BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME

2 NovoSeven 1. Produktets navn NovoSeven 2. Kvalitativ komposition Rekombinant Koagulationsfaktor VIIa (rfviia). Humant FVII er blevet klonet og udtrykt i Baby Hamster Nyre Celler (BHK celler). rfvii udskilles fra BHK cellerne og aktiveres i løbet af oprensningsprocessen. NovoSeven Rekombinant Koagulationsfaktor VIIa er strukturelt meget lig plasmaudvundet aktiveret faktor VII (humant). Foreslået INN: eptacog alfa (aktiveret). Opløsningsmiddel: Vand til injektionsvæsker. Ph.Eur. Kvantitativ komposition Rekombinant Koagulationsfaktor VIIa (rfviia) 60 KIE/hætteglas (svarer til 1,2 mg/hætteglas). Vand til injektion. Ph.Eur. 2,2 ml. Bemærk, at de ovennævnte enheder er internationale enheder, målt med den første internationale standard for FVIIa 89/688 som reference. Derfor må disse enheder ikke forveksles med enheder for andre koagulationsfaktorer indeholdende FVII. 1 KIE svarer til 1000 IE (internationale enheder). Efter rekonstitution med den angivne mængde opløsningsmiddel indeholder hvert hætteglas 30 KIE/ml (0,6 mg/ml). 3. Lægemiddelform Rekombinant Koagulationsfaktor VIIa leveres som injektionssubstans. Efter rekonstitution med det leverede opløsningsmiddel (vand til injektion Ph.Eur. 2,2 ml) gives NovoSeven intravenøst i form af en bolus injektion. 4. Kliniske oplysninger 4.1 Terapeutiske indikationer Alvorlige blødningsepisoder og kirurgi hos patienter med inhibitorer overfor koagulationsfaktorer (FVIII eller FIX).

3 4.2 Dosering og administration Dosering Dosis: Dosisinterval: Alvorlige blødningsepisoder og kirurgi Fra 3-6 KIE ( µg) per kg legemsvægt per dosis givet som intravenøs bolus injektion. Indgiftstiden er 2-5 min. Initialt 2-3 timer, og derefter 4-12 timer. Behandling af alvorlige blødningsepisoder Dosis varierer afhængig af blødningstype og sværhedsgrad. Som hovedregel anbefales en dosering på 4,5 KIE (90 µg) per kg legemsvægt. Dosisfrekvensen bør initialt være hver anden time indtil klinisk effekt er observeret. Såfremt fortsat terapi er påkrævet, kan doseringsintervallet øges til 3 timer de første 1-2 dage. Herefter kan doseringsintervallet øges successivt til hver 4, 6, 8 eller 12 time i den behandlingsperiode, der skønnes indiceret. En større blødning behandles i 2-3 uger, men kan forlænges herudover, såfremt det er klinisk ønskeligt. Kirurgi Den første dosis på 4,5 KIE (90 µg) per kg legemsvægt skal gives umiddelbart før operationen. Doseringen skal gentages efter 2 timer og derefter med 2-3 timers intervaller de første timer afhængig af operationen og patientens kliniske status. Ved større operationer skal doseringen fortsætte med 2-4 timers intervaller i 6-7 dage. Doseringsintervallet kan herefter øges til 6-8 timer i yderligere 2 uger. Patienter, der undergår større operationer, kan behandles op til 2-3 uger, indtil sårheling er opnået. Antifibrinolytika har vist sig at reducere blodtab i forbindelse med kirurgi hos patienter med hæmofili, specielt i områder med høj fibrinolytisk aktivitet som f.eks. mundhulen. Foreløbige undersøgelser indikerer, at samtidig anvendelse af antifibrinolytisk terapi ved såvel mindre som større operationer er klinisk sikkert. Hos patienter med Faktor IX inhibitorer eller erhvervede antistoffer mod FVIII er der kun erfaring med brug af NovoSeven ved mindre operationer. Andre blødningsepisoder I et studie, hvor led- og muskelblødninger blev undersøgt under anvendelse af doser på 35 og 70 µg/kg legemsvægt (1,75 og 3,5 KIE/kg legemsvægt), var der ingen klar forskel i effekt og sikkerhed mellem de 2 doser Administration Opløs præparatet som beskrevet under punkt 6.6, og giv det som intravenøs bolus injektion. NovoSeven bør ikke blandes med infusionsvæsker eller gives i drop.

4 4.3 Kontraindikationer Kendt overfølsomhed overfor mus, hamster eller bovint protein kan muligvis være en kontraindikation til anvendelse af NovoSeven. 4.4 Særlige advarsler og forholdsregler for anvendelse I patologiske tilstande, hvor vævsfaktor kan forventes i cirkulerende blod, er der en mulighed for trombose eller induktion af DIC i forbindelse med behandling med NovoSeven. Sådanne tilstande kan omfatte patienter med fremskreden arteriosclerose, multipletraumer, sepsis eller DIC. Da rfviia NovoSeven indeholder spormængder af museprotein IgG (max. 1,2 ng/mg rfviia), bovint IgG (max. 45 ng/mg rfviia), og hamster og andre bovine proteiner (max. 23 ng protein/mg rfviia), er der en teoretisk risiko for, at patienter, som behandles med NovoSeven udvikler overfølsomhed overfor disse proteiner. Kun behandlingscentre, som er specialiseret i behandling af patienter med inhibitorer over for koagulationsfaktor FVIII eller FIX, bør administrere dette produkt. 4.5 Interaktion med andre medikamenter og andre former for interaktion og koagulationsfaktorkon- Risikoen for potentiel interaktion imellem NovoSeven centrater kendes ikke. Samtidig brug af prothrombinkomplex koncentrater (aktiverede eller ej) bør undgås. Laboratorieundersøgelser Forholdet imellem protrombintiden (PT), aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) og niveauet af plasma FVII klot aktiviteten (FVII:C) er blevet undersøgt i et centralt laboratorium. Det terapeutiske område er ikke blevet identificeret for nogen af analyserne. FVII:C blev målt i et ét-trins koagulationssystem indeholdende FVII-deficient plasma (immundepleteret, Novo Nordisk A/S) og kaninhjerne tromboplastin (type C, Manchester Comparative Reagent Ltd., UK). Koagulationen blev sat igang ved tilsætning af tromboplastin og Ca ++. Poolet citratbehandlet plasma fra raske individer blev anvendt som kalibrator, og blev tilskrevet en arbitrær styrke på 1 E/ml. PT forkortes til 7 sekunder og synes at nå et plateau ved plasma FVII:C niveauer på ca. 5 E/ml. Præliminære data indikerer, at en klinisk bedring er forbundet med en forkortelse af PT med 3-4 sekunder fra baseline, og at denne forkortelse vedligeholdes under hele behandlingen med terapeutiske doser. PT kan ikke anvendes til differentiering af plasma FVII:C niveauer > 5 E/ml. PT analysen udføres i overensstemmelse med instruktionerne på materialet "IL TEST (TM) PT-Fibrinogen: Calcium thromboplastin for the simultaneous in vitro determination of Protrombin Time (PT) and Fibrinogen in plasma" fra Instrumentation Laboratory. CAVE: Penicilliner reducerer PT tiden.

5 Selvom dosering med NovoSeven reducerer APTT ses normalisering sædvanligvis ikke ved doseringer som har vist sig at resultere i kliniske forbedringer. Indtil videre viser forsøg, at en forkortelse på sekunder var forbundet med kliniske forbedringer. Det vides ikke hvorvidt APTT er nyttig i monitoreringen af behandlingen. APTT analysen udføres i overensstemmelse med instruktionen i materialet "IL TEST (TM) APTT-Micronized Silica: Cephalin with micronized silica for the in vitro determination of activated partial thromboplastin time (APTT) in plasma" fra Instrumentation Laboratory. I alle analyserne kan forskellige tromboplastiner give forskellige resultater. 4.6 Graviditet og amning Et reproduktionsstudie på dyr har vist, at intravenøs indgivelse af NovoSeven til hanog hunrotter i doser på op til 3,0 mg/kg legemsvægt/dag (150 KIE/kg legemsvægt/dag) ikke havde nogen indflydelse på parringsaktiviteten, fertiliteten eller afkommet. Det vides ikke, hvorvidt NovoSeven kan forårsage fosterskader, når det gives til gravide kvinder, eller om det influerer på forplantningsevnen. NovoSeven bør kun gives til gravide, hvis absolut påkrævet. Anvendelse under amning Det er ikke undersøgt, om NovoSeven udskilles i modermælken, så forsigtighed tilrådes. 4.7 Trafikfarlighed Ingen 4.8 Bivirkninger I løbet af de kliniske studier har der fra mere end 8000 injektioner været rapporteret 7 tilfælde af mindre bivirkninger relateret til huden (f.eks. rødme, kløe), og 19 systemiske bivirkninger (kvalme, feber, hovedpine, ildebefindende, diaphorese og ændringer i blodtrykket). Alvorlige bivirkninger, sandsynligvis relateret til behandlingen, er blevet rapporteret i 7 tilfælde (f.eks. nyresvigt, ataksi, cerebrovaskulær forstyrrelse, angina pectoris, atrial arytmi, cirkulatorisk shock). Én patient med FVII-mangel har udviklet antistoffer imod FVII efter behandling med NovoSeven. 4.9 Overdosis Der har ikke været trombotiske komplikationer i forbindelse med overdosis på mennesker, end ikke efter en fejlagtig dosering på 800 µg/kg legemsvægt (40 KIE/kg legemsvægt).

6 5. Farmakologiske egenskaber 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk gruppe: Koagulationsfaktorer, ATC kode B02B D05 NovoSeven indeholder aktiveret rekombinant koagulationsfaktor VII. FVIIa's virkningsmekanisme ved hæmostase, inkluderer en direkte aktivering af FX til FXa, som så initierer omdannelsen af protrombin til trombin, hvilket fører til dannelse af en hæmostatisk prop ved omdannelse af fibrinogen til fibrin. Endvidere aktiverer FVIIa FIX til FIXa. Hermed vil en farmakodynamisk effekt af FVIIa resultere i øget dannelse af FIXa, FXa samt trombin. Imidlertid stiger aktiviteten af FVIIa kraftigt når det danner kompleks med vævsfaktor/fosfolipid, som er lokalt til stede efter en skade på karvæggen. Derfor vil rfviia aktiviteten kun fremkalde lokal hæmostase. Systemisk aktivering af koagulationssystemet kan optræde hos patienter der lider af sygdomme, der prædisponerer for DIC. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Ved hjælp af et FVII klot assay blev de farmakokinetiske egenskaber undersøgt i 25 ikke-blødende og i 5 blødende studieepisoder. NovoSeven blev givet som en enkelt dosis på 17,5 µg (0,875 KIE), 35 µg (1,75 KIE) og 70 µg (3,5 KIE) per kilo legemsvægt. Enkelt-dosis farmakokinetik med NovoSeven, 17,5, 35 og 70 µg/kg (0,875, 1,75 and 3,5 KIE/kg), udviste lineære egenskaber. FVII klot-aktivitet målt i plasma udtaget inden og i løbet af en 24-timers periode efter NovoSeven injektion blev analyseret. I ikkeblødningssituationer var median fordelingsvolumen ved steady state og under elimination henholdsvis 106 og 122 ml/kg og i blødningsepisoder var tallene henholdsvis 107 og 121 ml/kg. Median clearance var 31,0 ml/time x kg i ikke-blødende situationer og 32,6 ml/time x kg i blødende situationer. Elimination blev også beskrevet ved middel opholdstiden og halveringstiden. I ikke-blødende episoder var gennemsnitsopholdstiden 3,44 timer og halveringstiden var 2,89 timer (median værdi). I blødende episoder synes elimineringstiden at være hurtigere, gennemsnits-opholdstiden var 2,97 timer og halveringstiden 2,30 timer (median værdi). Median in vivo plasma recovery var 45,6% i ikke-blødende episoder og 43,5% i blødende episoder. En betydelig lavere plasma recovery blev fundet i blødende episoder end ikke-blødende episoder, hvilket indikerer et forbrug af rfviia i forbindelse med vævsskader. 5.3 Prækliniske data Alle resultater i det prækliniske sikkerhedsprogram kunne relateres til den farmakologiske effekt af Rekombinant Koagulationsfaktor VIIa.

7 6. Farmaceutiske detaljer 6.1 Liste over hjælpestoffer Natriumchlorid Calciumchlorid dihydrat Glycylglycin Polysorbat 80 Mannitol Efter opblanding med det korrekte volumen opløsningsmiddel (vand til injektion, Ph.Eur.) indeholder hvert hætteglas NovoSeven 30 KIE/ml (0,6 mg/ml). Præparatet indeholder natriumchlorid 3 mg/ml, calciumchlorid dihydrat 1,5 mg/ml, glycylglycin 1,3 mg/ml, polysorbat 80 0,1 mg/ml og mannitol 30 mg/ml. 6.2 Uforligelighed NovoSeven må ikke blandes med infusionsvæsker eller gives i drop. 6.3 Opbevaringstid Produktets opbevaringstid, pakket med henblik på salg, er 2 år. Det opløste produkt skal injiceres inden for 3 timer. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares koldt ( C). Må ikke anvendes efter udløbsdatoen. Undgå frost for at hindre skader på hætteglasset med opløsningsmiddel. Undgå direkte sollys. 6.5 Pakningens type og indhold Hætteglas til NovoSeven Hætteglas type I, Ph. Eur., lukket med bromobutyl gummiprop, dækket med en aluminiumskapsel. Det lukkede hætteglas er udstyret med en snap-off hætte lavet af polypropylen som forsegling. Hætteglas til opløsningsmiddel Hætteglas type I, Ph.Eur., lukket med bromobutyl gummiskive med teflon, dækket med en aluminiumskapsel. Det lukkede hætteglas er udstyret med en snap-off hætte lavet af polypropylen som forsegling.

8 Sprøjte til genopløsning og administration Engangssprøjten er fremstillet af polypropylen og størrelsen er 3 ml. 6.6 Brugsanvisning Opblanding Anvend altid aseptisk teknik 1. NovoSeven (pulver) og vand til injektioner, Ph.Eur., (opløsningsmiddel) tempereres til stuetemperatur (men ikke over 37 C). 2. Fjern hætten fra hætteglassene med pulver og opløsningsvæske, så den midterste del af gummiproppen blotlægges. 3. Rens propperne med alkoholservietter og lad dem tørre inden brug. 4. Tryk i den ende af kanylepakningen, hvor kanylens spids er, for at få kanylen ud af pakken. Fjern det beskyttende dække fra kanylen og påsæt engangssprøjten, som ligger i pakken. 5. Træk stemplet tilbage, så der kommer luft ind i sprøjten. 6. Indstik nålen igennem midten af proppen i hætteglasset med opløsningsmiddel, og pres luft ind i glasset. Vend glasset på hovedet, hvorpå hele glassets indhold trækkes ind i sprøjten. 7. Injicer opløsningsmiddel fra sprøjten ind i hætteglasset med pulver igennem midten af proppen (hætteglasset med pulver indeholder ikke vakuum). 8. Ryst forsigtigt til alt materialet er opløst. Den vedlagte enganssprøjte bør anvendes til opløsning og administration af blandingen. NovoSeven er udelukkende beregnet til intravenøs bolus injektion og må ikke blandes med infusionsblandinger eller gives i drop. Injektion skal foregå snarest og senest 3 timer efter opløsning. Den vedlagte engangssprøjte er forligelig med det opløste præparat, men opløsningsmiddel og NovoSeven må ikke opbevares i plastiksprøjterne. Parenterale lægemidler skal kontrolleres visuelt for partikler og misfarvning, før administration, såfremt opløsningen og hætteglasset gør det muligt.

9 7. Navn og permanent adresse eller registreret forretningsadresse på indehaveren af markedsføringstilladelse. Markedsføringstilladelse: Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Danmark 8. Markedsføringstilladelsesnummer: 9. Dato for godkendelse/revision af produktresumé:

10 NovoSeven 1. Produktets navn NovoSeven 2. Kvalitativ komposition Rekombinant Koagulationsfaktor VIIa (rfviia). Humant FVII er blevet klonet og udtrykt i Baby Hamster Nyre Celler (BHK celler). rfvii udskilles fra BHK cellerne og aktiveres i løbet af oprensningsprocessen. NovoSeven Rekombinant Koagulationsfaktor VIIa er strukturelt meget lig plasmaudvundet aktiveret faktor VII (humant). Foreslået INN: eptacog alfa (aktiveret). Opløsningsmiddel: Vand til injektionsvæsker. Ph.Eur. Kvantitativ komposition Rekombinant Koagulationsfaktor VIIa 120 KIE/hætteglas (svarer til 2,4 mg/hætteglas). Vand til injektion. Ph.Eur. 4,3 ml. Bemærk, at de ovennævnte enheder er internationale enheder, målt med den første internationale standard for FVIIa 89/688 som reference. Derfor må disse enheder ikke forveksles med enheder for andre koagulationsfaktorer indeholdende FVII. 1 KIE svarer til 1000 IE (internationale enheder). Efter rekonstitution med den angivne mængde opløsningsmiddel indeholder hvert hætteglas 30 KIE/ml (0,6 mg/ml). 3. Lægemiddelform Rekombinant Koagulationsfaktor VIIa leveres som injektionssubstans. Efter rekonstitution med det leverede opløsningsmiddel (vand til injektion Ph.Eur. 4,3 ml) gives NovoSeven intravenøst i form af en bolus injektion. 4. Kliniske oplysninger 4.1 Terapeutiske indikationer Alvorlige blødningsepisoder og kirurgi hos patienter med inhibitorer overfor koagulationsfaktorer (FVIII eller FIX).

11 4.2 Dosering og administration Dosering Dosis: Dosisinterval: Alvorlige blødningsepisoder og kirurgi Fra 3-6 KIE ( µg) per kg legemsvægt per dosis givet som intravenøs bolus injektion. Indgiftstiden er 2-5 min. Initialt 2-3 timer, og derefter 4-12 timer. Behandling af alvorlige blødningsepisoder Dosis varierer afhængig af blødningstype og sværhedsgrad. Som hovedregel anbefales en dosering på 4,5 KIE (90 µg) per kg legemsvægt. Dosisfrekvensen bør initialt være hver anden time indtil klinisk effekt er observeret. Såfremt fortsat terapi er påkrævet, kan doseringsintervallet øges til 3 timer de første 1-2 dage. Herefter kan doseringsintervallet øges successivt til hver 4, 6, 8 eller 12 time i den behandlingsperiode, der skønnes indiceret. En større blødning behandles i 2-3 uger, men kan forlænges herudover, såfremt det er klinisk ønskeligt. Kirurgi Den første dosis på 4,5 KIE (90 µg) per kg legemsvægt skal gives umiddelbart før operationen. Doseringen skal gentages efter 2 timer og derefter med 2-3 timers intervaller de første timer afhængig af operationen og patientens kliniske status. Ved større operationer skal doseringen fortsætte med 2-4 timers intervaller i 6-7 dage. Doseringsintervallet kan herefter øges til 6-8 timer i yderligere 2 uger. Patienter, der undergår større operationer, kan behandles op til 2-3 uger, indtil sårheling er opnået. Antifibrinolytika har vist sig at reducere blodtab i forbindelse med kirurgi hos patienter med hæmofili, specielt i områder med høj fibrinolytisk aktivitet som f.eks. mundhulen. Foreløbige undersøgelser indikerer, at samtidig anvendelse af antifibrinolytisk terapi ved såvel mindre som større operationer er klinisk sikkert. Hos patienter med Faktor IX inhibitorer eller erhvervede antistoffer mod FVIII er der kun erfaring med brug af NovoSeven ved mindre operationer. Andre blødningsepisoder I et studie, hvor led- og muskelblødninger blev undersøgt under anvendelse af doser på 35 og 70 µg/kg legemsvægt (1,75 og 3,5 KIE/kg legemsvægt), var der ingen klar forskel i effekt og sikkerhed mellem de 2 doser Administration Opløs præparatet som beskrevet under punkt 6.6, og giv det som intravenøs bolus injektion. NovoSeven bør ikke blandes med infusionsvæsker eller gives i drop.

12 4.3 Kontraindikationer Kendt overfølsomhed overfor mus, hamster eller bovint protein kan muligvis være en kontraindikation til anvendelse af NovoSeven. 4.4 Særlige advarsler og forholdsregler for anvendelse I patologiske tilstande, hvor vævsfaktor kan forventes i cirkulerende blod, er der en mulighed for trombose eller induktion af DIC i forbindelse med behandling med NovoSeven. Sådanne tilstande kan omfatte patienter med fremskreden arteriosclerose, multipletraumer, sepsis eller DIC. Da rfviia NovoSeven indeholder spormængder af museprotein IgG (max. 1,2 ng/mg rfviia), bovint IgG (max. 45 ng/mg rfviia), og hamster og andre bovine proteiner (max. 23 ng protein/mg rfviia), er der en teoretisk risiko for, at patienter, som behandles med NovoSeven udvikler overfølsomhed overfor disse proteiner. Kun behandlingscentre, som er specialiseret i behandling af patienter med inhibitorer over for koagulationsfaktor FVIII eller FIX, bør administrere dette produkt. 4.5 Interaktion med andre medikamenter og andre former for interaktion og koagulationsfaktorkon- Risikoen for potentiel interaktion imellem NovoSeven centrater kendes ikke. Samtidig brug af prothrombinkomplex koncentrater (aktiverede eller ej) bør undgås. Laboratorieundersøgelser Forholdet imellem protrombintiden (PT), aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) og niveauet af plasma FVII klot aktiviteten (FVII:C) er blevet undersøgt i et centralt laboratorium. Det terapeutiske område er ikke blevet identificeret for nogen af analyserne. FVII:C blev målt i et ét-trins koagulationssystem indeholdende FVII-deficient plasma (immundepleteret, Novo Nordisk A/S) og kaninhjerne tromboplastin (type C, Manchester Comparative Reagent Ltd., UK). Koagulationen blev sat igang ved tilsætning af tromboplastin og Ca ++. Poolet citratbehandlet plasma fra raske individer blev anvendt som kalibrator, og blev tilskrevet en arbitrær styrke på 1 E/ml. PT forkortes til 7 sekunder og synes at nå et plateau ved plasma FVII:C niveauer på ca. 5 E/ml. Præliminære data indikerer, at en klinisk bedring er forbundet med en forkortelse af PT med 3-4 sekunder fra baseline, og at denne forkortelse vedligeholdes under hele behandlingen med terapeutiske doser. PT kan ikke anvendes til differentiering af plasma FVII:C niveauer > 5 E/ml. PT analysen udføres i overensstemmelse med instruktionerne på materialet "IL TEST (TM) PT-Fibrinogen: Calcium thromboplastin for the simultaneous in vitro determination of Protrombin Time (PT) and Fibrinogen in plasma" fra Instrumentation Laboratory. CAVE: Penicilliner reducerer PT tiden.

13 Selvom dosering med NovoSeven reducerer APTT ses normalisering sædvanligvis ikke ved doseringer som har vist sig at resultere i kliniske forbedringer. Indtil videre viser forsøg, at en forkortelse på sekunder var forbundet med kliniske forbedringer. Det vides ikke hvorvidt APTT er nyttig i monitoreringen af behandlingen. APTT analysen udføres i overensstemmelse med instruktionen i materialet "IL TEST (TM) APTT-Micronized Silica: Cephalin with micronized silica for the in vitro determination of activated partial thromboplastin time (APTT) in plasma" fra Instrumentation Laboratory. I alle analyserne kan forskellige tromboplastiner give forskellige resultater. 4.6 Graviditet og amning Et reproduktionsstudie på dyr har vist, at intravenøs indgivelse af NovoSeven til hanog hunrotter i doser på op til 3,0 mg/kg legemsvægt/dag (150 KIE/kg legemsvægt/dag) ikke havde nogen indflydelse på parringsaktiviteten, fertiliteten eller afkommet. Det vides ikke, hvorvidt NovoSeven kan forårsage fosterskader, når det gives til gravide kvinder, eller om det influerer på forplantningsevnen. NovoSeven bør kun gives til gravide, hvis absolut påkrævet.anvendelse under amning Det er ikke undersøgt, om NovoSeven udskilles i modermælken, så forsigtighed tilrådes. 4.7 Trafikfarlighed Ingen 4.8 Bivirkninger I løbet af de kliniske studier har der fra mere end 8000 injektioner været rapporteret 7 tilfælde af mindre bivirkninger relateret til huden (f.eks. rødme, kløe), og 19 systemiske bivirkninger (kvalme, feber, hovedpine, ildebefindende, diaphorese og ændringer i blodtrykket). Alvorlige bivirkninger, sandsynligvis relateret til behandlingen, er blevet rapporteret i 7 tilfælde (f.eks. nyresvigt, ataksi, cerebrovaskulær forstyrrelse, angina pectoris, atrial arytmi, cirkulatorisk shock). Én patient med FVII-mangel har udviklet antistoffer imod FVII efter behandling med NovoSeven. 4.9 Overdosis Der har ikke været trombotiske komplikationer i forbindelse med overdosis på mennesker, end ikke efter en fejlagtig dosering på 800 µg/kg legemsvægt (40 KIE/kg legemsvægt).

14 5. Farmakologiske egenskaber 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk gruppe: Koagulationsfaktorer, ATC kode B02B D05 NovoSeven indeholder aktiveret rekombinant koagulationsfaktor VII. FVIIa's virkningsmekanisme ved hæmostase, inkluderer en direkte aktivering af FX til FXa, som så initierer omdannelsen af protrombin til trombin, hvilket fører til dannelse af en hæmostatisk prop ved omdannelse af fibrinogen til fibrin. Endvidere aktiverer FVIIa FIX til FIXa. Hermed vil en farmakodynamisk effekt af FVIIa resultere i øget dannelse af FIXa, FXa samt trombin. Imidlertid stiger aktiviteten af FVIIa kraftigt når det danner kompleks med vævsfaktor/fosfolipid, som er lokalt til stede efter en skade på karvæggen. Derfor vil rfviia aktiviteten kun fremkalde lokal hæmostase. Systemisk aktivering af koagulationssystemet kan optræde hos patienter der lider af sygdomme, der prædisponerer for DIC. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Ved hjælp af et FVII klot assay blev de farmakokinetiske egenskaber undersøgt i 25 ikke-blødende og i 5 blødende studieepisoder. NovoSeven blev givet som en enkelt dosis på 17,5 µg (0,875 KIE), 35 µg (1,75 KIE) og 70 µg (3,5 KIE) per kilo legemsvægt. Enkelt-dosis farmakokinetik med NovoSeven, 17,5, 35 og 70 µg/kg (0,875, 1,75 and 3,5 KIE/kg), udviste lineære egenskaber. FVII klot-aktivitet målt i plasma udtaget inden og i løbet af en 24-timers periode efter NovoSeven injektion blev analyseret. I ikkeblødningssituationer var median fordelingsvolumen ved steady state og under elimination henholdsvis 106 og 122 ml/kg og i blødningsepisoder var tallene henholdsvis 107 og 121 ml/kg. Median clearance var 31,0 ml/time x kg i ikke-blødende situationer og 32,6 ml/time x kg i blødende situationer. Elimination blev også beskrevet ved middel opholdstiden og halveringstiden. I ikke-blødende episoder var gennemsnitsopholdstiden 3,44 timer og halveringstiden var 2,89 timer (median værdi). I blødende episoder synes elimineringstiden at være hurtigere, gennemsnits-opholdstiden var 2,97 timer og halveringstiden 2,30 timer (median værdi). Median in vivo plasma recovery var 45,6% i ikke-blødende episoder og 43,5% i blødende episoder. En betydelig lavere plasma recovery blev fundet i blødende episoder end ikke-blødende episoder, hvilket indikerer et forbrug af rfviia i forbindelse med vævsskader. 5.3 Prækliniske data Alle resultater i det prækliniske sikkerhedsprogram kunne relateres til den farmakologiske effekt af Rekombinant Koagulationsfaktor VIIa.

15 6. Farmaceutiske detaljer 6.1 Liste over hjælpestoffer Natriumchlorid Calciumchlorid dihydrat Glycylglycin Polysorbat 80 Mannitol Efter opblanding med det korrekte volumen opløsningsmiddel (vand til injektion, Ph.Eur.) indeholder hvert hætteglas NovoSeven 30 KIE/ml (0,6 mg/ml). Præparatet indeholder natriumchlorid 3 mg/ml, calciumchlorid dihydrat 1,5 mg/ml, glycylglycin 1,3 mg/ml, polysorbat 80 0,1 mg/ml og mannitol 30 mg/ml. 6.2 Uforligelighed NovoSeven må ikke blandes med infusionsvæsker eller gives i drop. 6.3 Opbevaringstid Produktets opbevaringstid, pakket med henblik på salg, er 2 år. Det opløste produkt skal injiceres inden for 3 timer. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares koldt ( C). Må ikke anvendes efter udløbsdatoen. Undgå frost for at hindre skader på hætteglasset med opløsningsmiddel. Undgå direkte sollys. 6.5 Pakningens type og indhold Hætteglas til NovoSeven Hætteglas type I, Ph. Eur., lukket med bromobutyl gummiprop, dækket med en aluminiumskapsel. Det lukkede hætteglas er udstyret med en snap-off hætte lavet af polypropylen som forsegling. Hætteglas til opløsningsmiddel Hætteglas type I, Ph.Eur., lukket med bromobutyl gummiskive med teflon, dækket med en aluminiumskapsel. Det lukkede hætteglas er udstyret med en snap-off hætte lavet af polypropylen som forsegling.

16 Sprøjte til genopløsning og administration Engangssprøjten er fremstillet af polypropylen og størrelsen er 6 ml. 6.6 Brugsanvisning Opblanding Anvend altid aseptisk teknik 1. NovoSeven (pulver) og vand til injektioner, Ph.Eur., (opløsningsmiddel) tempereres til stuetemperatur (men ikke over 37 C). 2. Fjern hætten fra hætteglassene med pulver og opløsningsvæske, så den midterste del af gummiproppen blotlægges. 3. Rens propperne med alkoholservietter og lad dem tørre inden brug. 4. Tryk i den ende af kanylepakningen, hvor kanylens spids er, for at få kanylen ud af pakken. Fjern det beskyttende dække fra kanylen og påsæt engangssprøjten, som ligger i pakken. 5. Træk stemplet tilbage, så der kommer luft ind i sprøjten. 6. Indstik nålen igennem midten af proppen i hætteglasset med opløsningsmiddel, og pres luft ind i glasset. Vend glasset på hovedet, hvorpå hele glassets indhold trækkes ind i sprøjten. 7. Injicer opløsningsmiddel fra sprøjten ind i hætteglasset med pulver igennem midten af proppen (hætteglasset med pulver indeholder ikke vakuum). 8. Ryst forsigtigt til alt materialet er opløst. Den vedlagte enganssprøjte bør anvendes til opløsning og administration af blandingen. NovoSeven er udelukkende beregnet til intravenøs bolus injektion og må ikke blandes med infusionsblandinger eller gives i drop. Injektion skal foregå snarest og senest 3 timer efter opløsning. Den vedlagte engangssprøjte er forligelig med det opløste præparat, men opløsningsmiddel og NovoSeven må ikke opbevares i plastiksprøjterne. Parenterale lægemidler skal kontrolleres visuelt for partikler og misfarvning, før administration, såfremt opløsningen og hætteglasset gør det muligt.

17 7. Navn og permanent adresse eller registreret forretningsadresse på indehaveren af markedsføringstilladelse. Markedsføringstilladelse: Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Danmark 8. Markedsføringstilladelsesnummer: 9. Dato for godkendelse/revision af produktresumé:

18 NovoSeven 1. Produktets navn NovoSeven 2. Kvalitativ komposition Rekombinant Koagulationsfaktor VIIa (rfviia). Humant FVII er blevet klonet og udtrykt i Baby Hamster Nyre Celler (BHK celler). rfvii udskilles fra BHK cellerne og aktiveres i løbet af oprensningsprocessen. NovoSeven Rekombinant Koagulationsfaktor VIIa er strukturelt meget lig plasmaudvundet aktiveret faktor VII (humant). Foreslået INN: eptacog alfa (aktiveret). Opløsningsmiddel: Vand til injektionsvæsker. Ph.Eur. Kvantitativ komposition Rekombinant Koagulationsfaktor VIIa 240 KIE/hætteglas (svarer til 4,8 mg/hætteglas). Vand til injektion. Ph.Eur. 8,5 ml. Bemærk, at de ovennævnte enheder er internationale enheder, målt med den første internationale standard for FVIIa 89/688 som reference. Derfor må disse enheder ikke forveksles med enheder for andre koagulationsfaktorer indeholdende FVII. 1 KIE svarer til 1000 IE (internationale enheder). Efter rekonstitution med den angivne mængde opløsningsmiddel indeholder hvert hætteglas 30 KIE/ml (0,6 mg/ml). 3. Lægemiddelform Rekombinant Koagulationsfaktor VIIa leveres som injektionssubstans. Efter rekonstitution med det leverede opløsningsmiddel (vand til injektion Ph.Eur. 8,5 ml) gives NovoSeven intravenøst i form af en bolus injektion. 4. Kliniske oplysninger 4.1 Terapeutiske indikationer Alvorlige blødningsepisoder og kirurgi hos patienter med inhibitorer overfor koagulationsfaktorer (FVIII eller FIX).

19 4.2 Dosering og administration Dosering Dosis: Dosisinterval: Alvorlige blødningsepisoder og kirurgi Fra 3-6 KIE ( µg) per kg legemsvægt per dosis givet som intravenøs bolus injektion. Indgiftstiden er 2-5 min. Initialt 2-3 timer, og derefter 4-12 timer. Behandling af alvorlige blødningsepisoder Dosis varierer afhængig af blødningstype og sværhedsgrad. Som hovedregel anbefales en dosering på 4,5 KIE (90 µg) per kg legemsvægt. Dosisfrekvensen bør initialt være hver anden time indtil klinisk effekt er observeret. Såfremt fortsat terapi er påkrævet, kan doseringsintervallet øges til 3 timer de første 1-2 dage. Herefter kan doseringsintervallet øges successivt til hver 4, 6, 8 eller 12 time i den behandlingsperiode, der skønnes indiceret. En større blødning behandles i 2-3 uger, men kan forlænges herudover, såfremt det er klinisk ønskeligt. Kirurgi Den første dosis på 4,5 KIE (90 µg) per kg legemsvægt skal gives umiddelbart før operationen. Doseringen skal gentages efter 2 timer og derefter med 2-3 timers intervaller de første timer afhængig af operationen og patientens kliniske status. Ved større operationer skal doseringen fortsætte med 2-4 timers intervaller i 6-7 dage. Doseringsintervallet kan herefter øges til 6-8 timer i yderligere 2 uger. Patienter, der undergår større operationer, kan behandles op til 2-3 uger, indtil sårheling er opnået. Antifibrinolytika har vist sig at reducere blodtab i forbindelse med kirurgi hos patienter med hæmofili, specielt i områder med høj fibrinolytisk aktivitet som f.eks. mundhulen. Foreløbige undersøgelser indikerer, at samtidig anvendelse af antifibrinolytisk terapi ved såvel mindre som større operationer er klinisk sikkert. Hos patienter med Faktor IX inhibitorer eller erhvervede antistoffer mod FVIII er der kun erfaring med brug af NovoSeven ved mindre operationer. Andre blødningsepisoder I et studie, hvor led- og muskelblødninger blev undersøgt under anvendelse af doser på 35 og 70 µg/kg legemsvægt (1,75 og 3,5 KIE/kg legemsvægt), var der ingen klar forskel i effekt og sikkerhed mellem de 2 doser Administration Opløs præparatet som beskrevet under punkt 6.6, og giv det som intravenøs bolus injektion. NovoSeven bør ikke blandes med infusionsvæsker eller gives i drop.

20 4.3 Kontraindikationer Kendt overfølsomhed overfor mus, hamster eller bovint protein kan muligvis være en kontraindikation til anvendelse af NovoSeven. 4.4 Særlige advarsler og forholdsregler for anvendelse I patologiske tilstande, hvor vævsfaktor kan forventes i cirkulerende blod, er der en mulighed for trombose eller induktion af DIC i forbindelse med behandling med NovoSeven. Sådanne tilstande kan omfatte patienter med fremskreden arteriosclerose, multipletraumer, sepsis eller DIC. Da rfviia NovoSeven indeholder spormængder af museprotein IgG (max. 1,2 ng/mg rfviia), bovint IgG (max. 45 ng/mg rfviia), og hamster og andre bovine proteiner (max. 23 ng protein/mg rfviia), er der en teoretisk risiko for, at patienter, som behandles med NovoSeven udvikler overfølsomhed overfor disse proteiner. Kun behandlingscentre, som er specialiseret i behandling af patienter med inhibitorer over for koagulationsfaktor FVIII eller FIX, bør administrere dette produkt. 4.5 Interaktion med andre medikamenter og andre former for interaktion og koagulationsfaktorkon- Risikoen for potentiel interaktion imellem NovoSeven centrater kendes ikke. Samtidig brug af prothrombinkomplex koncentrater (aktiverede eller ej) bør undgås. Laboratorieundersøgelser Forholdet imellem protrombintiden (PT), aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) og niveauet af plasma FVII klot aktiviteten (FVII:C) er blevet undersøgt i et centralt laboratorium. Det terapeutiske område er ikke blevet identificeret for nogen af analyserne. FVII:C blev målt i et ét-trins koagulationssystem indeholdende FVII-deficient plasma (immundepleteret, Novo Nordisk A/S) og kaninhjerne tromboplastin (type C, Manchester Comparative Reagent Ltd., UK). Koagulationen blev sat igang ved tilsætning af tromboplastin og Ca ++. Poolet citratbehandlet plasma fra raske individer blev anvendt som kalibrator, og blev tilskrevet en arbitrær styrke på 1 E/ml. PT forkortes til 7 sekunder og synes at nå et plateau ved plasma FVII:C niveauer på ca. 5 E/ml. Præliminære data indikerer, at en klinisk bedring er forbundet med en forkortelse af PT med 3-4 sekunder fra baseline, og at denne forkortelse vedligeholdes under hele behandlingen med terapeutiske doser. PT kan ikke anvendes til differentiering af plasma FVII:C niveauer > 5 E/ml. PT analysen udføres i overensstemmelse med instruktionerne på materialet "IL TEST (TM) PT-Fibrinogen: Calcium thromboplastin for the simultaneous in vitro determination of Protrombin Time (PT) and Fibrinogen in plasma" fra Instrumentation Laboratory. CAVE: Penicilliner reducerer PT tiden.

21 Selvom dosering med NovoSeven reducerer APTT ses normalisering sædvanligvis ikke ved doseringer som har vist sig at resultere i kliniske forbedringer. Indtil videre viser forsøg, at en forkortelse på sekunder var forbundet med kliniske forbedringer. Det vides ikke hvorvidt APTT er nyttig i monitoreringen af behandlingen. APTT analysen udføres i overensstemmelse med instruktionen i materialet "IL TEST (TM) APTT-Micronized Silica: Cephalin with micronized silica for the in vitro determination of activated partial thromboplastin time (APTT) in plasma" fra Instrumentation Laboratory. I alle analyserne kan forskellige tromboplastiner give forskellige resultater. 4.6 Graviditet og amning Et reproduktionsstudie på dyr har vist, at intravenøs indgivelse af NovoSeven til hanog hunrotter i doser på op til 3,0 mg/kg legemsvægt/dag (150 KIE/kg legemsvægt/dag) ikke havde nogen indflydelse på parringsaktiviteten, fertiliteten eller afkommet. Det vides ikke, hvorvidt NovoSeven kan forårsage fosterskader, når det gives til gravide kvinder, eller om det influerer på forplantningsevnen. NovoSeven bør kun gives til gravide, hvis absolut påkrævet. Anvendelse under amning Det er ikke undersøgt, om NovoSeven udskilles i modermælken, så forsigtighed tilrådes. 4.7 Trafikfarlighed Ingen 4.8 Bivirkninger I løbet af de kliniske studier har der fra mere end 8000 injektioner været rapporteret 7 tilfælde af mindre bivirkninger relateret til huden (f.eks. rødme, kløe), og 19 systemiske bivirkninger (kvalme, feber, hovedpine, ildebefindende, diaphorese og ændringer i blodtrykket). Alvorlige bivirkninger, sandsynligvis relateret til behandlingen, er blevet rapporteret i 7 tilfælde (f.eks. nyresvigt, ataksi, cerebrovaskulær forstyrrelse, angina pectoris, atrial arytmi, cirkulatorisk shock). Én patient med FVII-mangel har udviklet antistoffer imod FVII efter behandling med NovoSeven. 4.9 Overdosis Der har ikke været trombotiske komplikationer i forbindelse med overdosis på mennesker, end ikke efter en fejlagtig dosering på 800 µg/kg legemsvægt (40 KIE/kg legemsvægt).

22 5. Farmakologiske egenskaber 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk gruppe: Koagulationsfaktorer, ATC kode B02B D05 NovoSeven indeholder aktiveret rekombinant koagulationsfaktor VII. FVIIa's virkningsmekanisme ved hæmostase, inkluderer en direkte aktivering af FX til FXa, som så initierer omdannelsen af protrombin til trombin, hvilket fører til dannelse af en hæmostatisk prop ved omdannelse af fibrinogen til fibrin. Endvidere aktiverer FVIIa FIX til FIXa. Hermed vil en farmakodynamisk effekt af FVIIa resultere i øget dannelse af FIXa, FXa samt trombin. Imidlertid stiger aktiviteten af FVIIa kraftigt når det danner kompleks med vævsfaktor/fosfolipid, som er lokalt til stede efter en skade på karvæggen. Derfor vil rfviia aktiviteten kun fremkalde lokal hæmostase. Systemisk aktivering af koagulationssystemet kan optræde hos patienter der lider af sygdomme, der prædisponerer for DIC. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Ved hjælp af et FVII klot assay blev de farmakokinetiske egenskaber undersøgt i 25 ikke-blødende og i 5 blødende studieepisoder. NovoSeven blev givet som en enkelt dosis på 17,5 µg (0,875 KIE), 35 µg (1,75 KIE) og 70 µg (3,5 KIE) per kilo legemsvægt. Enkelt-dosis farmakokinetik med NovoSeven, 17,5, 35 og 70 µg/kg (0,875, 1,75 and 3,5 KIE/kg), udviste lineære egenskaber. FVII klot-aktivitet målt i plasma udtaget inden og i løbet af en 24-timers periode efter NovoSeven injektion blev analyseret. I ikkeblødningssituationer var median fordelingsvolumen ved steady state og under elimination henholdsvis 106 og 122 ml/kg og i blødningsepisoder var tallene henholdsvis 107 og 121 ml/kg. Median clearance var 31,0 ml/time x kg i ikke-blødende situationer og 32,6 ml/time x kg i blødende situationer. Elimination blev også beskrevet ved middel opholdstiden og halveringstiden. I ikke-blødende episoder var gennemsnitsopholdstiden 3,44 timer og halveringstiden var 2,89 timer (median værdi). I blødende episoder synes elimineringstiden at være hurtigere, gennemsnits-opholdstiden var 2,97 timer og halveringstiden 2,30 timer (median værdi). Median in vivo plasma recovery var 45,6% i ikke-blødende episoder og 43,5% i blødende episoder. En betydelig lavere plasma recovery blev fundet i blødende episoder end ikke-blødende episoder, hvilket indikerer et forbrug af rfviia i forbindelse med vævsskader. 5.3 Prækliniske data Alle resultater i det prækliniske sikkerhedsprogram kunne relateres til den farmakologiske effekt af Rekombinant Koagulationsfaktor VIIa.

23 6. Farmaceutiske detaljer 6.1 Liste over hjælpestoffer Natriumchlorid Calciumchlorid dihydrat Glycylglycin Polysorbat 80 Mannitol Efter opblanding med det korrekte volumen opløsningsmiddel (vand til injektion, Ph.Eur.) indeholder hvert hætteglas NovoSeven 30 KIE/ml (0,6 mg/ml). Præparatet indeholder natriumchlorid 3 mg/ml, calciumchlorid dihydrat 1,5 mg/ml, glycylglycin 1,3 mg/ml, polysorbat 80 0,1 mg/ml og mannitol 30 mg/ml. 6.2 Uforligelighed NovoSeven må ikke blandes med infusionsvæsker eller gives i drop. 6.3 Opbevaringstid Produktets opbevaringstid, pakket med henblik på salg, er 2 år. Det opløste produkt skal injiceres inden for 3 timer. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares koldt ( C). Må ikke anvendes efter udløbsdatoen. Undgå frost for at hindre skader på hætteglasset med opløsningsmiddel. Undgå direkte sollys. 6.5 Pakningens type og indhold Hætteglas til NovoSeven Hætteglas type I, Ph. Eur., lukket med bromobutyl gummiprop, dækket med en aluminiumskapsel. Det lukkede hætteglas er udstyret med en snap-off hætte lavet af polypropylen som forsegling. Hætteglas til opløsningsmiddel Hætteglas type I, Ph.Eur., lukket med bromobutyl gummiskive med teflon, dækket med en aluminiumskapsel. Det lukkede hætteglas er udstyret med en snap-off hætte lavet af polypropylen som forsegling.

24 Sprøjte til genopløsning og administration Engangssprøjten er fremstillet af polypropylen og størrelsen er 12 ml. 6.6 Brugsanvisning Opblanding Anvend altid aseptisk teknik 1. NovoSeven (pulver) og vand til injektioner, Ph.Eur., (opløsningsmiddel) tempereres til stuetemperatur (men ikke over 37 C). 2. Fjern hætten fra hætteglassene med pulver og opløsningsvæske, så den midterste del af gummiproppen blotlægges. 3. Rens propperne med alkoholservietter og lad dem tørre inden brug. 4. Tryk i den ende af kanylepakningen, hvor kanylens spids er, for at få kanylen ud af pakken. Fjern det beskyttende dække fra kanylen og påsæt engangssprøjten, som ligger i pakken. 5. Træk stemplet tilbage, så der kommer luft ind i sprøjten. 6. Indstik nålen igennem midten af proppen i hætteglasset med opløsningsmiddel, og pres luft ind i glasset. Vend glasset på hovedet, hvorpå hele glassets indhold trækkes ind i sprøjten. 7. Injicer opløsningsmiddel fra sprøjten ind i hætteglasset med pulver igennem midten af proppen (hætteglasset med pulver indeholder ikke vakuum). 8. Ryst forsigtigt til alt materialet er opløst. Den vedlagte enganssprøjte bør anvendes til opløsning og administration af blandingen. NovoSeven er udelukkende beregnet til intravenøs bolus injektion og må ikke blandes med infusionsblandinger eller gives i drop. Injektion skal foregå snarest og senest 3 timer efter opløsning. Den vedlagte engangssprøjte er forligelig med det opløste præparat, men opløsningsmiddel og NovoSeven må ikke opbevares i plastiksprøjterne. Parenterale lægemidler skal kontrolleres visuelt for partikler og misfarvning, før administration, såfremt opløsningen og hætteglasset gør det muligt.

25 7. Navn og permanent adresse eller registreret forretningsadresse på indehaveren af markedsføringstilladelse. Markedsføringstilladelse: Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Danmark 8. Markedsføringstilladelsesnummer: 9. Dato for godkendelse/revision af produktresumé:

26 BILAG II VIRKSOMHEDSGODKENDELSER OG BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

27 A - INDEHAVER(E) AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE(R) (Artikel 16 i Rådets direktiv 75/319/EØF, som ændret) Fremstiller af det aktive stof: Novo-Nordisk A/S, Hallas Allé, DK-4400 Kalundborg, Danmark Fremstiller og opbevaring af det færdige lægemiddel: Novo Nordisk A/S, Hagedorsvej, DK 2820 Gentofte, Danmark Fremstiller, ansvarlig for frigivelse af partier i EU: Novo Nordisk A/S, Hagedorsvej, DK 2820 Gentofte, Danmark Fremstillertilladelse er udstedt til Novo Nordisk A/S Danmark på disse tre adresser af Sundhedsstyrelsen den 21. november B - BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER I FORBINDELSE MED UDLEVERING OG BRUG (Artikel 2 og 3 i direktiv 92/26/EØF og artikel 13, stk. 3 i Rådets forordning (EØF) 2309/93) Lægemiddel, der kun må udleveres én gang efter samme recept og begrænset.

28 C - SÆRLIGE FORPLIGTELSER, DER GÆLDER FOR INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Firmaet skal inden for de af Lægemiddelagenturet fastsatte tidsfrister give følgende oplysninger: 1. Del II C På basis af en gennemgang af batchanalyser skal bulkspecifikationerne baseret på +/- 3SD tages op til fornyet vurdering. Data skal fremlægges den 1. juli Potency/specifik aktivitet: Implementering af referensgrænser (95% konfidensinterval) gav forholdsvis konstante resultater for hver test, dvs. ca %. Der er dog endnu ikke fastsat klare grænseværdier for dette interval. Grænseværdierne skal fastsættes for at sikre at kun statistisk valide testresultater kan godkendes, dvs. referensgrænser for fejl (p=0,95) skal ligge inden for % af anslået potency. Oplysninger skal fremlægges den 1. juli En rapport om udvikling og implementering af RP-HPLC assay er under udarbejdelse. Data skal fremlægges den 1. juli De opdaterede bulkspecifikationer for BHK-DNA skal oplyses. Resultaterne af videreudvikling og valideringsundersøgelse af den nye test for residual DNA i bulkproduktet skal fremlægges den 1. juli ELISA - BHK-protein: resultaterne af valideringsundersøgelsen på antisera og BHKproteinstandarder skal fremlægges. Data skal fremlægges den 1. juli 1996 og derefter årligt Den 1. april 1996 skal resultaterne af eksperimentet udført med henblik på at påvise, hvilken virkning opbevaring har på høstparametrene, som er relaterede til proteolytisk nedbrydning af rfviia, skal fremlægges den 1. april Resultaterne af undersøgelsen om stabiliteten af udvidet fermentering skal fremlægges. Southern blotting gentagne eksperimenter på allerede isolerede sonder skal være indeholdt heri. Data skal fremlægges den 1. april Firmaet skal kunne give yderligere forsikring om råvarernes virusfri status ved at fremlægge yderligere oplysninger om de nyetablerede screeningassays for Newborn Calf Serum, herunder niveau for følsomhed og fremlæggelse af testresultaterne. Firmaet skal fremlægge disse resultater senest den 1. december Firmaet skal den 1. juli 1996 fremlægge en rapport om udviklingen og den mulige implementering af et viralt inaktiveringstrin for Newborn Calf Serum, f.eks. kortvarig varmebehandling, UV-behandling, osv I tilfælde af en ny uventet virus skal firmaet Øjeblikkeligt informere rapporteur herom inden videreudvikling og/eller frigivelse af produktet Firmaet skal løbende informere om resultaterne af den virale og mikrobielle monitorering af fermenteringsbatches. Data skal fremlægges den 1. juli 1996 og herefter årligt.

29 1.12. En plaquescreeningstest af TC-prøverne er efter alt at dømme tilstrækkelig til at kunne påvise Reovirus. Og det synes, som om testen også er følsom for påvisning af bovin enterovirus. Denne virus burde anvendes rutinemæssigt som positiv kontrol. Valideringsdata fremlagt den 1. juli Hvis et produktionsforløb er blevet kontamineret med virus, skal immunoaffinitetskolonnen kasseres og må ikke anvendes til rensning af de efterfølgende batches. Der bør installeres et system, som også tager højde for testresultaterne. Oversættelser af procedurerne fremlægges inden den 1. december ValideringsundersØgelserne viser, at rfviia recovery samt niveauet for urenheder er konsistente inden for visse specificerede referenceværdier, og at kritiske in-proces parametre (f.eks. kolonneladning i trin 3 og 4) ikke må overstige de maksimale tolerancegrænser, der er defineret i disse valideringsundersøgelser. Data skal fremlægges den 1. juli 1996 og herefter årligt Resultaterne af den undersøgelse, der har til formål at give et tydeligere billede af omfanget af gamma-carboxylation af Gla35 i relation til kultivationsbetingelserne, er under udarbejdelse. Oplysningerne fremlægges den 1. juli Del II C SprØjterne steriliseres som beskrevet i ansøgningen ved gammabestråling. Firmaet skal sammen med leverandøren sikre, at steriliseringsprocessen valideres ved såvel fysiske som biologiske indikatorer og forelægge valideringen. Oplysningerne skal fremlægges den 1. januar Del II E 3.1 På baggrund af batchanalyserne og data vedrørende stabilitet skal frigivelsesspecifikationer for det færdige produkt baseret på +/- 3 SD og specifikationer vedrørende holdbarhed (især: oxiderede former) tages op til fornyet vurdering. Oplysningerne skal fremlægges den 1. juli Del II F 4.1. Den foreslåede holdbarhed på 24 måneder ved 2-8 C er acceptabel. Resultaterne af de igangværende real-time stabilitetsundersøgelser af det færdige produkt er under udarbejdelse. Resultaterne af stabilitetsundersøgelserne af partierne på henholdsvis 2,4 mg og 4,8 mg, der produceres i Gentofte, skal indgå heri. Data skal fremlægges den 1. maj Rapporterne skal forelægges årligt herefter.

30 BILAG III MÆRKNING OG INDLÆGSSEDDEL

31 A - MÆRKNING

32 Carton - front: 60 KIE (1,2 mg) Vnr NovoSeven injektionssubstans eptacog alfa (aktiveret) Kun til enkeltdosis og i.v. injektion Anvendes snarest og senest 3 timer efter opløsning Novo Nordisk A/S (MTnr) Carton - back: Pakningen indeholder: 1 hætteglas frysetørret eptacog alfa (aktiveret) 60 KIE og hjælpestoffer 1 hætteglas 2,2 ml vand til injektion Ph. Eur. 1 injektionssprøjte (3 ml) 1 kanyle 2 Medi-Swab Pre-injektions servietter Brugsanvisning Det opløste produkt indeholder: eptacog alfa (aktiveret) (Recombinant koagulationsfaktor VII a) Natriumchlorid Calciumchloriddihydrat Glycylglycin Polysorbat 80 Mannitol 30 KIE/ml (0,6 mg/ml) 3 mg/ml 1,5 mg/ml 1,3 mg/ml 0,1 mg/ml 30 mg/ml [EAN 13 kode] : Novo Nordisk A/S 2880 Bagsværd, Danmark Logo Side 1: Den vedlagte brugsanvisning bør følges nøje Opbevares utilgængeligt for børn Opbevares koldt (2 C - 8 C), men frostfrit - beskyttet mod direkte sollys Receptpligtigt

33 End 1 and side 2: 60 KIE (1,2 mg) Vnr NovoSeven eptacog alfa (aktiveret) End 2: 60 KIE (1,2 mg) Anv. før: NovoSeven Fabr.nr.: eptacog alfa (aktiveret) Labels for NovoSeven vials: 60 KIE (1,2 mg) Opløses i 2,2 ml vand til injektion Ph. Eur. NovoSeven Opbevares koldt (2 C - 8 C), eptacog alfa (aktiveret) men frostfrit - beskyttet mod direkte sollys injektionssubstans Kun til enkeltdosis og i.v. injektion Novo Nordisk A/S Anv. før: Fabr.nr.: Labels for vials for water for injections: 2,2 ml Til opløsning af medfølgende produkt Vand til injektion Ph. Eur. Novo Nordisk A/S Anv. før: Fabr.nr.:

34 Carton - front: 120 KIE (2,4 mg) Vnr NovoSeven injektionssubstans eptacog alfa (aktiveret) Kun til enkeltdosis og i.v. injektion Anvendes snarest og senest 3 timer efter opløsning Novo Nordisk A/S (MTnr) Carton - back: Pakningen indeholder: 1 hætteglas frysetørret eptacog alfa (aktiveret) 120 KIE og hjælpestoffer 1 hætteglas 4,3 ml vand til injektion Ph. Eur. 1 injektionssprøjte (6 ml) 1 kanyle 2 Medi-Swab Pre-injektions servietter Brugsanvisning Det opløste produkt indeholder: eptacog alfa (aktiveret) (Recombinant koagulationsfaktor VII a) Natriumchlorid Calciumchloriddihydrat Glycylglycin Polysorbat 80 Mannitol 30 KIE/ml (0,6 mg/ml) 3 mg/ml 1,5 mg/ml 1,3 mg/ml 0,1 mg/ml 30 mg/ml [EAN 13 kode] : Novo Nordisk A/S 2880 Bagsværd, Danmark Logo Side 1: Den vedlagte brugsanvisning bør følges nøje Opbevares utilgængeligt for børn Opbevares koldt (2 C - 8 C), men frostfrit - beskyttet mod direkte sollys Receptpligtigt