The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products

Transkript

1 The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products BILAG I PRODUKTRESUME 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel: ( ) Fax: ( ) E_Mail: mail@emea.eudra.org

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN BeneFIX 250 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING BeneFIX 250 IE/pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning indeholder nominelt 250 IE nonacog alfa (rekombinant koagulationsfaktor IX) per hætteglas pulver til injektionsvæske, opløsning. Produktet opløst i det medfølgende 5 ml vand til injektionsvæsker indeholder cirka 50 IE/ml nonacog alfa. Styrken (IE) er bestemt ved anvendelse af en in vitro et-trins koagulationstest overfor verdenssundhedsorganisationens (WHO) internationalle standard. Den specifikke aktivitet af BeneFIX er mindst 240 IE/mg protein. BeneFIX indeholder rekombinant koagulationsfaktor IX, (INN = nonacog alfa). Nonacog alfa er et oprenset protein, som har 415 aminosyrer i en enkelt kæde. Det har en primær aminosyresekvens, som er identisk med Ala 148 allel form af plasmafremstillet faktor IX, og de post-translationelle modifikationer af det rekombinante molekyle ser ud til at være forskellige fra dem med det plasmafremstillede molekyle. Rekombinant koagulationsfaktor IX er et glykoprotein som er udskilt fra genetisk fremstillede pattedyrsceller fra en kinesisk hamsteræggestok (CHO) cellelinje. 3. LÆGEMIDDELFORM Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer BeneFIX er indiceret til kontrol og forebyggelse af hæmoragiske episoder og til rutine og operativ profylakse hos patienter med hæmofili B (medfødt faktor IX mangel eller Christmas sygdom). Behandling med BeneFIX kan fortsætte under tilstedeværelse af en faktor IX inhibitor (neutraliserende antistof) mindre end 5 Bethesda enheder, hvis patienten fortsætter med at give klinisk respons med en forøgelse af cirkulerende faktor IX. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Dosering Dosering og behandlingstid er afhængig af sværhedsgraden af faktor IX mangel, lokaliseringen og udbredelsen af blødningen og patientens kliniske tilstand, alder og genfinding af faktor IX. Når det er klinisk indikeret bør indgivne doser justeres overfor patientens kliniske svar og faktor IX aktivitetsgenfindingsniveauer. For at sikre, at det ønskede faktor IX aktivitetsniveau er opnået, tilrådes præcis overvågning ved brug af faktor IX aktivitetsbestemmelsen, og doser skal beregnes ved at tage faktor IX aktivitet, farmakokinetiske parametre som halveringstid og genfinding såvel som den kliniske situation med i betragtning for at kunne justere dosis passende. III/5253/96-DA 2

3 - 3- Beregning af den nødvendige dosis af BeneFIX kan baseres på den erfaring, at en enhed af faktor IX aktivitet per kg legemsvægt forventes at forøge cirkulationsniveauet af faktor IX med gennemsnitlig 0,7 IE/dl (interval fra 0,3 til 1,4 IE/dl). Farmakokinetiske undersøgelser bør foretages regelmæssigt ved hver patient og dosering bør justeres i overensstemmelse hermed. Metoden til beregning af dosis vises i følgende eksempler: Antal krævede = legemsvægt ønsket faktor IX reciprokke Faktor IX IE forøgelse værdi af fundne (kg) x (%) x genfinding For eksempel, hvis De anvender 0,7 IE/dl gennemsnitlig stigning af faktor IX, så: Antal krævede = legemsvægt ønsket faktor IX 1,4 IE/kg Faktor IX IE (kg) x forøgelse (%) x Følgende doseringsskema kan anvendes som vejledning ved blødningsepisoder og kirurgiske indgreb: Type af blødning Krævet cirkulerende faktor IX aktivitet (%) Dosisfrekvens (timer) Behandlingens varighed (d) Mindre Ukomplicerede hæmarthroser, superficial muskel eller Blødt væv Moderat Intramuskulær eller blødt væv Med blødningen standser og Tandudtrækninger Lægningen begynder; eller hæmaturia 7 dage dissektion, Behandles indtil slimhinder, cirka 2 til Kraftig Pharynx, retropharynx, retroperitoneum, CNS, kirurgiske indgreb Refereret fra: Roberts HR, Eberst ME. Current management of haemophilia B. Hematol Oncol Clin North Am 1993;7(6): Mængden af BeneFIX til at infundere såvel som frekvensen af infusionen vil variere for hver patient og den kliniske situation. BeneFIX kan også indgives efter et regelmæssigt skema (2-3 gange pr. uge). Den nødvendige dosis bør titreres for hver patient under hensyn til patientens farmakokinetiske data og kliniske situation. Den første behandling kan begyndes med en omtrentlig dosis på IE/kg. Selv under fravær af faktor IX inhibitor har doserne i klinisk effekt studier været forøget hos adskillige patienter. I kliniske studier forøgede 57% af patienterne deres doser for at genfinde eller at 3

4 opnå passende terapeutiske svar eller begge dele, nogle til en gennemsnitsdosis på >50 IE/kg. Derfor bør omhyggelig overvågning af faktor IX plasma aktivitet udføres så vel som beregning af farmakokinetiske parametre som genfindingshalveringstiden som klinisk indikeret for at justere doserne passende. III/5253/96-DA 4

5 - 5- Patienter, der anvender BeneFIX, bør overvåges med hensyn til udviklingen af faktor IX inhibitorer. Hvis forventede faktor IX aktivitet plasma niveauer ikke opnås, eller hvis blødning ikke er under kontrol med en passende dosis, bør der udføres biologiske test for at bestemme, om en faktor IX inhibitor er til stede. Patienter med inhibitorer Faktor IX behandling forbliver virkningsfuld hos patienter, som udviklede faktor IX inhibitorer (neutraliserende antistoffer) mindre end 5 Bethesda enheder (B.E.). Faktor IX niveauer og inhibitor titere skal bestemmes for at sikre tilstrækkelig erstatningsterapi. Kontrollen af blødningsepisoder hos patienter med høj inhibitortiter, typisk over 5 B.E. kan kræve en omfattende faktor IX infusionsterapi, men kan være uigennemførligt på grund af den meget store dosis, som er nødvendig for at vedligeholde tilstrækkelige faktor IX niveauer. Hvis hæmostase ikke kan opnås med faktor IX under tilstedeværelse af høj inhibitortiter, skal anvendelsen af (aktiveret) prothrombin kompleks koncentrat (PCC) eller aktiveret FVII tilberedning overvejes. Denne form for terapi skal ledes af læger med erfaring i behandling af patienter med hæmofili B. Indgivelsesmåde Behandling med BeneFIX bør påbegyndes under overvågning af en læge med erfaring i behandling af hæmofili B. BeneFIX indgives ved intravenøs infusion efter opløsning af det frysetørrede pulver til injektionsvæske, opløsning i sterilt vand til injektionsvæsker. Den opløste væske bør anvendes straks eller inden 3 timer. Da anvendelsen af BeneFIX ved vedvarende infusion ikke har været undersøgt, bør BeneFIX ikke blandes med infusionsvæsker eller gives i drop. BeneFIX bør indgives med en lav infusionshastighed. I de fleste tilfælde blev en infusionshastighed på op til 4 ml pr. minut godt tolereret. 4.3 Kontraindikationer BeneFIX kan være kontraindiceret hos patienter med kendt overfølsomhed overfor hamsterproteiner og andre hjælpestoffer i præparatet. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Aktivitets-neutraliserende antistoffer (inhibitorer) er en meget sjælden hændelse hos tidligere behandlede patienter (PTP er), som får produkter indeholdende faktor IX. Under de kliniske afprøvninger har en patient, der tidligere er behandlet med BeneFIX, udviklet et klinisk relevant svagt reagerende inhibitor, og erfaring fra antigener med rekombinant faktor IX er stadig begrænset. Patienter behandlet med BeneFIX bør derfor omhyggeligt overvåges for udviklingen af faktor IX inhibitorer, som bør titreres i Bethesda enheder ved anvendelse af passende biologisk test. Indtil nu har man kun foreløbige resultater fra igangværende kliniske studier med behandling af tidligere ubehandlede (PUPer) med BeneFIX. Som med ethvert intravenøst proteinpræparat er allergiske overfølsomhedsreaktioner mulige. Patienterne bør informeres om tidlige tegn på overfølsomhedsreaktioner inklusive besværet vejrtrækning, kortåndethed, hævelse, nældefeber, kløe, tæthed i brystet, hiven efter vejret, for lavt blodtryk og anafylaksi. 5

6 Det er blevet rapporteret at patienter, som har udviklet inhibitorer over for faktor IX, kan have forøget risiko for anafylaksi med følgende belastning med faktor IX. Hvis allergiske eller anafylaksiske reaktioner indtræffer, skal indgivningen af BeneFIX straks stoppes og en passende behandling skal påbegyndes. De almindelige medicinske standarder for akut behandling skal følges. Der har været rapporter i litteraturen, som viser en korrelation mellem forekomsten af faktor IX inhibitor og allergiske reaktioner. Derfor skal patienter, der har haft allergiske reaktioner, undersøges for tilstedeværelsen af en inhibitor. Det skal bemærkes, at patienter med faktor IX inhibitor kan have en forøget risiko for anafylaksi med efterfølgende indvirkning fra faktor IX. På grund af risikoen for allergiske reaktioner med faktor IX koncentrater, bør den første indgivelse af faktor IX, i henhold til den behandlende læges bedømmelse, udføres under medicinsk overvågning, hvor der kan gives forsvarlig medicinsk behandling af allergiske reaktioner. Dosering må justeres i henhold til hver patients farmakokinetik. Selvom BeneFIX kun indeholder faktor IX, bør risikoen for thromboser og dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) erkendes. Da anvendelse af faktor IX kompleks koncentrater har været historisk forbundet med udviklingen af thromboemboliske komplikationer, kan anvendelsen af præparater, der indeholder faktor IX, være potentielt risikabelt hos patienter med tegn på fibrinolyse og hos patienter med dissemineret intravaskulær koagulation (DIC). På grund af den potentielle risiko for trombotiske komplikationer skal der udvises forsigtighed ved indgivelse af dette produkt til patienter med leversygdom, til patienter postoperativt, til nyfødte eller til patienter med risiko for thrombotisk fænomen eller DIC. I hver af disse situationer bør fordelen ved behandling med BeneFIX afvejes imod risikoen for komplikationer. Hvis der opstår en reaktion, som formodes at være relateret til indgivelsen af BeneFIX, bør infusionshastigheden nedsættes eller infusionen stoppes afhængig af patientens reaktion. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Ingen formelle lægemiddel interaktionsstudier er udført med BeneFIX 4.6 Graviditet og amning Ingen dyrestudier under graviditet eller amning er udført med BeneFIX. Det er ikke kendt om BeneFIX, kan påvirke forplantningsevnen eller forårsage fosterskader, når det gives til gravide kvinder. BeneFIX, bør kun gives til gravide og ammende kvinder, hvis det er klart indiceret. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der findes ingen tegn på, at BeneFIX skulle forringe evnen til at køre bil eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Udvikling af inhibitorer til faktor IX. Overfølsomhed eller allergiske reaktioner (som kan omfatter angioedema, brændende og stikkende fornemmelse på injektionsstedet, kulderystelser, rødme, udbredt nældefeber, udslæt, for lavt blodtryk, apati, kvalme, rastløshed, takykardi, tæthed i brystet, prikken, opkastning, hiven efter vejret) er sjældent blevet observeret hos patienter behandlet med BeneFIX. I nogle tilfælde har disse reaktioner udviklet sig til alvorlig anafylaksi. I nogle tilfælde har patienter behandlet med plasma fremstillede (pd) FIX produkter udvist allergiske reaktioner som har udviklet sig til alvorlig anafylaksi og disse er indtruffet i tæt tidsforbindelse med udvikling af faktor IX inhibitor. III/5253/96-DA 6

7 - 7- På grund af produktionsprocessen indeholder BeneFIX spormængder af hamster celle proteiner. Overfølsomhedsreaktioner kan forekomme. Hvis allergiske/anafylaktiske reaktioner forekommer, skal indgivelsen af BeneFIX straks stoppes. Den nødvendige behandling afhænger af arten og voldsomheden af bivirkninger (se også 4.4). 7

8 Nefrotiske syndromer har været rapporteret efter at have forsøgt immun tolerance induktion i hæmofili B patienter med faktor IX inhibitorer og en fortid med allergiske reaktioner. Følgende reaktioner er sjældent observeret hos patienter behandlet med BeneFIX: Ubehag på injektionsstedet, ændret smag, brændende fornemmelse i kæbe og hjerneskal, uklarhed i hovedet, hovedpine, døsighed, tør hoste/nysen, feber og årebetændelse/flegmone ved injektionsstedet. Tolv dage efter en dosis af BeneFIX til en blødningsperiode udviklede en patient et nyreinfarkt. Forbindelsen mellem infarkten og tidligere indgivelse af BeneFIX er usikker. Patienten fortsatte med at blive behandlet med BeneFIX. Et klinisk relevant svagt reagerende inhibitor blev fundet hos 1 ud af 56 BeneFIX patienter, som tidligere havde modtaget plasmafremstillede præparater. Denne patient var i stand til at fortsætte behandlingen med BeneFIX uden nogen stigning af inhibitor eller anafylaksi i sygehistorien. Patienter, der behandles med BeneFIX, bør overvåges for udviklingen af inhibitorer. 4.9 Overdosering I tilfælde af tilfældig overdosering er udviklingen af thrombotiske komplikationer eller DIC forhøjet hos patienter med risiko for disse komplikationer. Derfor bør der udføres overvågning for at detektere de første tegn på tromboser og ødelæggende koaguleringskomplikationer. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: antihæmorragisk blodkoagulationsfaktor IX, ATC kode B02BD04 BeneFIX indeholder rekombinant koagulationsfaktor IX, (nonacog alfa). Rekombinant koagulationsfaktor IX er et enkeltkædet glykoprotein med en molekylemasse på cirka Daltons som er en del af serin protease familien af vitamin K afhængige koagulationsfaktorer. Rekombinant koagulationsfaktor IX er terapeutisk et rekombinant DNA-baseret protein, som har strukturelle og funktionelle karakteristika sammenlignelige med endogen faktor IX. Faktor IX aktiveres af faktor VII/vævsfaktor kompleks i "extrinsic pathway" så vel som faktor XIa i "intrinsic koagulations pathway". Aktiveret faktor IX i kombination med aktiveret faktor VIII aktiverer faktor X. Dette resulterer til slut i omdannelsen af prothrombin til thrombin. Thrombin omdanner derefter fibrinogen til fibrin og et koagel dannes. Faktor IX aktivitet mangler eller er i høj grad reduceret hos patienter med hæmofili B, og substitutionsterapi kan være nødvendig. Laboratorieforsøg Midlertidig ændring af partiel thromboplastin tid (PTT) blev observeret. Ingen effekt på normal prothrombin tid blev iagttaget. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Infusion af BeneFIX i 56 patienter med hæmofili B har vist en in vivo helbredelsen svingende fra 12 til 62% (gennemsnit 33,6 +/- 10,2%). En international enhed af BeneFIX viste et gennemsnit på 0,7 IE/dl (interval fra 0,3 til 1,4 IE/dl) stigning i cirkulerende niveau af faktor IX. Den biologiske halveringstid var fra 10 til 38 timer (gennemsnit på 19,5 +/- 5,0 timer). En 30% lavere helbredelse med rfix sammenlignet med pdfix var påvist. Farmakokinetiske parametre af rfix er også påvist efter enkelt og flere intravenøse doser i forskellige dyr. De farmakokinetiske parameter, som er opnået i sammenlignende studier af rfix og pdfix var identiske med parametre opnået i studier hos mennesker. Strukturelle forskelligheder af rfix molekylet sammenlignet med pdfix synes at bidrage til den forskellige helbredelse sammenlignet med pdfix. 8 III/5253/96-DA

9 Prækliniske sikkerhedsdata I prækliniske studier blev BeneFIX, anvendt til sikkert og effektivt at genoprette hæmostase. Alle farmakologiske effekter af BeneFIX observeret i prækliniske studier er forenelige med sikker indgivelse af præparatet til patienter. BeneFIX viser ingen genotoksiske egenskaber. Ingen studier har været foretaget over carcinogenicitet, påvirkningen af fertilitet og foster udvikling. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Pulver Saccharose Glycin L-Histidin Polysorbat 80 Solvens Vand til injektionsvæsker 6.2 Uforligeligheder Da der savnes studier i uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler. 6.3 Opbevaringstid 2 år. Den rekonstituerede opløsning skal anvendes straks eller i løbet af 3 timer. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Anvend ikke BeneFIX efter udløbsdatoen anført på etiketten. Nedfrysning bør undgås for at forhindre skade på hætteglasset med solvens. Grossisten/apoteket skal hele tiden opbevare BeneFIX i et køleskab med en temperatur på 2 C til 8 C. Patienten skal også hele tiden opbevare præparatet i et køleskab med en temperatur mellem 2 C til 8 C. Med henblik på ambulatorisk anvendelse kan præparatet fjernes fra sådanne opbevaring i en enkelt periode på højst 1 måned ved stuetemperatur (op til 25 C). Ved slutningen af denne periode, bør produktet ikke sættes tilbage i køleskabet. 6.5 Emballage (art og indhold) Beholder-lukke systemet til BeneFIX 250 IE består af en 10 ml USP type I glas hætteglas, en 20 mm OD gummiprop og en 20 mm diameter afrivningskapsel. Hvert hætteglas BeneFIX, leveres med et hætteglas vand til injektionsvæsker og følgende tilbehør en dobbeltkanyle en filterkanyle 9

10 et mini-infusionssæt en 10 ml steril engangssprøjte til indgivelse 10 III/5253/96-DA

11 - 11- to alkoholkompresser to plastre 6.6 Håndtering og bortskaffelse Detaljerede instruktioner om tilberedning og indgivelse findes i indlægssedlen ilagt BeneFIX. Rekonstituer frysetørret BeneFIX, pulver til injektionsvæske, opløsning med det medfølgende solvens (vand til injektionsvæsker,) ved at anvende den sterile overføringsdobbeltkanyle. Rotér forsigtigt hætteglasset, indtil al pulveret er opløst. Efter opløsning trækkes opløsningen op gennem den sterile filterkanyle (som medfølger) i en steril engangssprøjte. Opløsningen skal kasseres, hvis der er synlige partikler eller misfarvning observeres. Den rekonstituerede opløsning skal anvendes straks eller i løbet af 3 timer. Al uanvendt opløsning, tomme hætteglas og anvendte kanyler og sprøjter skal kasseres på korrekt måde. Opbevar alle lægemidler korrekt. Opbevares utilgængeligt og ude af syne for børn. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE Genetics Institute of Europe, B.V. 8, rue de la Michodiére F Paris Frankrig 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER EU/1/97/047/ DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 27 august DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 11

12 1. LÆGEMIDLETS NAVN BeneFIX 500 IE pulver og solvens til injektionsvæske,opløsning. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING BeneFIX 500 IE/pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning indeholder nominelt 500 IE nonacog alfa (rekombinant koagulationsfaktor IX) per hætteglas pulver til injektionsvæske, opløsning. Produktet opløst i det medfølgende 5 ml vand til injektionsvæsker indeholder cirka 100 IE/ml nonacog alfa. Styrken (IE) er bestemt ved anvendelse af en in vitro et-trins koagulationstest overfor verdenssundhedsorganisationens (WHO) internationalle standard. Den specifikke aktivitet af BeneFIX er mindst 240 IE/mg protein. BeneFIX indeholder rekombinant koagulationsfaktor IX, (INN = nonacog alfa). Nonacog alfa er et oprenset protein, som har 415 aminosyrer i en enkelt kæde. Det har en primær aminosyresekvens, som er identisk med Ala 148 allel form af plasmafremstillet faktor IX, og de post-translationelle modifikationer af det rekombinante molekyle ser ud til at være forskellige fra dem fra det plasmafremstillede molekyle. Rekombinant koagulationsfaktor IX er et glykoprotein som er udskilt fra genetisk fremstillede pattedyrsceller fra en kinesisk hamsteræggestok (CHO) cellelinje. 3. LÆGEMIDDELFORM Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer BeneFIX er indiceret til kontrol og forebyggelse af blødningsepisoder og til rutine og operativ profylakse hos patienter med hæmofili B (medfødt faktor IX mangel eller Christmas sygdom). Behandling med BeneFIX kan fortsætte under tilstedeværelse af en faktor IX inhibitor (neutraliserende antistof) mindre end 5 Bethesda enheder, hvis patienten fortsætter med at give klinisk respons med en forøgelse af cirkulerende faktor IX. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Dosering Dosering og behandlingstid er afhængig af sværhedsgraden af faktor IX mangel, lokaliseringen og udbredelsen af blødningen og patientens kliniske tilstand, alder og genfinding af faktor IX. Når det er klinisk indikeret bør indgivne doser justeres overfor patientens kliniske svar og faktor IX aktivitetsgenfindingsniveauer. For at sikre, at det ønskede faktor IX aktivitetsniveau er opnået, tilrådes præcis overvågning ved brug af faktor IX aktivitetsbestemmelsen, og doser skal beregnes ved at tage faktor IX aktivitet, farmakokinetiske parametre som halveringstid og genfinding såvel som den kliniske situation med i betragtning for at kunne justere dosis passende. III/5253/96-DA 12

13 - 13- Beregning af den nødvendige dosis af BeneFIX, rekombinant koagulationsfaktor IX, kan baseres på den erfaring, at en enhed af faktor IX aktivitet per kg legemsvægt forventes at forøge cirkulationsniveauet af faktor IX med gennemsnitlig 0,7 IE/dl (interval fra 0,3 til 1,4 IE/dl). Farmakokinetiske undersøgelser bør foretages regelmæssigt ved hver patient og dosering bør justeres i overensstemmelse hermed. Metoden til beregning af dosis vises i følgende eksempler: Antal krævede = legemsvægt ønsket faktor IX reciprokke Faktor IX IE forøgelse værdi af fundne (kg) x (%) x genfinding For eksempel, hvis De anvender 0,7 IE/dl gennemsnitlig stigning af faktor IX, så: Antal krævede = legemsvægt ønsket faktor IX 1,2 IE/kg Faktor IX IE (kg) x forøgelse (%) x Følgende doseringsskema kan anvendes som vejledning ved blødningsepisoder og kirurgiske indgreb: Type af blødning Krævet cirkulerende faktor IX aktivitet (%) Dosisfrekvens (timer) Behandlingens varighed (d) Mindre Ukomplicerede hæmarthroser, superficial muskel eller blødt væv Moderat Intramuskulær eller blødt væv Med blødningen standser og Tandudtrækninger lægningen begynder; eller hæmaturia 7 dage dissektion, Behandles indtil slimhinder, cirka 2 til Kraftig Pharynx, retropharynx, retroperitoneum, CNS, kirurgiske indgreb Refereret fra: Roberts HR, Eberst ME. Current management of haemophilia B. Hematol Oncol Clin North Am 1993;7(6): Mængden af BeneFIX til at infundere såvel som frekvensen af infusionen vil variere for hver patient og den kliniske situation. BeneFIX kan også indgives efter et regelmæssigt skema (2-3 gange pr. uge). Den nødvendige dosis bør titreres for hver patient under hensyn til patientens farmakokinetiske data og kliniske situation. Den første behandling kan begyndes med en omtrentlig dosis på IE/kg. Selv under fravær af faktor IX inhibitor har doserne i klinisk effekt studier været forøget hos adskillige patienter. I kliniske studier forøgede 57% af patienterne deres doser for at genfinde eller at 13

14 opnå passende terapeutiske svar eller begge dele, nogle til en gennemsnitsdosis på > 50 IE/kg. Derfor bør omhyggelig overvågning af faktor IX plasma aktivitet udføres så vel som beregning af farmakokinetiske parametre som genfindingshalveringstiden som klinisk indikeret for at justere doserne passende. III/5253/96-DA 14

15 - 15- Patienter, der anvender BeneFIX, bør overvåges med hensyn til udviklingen af faktor IX inhibitorer. Hvis forventede faktor IX aktivitet plasma niveauer ikke opnås, eller hvis blødning ikke er under kontrol med en passende dosis, bør der udføres biologiske test for at bestemme, om en faktor IX inhibitor er til stede. Patienter med inhibitorer Faktor IX behandling forbliver virkningsfuld hos patienter, som udviklede faktor IX inhibitorer (neutraliserende antistoffer) mindre end 5 Bethesda enheder (B.E.). Faktor IX niveauer og inhibitor titere skal bestemmes for at sikre tilstrækkelig erstatningsterapi. Kontrollen af blødningsepisoder hos patienter med høj inhibitortiter, typisk over 5 B.E. kan kræve en omfattende faktor IX infusionsterapi, men kan være uigennemførligt på grund af den meget store dosis, som er nødvendig for at vedligeholde tilstrækkelige faktor IX niveauer. Hvis hæmostase ikke kan opnås med faktor IX under tilstedeværelse af høj inhibitortiter, skal anvendelsen af (aktiveret) prothrombin kompleks koncentrat (PCC) eller aktiveret FVII tilberedning overvejes. Denne form for terapi skal ledes af læger med erfaring i behandling af patienter med hæmofili B. Indgivelsesmåde Behandling med BeneFIX bør påbegyndes under overvågning af en læge med erfaring i behandling af hæmofili B. BeneFIX indgives ved intravenøs infusion efter opløsning af det frysetørrede pulver til injektionsvæske, opløsning i sterilt vand til injektionsvæsker. Den opløste væske bør anvendes straks eller inden 3 timer. Da anvendelsen af BeneFIX ved vedvarende infusion ikke har været undersøgt, bør BeneFIX ikke blandes med infusionsvæsker eller gives i drop. BeneFIX bør indgives med en lav infusionshastighed. I de fleste tilfælde blev en infusionshastighed på op til 4 ml pr. minut godt tolereret. 4.3 Kontraindikationer BeneFIX kan være kontraindiceret hos patienter med kendt overfølsomhed overfor hamsterproteiner og andre hjælpestoffer i præparatet. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Aktivitets-neutraliserende antistoffer (inhibitorer) er en meget sjælden hændelse hos tidligere behandlede patienter (PTP er), som får produkter indeholdende faktor IX. Under de kliniske afprøvninger har en patient, der tidligere er behandlet med BeneFIX, udviklet et klinisk relevant svagt reagerende inhibitor, og erfaring fra antigener med rekombinant faktor IX er stadig begrænset. Patienter behandlet med BeneFIX bør derfor omhyggeligt overvåges for udviklingen af faktor IX inhibitorer, som bør titreres i Bethesda enheder ved anvendelse af passende biologisk test. Indtil nu har man kun foreløbige resultater fra igangværende kliniske studier med behandling af tidligere ubehandlede (PUPer) med BeneFIX. Som med ethvert intravenøst proteinpræparat er allergiske overfølsomhedsreaktioner mulige. Patienterne bør informeres om tidlige tegn på overfølsomhedsreaktioner inklusive besværet vejrtrækning, kortåndethed, hævelse, nældefeber, kløe, tæthed i brystet, hiven efter vejret for lavt blodtryk og anafylaksi. Det er blevet rapporteret at patienter, som har udviklet inhibitorer overfor faktor IX, kan have forøget 15

16 risiko for anafylaksi med følgende belastning med faktor IX. Hvis allergiske eller anafylaktiske reaktioner indtræffer, skal indgivningen af BeneFIX straks stoppes og en passende behandling skal påbegyndes. De almindelige medicinske standarder for akut behandling skal følges. Der har været rapporter i litteraturen, som viser en korrelation mellem forekomsten af faktor IX inhibitor og allergiske reaktioner. Derfor skal patienter, der har haft allergiske reaktioner, undersøges for tilstedeværelsen af en inhibitor. Det skal bemærkes, at patienter med faktor IX inhibitor kan have en forøget risiko for anafylaksi med efterfølgende indvirkning fra faktor IX. På grund af risikoen for allergiske reaktioner med faktor IX koncentrater, skal den første indgivelse af faktor IX udføres under medicinsk overvågning, hvor der kan gives forsvarlig medicinsk behandling af allergiske reaktioner. Dosering må justeres i hendhold til hver patients farmakokinetik. Selvom BeneFIX kun indeholder faktor IX, bør risikoen for thromboser og dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) erkendes. Da anvendelse af faktor IX kompleks koncentrater har været historisk forbundet med udviklingen af thromboemboliske komplikationer, kan anvendelsen af præparater, der indeholder faktor IX, være potentielt risikabelt hos patienter med tegn på fibrinolyse og hos patienter med dissemineret intravaskulær koagulation (DIC). På grund af den potentielle risiko for trombotiske komplikationer skal der udvises forsigtighed ved indgivelse af dette produkt til patienter med leversygdom, til patienter postoperativt, til nyfødte eller til patienter med risiko for thrombotisk fænomen eller DIC. I hver af disse situationer bør fordelen ved behandling med BeneFIX afvejes imod risikoen for komplikationer. Hvis der opstår en reaktion, som formodes at være relateret til indgivelsen af BeneFIX, bør infusionshastigheden nedsættes eller infusionen stoppes afhængig af pateintens reaktion. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Ingen formelle lægemiddel interaktionsstudier er udført med BeneFIX. 4.6 Graviditet og amning Ingen dyrestudier under graviditet eller amning er udført med BeneFIX. Det er ikke kendt om BeneFIX, kan påvirke forplantningsevnen eller forårsage fosterskader, når det gives til gravide kvinder. BeneFIX, bør kun gives til gravide og ammende kvinder, hvis det er klart indiceret. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der findes ingen tegn på, at BeneFIX skulle forringe evnen til at køre bil eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Udvikling af inhibitorer til faktor IX. Overfølsomhed eller allergiske reaktioner (som kan omfatter angioedema, brændende og stikkende fornemmelse på injektionsstedet, kulderystelser, rødme, udbredt nældefeber, udslæt, for lavt blodtryk, apati, kvalme, rastløshed, takykardi, tæthed i brystet, prikken, opkastning, hiven efter vejret) er sjældent blevet observeret hos patienter behandlet med BeneFIX. I nogle tilfælde har disse reaktioner udviklet sig til alvorlig anafylaksi. I nogle tilfælde har patienter behandlet med plasma fremstillede (pd) FIX produkter udvist allergiske reaktioner som har udviklet sig til alvorlig anafylaksi og disse er indtruffet i tæt tidsforbindelse med udvikling af faktor IX inhibitor. III/5253/96-DA 16

17 - 17- På grund af produktionsprocessen indeholder BeneFIX spormængder af hamster celle proteiner. Overfølsomhedsreaktioner kan forekomme. Hvis allergiske/anafylaktiske reaktioner forekommer, skal indgivelsen af BeneFIX straks stoppes. Den nødvendige behandling afhænger af arten og voldsomheden af bivirkninger (se også 4.4). 17

18 Nefrotiske syndromer har været rapporteret efter at have forsøgt immun tolerance induktion i hæmofili B patienter med faktor IX inhibitorer og en fortid med allergiske reaktioner. Følgende reaktioner er sjældent observeret hos patienter behandlet med BeneFIX: Ubehag på injektionsstedet, ændret smag, brændende fornemmelse i kæbe og hjerneskal, uklarhed i hovedet, hovedpine, døsighed, tør hoste/nysen, feber og årebetændelse/flegmone ved injektionsstedet. Tolv dage efter en dosis af BeneFIX til en blødningsperiode udviklede en patient et nyreinfarkt. Forbindelsen mellem infarkten og tidligere indgivelse af BeneFIX er usikker. Patienten fortsatte med at blive behandlet med BeneFIX. Et klinisk relevant svagt reagerende inhibitor blev fundet hos 1 ud af 56 BeneFIX patienter, som tidligere havde modtaget plasmafremstillede præparater. Denne patient var i stand til at fortsætte behandlingen med BeneFIX uden nogen stigning af inhibitor eller anafylaksi i sygehistorien. Patienter, der behandles med BeneFIX, bør overvåges for udviklingen af inhibitorer. 4.9 Overdosering I tilfælde af tilfældig overdosering er udviklingen af thrombotiske komplikationer eller DIC forhøjet hos patienter med risiko for disse komplikationer. Derfor bør der udføres overvågning for at detektere de første tegn på tromboser og ødelæggende koaguleringskomplikationer. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: antihæmorragisk blodkoagulationsfaktor IX, ATC kode B02BD04 BeneFIX indeholder rekombinant koagulationsfaktor IX, (nonacog alfa). Rekombinant koagulationsfaktor IX er et enkeltkædet glykoprotein med en molekylemasse på cirka Daltons som er en del af serin protease familien af vitamin K afhængige koagulationsfaktorer. Rekombinant koagulationsfaktor IX er terapeutisk et rekombinant DNA-baseret protein, som har strukturelle og funktionelle karakteristika sammenlignelige med endogen faktor IX. Faktor IX aktiveres af faktor VII/vævsfaktor kompleks i "extrinsic pathway" så vel som faktor XIa i "intrinsic koagulations pathway". Aktiveret faktor IX i kombination med aktiveret faktor VIII aktiverer faktor X. Dette resulterer til slut i omdannelsen af prothrombin til thrombin. Thrombin omdanner derefter fibrinogen til fibrin og et koagel dannes. Faktor IX aktivitet mangler eller er i høj grad reduceret hos patienter med hæmofili B, og substitutionsterapi kan være nødvendig. Laboratorieforsøg Midlertidig ændring af partiel thromboplastin tid (PTT) blev observeret. Ingen effekt på normal prothrombin tid blev iagttaget. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Infusion af BeneFIX i 56 patienter med hæmofili B har vist en in vivo helbredelsen svingende fra 12 til 62% (gennemsnit 33,6 +/- 10,2%). En international enhed af BeneFIX viste et gennemsnit på 0,7 IE/dl (interval fra 0,3 til 1,4 IE/dl) stigning i cirkulerende niveau af faktor IX. Den biologiske halveringstid var fra 10 til 38 timer (gennemsnit på 19,5 +/- 5,0 timer). En 30% lavere helbredelse med rfix sammenlignet med pdfix var påvist. Farmakokinetiske parametre af rfix er også påvist efter enkelt og flere intravenøse doser i forskellige dyr. De farmakokinetiske parameter, som er opnået i sammenlignende studier af rfix og pdfix var identiske med parametre opnået i studier hos mennesker. Strukturelle forskelligheder af rfix molekylet sammenlignet med pdfix synes at bidrage til den forskellige helbredelse sammenlignet med pdfix. 18 III/5253/96-DA

19 Prækliniske sikkerhedsdata I prækliniske studier blev BeneFIX anvendt til sikkert og effektivt at genoprette hæmostase. Alle farmakologiske effekter af BeneFIX observeret i prækliniske studier er forenelige med sikker indgivelse af præparatet til patienter. BeneFIX viser ingen genotoksiske egenskaber. Ingen studier har været foretaget over carcinogenicitet, påvirkningen af fertilitet og foster udvikling. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Pulver Saccharose Glycin L-Histidin Polysorbat 80 Solvens Vand til injektionsvæsker 6.2 Uforligeligheder Da der savnes studier i uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler. 6.3 Opbevaringstid 2 år. Den rekonstituerede opløsning skal anvendes straks eller i løbet af 3 timer. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Anvend ikke BeneFIX efter udløbsdatoen anført på etiketten. Nedfrysning bør undgås for at forhindre skade på hætteglasset med solvens. Grossisten/apoteket skal hele tiden opbevare BeneFIX i et køleskab med en temperatur på 2 C til 8 C. Patienten skal også hele tiden opbevare præparatet i et køleskab med en temperatur mellem 2 C til 8 C. Med henblik på ambulatorisk anvendelse kan præparatet fjernes fra sådanne opbevaring i en enkelt periode på højst 1 måned ved stuetemperatur (op til 25 C). Ved slutningen af denne periode, bør produktet ikke sættes tilbage i køleskabet. 6.5 Emballage (art og indhold) Beholder-lukke systemet til BeneFIX 500 IE består af en 10 ml USP type I glas hætteglas, en 20 mm OD gummiprop og en 20 mm diameter afrivningskapsel. Hvert hætteglas BeneFIX, leveres med et hætteglas vand til injektionsvæsker og følgende tilbehør: en dobbeltkanyle en filterkanyle 19

20 et mini-infusionssæt en 10 ml steril engangssprøjte til indgivelse 20 III/5253/96-DA

21 - 21- to alkoholkompresser to plastre 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse, håndtering og bortskaffelse Detaljerede instruktioner om tilberedning og indgivelse findes i indlægssedlen ilagt BeneFIX. Rekonstituer frysetørret BeneFIX, pulver til injektionsvæske, opløsning opløses i det medfølgende solvens (vand til injektionsvæsker) ved at anvende den sterile overføringsdobbeltkanyle. Rotér forsigtigt hætteglasset, indtil al pulveret er opløst. Efter opløsning trækkes opløsningen op gennem den sterile filterkanyle (som medfølger) i en steril engangssprøjte. Opløsningen skal kasseres, hvis der er synlige partikler eller misfarvning observeres. Den rekonstituerede opløsning skal anvendes straks eller i løbet af 3 timer. Al uanvendt opløsning, tomme hætteglas og anvendte kanyler og sprøjter skal kasseres på korrekt måde. Opbevar alle lægemidler korrekt. Opbevares utilgængeligt og ude af syne for børn. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE Genetics Institute of Europe, B.V. 8, rue de la Michodiére F Paris Frankrig 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER EU/1/97/047/ DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 27 august DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 21

22 1. LÆGEMIDLETS NAVN BeneFIX 1000 IE pulver og solvens til injektionsvæske,opløsning. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING BeneFIX 1000 IE/pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning indeholder nominelt 1000 IE nonacog alfa (rekombinant koagulationsfaktor IX) per hætteglas pulver til injektionsvæske, opløsning. Produktet opløst i det medfølgende 10 ml vand til injektionsvæsker indeholder cirka 100 IE/ml nonacog alfa. Styrken (IE) er bestemt ved anvendelse af en in vitro et-trins koagulationstest overfor verdenssundhedsorganisationens (WHO) internationalle standard. Den specifikke aktivitet af BeneFIX er mindst 240 IE/mg protein. BeneFIX indeholder rekombinant koagulationsfaktor IX, (INN = nonacog alfa). Nonacog alfa er et oprenset protein, som har 415 aminosyrer i en enkelt kæde. Det har en primær aminosyresekvens, som er identisk med Ala 148 allel form af plasmafremstillet faktor IX, og de post-translationelle modifikationer af det rekombinante molekyle ser ud til at være forskellig fra dem med det plasmafremstillede molekyle. Rekombinant koagulationsfaktor IX er et glykoprotein som er udskilt fra genetisk fremstillede pattedyrsceller fra en kinesisk hamsteræggestok (CHO) cellelinje. 3. LÆGEMIDDELFORM Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer BeneFIX er indiceret til kontrol og forebyggelse af blødningsepisoder og til rutine og operativ profylakse hos patienter med hæmofili B (medfødt faktor IX mangel eller Christmas sygdom). Behandling med BeneFIX kan fortsætte under tilstedeværelse af en faktor IX inhibitor (neutraliserende antistof) mindre end 5 Bethesda enheder, hvis patienten fortsætter med at give klinisk respons med en forøgelse af cirkulerende faktor IX. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Dosering Dosering og behandlingstid er afhængig af sværhedsgraden af faktor IX mangel, lokaliseringen og udbredelsen af blødningen og patientens kliniske tilstand, alder og genfinding af faktor IX. Når det er klinisk indikeret bør indgivne doser justeres overfor patientens kliniske svar og faktor IX aktivitetsgenfindingsniveauer. For at sikre, at det ønskede faktor IX aktivitetsniveau er opnået, tilrådes præcis overvågning ved brug af faktor IX aktivitetsbestemmelsen, og doser skal beregnes ved at tage faktor IX aktivitet, farmakokinetiske parametre som halveringstid og genfinding såvel som den kliniske situation med i betragtning for at kunne justere dosis passende. III/5253/96-DA 22

23 - 23- Beregning af den nødvendige dosis af BeneFIX kan baseres på den erfaring, at en enhed af faktor IX aktivitet per kg legemsvægt forventes at forøge cirkulationsniveauet af faktor IX med gennemsnitlig 0,7 IE/dl (interval fra 0,3 til 1,4 IE/dl). Farmakokinetiske undersøgelser bør foretages regelmæssigt ved hver patient og dosering bør justeres i overensstemmelse hermed. Metoden til beregning af dosis vises i følgende eksempler: Antal krævede = legemsvægt ønsket faktor IX reciprokke Faktor IX IE forøgelse værdi af fundne (kg) x (%) x genfinding For eksempel, hvis De anvender 0,7 IE/dl gennemsnitlig stigning af faktor IX, så: Antal krævede = legemsvægt ønsket faktor IX 1,2 IE/kg Faktor IX IE (kg) x forøgelse (%) x Følgende doseringsskema kan anvendes som vejledning ved blødningsepisoder og kirurgiske indgreb: Type af blødning Krævet cirkulerende faktor IX aktivitet (%) Dosisfrekvens (timer) Behandlingens varighed (d) Mindre Ukomplicerede hæmarthroser, superficial muskel eller blødt væv Moderat Intramuskulær eller blødt væv Med blødningen standser og Tandudtrækninger lægningen begynder; eller hæmaturia 7 dage dissektion, Behandles indtil slimhinder, cirka 2 til Kraftig Pharynx, retropharynx, retroperitoneum, CNS, kirurgiske indgreb Refereret fra: Roberts HR, Eberst ME. Current management of haemophilia B. Hematol Oncol Clin North Am 1993;7(6): Mængden af BeneFIX til at infundere såvel som frekvensen af infusionen vil variere for hver patient og den kliniske situation. BeneFIX kan også indgives efter et regelmæssigt skema (2-3 gange pr. uge). Den nødvendige dosis bør titreres for hver patient under hensyn til patientens farmakokinetiske data og kliniske situation. Den første behandling kan begyndes med en omtrentlig dosis på IE/kg. Selv under fravær af faktor IX inhibitor har doserne i klinisk effekt studier været forøget hos adskillige patienter. I kliniske studier forøgede 57% af patienterne deres doser for at genfinde eller at opnå passende terapeutiske svar eller begge dele, nogle til en gennemsnitsdosis på > 50 IE/kg. Derfor 23

24 bør omhyggelig overvågning af faktor IX plasma aktivitet udføres så vel som beregning af farmakokinetiske parametre som genfindingshalveringstiden som klinisk indikeret for at justere doserne passende. III/5253/96-DA 24

25 - 25- Patienter, der anvender BeneFIX, bør overvåges med hensyn til udviklingen af faktor IX inhibitorer. Hvis forventede faktor IX aktivitet plasma niveauer ikke opnås, eller hvis blødning ikke er under kontrol med en passende dosis, bør der udføres biologiske test for at bestemme, om en faktor IX inhibitor er til stede. Patienter med inhibitorer Faktor IX behandling forbliver virkningsfuld hos patienter, som udviklede faktor IX inhibitorer (neutraliserende antistoffer) mindre end 5 Bethesda enheder (B.E.). Faktor IX niveauer og inhibitor titere skal bestemmes for at sikre tilstrækkelig erstatningsterapi. Kontrollen af blødningsepisoder hos patienter med høj inhibitortiter, typisk over 5 B.E. kan kræve en omfattende faktor IX infusionsterapi, men kan være uigennemførligt på grund af den meget store dosis, som er nødvendig for at vedligeholde tilstrækkelige faktor IX niveauer. Hvis hæmostase ikke kan opnås med faktor IX under tilstedeværelse af høj inhibitortiter, skal anvendelsen af (aktiveret) prothrombin kompleks koncentrat (PCC) eller aktiveret FVII tilberedning overvejes. Denne form for terapi skal ledes af læger med erfaring i behandling af patienter med hæmofili B. Indgivelsesmåde Behandling med BeneFIX bør påbegyndes under overvågning af en læge med erfaring i behandling af hæmofili B. BeneFIX indgives ved intravenøs infusion efter opløsning af det frysetørrede pulver til injektionsvæske, opløsning i sterilt vand til injektionsvæsker. Den opløste væske bør anvendes straks eller inden 3 timer. Da anvendelsen af BeneFIX ved vedvarende infusion ikke har været undersøgt, bør BeneFIX ikke blandes med infusionsvæsker eller gives i drop. BeneFIX bør indgives med en lav infusionshastighed. I de fleste tilfælde blev en infusionshastighed på op til 4 ml pr. minut godt tolereret. 4.3 Kontraindikationer BeneFIX kan være kontraindiceret hos patienter med kendt overfølsomhed overfor hamsterproteiner og andre hjælpestoffer i præparatet. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Aktivitets-neutraliserende antistoffer (inhibitorer) er en meget sjælden hændelse hos tidligere behandlede patienter (PTP er), som får produkter indeholdende faktor IX. Under de kliniske afprøvninger har en patient, der tidligere er behandlet med BeneFIX, udviklet en klinisk relevant svagt reagerende inhibitor, og erfaring fra antigener med rekombinant faktor IX er stadig begrænset. Patienter behandlet med BeneFIX bør derfor omhyggeligt overvåges for udviklingen af faktor IX inhibitorer, som bør titreres i Bethesda enheder ved anvendelse af passende biologisk test. Indtil nu har man kun foreløbige resultater fra igangværende kliniske studier med behandling af tidligere ubehandlede (PUPer) med BeneFIX. Som med ethvert intravenøst proteinpræparat er allergiske overfølsomhedsreaktioner mulige. Patienterne bør informeres om tidlige tegn på overfølsomhedsreaktioner inklusive besværet vejrtrækning, kortåndethed, hævelse, nældefeber, kløe, tæthed i brystet, hiven efter vejret, for lavt blodtryk og anafylaksi. 25

26 Det er blevet rapporteret at patienter, som har udviklet inhibitorer overfor faktor IX, kan have forøget risiko for anafylaksi med følgende belastning med faktor IX. Hvis allergiske eller anafylaktiske reaktioner indtræffer, skal indgivningen af BeneFIX straks stoppes og en passende behandling skal påbegyndes. De almindelige medicinske standarder for akut behandling skal følges. Der har været rapporter i litteraturen, som viser en korrelation mellem forekomsten af faktor IX inhibitor og allergiske reaktioner. Derfor skal patienter, der har haft allergiske reaktioner, undersøges for tilstedeværelsen af en inhibitor. Det skal bemærkes, at patienter med faktor IX inhibitor kan have en forøget risiko for anafylaksi med efterfølgende indvirkning fra faktor IX. På grund af risikoen for allergiske reaktioner med faktor IX koncentrater, skal den første indgivelse af faktor IX udføres under medicinsk overvågning, hvor der kan gives forsvarlig medicinsk behandling af allergiske reaktioner. Dosering må justeres i henhold til hver patients farmakokinetik. Selvom BeneFIX kun indeholder faktor IX, bør risikoen for thromboser og dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) erkendes. Da anvendelse af faktor IX kompleks koncentrater har været historisk forbundet med udviklingen af thromboemboliske komplikationer, kan anvendelsen af præparater, der indeholder faktor IX, være potentielt risikabelt hos patienter med tegn på fibrinolyse og hos patienter med dissemineret intravaskulær koagulation (DIC). På grund af den potentielle risiko for trombotiske komplikationer skal der udvises forsigtighed ved indgivelse af dette produkt til patienter med leversygdom, til patienter postoperativt, til nyfødte eller til patienter med risiko for thrombotisk fænomen eller DIC. I hver af disse situationer bør fordelen ved behandling med BeneFIX afvejes imod risikoen for komplikationer. Hvis der opstår en reaktion, som formodes at være relateret til indgivelsen af BeneFIX, bør infusionshastigheden nedsættes eller infusionen stoppes afhængig af patientens reaktion. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Ingen formelle lægemiddel interaktionsstudier er udført med BeneFIX. 4.6 Graviditet og amning Ingen dyrestudier under graviditet eller amning er udført med BeneFIX. Det er ikke kendt om BeneFIX, kan påvirke forplantningsevnen eller forårsage fosterskader, når det gives til gravide kvinder. BeneFIX, bør kun gives til gravide og ammende kvinder, hvis det er klart indiceret. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der findes ingen tegn på, at BeneFIX skulle forringe evnen til at køre bil eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Udvikling af inhibitorer til faktor IX. Overfølsomhed eller allergiske reaktioner (som kan omfatter angioedema, brændende og stikkende fornemmelse på injektionsstedet, kulderystelser, rødme, udbredt nældefeber, udslæt, for lavt blodtryk, apati, kvalme, rastløshed, takykardi, tæthed i brystet, prikken, opkastning, hiven efter vejret) er sjældent blevet observeret hos patienter behandlet med BeneFIX. I nogle tilfælde har disse reaktioner udviklet sig til alvorlig anafylaksi. I nogle tilfælde har patienter behandlet med plasma fremstillede (pd) FIX produkter udvist allergiske reaktioner som har udviklet sig til alvorlig anafylaksi og disse er indtruffet i tæt tidsforbindelse med udvikling af faktor IX inhibitor. 26 III/5253/96-DA

27 - 27- På grund af produktionsprocessen indeholder BeneFIX spormængder af hamster celle proteiner. Overfølsomhedsreaktioner kan forekomme. Hvis allergiske/anafylaktiske reaktioner forekommer, skal indgivelsen af BeneFIX straks stoppes. Den nødvendige behandling afhænger af arten og voldsomheden af bivirkninger (se også 4.4). 27

28 Nefrotiske syndromer har været rapporteret efter at have forsøgt immun tolerance induktion i hæmofili B patienter med faktor IX inhibitorer og en fortid med allergiske reaktioner. Følgende reaktioner er sjældent observeret hos patienter behandlet med BeneFIX: Ubehag på injektionsstedet, ændret smag, brændende fornemmelse i kæbe og hjerneskal, uklarhed i hovedet, hovedpine, døsighed, tør hoste/nysen, feber og årebetændelse/flegmone ved injektionsstedet. Tolv dage efter en dosis af BeneFIX til en blødningsperiode udviklede en patient et nyreinfarkt. Forbindelsen mellem infarkten og tidligere indgivelse af BeneFIX er usikker. Patienten fortsatte med at blive behandlet med BeneFIX. Et klinisk relevant svagt reagerende inhibitor blev fundet hos 1 ud af 56 BeneFIX patienter, som tidligere havde modtaget plasmafremstillede præparater. Denne patient var i stand til at fortsætte behandlingen med BeneFIX uden nogen stigning af inhibitor eller anafylaksi i sygehistorien. Patienter, der behandles med BeneFIX, bør overvåges for udviklingen af inhibitorer. 4.9 Overdosering I tilfælde af tilfældig overdosering er udviklingen af thrombotiske komplikationer eller DIC forhøjet hos patienter med risiko for disse komplikationer. Derfor bør der udføres overvågning for at detektere de første tegn på tromboser og ødelæggende koaguleringskomplikationer. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: antihæmorragisk blodkoagulationsfaktor IX, ATC kode B02BD04 BeneFIX indeholder rekombinant koagulationsfaktor IX, (nonacog alfa). Rekombinant koagulationsfaktor IX er et enkeltkædet glykoprotein med en molekylemasse på cirka Daltons som er en del af serin protease familien af vitamin K afhængige koagulationsfaktorer. Rekombinant koagulationsfaktor IX er terapeutisk et rekombinant DNA-baseret protein, som har strukturelle og funktionelle karakteristika sammenlignelige med endogen faktor IX. Faktor IX aktiveres af faktor VII/vævsfaktor kompleks i "extrinsic pathway" så vel som faktor XIa i "intrinsic koagulations pathway". Aktiveret faktor IX i kombination med aktiveret faktor VIII aktiverer faktor X. Dette resulterer til slut i omdannelsen af prothrombin til thrombin. Thrombin omdanner derefter fibrinogen til fibrin og et koagel dannes. Faktor IX aktivitet mangler eller er i høj grad reduceret hos patienter med hæmofili B, og substitutionsterapi kan være nødvendig. Laboratorieforsøg Midlertidig ændring af partiel thromboplastin tid (PTT) blev observeret. Ingen effekt på normal prothrombin tid blev iagttaget. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Infusion af BeneFIX i 56 patienter med hæmofili B har vist en in vivo helbredelsen svingende fra 12 til 62% (gennemsnit 33,6 +/- 10,2%). En international enhed af BeneFIX viste et gennemsnit på 0,7 IE/dl (interval fra 0,3 til 1,4 IE/dl) stigning i cirkulerende niveau af faktor IX. Den biologiske halveringstid var fra 10 til 38 timer (gennemsnit på 19,5 +/- 5,0 timer). En 30% lavere helbredelse med rfix sammenlignet med pdfix var påvist. Farmakokinetiske parametre af rfix er også påvist efter enkelt og flere intravenøse doser i forskellige dyr. De farmakokinetiske parameter, som er opnået i sammenlignende studier af rfix og pdfix var identiske med parametre opnået i studier hos mennesker. Strukturelle forskelligheder af rfix molekylet sammenlignet med pdfix synes at bidrage til den forskellige helbredelse sammenlignet med pdfix. III/5253/96-DA 28