid. Mens denne forbindelse uden tvivl tildels skyldes, at patienter med mere alvorlige tilfælde af hjertesvigt har brug for højere doser af diuretika, tyder statistiske analyser, der tager højde for dette, og andre faktorer stadig på, at brugen af loop-diuretika fortsat er en meget potent og uafhængig risikofaktor for dødelighed ved hjertesvigt. Vasodilatorer anvendes til patienter med akut dekompenseret hjertesvigt som supplement til diuretisk behandling. De mest anvendte stoffer er nitroglycerin og nitroprussid og senest nesiritid. Disse lægemidler hører alle hjemme i behandlingen af patienter med akut dekompenseret hjertesvigt, men de er alle forbundet med bivirkninger, hvilket begrænser interessen for en mere udbredt brug. Den mest almindelige af disse bivrkninger er et fald i det systemiske blodtryk. Dette kan være værdifuldt, hvis patienter med akut dekompenseret hjertesvigt samtidig lider af hypertension, men det kan forringe vævsperfusionen hos patienter, der ligger på grænsen til at have eller har lavt blodtryk. Et særligt foruroligende aspekt af dette fald i blodtrykket er, at det kan medføre en nedsættelse af nyrefunktionen. Som nævnt ovenfor er denne bivirkning meget uønsket, da den er forbundet med dårlige resultater på kort og lang sigt. Nye rapporter, der viser, at brug af nesiritid kan være forbundet med en øget sandsynlighed for nyresvigt og en højere dødelighed hos patienter med akut dekompenseret hjertesvigt, understreger nødvendigheden af forsigtighed ved anvendelse af vasodilatorer. Anvendelse af inotropika i behandlingen af patienter med akut dekompenseret hjertesvigt er begrænset til patienter, der viser tegn på dårlig perfusion. I denne kontekst anvendes de i kombination med diuretika for at forbedre blodforsyningen til livsvigtige organer. Når de anvendes på fornuftig vis, kan de forbedre det diuretiske respons, og de letter behandlingen af alvorligt syge patienter med akut dekompenseret hjertesvigt med hypertension betydeligt. De mest anvendte stoffer er dopamin, dobutamin, milrinon og levosimendan. Sidstnævnte kan ikke fås i USA. Inotropika anvendes ikke rutinemæssigt på grund af deres bivirkninger. Disse bivirkninger omfatter nedsat blodtryk, øget hjertefrekvens og en øget risiko for arytmi. En undersøgelse med milrinon blandt patienter med akut dekompenseret hjertesvigt, der ikke viste tegn på hypoperfusion, viste, at indgivelse af inotropika i denne population ikke forbedrede resultaterne, men var forbundet med en øget forekomst af bivirkninger. Denne gennemgang har fokuseret på omfanget af det problem, som akut dekompenseret hjertesvigt udgør for sundhedssystemer i mange lande. Selvom vi har opnået nogen succes i behandlingen af patienter med akut dekompenseret hjertesvigt, er sygeligheden og dødeligheden fortsat på et uacceptabelt højt niveau. De lægemidler, der er tilgængelige på nuværende tidspunkt, har medvirket til en akut lindring af akut dekompenseret hjertesvigt, men hverken diuretika, vasodilatorer eller inotropika har vist sig at kunne forbedre udfaldet på kort eller lang sigt. Som nævnt ovenfor har de alle væsentlige bivirkninger, der begrænser deres nytteværdi. Der er således et stort behov for nye, effektive og veltolererede produkter til at behandle den voksende population af patienter med akut dekompenseret hjertesvigt.

16 innovation 10 Science Design af peptider med forbedrede egenskaber Peptider er signalmolekyler, der består af op til 50 byggesten kaldet aminosyrer. Molekyler, som består af mere end dette antal aminosyrer, kaldes proteiner. Peptider påvirker selektivt specifikke målceller med henblik på at fremkalde en speciel effekt. Lægemiddeludvikling har traditionelt fokuseret på perorale aktive farmaceutiske indholdsstoffer, som f.eks. paracetamol og aspirin, under ét benævnt small molecule drugs. I videnskabelige kredse anses behandling med peptider generelt for at have fordelagtige egenskaber sammenlignet med small molecule drugs, f.eks.: højere aktivitet og potens højere specificitet, idet peptider generelt ikke er tilbøjelige til at binde sig til andre molekylestrukturer end deres target mindre tendens til uhensigtsmæssig interaktion med andre lægemidler mindre ophobning i væv lavere toksicitet Zealand Pharma fokuserer på at designe peptider med henblik på minimering af de mindre fordelagtige egenskaber ved peptidbehandling, mens de mere positive egenskaber bevares eller endog styrkes. Zealand Pharmas kernekompetencer og videnbeskyttede platform gør det muligt for selskabet at fokusere på denne udfordring. Zealand Pharmas SIP -teknologi sigter bl.a. mod at stabilisere peptider ved at forhindre enzymatisk nedbrydning. SIP -modifikation af et peptid kan således øge varigheden af et stofs virkning. Endvidere gør Zealand Pharmas erfaring med syntetisk kemi det muligt at optimere peptider med henblik på at skabe specifikke egenskaber, herunder, men ikke begrænset til, øget biologisk halveringstid, forbedret produktstabilitet og forøget produktionsudbytte. De mange tekniske muligheder for at modificere peptider og optimere visse egenskaber gennem modellering, design, syntese og afprøvning giver Zealand Pharma basis for at skabe nye stoffer. Sammenlignet med traditionelle small molecule drugs har peptider også visse mindre fordelagtige egenskaber, f.eks.: kortere tilstedeværelse i kroppen på grund af enzymatisk nedbrydning kan ikke effektivt anvendes i tabletform potentielle antigene eller allergiske reaktioner

17 Life Omdannelse af peptidteknologi til et bedre liv for patienter 11 Zealand fokuserer på forskning og udvikling af nye peptidbaserede lægemidler med unikke farmakologiske egenskaber inden for sygdomsområder med udækkede behandlingsbehov. Med kortlægningen af menneskets genom og fortsatte bestræbelser på at afkode menneskets proteom forventer vi, at vi det næste årti vil være vidne til store videnskabelige fremskridt i vores forståelse af, hvordan cellernes funktion styres af peptider, der tjener som signalmolekyler i sygdomsstadier. For de virksomheder, der kemisk kan ændre endogene peptider og omdanne dem til produkter, indeholder peptidernes omfattende selektivitet og unikke farmakologiske egenskaber enestående muligheder for at udvikle nye stoffer. Sammenfattende kan man sige, at Zealand Pharmas strategi er at identificere peptider med attraktive behandlingsmæssige egenskaber og skabe produkter, der har samme behandlingsmæssige fordele som endogene peptider. Zealands medicinske peptidinnovation har forbedrede kvaliteter (f.eks. øget kemisk stabilitet, færre bivirkninger og en bedre administrationsvej), hvilket gør stoffet attraktivt inden for klinisk lægevidenskab. Zealand Pharma har med sin fleksible organisation og fokus på forskning og udvikling af peptidbaserede lægemidler skabt en enestående strategisk platform, hvorfra vi kan bruge peptidteknologien til at give patienterne et bedre liv. Inden et nyt forskningsprojekt indledes, evalueres alle projektidéer grundigt med henblik på at udvælge de mest attraktive idéer. For at sammenligne projektidéer og styre porteføljen af projektidéer optimalt er der en række emner, der overvejes, inden laboratorieressourcerne bruges på nye projekter. De eksisterende data undersøges og sammenfattes i et Project Charter, der beskriver forretningsideen, den tekniske køreplan, IPR-strategi, risikoprofil, kliniske effektmål, kritiske emner og en overordnet projektplan. Dermed er det vigtigste indgangskriterium for et nyt forestående projekt, at det biologiske rationale kan omdannes til en attraktiv forretning. I sammenfatningen af Project Charter tvinges projektgruppen til på forhånd at tage alle større risici op til overvejelse, hvilket tjener til at underbygge ledelsesgruppens beslutning. Derudover skabes der med Project Charter generelt opmærksomhed omkring eventuelt kritiske emner på et tidligt tidspunkt. I 2006 har Zealand yderligere styrket sine innovationskompetencer ved etableringen af sit eget innovationscenter Zealand s Innovation House. Zealand s Innovation House består af en gruppe fagfolk med erfaring inden for tre nøglediscipliner relateret til medicinsk peptidinnovation: peptidkemi, immaterielle rettigheder og klinisk medicin. De primære målsætninger og ansvarsområder for Innovation House er kort fortalt: at skabe let adgang til videnskabelig sparring af høj kvalitet at fungere som et aktivt innovationscenter, der søger, indsamler og vurderer idéer at definere og føre strategier for immaterielle rettigheder ud i livet at fremme skabelsen af ideer Risici og usikkerhed Zealand har endnu ikke udviklet et produkt, der er blevet kommercialiseret. Zealands produktkandidater befinder sig i de tidlige udviklingsfaser, og det er nødvendigt med omfattende forskning og klinisk udvikling, store investeringer, opnåelse af myndighedsgodkendelser og en passende produktion, før produktkandidaterne kan forventes at blive kommercielle produkter. For at et produkt på et tidligt forskningsstadie kan blive til et kommercielt produkt, skal en række væsentlige forhold være opfyldt. Produktkandidater, der befinder sig i senere faser af kliniske afprøvninger, kan vise sig ikke at have effektive sikre og veltolerede egenskaber. Kliniske afprøvninger er dyre og komplekse, kan vare i mange år, og udfaldet deraf er usikkert, og Zealands kliniske afprøvninger kan ende med negative resultater eller resultater, der ikke er fyldestgørende. De kliniske afprøvninger kan tage betydeligt længere at gennemføre, og det kan være nødvendigt med yderligere kliniske afprøvninger, hvilket vil føre til en forsinkelse af udviklingsprogrammerne på grund af resultaterne af de igangværende kliniske afprøvninger. Zealand kan derfor være nødsaget til at stoppe udviklingen af en produktkandidat. Afprøvningerne kan mislykkes på ethvert undersøgelsesstadie, og Zealand kan komme ud for mange uforudsete hændelser i løbet af eller som følge af processen med kliniske afprøvninger, som kan forsinke eller i sidste ende forhindre kommercialiseringen af disse produktkandidater.

18 På verdensplan er flere end 230 mio. mennesker berørt af diabetes (forekomst), og 380 mio. forventes at være berørt inden International Diabetes Federation mio.

19 ave0010/zp10 type 2 diabetes 13 Vi ændrer behandlingen af diabetes Science AVE0010/ZP10 er en glucagon-like peptide 1, eller GLP-1, receptoragonist fra Zealand Pharmas egne forskningslaboratorier, som integrerer Zealand Pharmas SIP -teknologi, der er udviklet til subkutant injektionsbehandling af type 2 diabetes. Stoffet efterligner det endogene hormon GLP-1, der frigives fra specialiserede celler i tyndtarmens væg i forbindelse med fødeindtagelse. Formålet med dette hormon er at stimulere frigivelse af insulin, når blodsukkeret stiger ved indtagelse af føde, sekundært at hæmme produktionen af glukagon, der ellers ville frigive glukose fra glukosedepotet i leveren, og endelig at forsinke fødeoptagelsen i tarmen. Tre forskellige virkningsmekanisker, der på synenergistisk vis holder blodsukkerkoncentrationen nede. GLP-1 stimulerer kun udskillelsen af insulin, når blodsukkeret bliver for højt, men ikke ved normalt eller lavt blodsukker. Dette mindsker risikoen for hypoglykæmi (for lavt blodsukkerniveau). Formålet med vores forskning var fra begyndelsen af lave et GLP-1 lignende stof med langvarig antidiabetisk virkning og ringe eller ingen kvalme. Stoffet blev udlicenseret til Sanofi-Aventis i juni Sanofi-Aventis vil stå for al yderligere udvikling, fremstilling og markedsføring af produktkandidaten. I marts 2005 afsluttede Sanofi-Aventis et 28 dages dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret fase II studie af AVE0010/ZP10 på velregulerede type 2 diabetikere. Stoffet viste sig sikkert og veltolereret i denne afprøvning. Endvidere sås en statistisk signifikant reduktion i blodsukkerkoncentrationerne ved den højeste veltolererede dosis. Væsentligt er det, at til trods for at kvalme er en hyppig bivirkning ved GLP-1 stoffer, var fire ugers behandling med AVE0010 (ZP10) ikke forbundet med øget kvalme sammenlignet med placebo. I april 2006 indledte Sanofi-Aventis et dobbeltblindt, placebokontrolleret fase II doseringsstudie med GLP-1 receptoragonisten AVE0010 (ZP10) med Metformin-behandlede patienter med type 2 diabetes. Formålet med studiet er at vurdere dosissammenhæng mellem AVE0010, når det administreres én og to gange dagligt sammenlignet med kronisk dosering af Metformin-behandlede patienter med type 2 diabetes. 500 diabetespatienter deltager i studiet, og de vil blive behandlet i 13 uger. Det er aftalt med FDA, at det primære effektmål for studiet er ændring i HbA1C-niveauer ved afslutningen af behandlingen, en almindelig behandling i forbindelse med langsigtet diabetesregulering. Studiet forventes afsluttet i Life Insulin er et naturligt forekommende (endogent) protein, som syntetiseres i bugspytkirtlens betaceller og er nødvendigt for, at kroppen kan bruge blodsukker effektivt. Insulin skal transportere sukker fra blodet ind i cellerne i alle væv. Diabetikeres produktion af insulin er utilstrækkelig. Hos patienter med type 2 diabetes, der ofte omtales som aldersdiabetes eller gammelmandssukkersyge, bliver cellerne mindre følsomme over for insulin. Endvidere mister bugspytkirtlen i de sene stadier af sygdommen sin evne til at producere tilstrækkelige mængder insulin. Type 2 diabetes er den mest almindelige form for diabetes og skyldes både genetiske og miljømæssige faktorer, f.eks. fedme. Som følge heraf sker der ikke tilstrækkelig regulering af blodsukkeret. Type 2 diabetes er en sygdom i alarmerende vækst; ikke blot i den industrialiserede verden, men nu også i mindre industrialiserede dele af verden. Hvis type 2 diabetes ikke behandles effektivt, risikerer patienten at udvikle alvorlige komplikationer som slagtilfælde, blodprop i hjertet, hjertesvigt, nyresvigt, blindhed og sygdomme i det perifere nervesystem. Nuværende behandlinger, med undtagelse af insulin, kan regulere blodsukkeret i de første år af sygdommen, men mister med tiden deres virkning på grund af sygdommens udvikling, og stofferne har en række bivirkninger, hvoraf vægtøgning og hypoglykæmi er blandt de hyppigste, og behandlingen bliver utilstrækkelig. Der er således et stort behov for en alternativ behandling af type 2 diabetes, og AVE0010/ZP10 tilhører denne nye klasse af stoffer, som forventes at kunne sinke sygdomsudviklingen.

20 14 zp 120 akut dekompenseret hjertesvigt ZP120 mindsker ophobning af væske i lunger og kredsløb hos hjertepatienter Science ZP120 er et peptid, der er udviklet til behandling af patienter, der lider af væskeophobning i lungerne på grund af akut dekompenseret hjertesvigt. Når hjertets evne til at pumpe blod nedsættes, ophobes væske i lungerne, og patienterne bliver svært kortåndede, hvilket hindrer iltoptagelsen. Vandet skal fjernes for at aflaste det svækkede hjerte og forbedre vejrtrækningen. ZP120 er et nyt peptid ( opioid receptor-like 1 receptoragonist), hvis funktion er at øge nyrernes væskeudskillelse, således at væskeophobningen i kredsløbet og lungerne hurtigt reduceres, hvorved patientens vejrtrækning forbedres. Zealand Pharmas forskning tyder på, at ZP120 øger væskeudskillelsen uden tab af natrium og kalium et problem, der ofte ses ved konventionelle diuretika, der stimulerer udskillelse af både vand og elektrolytter fra nyren. Lav koncentration af natrium og kalium i plasma er forbundet med øget sygelighed og dødelighed, og ZP120 forventes derfor at være særlig attraktiv for patienter med for lav koncentration af natrium eller kalium i blodet. Zealand Pharmas prækliniske forskning tyder endvidere på, at ZP120 udvider de perifere blodkar, uden at det bevirker stigninger i hjertefrekvensen, hvilket reducerer presset på hjertet. ZP120 har følgelig potentiale til at lindre lungestase ved akut dekompenseret hjertesvigt og presset på hjertet ved sin unikke dobbelte indvirkning på både nyrer og blodkar. Et dobbeltblindt, randomiseret og placebokontrolleret sikkerheds- og tolerabilitetsstudie, der blev gennemført i 2005, viste, at ZP120 var sikkert og veltolereret. Studiet gennemføres i øjeblikket på 30 hospitalsklinikker i USA. Over 50% af patienterne er optaget til dato. I forståelse med FDA vil det primære effektmål for denne afprøvning være ændring i dyspnø (svær kortåndethed), mens en 6 minuters tidsbegrænset gangtest vil være et af de vigtigste sekundære effektmål. Patientoptagelse til studiet ophørte i januar 2007, og en foreløbig analyse er nu ved at blive foretaget. Resultaterne fra studiet forventes senere i Life Akut dekompenseret hjertesvigt er en kritisk tilstand, der ofte ses hos patienter med kronisk hjertelidelse. Ifølge American Heart Association anslås det, at der i USA blev registreret ca. tre mio. anfald af akut dekompenseret hjertesvigt i I modsætning til myokardieinfarkt, hvor smerte er et vigtigt symptom, viser patienter med akut dekompenseret hjertesvigt typisk tegn på svær kortåndethed og væskeophobning. Ved akut dekompenseret hjertesvigt hæmmes hjertets evne til at pumpe blod fra lungekredsløbet ud i det perifere kredsløb, hvilket yderligere forværres af øget modstand i kredsløbssystemet som følge af blodkarforsnævring. Lungerne overfyldes med væske, hvilket hindrer iltoptagelsen og medfører yderligere svækkelse af hjertets pumpefunktion. For at bryde denne onde cirkel må væsken fjernes hurtigt fra lungerne, så iltoptagelsen normaliseres. Selvom patienterne er i maksimal behandling med konventionelle lægemidler, herunder diuretika, kan deres tilstand forværres inden for få timer eller gradvist over flere dage. Selv ved øjeblikkelig indlæggelse er dødeligheden ved akut hjertesvigt helt op til 0-20%. Der er således et stort behov for at udvikle en mere effektiv behandling for denne alvorlige tilstand. Studiet fastslog den farmakokinetiske profil for ZP120, og i foråret 2006 blev der indledt et fase II placebokontrolleret studie med fleksible doser. Formålet med studiet er at måle effekten af ZP120 som adjuverende behandling af patienter med akut eller subakut dekompenseret hjertesvigt, der behandles med furosemid (et almindeligt diuretikum).