Behandling af cancer kolorektal cancer. Behandlingsvejledning

Transkript

1 Behandling af cancer kolorektal cancer Behandlingsvejledning Februar 2012

2 Onkologisk behandling af patienter med kolorektal cancer Camilla Qvortrup læge, ph d og Per Pfeiffer, Professor, overlæge, dr. med., Onkologisk afdeling R, Odense Universitetshospital Indledning I 2010 blev der konstateret over 4000 nye tilfælde af kolorektal cancer (KRC) i Danmark, hvoraf koloncancer udgør 2/3 og rektumcancer 1/3 [1] og dermed er KRC en af de hyppigste kræftsygdomme i Danmark. Næsten halvdelen af patienter med KRC vil udvikle metastatisk sygdom (mkrc). KRC diagnosticeres sjældent før 40-års alderen. Langt de fleste maligne kolorektal tumorer er adenokarcinomer (> 95 %). Andre histologiske typer er carcinoid tumorer, sarkomer, lymfomer og melanomer. Den Danske Colorektal Cancer Gruppe (DCCG) udgiver og opdaterer en klaringsrapport, hvor man kan hente yderligere oplysninger om f.eks udredning, kirurgi, screening etc. ( ) Overlevelsen er afhængig af stadiet ved diagnosen. Tidligere anvendtes Dukes klassifikation til brug ved stadie inddelingen. Denne blev publiceret første gang i 1932 og er efterfølgende modificeret talrige gange. Aktuelt anvendes TNM klassifikationen, hvor 7. og seneste version blev publiceret i oktober 2009 med virkning fra januar 2010 (tabel 1). I tabel 2 ses stadie-inddelingen baseret på T og N stadiet samt 5 års overlevelse (relative og absolutte) for TNM 7. udgave baseret på amerikanske tal fra SEER databasen [2]. Som det fremgår, er overlevelsen (OS) for patienter med stadie 1 tæt på befolkningen som helhed. OS reduceres med stigende stadie og specielt for patienter med stadie 3 er gruppen meget heterogen og der en stor spredning i OS inden for de enkelte undergrupper, specielt for IIIC. Adjuverende behandling De enkelte cytostatika og targeterede stoffer er beskrevet senere under behandling af patienter med mkrc. Kolon cancer 5-fluorouracil (5-FU) er fortsat grundstenen i behandlingen af patienter med KRC (DCCG Klaringsrapport 2010). 5-FU har været anvendt siden 1957, og er faktisk den første targeterede behandling, der blev anvendt hos patienter med KRC. I 1990 blev den første store randomiserede undersøgelse, hvor effekten af 5-FU som adjuverende kemoterapi efter radikal operation for colon cancer kunne påvises, publiceret [3]. Denne effekt blev efterfølgende bekræftet i flere studier og endvidere blev det vist, at effekten blev forbedret yderligere såfremt leukovorin (Lv) blev givet i tillæg med 5-FU (FLv) [4]. I de oprindelige studier blev behandlingen givet i 12 måneder, men det er nu dokumenteret at behandlingstiden kan reduceres til 6 måneders behandling uden at effekten nedsættes [5] og indtil MOSAIC studiet blev publiceret i 2004 var FLv i 6 måneder standard. MOSAIC viste at en kombination af oxaliplatin og FLv (FOLFOX) øgede den sygdomsfri overlevelse sammenlignet med FLv alene [6]. En nylig opdatering af data viser, at hos patienter med stadium III sygdom øges 5 års recidiv overlevelse fra 58,9 % til 66,4 % samt 6 års overlevelsen fra 68,7 % til 72,9% [7]. Effekt og tolerabilitet af oxaliplatin er siden bekræftet i flere studier [8,9]. Derimod har det ikke været muligt at dokumentere, at irinotecan øger effekten af FLv, som adjuverende behandling [10-12]. Peroral behandling med capecitabin (Xeloda ), UFT eller S1 (Teysuno ) er ligeværdige alternativer til intravenøs behandling med FLv. Hos en patient med 50% chance for helbredelse vil adjuverende behandling med FLv øge chancen til næsten 60%, mens oxaliplatin-baseret kombinationsbehandling vil øge chancen til omkring 65%. De nye targetede stoffer (bevazicumab og cetuximab) er også blevet testet i adjuverende sammenhæng. Data fra de første studier med Avastin (bevacizumab) (NSABP C-08 og AVANT) og Erbitux (cetuximab) 2

3 (NO0147) er for nylig blevet præsenteret (resumeret i De Gramont 2011) [13], men overraskende og skuffende fandtes slet ingen gevinst ved tillæg af de nye stoffer. Den anbefalede varighed af behandling er aktuelt 6 måneder, men flere igangværende studier (heriblandt SCOT) undersøger, om varighed af behandling kan reduceres til tre måneder. Hos patienter med stadium II sygdom er der endnu ingen data, der direkte dokumenterer effekten af adjuverende behandling, men subgruppe-analyser har vist, at der hos udvalgte patienter med dårlig prognose kan være gevinst ved behandling med FLv. DCCG anbefaler adjuverende kemoterapi til patienter med en eller flere af følgende risikofaktorer: Lavt differentieret adenokarcinom, T4-tumor, perineural tumorvækst, veneindvækst, ileus, perforation eller < 12 lymfeknuder i operationspræparatet. Rektum cancer Før TME (total mesorektal excision) blev indført som standard-behandling viste randomiserede undersøgelser, at præoperativ radiokemoterapi (RKT) var mere effektivt og mindre toksisk end postoperativ behandling. Lokal-recidiv raten (LRR) blev reduceret fra omkring 30% til 15-20% og OS blev forlænget [14]. TME alene reducerede imidlertidig LRR til 10-15%, hvilket gør at data fra tidligere studier er mindre relevante. Moderne studier med præoperativ RKT før TME hos patienter med T3-4 sygdom viser samstemmende at LRR halveres fra 10-15% til 5-7%, at 15% opnår komplet patologisk tumorsvind (pcr) og at flere patienter får sfinkter-bevarende operation. I enkelte studier er der en forlænget sygdoms periode, men der er ingen TME-studier, der har kunnet påvise at præoperativ behandling forlænger OS [15,16]. For at øge effekten yderligere har man forsøgt at intensivere RKT med oxaliplatin under strålebehandling (RT), men de første effekt-data fra 2 nye studier kunne ikke påvise yderligere gevinst i form af overlevelsesgevinst eller flere patienter med pcr [17,18]. I overensstemmelse med hermed tilråder DCCG præoperativ RKT med 50 Gy givet over fraktioner i kombination kemoterapi (5-FU, capecitabin eller uftoral) til høj-risiko men resektabel sygdom (T3-sygdom med kort afstand til mesorektale fascie eller T4 i de nederste 10 cm af rektum). I store dele af verden diskuteres det fortsat om kort intensiv strålebehandling (25 Gy over 5 fraktioner) er ligeværdigt [19,20]. Der tilrådes kun postoperativ RKT, hvis patienten ikke er radikalt opereret. Der er ikke så solide effekt-data på adjuverende kemoterapi til patienter med rektumcancer og formentlig er effekten i absolutte tal ikke så udtalt som for koloncancer og ligger kun på 3-5 %. Adjuverende kemoterapi bør forbeholdes til patienter med stor risiko for systemisk recidiv dvs. patienter med én eller flere af følgende risikofaktorer: N+, T4, perforation, ileus, lav differentieringsgrad, kar- og/eller nerve indvækst, manglende radikalitet eller involvering af CRM. Metastaserende kolorektal cancer (mkrc) Indledning Tidligere var behandlingen af patienter med mkrc primært af palliativ karakter, imidlertid er der de senere år sket et paradigme-skift i opfattelsen af mkrc, idet der nu er stigende mulighed for behandling med kurativt sigte hos udvalgte patienter. På baggrund heraf inddeles patienterne nu i fire behandlingsgrupper baseret på en vurdering ved MDT-konference idet der bl.a. tages hensyn til muligheden for resektion af metastaser, co-morbiditet, symptomer og patientens ønske: Gruppe 1: Umiddelbart resektable Det primære formål med supplerende onkologisk behandling er at øge chancen for helbredelse. Gruppe 2: Resektable efter tumorsvind (potentielt resektable) Tumorsvind er en absolut nødvendighed for at give mulighed for kurativ resektion, og derfor bør patienterne tilbydes regimer, der giver størst sandsynlighed for tumorsvind Gruppe 3: Aldrig resektable men med symptomer 3

4 Tumorsvind giver symptomlindring og bedre livskvalitet, ofte efter få behandlinger, og derfor skal der hos denne gruppe vælges et regime med forventelig høj chance for tumorsvind Gruppe 4: Aldrig resektable uden eller med få symptomer Hovedformålet er at udsætte tidspunkt for progression og derved bibeholde livskvaliteten uden bivirkninger. Behandling af patienter med mkrc 5-fluorouracil (5-FU) og leukovorin (folininsyre) Kombinationen af 5-FU og Lv (FLv) giver tumorsvind hos omkring 25 % af patienterne, den mediane overlevelse (OS) øges fra ubehandlet omkring 6 måneder til 12 måneder og livskvaliteten forbedres. Der er udviklet en lang række regimer, hvor 5-FU gives som bolus (få minutter), infusion (en eller flere dage) eller en kombination af disse 2 principper. Der er ikke klinisk relevante forskelle på effekten af de forskellige FLv regimer, men der er forskel i bivirkninger. Flere studier har vist at peroral behandling (capecitabin eller Uftoral) er lige så effektiv som intravenøs behandling. Kombinationsbehandling Omkring 2000 blev der indført to nye stoffer (oxaliplatin og irinotecan) i behandlingen af patienter med mkrc. Når oxaliplatin eller irinotecan gives i kombination med 5-FU, opnår ca. halvdelen af patienterne tumorsvind, progressionsfri overlevelse (PFS) øges til 9 måneder og OS til måneder (Tabel 3). I Danmark tilbydes i hvert fald 5 forskellige kombinationsregimer rutinemæssigt (FOLFOX, CAPOX, FLOX, FOLFIRI og FLIRI). Disse regimer har sammenlignelig effekt, og det er ikke afgørende om den pallierende behandling indledes med det ene eller andet irinotecan eller oxaliplatin regime. Derimod er det af afgørende betydning, at patienterne behandles med alle 3 stoffer i deres samlede sygdomsforløb. De forskellige regimer har en balanceret, men dog forskellig bivirkningsprofil (irinotecan kan give hårtab og der er større risiko for febril neutropeni og diare mens oxaliplatin kan give neuropati) og valget af behandling på de enkelte afdelinger er primært baseret på tradition og bivirkningsprofil [21,22]. Targeteret behandling De seneste år er der udviklet biologisk aktive stoffer, der angriber bestemte signalveje i kræftcellerne (targeteret behandling = TT). De klinisk mest anvendte TT hos patienter med mkrc er monoklonale antistoffer, der blokerer en ligand (bevacizumab blokerer VEGF) eller den ekstracellulære del af en receptor (cetuximab og panitumumab blokerer EGFR). Hæmning af VEGF Angiogenese er helt essentiel i tumorudviklingen og det kontrolleres delvist af VEGF-systemet. VEGF-A har størst betydning for karnydannelsen og netop VEGF-A hæmmes af bevacizumab (Avastin ). Bevacizumab (Tabel 4 og 6) blev godkendt (nu er indikationen i kombination med 5-FU-holdig kemoterapi) i Europa og USA efter at det første fase III studie viste at bevacizumab øgede effekten af IFL ganske betydeligt [23]. IFL har dog signifikant dårligere effekt og flere bivirkninger end andre kombinationsregimer [24] og anvendes derfor ikke længere. I kombination med XELOX eller FOLFOX blev PFS forlænget [25] men dog uden sikker forskel i OS (19,9 versus 21,3 måneder). Alle havde håbet på og forventet en større gevinst. Der er dog ikke i tvivl om at bevacizumab har en klinisk betydende effekt, men vi skal lære at udvælge den rigtige behandling til de rigtige patienter. Desværre er der endnu ingen gode prædiktive markører for effekt af bevacizumab. Bevacizumab har en række specielle bivirkninger (hypertension, proteinuri, arteriel thrombose, blødning) med gastrointestinal perforation (1-2 % af patienter) som den mest alvorlige. I VELOUR-studiet [26] blev effekten af en ny angiogenese-hæmmer (aflibercept) undersøgt i kombination med FOLFIRI som anden linje behandling hos mere end 1200 patienter med oxaliplatin-resistent mkrc. Aflibercept er en såkaldt VEGF Trap, der virker ved at binde vaskulære vækst faktorer (inkl. VEGF-A og B og placental growth faktor (PIGF) og derved hindrer binding til deres naturlige receptorer. 4

5 Tillæg af aflibercept øgede signifikant alle effekt-parametre: RR blev øget fra 11 til 20%, PFS blev forlænget fra 4,7 til 6,9 måneder og OS blev forlænget fra 12,1 til 13,5 måneder for populationen som helhed. Omkring 30% af patienterne var tidligere behandlet med bevacizumab, og i denne undergruppe blev PFS signifikant forlænget fra 3,9 til 6,7 måneder. Der var dog ikke signifikant effekt målt på OS (11,7 vs. 12,5 måneder) [26]. Effekten af aflibercept i første linje kendes endnu ikke, men ovenstående data mere end antyder, at der kan være effekt af fortsat angiogenese-hæmning efter progression. TML-studiet (standard anden linje kemoterapi med eller uden bevacizumab hos patienter med bevacizumab-resistent mkrc) forventes præsenteret på ASCO 2012, idet en pressemeddelelse januar 2012 angav at studiet var positivt for primære endepunkt. Hæmning af EGFR Der er ingen godkendte kemoterapeutika til patienter, der er resistente for oxaliplatin og irinotecan, men dette blev markant ændret med cetuximab og panitumumab (Tabel 5). Cetuximab (Erbitux ) i kombination med irinotecan (CetIri) giver tumorsvind hos 25 %, PFS forlænges fra 2 til 5 måneder og OS forlænges fra 5 måneder til 9 måneder. Cetuximab er indregistreret til ugentlig behandling, men behandling hver 2. uge har samme effekt og bivirkninger [27,28] og dette regime tilbydes nu på mange danske onkologiske afdelinger. Panitumumab (Vectibix ) kan gives hver 2 eller hver 3. uge. Udvælgelse af den rigtige TT til den rigtige patient er helt afgørende og KRAS status mutations status i tumor er en god prædiktiv markør. Omkring 40 % af patienter med KRC har mutation i KRAS (KRAS MUT ) og disse patienter har kun beskeden effekt af cetuximab og panitumumab, men patienter med kemo-resistent normal KRAS (KRAS WT ) har effekt af 3. linie behandling med CetIri med responsraten på næsten 40 %, forlængelse af PFS fra 2 til 5 måneder og OS fra 5 til 12 måneder. Panitumumab er ligeledes godkendt til patienter med KRAS WT og da det er et humant antistof kan det anvendes til patienter der har haft allergisk reaktion på cetuximab [29]. Hos patienter med kemo-naiv mkrc var CRYSTAL-studiet [30] det første der viste, at cetuximab forlænger OS som første linje behandling hos patienter med KRAS WT Flere studier har siden bekræftet, at cetuximab og panitumumab øger responsraten og forlænger PFS, men til dato har kun CRYSTAL-studiet kunne påvise en overlevelsesgevinst. Endvidere antyder andre studier, at effekten af anti-egfr antistofferne er afhængig af, hvilke cytostatika de kombineres med [31,32]. Kombinationer af targeterede behandlinger In-vitro studier har vist, at samtidig hæmning af VEGF- og EGFR- systemerne har additiv/synergisk effekt, men noget overraskende har man ikke kunnet bekræfte dette i 1. linje studier (Tabel 6). I et randomiseret fase II stude (BOND-2) var en kombination af CetIri og bevacizumab mere effektivt end cetuximab + bevacizumab alene [33]. Måske mere interessant, så var PFS og OS væsentligt længere end for den historiske kontrol med CetIri alene i BOND-1 studiet. Der var derfor store forventninger om, at en tilsvarende kombination kunne øge effekten som 1. linje behandling. I PACCE studiet [34] blev over 1000 patienter randomiseret til en kombination af bevacizumab med kemoterapi (valgfrit oxaliplatin regime (n=823) eller irinotecan regime (n=230)) med eller uden panitumab. Kombinationen af oxaliplatin, bevacizumab og panitumumab resulterede i flere alvorlige bivirkninger og kortere PFS og OS, mens der ikke var forskel i effektdata i den mindre gruppe der fik irinotecan. Selv ikke hos patienter med KRAS WT var der tegn til en gavnlig effekt af panitumumab. I CAIRO-2 blev 734 patienter randomiseret til XELOX + bevacizumab med eller uden cetuximab [35] og i lighed med PACCE fandt man at PFS var signifikant kortere (10,7 vs 9,6 måneder) når der blev givet dobbelt targeteret behandling. Der var dog ikke forskel i OS (20,4 vs 20,3 måneder). Subgruppe-analyse viste at den signifikante dårligere effekt fandtes i gruppen med KRAS MUT. Kombineret biologisk behandling (anti-vegf og anti-egfr) har således ingen plads som 1. linje behandling udenfor kontrollerede studier. 5

6 Kemo-resistent mcrc Tredje linje behandling er som beskrevet ovenfor afhængig af KRAS-mutationsstatus i tumor. Hos patienter, hvis tumor er KRAS WT, tilbydes rutinemæssigt cetuximab i kombination med irinotecan givet hver anden uge. Ved ny progression findes der ingen standard fjerde linje behandling. Patienter med KRAS MUT tumorer har generelt ikke gavn af EGFR hæmmer, og aktuelt findes der desværre ikke en standard tredje linje behandling til disse patienter. Nogle studier tyder dog på at patienter med mutation i kodon 13 kan have gavn af CetIri [36]. I begge ovennævnte grupper er mange af patienterne trods progression fortsat i meget god almen tilstand, og fortsat behandling kan være indiceret. Derfor er der et stort behov for at udvikle nye behandlinger til denne gruppe af patienter. Nyeste data giver dog forhåbning om at nye behandlingsmuligheder er på vej til denne patient gruppe. TAS- 102 er et nyt peroralt cytostatikum bestående af en kombination af trifluorothymidine (FTD), der hæmmer tumorvækst via inkorporerering i DNA, samt 5-chloro-6-(2-iminopyrrolidin-1-yl)-methyl-2,4(1H,3H)- pyrimidinedione hydrochloride (TPI), der hæmmer nedbrydningen af FTD. TAS-102 er primært udviklet i Japan. I et placebo-kontrolleret randomiseret fase II studie [37] øgede TAS-102 signifikant OS fra 6 til 9 måneder. Senest er der præsenteret fase III data (CORRECT-studiet) på regorafenib [38], en peroral tyrosin-kinase inhibitor som er videreudviklet fra sorafenib. Studiet med 760 patienter med behandlingsresistent mkrc blev stoppet tidligt, idet en interim analyse påviste signifikant længere PFS og OS (forlænget fra 5,0 måneder til 6,4 måneder) for patienter, der blev randomiseret til behandling med regorafenib (sammenlignet med best supportive care). Disse resultaterne er meget spændende, men data selvfølgelig skal disse bekræftes og godkendes af relevante myndigheder, inden de kan anvendes rutinemæssigt i klinikken. I Danmark har der i en årrække været mulighed for at tilbyde 3. og 4. linie behandlinger, enten protokollerede behandlinger godkendt af NKU (Nationale Koordinations Udvalg) eller ikke-protokolleret behandling via den danske Second Opinion ordning [39-41]. Behandlingsstrategi Umiddelbar resektabel metastatisk kolorektal cancer Hos patienter, der har primært resektable levermetastaser, øger perioperativ oxaliplatin-baseret kombinationskemoterapi tre års PFS med 7-8 % [42] og de fleste tilråder denne strategi. Hos patienter med en lille solitær metastase eller normal CEA vil de fleste tilråde primær resektion [43]. Er der ikke givet præoperativ kemoterapi, kan man overveje adjuverende kemoterapi med 5-FU[44]. Det er ikke påvist, at kombinationsbehandling er mere effektivt end 5-FU alene, men mange vil alligevel vælge et oxaliplatinregime baseret på erfaring fra stadie III-patienter, der får adjuverende behandling. Potentielt resektabel metastatisk kolorektal cancer Efter resektion af metastaser, der initielt var ikke-resektable, er der fortsat mulighed for langtidsoverlevelse [45]. Derfor SKAL muligheden for resektion af metastaser begrænset til lever eller lunger løbende vurderes ved MDT-konference. Der er en klar sammenhæng mellem responsraten og muligheden for resektion af metastaser hos patienter med primært ikke-resektable metastaser [46] og derfor er strategien at tilbyde behandling med et regime med så høj forventet responsrate som muligt. Både cetuximab og panitumumab øger responsraten i kombination med kemoterapi hos patienter KRAS WT men kun FOLFIRI + cetuximab har vist signifikant højere resektionsrate [30]. Et alternativ er triple-kemoterapi (FOLFOXIRI) som dog har en del flere bivirkninger [47]. I et Nordisk randomiseret fase II studie (Nordic 8) vil patienter med potentiel resektabel sygdom, KRAS WT og BRAF WT, blive tilbudt kemoterapi i kombination med cetuximab. 6

7 Trods tusindvis af RFA-behandlede patienter foreligger der ingen randomiserede undersøgelser, der kan dokumentere effekten eller hjælpe til at selektere mellem resektion og anden kurativ intenderet behandling (RFA (radiofrekvens ablation), MWA (mikrobølge ablation), stereotaktisk RT) [48]. Ablation eller RT er således ikke et alternativ til kirurgi [49] men disse metoder kan kombineres med kirurgi, hvis resektion alene ikke er teknisk muligt og ablation /RT kan i udvalgte tilfælde anvendes som eneste lokal-behandling, men kun hos patienter, der ikke er kandidater til resektion. Aldrig resektabel metastatisk kolorektal cancer Hos denne gruppe af patienter er sigtet med behandlingen livsforlængelse og palliation med færrest mulige bivirkninger. Behandlingsstrategien afhænger her af, om patienten har symptomer fra sygdommen. Såfremt patienten har sygdomsrelaterede symptomer, er målet at opnå tumorsvind og dermed forventet svind af symptomer. Derfor bør der i disse tilfælde vælges et regime med forventet høj responsrate. Modsat kan det hos patienter, der ikke har symptomer, overvejes at vælge en sekventiel behandlingsstrategi. Det vil sige at indlede med 5-FU alene (enten infusion eller peroral behandling) og ved progression tillæg af et af de nyere stoffer. Denne strategi bevirker en lavere responsrate men også færre bivirkninger og uden forskel i OS [21,22]. Varighed af behandling og kemo-ferier Da 5-FU var standardbehandling til patienter med mkrc var behandlingsstrategien mange steder, at patienterne fik tilbudt behandling indtil progression (PD), idet 5-FU er relativt atoksisk uden kumulative bivirkninger.da oxaliplatin og irinotecan blev indført, sås flere bivirkninger, for eksempel neuropati, diarré og træthed, og derfor var det ofte nødvendigt med en behandlingspause inde patienten oplevede progression. De nye effektive targeterede behandlinger som cetuximab, panitumumab og bevacizumab har meget få svære bivirkninger (sammenlignet med vanlig kemoterapi), og dette gav mulighed for nye strategier - intermitterende behandling, vedligeholdelsesbehandling og endda fortsat behandling efter progression med det formål at reducere bivirkninger samtidig med, at optimal behandlingseffekt bliver bibeholdt. I det franske OPTIMOX1 blev patienterne randomiseret til kombinationskemoterapi med FOLFOX indtil PD eller kun 3 måneder FOLFOX fulgt af FLv indtil PD [50]. Der fandtes ingen forskel i behandlingseffekt, men som ventet færre bivirkninger, hvis der blev holdt pause med oxaliplatin. I det efterfølgende OPTIMOX2 [51] holdt patienter total kemo-pause efter 3 måneders FOLFOX, men denne strategi havde signifikant negativ effekt på PFS (9,2 vs 13,1 måneder). En opfølgning af de 2 OPTIMOX studier konkluderede, at hvis patienterne har fået kemoterapi i mindst 6 måneder kan man uden risiko holde behandlingspause indtil PD [52]. Der er fortsat tvivl om varigheden af behandling, og om patienter med mkrc bør fortsætte med targeret behandling ved skift af strategi ( treatment after progression ). En af strategierne hos patienter i gruppe 3 er at give kortvarig (fire måneder eller kortere) intensiv behandling (kombinations-kemoterapi med eller uden antistof) og herefter fortsætte med mindre intensiv vedligeholdelsesbehandling, for eksempel antistof alene. I COIN-B-studiet (randomiseret fase II) [53] blev 169 patienter med mkrc og KRAS WT randomiseret til vedligeholdelse med cetuximab eller behandlingspause efter tre måneders behandling med FOLFOX + cetuximab. I begge behandlingsgrupper genoptog patienterne FOLFOX + cetuximab ved progression. PFS blev signifikant forlænget hos de patienter, der fik cetuximab som vedligeholdelsesbehandling, og Wasan konkluderede, at det er en lovende strategi, som dog skal bekræftes i fase III studier. Vedligeholdelsesbehandling efter for eksempel seks serier capecitabin og oxaliplatin (CapOx) og bevacizumab er undersøgt i flere studier, blandt andet det nordiske ACT-studie og det spanske MACROstudie, men i begge studier mangler en kontrolgruppe. Det er derimod tilfældet i det hollandske CAIRO-3 og det tyske AIO-0207, hvor patienterne randomiseres til fortsat behandling med bevacizumab (med eller 7

8 uden capecitabin) eller BSC. Når resultaterne fra disse studier foreligger, kan det forhåbentlig blive afklaret, om bevazicumab kan bruges som vedligeholdelsesbehandling. Konklusion Behandlingen af patienter med KRC er tiltaget i kompleksitet og for at sikre den optimale behandlingsstrategi bør patienter med KRC vurderes i MTD. Vores forventninger til TT ikke helt blevet indfriet. TT har klinisk betydende effekt, men vi skal lære at udvælge den/de rigtige regimer til de rigtige patienter. KRAS status er aktuelt den vigtigste prædiktive markør for effekt af anti-egfr behandling. Tabeller Tabel 1. Klassifikation af kolon- og rektum-cancer, TNM 7. udgave T: Primær tumor T1 T2 T3 T4 T4a T4b Tumor invaderer submucosa Tumor invaderer muscularis propria Tumor invaderer gennem muscularis propria, ud i subserosa eller ud i det ikke- peritonealiserede pericoliske eller perirectale fedtvæv Tumor perforerer viscerale peritoneum og/eller invaderer andre organer eller strukturer Perforerer viscerale peritoneum Invaderer direkte andre organer eller strukturer N: Regionale lymfeknuder involverede N0 Ingen regionale lymfeknudemetastaser N1 Metastasering til 1-3 regionale lymfeknuder N1a 1 lymfeknude N1b 2-3 lymfeknuder N1c Satelitter i subserosa uden regionale lymfeknuder N2 Metastasering til 4 eller flere regionale lymfeknuder N2a 4-6 lymfeknuder N2b 7 el flere lymfeknuder M: Fjernmetastaser M0 Ingen fjermmetastaser M1 Fjernmetastaser tilstede M1a 1 organ M1b > 1 organ eller peritoneum 8

9 TNM 7. udgave sammenholdt med Dukes klassifikation og 5-års overlevelse (kolon-cancer) baseret på amerikanske data fra SEER (Gunderson et al, JCO 2010) 5-års overlevelse i % Stadium T N Dukes % af TxNxM0 Relativ Absolut I T1- T2 N0 A 21,4 97,1 76,3 II T3-T4 N0 B 43,9 84,8 64,7 IIA T3 N0 36,6 87,5 66,7 IIB T4a N0 4,5 79,6 60,6 IIC T4b N0 2,8 58,4 45,7 III Any T N1-2 C 34,7 60,3 47,8 IIIA 3,1 86,8 70,5 T1 - T2 N1a 1,7 90,7 73,7 T1 - T2 N1b 1,1 83,0 67,2 T1 N2a 0,3 79,0 64,7 IIIB 24,1 65,4 51,6 T3 N1a 8,0 74,2 58,2 T4a N1a 1,5 67,6 52,2 T3 N1b 8,3 65,3 51,7 T1-T2 N2b 0,1 62,4 51,8 T4a N1b 1,3 54,0 42,1 T3 N2a 4,9 53,4 42,8 IIIC 7,5 32,9 26,5 T4a N2a 0,9 40,9 32,5 T3 N2b 3,0 37,3 30,4 T4b N1a 0,8 38,5 30,6 T4b N1b 0,9 31,2 25,4 T4b N2a 0,7 23,3 18,3 T4a N2b 0,6 21,8 17,5 T4b N2b 0,6 15,7 12,9 9

10 Tabel 3 Udvalgte 1. linie studier, der undersøger effekten af kombinations-kemoterapi hos patienter med mkrc. Forfatter, år Regime Antal RR Median PFS Median OS FLv vs kombination med irinotecan patienter (%) (måneder) (måneder) Saltz et al FLv ,3 12,6 NEJM 2000 IFL * 7,0* 14,8* Douillard et al FLv ,4 14,1 Lancet 2000 FOLFIRI * 6,7* 17,4* Köhne et al FLv ,4 16,9 JCO 2005 FOLFIRI * 8,5* 20,1 FLv vs kombination med oxaliplatin de Gramont et al JCO 2000 Giacchetti et al JCO 2000 Kombination vs kombination Tournigand et al JCO 2004 Goldberg et al JCO 2004 Glimelius et al Ann Oncol 2008 Cassidy et al JCO 2008 FLv ,2 14,7 FOLFOX * 9,0* 16,2 FLv ,1 19,9 FOLFOX * 8,7* 19,4 FOLFOX ,9 20,6 FOLFIRI ,2 21,5 IFL ,9 15,0 FOLFOX * 8,7* 19,5* FLIRI ,4 19,4 FOLFIRI * 9,0 19,0 XELOX ,0 19,8 FOLFOX ,5 19,6 Forkortelser (Tabel 3-6) Bev = bevacizumab, BSC = best supportive care, Cet = cetuximab, FLIRI = irinotecan + FLv (Nordisk Bolus-regime), FLv = 5-fluorouracil/leukovorin, FOLFOX = oxaliplatin + FLv (kombineret bolus og infusions-regime), FOLFIRI = irinotecan + FLv (kombineret bolus og infusions-regime), IFL = Irinotecan + FLv (Bolus-regime fra USA), Iri = irinotecan, Iri = irinotecan-regime, MUT = muteret KRAS, OS = overlevelse, Ox = oxaliplatin-regime, Pan = panitumumab, PFS = progressions-fri overlevelse, RR = responsrate, WT = wild-type KRAS, XELOX = capecitabin + oxaliplatin, * = signifikant forskel. 10

11 Tabel 4 Udvalgte studier, der undersøger effekten af bevacizumab hos patienter med mkrc. Forfatter, år Regime Antal RR Median PFS Median OS Kombination med eller uden bevazumab, 1. linie (%) (måneder) (måneder) Hurwitz et al IFL ,2 15,6 NEJM 2004 IFL + Bev * 10,6* 20,3* Saltz et al Ox , JCO 2008 Ox + Bev ,2* 21,3 Kombination med eller uden bevazumab, 2. linie Giantonio et al JCO 2007 FOLFOX ,7 10,8 FOLFOX+Bev * 7,3* 12,9 11

12 Tabel 5. Udvalgte studier, der undersøger EGFR-hæmning som 2. og 3. linje behandling. Forfatter, år Regime KRAS Antal RR Third line therapy (%) Median PFS (måneder) Median OS (måneder) Jonker et al NEJM 2007 Karapetis et al NEJM 2008 Van Cutsem JCO 2007 Amado et al JCO 2008 Cunningham et al NEJM 2004 Di Fiore et al ASCO 2008 BSC? ,8 4,6 Cet? 287 7* 1,9* 6,1* BSC WT ,9 4,8 Cet WT * 3,8* 9,5* BSC? ,7 6,5 Pan + BSC? * 1,8* 6,5 BSC WT ,7 7,6 Pan + BSC WT * 2,8* 8,1 Cet? ,5 6,9 Cet + Iri? * 4,1* 8,5 Cet + Iri MUT 0 2,7 8,0 281 Cet + Iri WT 43* 5,5* 13,2* Second line therapy Sobrero et al JCO 2008 Peters et al. JCO 2010 Iri? ,6 10,0 Cet + Iri? * 4,0* 10,7 FOLFIRI WT ,9 12,5 FOLFIRI + Pan WT ,9* 14,5 FOLFIRI MUT ,9 11,1 FOLFIRI + Pan MUT ,0 11,8 12

13 Tabel 6. Udvalgte studier der undersøger EGFR-hæmning som 1. linie behandling ift. KRAS-status. Forfatter, år Regime KRAS Antal RR (%) Median PFS (måneder) Median OS (måneder) CRYSTAL van Cutsem et al NEJM 2009 & JCO 2011 PRIME Douillard et JCO 2010 COIN Maughan et al Lancet 2011 Nordc VII Tveit et al. JCO 2012, in press FOLFIRI WT ,4 20,0 FOLFIRI+Cet WT * 9,9* 23,5* FOLFIRI MUT ,7 16,7 FOLFIRI+Cet MUT ,4 16,2 FOLFOX WT ,0 19,7 FOLFOX+Pan WT ,6* 23,9 FOLFOX MUT ,8* 19,3 FOLFOX+Pan MUT ,3 15,5 Ox WT ,6 17,9 Ox +Cet WT * 8,6 17,0 Ox MUT ,9 14,8 Ox + Cet MUT ,5 13,6 FLOX WT ,7 22,0 FLOX + Cet kont. WT ,9 20,1 FLOX + Cet vedlige. WT ,5 21,4 FLOX MUT ,8 20,4 FLOX + Cet kont. MUT ,2 21,1 FLOX + Cet vedlige MUT ,2 20,5 13

14 Referencer 1. Tal og analyse. Cancerregisteret 2010, Gunderson LL, Jessup JM, Sargent DJ et al. Revised TN Categorization for Colon Cancer Based on National Survival Outcomes Data. J Clin Oncol 2010; 28: Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS et al. Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N Engl J Med 1990; 322: O'Connell MJ, Mailliard JA, Kahn MJ et al. Controlled trial of fluorouracil and low-dose leucovorin given for 6 months as postoperative adjuvant therapy for colon cancer. J Clin Oncol 1997; 15: O'Connell MJ, Laurie JA, Kahn M et al. Prospectively randomized trial of postoperative adjuvant chemotherapy in patients with high-risk colon cancer. J Clin Oncol 1998; 16: Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L et al. Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adjuvant Treatment for Colon Cancer. N Engl J Med 2004; 350: Andre T, Boni C, Navarro M et al. Improved Overall Survival With Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin As Adjuvant Treatment in Stage II or III Colon Cancer in the MOSAIC Trial. J Clin Oncol 2009; 27: Haller,D, Tabernero,J, Maroun,J et al First efficacy findings from a randomized phase III trial of capecitabine + oxaliplatin vs bolus 5-FU/LV for stage III colon cancer (NO16968/XELOXA study). ECCO Abstr 5LBA 9. Kuebler JP, Wieand HS, O'Connell MJ et al. Oxaliplatin Combined With Weekly Bolus Fluorouracil and Leucovorin As Surgical Adjuvant Chemotherapy for Stage II and III Colon Cancer: Results From NSABP C-07. J Clin Oncol 2007; 25: Van Cutsem E, Labianca R, Bodoky G et al. Randomized Phase III Trial Comparing Biweekly Infusional Fluorouracil/Leucovorin Alone or With Irinotecan in the Adjuvant Treatment of Stage III Colon Cancer: PETACC-3. J Clin Oncol 2009; 27:

15 11. Ychou M, Raoul JL, Douillard JY et al. A phase III randomised trial of LV5FU2 + irinotecan versus LV5FU2 alone in adjuvant high-risk colon cancer (FNCLCC Accord02/FFCD9802). Ann Oncol 2009; 20: Saltz LB, Niedzwiecki D, Hollis D et al. Irinotecan Fluorouracil Plus Leucovorin Is Not Superior to Fluorouracil Plus Leucovorin Alone As Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer: Results of CALGB J Clin Oncol 2007; 25: de Gramont A, de Gramont A, Chibaudel B et al. From Chemotherapy to Targeted Therapy in Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer. Seminars in Oncology 2011; 38: Camma C, Giunta M, Fiorica F et al. Preoperative Radiotherapy for Resectable Rectal Cancer: A Meta-analysis. JAMA 2000; 284: Bosset JF, Collette L, Calais G et al. Chemotherapy with Preoperative Radiotherapy in Rectal Cancer. N Engl J Med 2006; 355: Gerard JP, Conroy T, Bonnetain F et al. Preoperative Radiotherapy With or Without Concurrent Fluorouracil and Leucovorin in T3-4 Rectal Cancers: Results of FFCD J Clin Oncol 2006; 24: Gerard JP, Azria D, Gourgou-Bourgade S et al. Comparison of Two Neoadjuvant Chemoradiotherapy Regimens for Locally Advanced Rectal Cancer: Results of the Phase III Trial ACCORD 12/0405-Prodige 2. J Clin Oncol 2010; 28: Aschele,C, Pinto,C, Cordio,S et al Preoperative fluorouracil (FU)-based chemoradiation with or without weekly oxaliplatin in locally advanced rectal cancer: Pathologic response analysis of the Studio Terapia Adiuvante Retto (STAR)-01 randomized phase III trial.cra Kapiteijn E, Marijnen CAM, Nagtegaal ID et al. Preoperative Radiotherapy Combined with Total Mesorectal Excision for Resectable Rectal Cancer. N Engl J Med 2001; 345: Sebag-Montefiore D, Stephens RJ, Steele R et al. Preoperative radiotherapy versus selective postoperative chemoradiotherapy in patients with rectal cancer (MRC CR07 and NCIC-CTG C016): a multicentre, randomised trial. Lancet 2009; 373: Koopman M, Antonini NF, Douma J et al. Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial. The Lancet 2007; 370:

16 22. Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA et al. Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2004; 350: Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF et al. A Randomized Controlled Trial of Fluorouracil Plus Leucovorin, Irinotecan, and Oxaliplatin Combinations in Patients With Previously Untreated Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2004; 22: Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E et al. Bevacizumab in Combination With Oxaliplatin-Based Chemotherapy As First-Line Therapy in Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Phase III Study. J Clin Oncol 2008; 26: Tabernero,J, Van Cutsem,E, Lakomy,R Results from VELOUR, a phase 3 study of aflibercept versus placebo in combination with FOLFIRI for the treatment of patients with previously treated metastatic colorectal cancer European Multidisciplinary Congress. Abstr 6LBA 27. Pfeiffer P, Nielsen D, Bjerregaard J et al. Biweekly cetuximab and irinotecan as third-line therapy in patients with advanced colorectal cancer after failure to irinotecan, oxaliplatin and 5-fluorouracil. Ann Oncol 2008; 19: Pfeiffer P, Nielsen D, Yilmaz M et al. Cetuximab and irinotecan as third line therapy in patients with advanced colorectal cancer after failure of irinotecan, oxaliplatin and 5-fluorouracil. Acta Oncol 2007; 46: Nielsen DL, Pfeiffer P, Jensen BV. Six cases of treatment with panitumumab in patients with severe hypersensitivity reactions to cetuximab. Ann Oncol 2009; 20: Van Cutsem E, Kohne CH, Láng I et al. Cetuximab Plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin As First-Line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer: Updated Analysis of Overall Survival According to Tumor KRAS and BRAF Mutation Status. J Clin Oncol 2011; 29: Maughan TS, Adams RA, Smith CG et al. Addition of cetuximab to oxaliplatin-based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet 2011; 377:

17 32. Tveit KM, Guren T, Glimelius B et al. Phase III Trial of Cetuximab with Continuos or Intermittent Fluorouracil, Leucovorin and Oxaliplatin (Nordic FLOX) versus FLOX alone in First-line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: The NORDIC-VII Study. J Clin Oncol 2012; In press. 33. Saltz LB, Lenz HJ, Kindler HL et al. Randomized Phase II Trial of Cetuximab, Bevacizumab, and Irinotecan Compared With Cetuximab and Bevacizumab Alone in Irinotecan-Refractory Colorectal Cancer: The BOND-2 Study. J Clin Oncol 2007; 25: Hecht JR, Mitchell E, Chidiac T et al. A Randomized Phase IIIB Trial of Chemotherapy, Bevacizumab, and Panitumumab Compared With Chemotherapy and Bevacizumab Alone for Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2009; 27: Tol J, Koopman M, Cats A et al. Chemotherapy, Bevacizumab, and Cetuximab in Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med 2009; 360: De Roock W, Jonker DJ, Di Nicolantonio F et al. Association of KRAS p.g13d Mutation With Outcome in Patients With Chemotherapy-Refractory Metastatic Colorectal Cancer Treated With Cetuximab. JAMA 2010; 304: Kuboki,Y, Yoshino,T, Yamazaki,K et al A Multicenter, Randomized, Double-blind, Phase II Study of TAS-102 (A) Plus Best Supportive Care (BSC) Versus Placebo (P) Plus BSC in Patients (pts) With Chemotherapy-refractory Metastatic Colorectal Cancer (mcrc). The 2011 European multidisciplinary Cancer Congress. Abstr Grothey,A, Sobrero,A, Siena,S et al Results of a phase III randomized, double-blind, placebocontrolled, multicenter trial (CORRECT) of regorafenib plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mcrc) who have progressed after standard therapies. ASCO GI abstr LBA Larsen FO, Boisen MKl, Fromm AL et al. Capecitabine and bevacizumab in heavily pre-treated patients with advanced colorectal cancer. Acta Oncol 2011; 51: Larsen FO, Pfeiffer P, Nielsen D et al. Bevacizumab in combination with cetuximab and irinotecan after failure of cetuximab and irinotecan in patients with metastatic colorectal cancer. Acta Oncol 2011; 50: Qvortrup C, Jensen BV, Jorgensen TL et al. Addition of sunitinib to cetuximab and irinotecan in patients with heavily pre-treated advanced colorectal cancer. Acta Oncol 2010; 49:

18 42. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: Sorbye H, Mauer M, Gruenberger T et al. Predictive Factors for the Benefit of Perioperative FOLFOX for Resectable Liver Metastasis in Colorectal Cancer Patients (EORTC Intergroup Trial 40983). Ann Surg Mitry E, Fields ALA, Bleiberg H et al. Adjuvant Chemotherapy After Potentially Curative Resection of Metastases From Colorectal Cancer: A Pooled Analysis of Two Randomized Trials. J Clin Oncol 2008; 26: Adam R, Avisar E, Ariche A et al. Five-year survival following hepatic resection after neoadjuvant therapy for nonresectable colorectal. Ann Surg Oncol 2001; 8: Folprecht G, Grothey A, Alberts S et al. Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: correlation between tumour response and resection rates. Ann Oncol 2005; 16: Falcone A, Ricci S, Brunetti I et al. Phase III Trial of Infusional Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Irinotecan (FOLFOXIRI) Compared With Infusional Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan (FOLFIRI) As First-Line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer: The Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007; 25: Wong SL, Mangu PB, Choti MA et al. American Society of Clinical Oncology 2009 Clinical Evidence Review on Radiofrequency Ablation of Hepatic Metastases From Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2010; 28: Pfeiffer P, Rasmussen F. A Multidisciplinary Approach to the Treatment of Colorectal Liver Metastases Is Mandatory. Acta Radiologica 2009; 50: Tournigand C, Cervantes A, Figer A et al. OPTIMOX1: A Randomized Study of FOLFOX4 or FOLFOX7 With Oxaliplatin in a Stop-and-Go Fashion in Advanced Colorectal Cancer--A GERCOR Study. J Clin Oncol 2006; 24: Chibaudel B, Maindrault-Goebel F, Lledo G et al. Can Chemotherapy Be Discontinued in Unresectable Metastatic Colorectal Cancer? The GERCOR OPTIMOX2 Study. J Clin Oncol 2009; 27:

19 52. Perez-Staub,N, Chibaudel,B, Figer,A et al Who can benefit from chemotherapy holidays after first-line therapy for advanced colorectal cancer? A GERCOR study.abstr Wasan,H, Adams,RA, Wilson,RH et al Intermittent Chemotherapy (CT) Plus Continuous or Intermittent Cetuximab (C) in the First-line Treatment of Advanced Colorectal Cancer (acrc) - Results of the Two-arm Phase II Randomised MRC COIN-B Trial. The 2011 European multidisciplinary Cancer Congress. Abstr