Primær myelofibrose (PMF) Vejledning for diagnosticering og behandling af PMF

Transkript

1 Formål: Dokumenttitel: Definitioner: Fremgangsmå de: Primær myelofibrose (PMF) Vejledning for diagnosticering og behandling af PMF Definition: Primær myelofibrose (PMF), synonymer idiopatisk myelofibrose (IMF), myelofibrose med myeloid metaplasi, hører til de Philadelphia-kromosom negative, kroniske myeloproliferative sygdomme. PMF er præget af tiltagende bindevævsdannelse i knoglemarven ledsaget af ekstramedullær hæmopoiese hovedsageligt i lever og milt. Hos ca. 50 % kan JAK2 mutationen påvises. Efter en præfibrotisk tilstand, der kan ligne essentiel trombocytose, udvikles myelofibrosen med tiltagende knoglemarvssvigt og tiltagende hepato- og splenomegali,- ofte med en meget forstørret milt. Der kan ses fibrosedannelse i lungerne medførende pulmonal hypertension. PMF og akut panmyelose med myelofibrose (tidligere kendt som akut myelofibrose) er to forskellige sygdomme. Den sidstnævnte klassificeres som AML og har en meget dårlig prognose. Klinik: Anæmi, evt. pancytopeni ved fremskreden sygdom. Trykgener fra den store milt (smerter, synkebesvær, miltinfarkt). Evt portal hypertension, især ved splenomegali. Evt. symptomer fra lever, lunger og knogler Tromboemboliske komplikationer. Øget blødningstendens især ved udtalt trombocytose (trombocytter >1000 mil/l). Hyperurikæmi Transformation til akut leukæmi Hypermetabole generbnorm hudkløe Mikrocirkulatoriske forstyrrelser (erythromelalgi, akroparæstesier) Godkendelsesdato: 25. januar 2010 Godkendelsesansvarlig: Lene M. Knudsen Målgruppe: Læger hæmatologisk afd.x Anvendelsesområde: Type: Instruks Kategori: Revisionsdato: Januar 2011 Forfatter/e: Paul Gram-Hansen og Hanne Vestergaard Revisionsansvarlig: Paul Gram-Hansen Versionsnummer: 2 Akkrediteringsstandard: PMF prognose: Mhp vurdering af den enkelte patients prognose kan man anvende NPSS (New Prognostic Scoring System): Antal dårlige prognostiske Risiko-gruppe Median overlevelse (mdr.) faktorer 0 Low-risk Intermediate Intermediate-2 48 >3 High-risk 27 Dårlige prognostiske faktorer: Alder > 65 år Tilstedeværelse af almensymptomer Hæmoglobin < 6,5 mmol/l Leukocytter > 25 mia/l Cirkulerende blaster > 1% Side 1/ 5

2 Diagnostiske kriterier (WHO 2008): Diagnosen stilles ved tilstedeværelse af alle tre major kriterier og to minor kriterier. Major kriterier: 1. Knoglemarv med megakaryocytproliferation og retikulin/ kollagen fibrose evt. ved manglende fibrose granulocythyperproliferation og reduceret erytropoiese. 2. Ingen tegn på PV, CML, MDS eller anden myeloid sygdom 3. JAK2 positivitet eller fund af anden klonal markør - ved fravær af påviselig klonal markør må der ikke være mistanke om reaktiv myelofibrose (reaktiv til inflammatorisk eller neoplastisk sygdom) Minor kriterier: 1. Leukoerytroblastose 2. LDH-forhøjelse 3. Anæmi 4. Palpabel splenomegali Primær udredning ved mistanke om myeloproliferativ sygdom: Udredningen for PMF bør være identisk med udredningen for andre kroniske myeloproliferative sygdomme, PV og ET. Undersøgelser ved mistanke om PMF: Udredningen ved mistanke om PMF indbefatter: almindelig klinisk undersøgelse, herunder vurdering af almentilstand og komorbide tilstande anamnese, som bør omfatte rygestatus og familiær disposition til MPD og familiær disposition til kardiovaskulære sygdomme UL af abdomen med henblik på vurdering af miltstørrelse og evt. anden patologi morfologisk undersøgelse af blod og knoglemarv cytogenetisk undersøgelse af knoglemarv RQ-PCR undersøgelse af blod for JAK2 V617F mutationen S-Epo standard biokemi, der som minimum bør indbefatte Hb, Hct, MCV, leukocytter inkl. differentialtælling, trombocytter, ferritin, folat, cobolamin, LDH, urat og creatinin. lipidstatus Ved normal hb. anbefales erytrocyt- og plasmavolumenbestemmelse (maskeret PV?) CD34-måling (kan efterfølgende bruges som markør for sygdomsaktivitet) Behandlingsmodaliteter ved PMF 1. Alle patienter risikovurderes specielt hvad angår kardiovaskulære risikofaktorer såsom rygning, diabetes, hypertension, adipositas og hyperkolesterolæmi. Der tages om muligt hånd om evt. kardiovaskulære risikofaktorer. 2. Behandling af myeloproliferation ved PMF (se vejledning nedenfor) 3. Behandling af anæmi ved PMF (se vejledning nedenfor) 4. Behandling af splenomegali ved PMF (se vejledning nedenfor) 5. Overveje allogen stamcelletransplantation (se vejledning nedenfor) Side 2/ 5

3 Ad 2: Behandling af myeloproliferation ved PMF Denne del af behandlingen sigter mod at reducere de hypermetabole gener, der er associeret med PMF. Flg. stoffer kan anvendes: Behandling med Hydroxyurea (Hydrea) er veldokumenteret. Stoffet bør undgås til patienter < 60 år og til patienter, der tidligere har fået Busulfan, da især kombinationen af disse to stoffer er leukæmogen. Der er risiko for kutane ulcerationer især efter lang tids behandling. Sårene er reversible, men kræver ophør med Hydrea. Enkelte studier har vist reduktion i JAK-2 allelbyrden under Hydroxurea-behandling. Startdosis : mg/ dag under monitorering. Hydrea har effekt på blodprøverne relativt hurtigt, hvorimod der kan gå mdr. før man kan iagttage aftagende miltstørrelse. Hydrea anbefales som 1. linie terapi, til patienter, der ikke skal transplanteres. Hos transplantationskandidater og hos yngre patienter er interferon 1. valget. Behandling med Busulfan (Myleran) er veldokumenteret, men stoffet er leukæmogent og bør undgås til patienter < 75 år. Det bør endvidere undgås til patienter, der tidligere har får Hydrea, da kombinationen øger den leukæmogene effekt (også ved sekventiel behandling). Kompliance er vigtig da overdosering kan medføre svær, evt. irreversibel knoglemarvsaplasi. Busulfan gives i lav dosis, f.eks 2 mg. dagligt under monitorering af blodprøver hver 2-3.uge. Behandlingen gives i serier á 1-2 mdr. og kan gentages i 3-6 mdr. intervaller. Virkning indtræder efter uger til mdr. Der kan også ses aftagende miltstørrelse, men denne effekt indtræder langsomt. Alfa-interferon i pegyleret form anbefales til patienter < 60 år, ved hyperproliferativ sygdom og ved mulighed for senere stamcelletransplantation. Pegyleret interferon har mindre toxicitet end konventionel interferon. Såvel PegIntron som Pegasys har ved PV patientervist sig at kunne reducere JAK2-allelbyrden % af patienterne må opgive behandlingen p.gr af toxicitet, overvejende influenzasymptomer, træthed og enkelte udvikler depression. Interferon kan påvirke thyreoideafunktionen. Dosis: Peg-Intron initialt 30 (-50 mikrog.) sc.x1 /uge. I starten gives paracetamol-profylakse for at modvirkende influenzasymptomer. Alternativet Pegasys ( 135 mikrog) sc.x1 /uge. Anagrelid er et kendt antihypertensivum, der hæmmer megakaryocytterne. Anagrelid kan anvendes ved PMF med trombocytose, men har ellers ingen stor plads i behandlingen af PMF, da selve myeloproliferationen ikke påvirkes. Bivirkningshyppigheden er som for pegyleret interferon og oftest relateret til blodtryks-sænkningen (svimmelhed, hovedpine, hjertebanken), men derudover er enkelte patienter svært generede af diare. Anagrelid påvirker ikke JAK2 mutationen. Startdosis er 0,5 mg x 2 / dag og efterfølgende optitrering ca. hver 2. uge. Slutdosis ofte 2-3 mg/dag Effekt af 2-Cda behandling er dokumenteret især ved hyperproliferativ fase af PMF med hepatomegali. Dosis : 0.1 mg/kg sc. dgl i 7 dage hver 4. uge (alternativt som Leustatinkurskemaet med behandling over 5 dage). JAK-2 hæmmere anvendes fortsat kun eksperimentelt, men enkelte af disse har vist eklatant effekt på almensymptomer og splenomegali ved PMF. Effekten synes uafhængig af JAK-2 status. Ad 3: Behandling af anæmi ved PMF Anæmien ved PMF er/kan være multifaktoriel, og man skal altid overveje jern-, B12- og folinsyremangel. Desuden skal haves in mente, at diverse autoimmune fænomener kan ses ved PMF, hvorfor hb-fald skal udløse monitorering for evt. hæmolyse. PMF patienter kan have portal hypertension, og derfor skal varice-blødning også overvejes ved pludselige hb-fald. Flg. be- Side 3/ 5

4 handlinger kan anvendes: Danazol er et syntetisk androgen, der har effekt hos ca. 40% af anæmiske PMF patienter. Stoffet har langt færre bivirkninger end konventionelle androgener. Der anbefales monitorering af leverfunktionen x1/md. Der er beskrevet synergistisk effekt af samtidig Danazol og erytropoietin-behandling. Dosering af Danazol (Danol) er 200 mg x 3/dag. Steroider anvendes især til de patienter, der har Coombs positiv hæmolyse, men kan også have effekt hos patienter uden oplagt hæmolyse. Evt. anvendes dexamethason 40 mg dgl. dag 1-4 og 8-11 hver 4. uge. Erytropoietin øger hæmoglobinkoncentrationen hos 40-50% af patienter med PMF. Den anbefalede dosis er Aranesp mikrogram/uge (og ikke hver 3. uge som vanligt). Behandlingsmålet er en hæmoglobin på ca. 7,5 mmol/l og ikke højere grundet øget risiko for tromboser ved højere hæmoglobinniveauer. Thalidomid-behandling har vist at have effekt på såvel anæmien som splenomegalien ved PMF, men tåles dårligt i konventionel dosering. Imidlertid kan man forsøge med Thalidomid i lav dosis (50 mg/dag) i kombination med steroid (1 mg/kg i 2 uger og derefter aftrapning til mindste dosis, der er nødvendig for opretholdelse af acceptabel hæmoglobinniveau): Ved kombinationen med steroid opnås bedre tolerance. Ad 4: Behandling af splenomegali ved PMF Som anført tidligere kan man forvente en vis reduktion af splenomegalien ved cytoreduktiv behandling. Bestråling af milten kan forbigående afhjælpe trykgener fra en stor milt. Effekten holder oftest kun 6-8 mdr. Der gives f.eks. 5 Gy over 10 fraktioner. Umiddelbart efter strålebehandlingen oftest hæmatologisk toxicitet med faldende blodværdier, hvilket skal tages med i betragtning, når miltbestråling overvejes. Miltbestråling bør undgås, hvis man overvejer allogen KMT eller splenektomi. Splenektomi kan overvejes hos patienter med monstrøs milt og gentagne øvre gastrointestinale blødningsepisoder p.gr. af portal hypertension og/eller massive penier grundet hypersplenisme. Evt. knoglemarvsundersøgelse forinden for at have opdaterede oplysninger vedr. graden af knoglemarvsfibrose. Hvorvidt patienter med svær splenomegali skal splenektomeres forud for KMT diskuteres fortsat. Der er dog en ikke ubetydelig mortalitet og morbiditet forbundet med splenektomi hos disse patienter. Ad 5: allogen stamcelletransplantation ved PMF Indikationerne for standard allo-hct er bortfaldet efter publicering af nylige opgørelser efter mini allo-hct, der har lavere TRM og lav recidivfrekvens. I udvalgte tilfælde kan standard allo-hct dog vælges ved klinisk mistanke om snarlig transformation til AML hos patienter < 55 år med comorbiditetsindex < 1. Mini-KMT kan under hensyntagen til patientens comorbiditetsindex tilbydes patienter < 70 år med intermediate risk-2 eller high risk sygdom og med egnet søskende eller ubeslægtet donor. Indikator(er): Side 4/ 5

5 Referencer og evidens: Guidelines for the diagnosis and treatment of patients with polycythemia vera, essential thrombocythemia and idiopathic myelofibrosis. The Nordic MPD group 2009 Rekommendationer fra Dansk Hæmatologisk Selskabs transplantationsudvalg Side 5/ 5