Jern og graviditet. biografi: forfatters adresse: OBSTETRIK. En vanskelig balance

Transkript

1 Nils Milman OBSTETRIK 511 Jern og graviditet En vanskelig balance Hvordan vurderer vi den gravides jernstatus? Indeholder kosten tilstrækkeligt jern? Hvordan er jernstatus efter fødselen? Jern er et livsnødvendigt mineral Jern er et af de hyppigst forekommende metaller i jordskorpen. Siden livets opståen har alle organismer på en eller anden måde været nødsaget til at forholde sig til jernet i det omgivende miljø og måtte inkludere dette grundstof i deres metabolisme og homøstase. Mennesket kan ikke leve uden at få tilført jern. Jern er nødvendigt for dannelsen af hæmoglobin i erytrocytterne og myoglobin i muskelcellerne, samt for dannelsen af en række jernholdige enzymer, der alle er en forudsætning for et normalt stofskifte. biografi: Forfatteren er overlæge på H:S Rigshospitalet og har i mange år beskæftiget sig med forskellige aspekter af den humane jernmetabolisme. forfatters adresse: H:S Rigshospitalet, Medicinsk afdeling B 2142, Blegdamsvej 9, DK-2100 København Ø. milman@rh.dk Vurdering af jernstatus Kroppens jernreserver findes i de retikuloendoteliale celler i knoglemarv, lever og milt, samt i hepatocytterne. I cellerne er jernet bundet til ferritin, som er et specifikt jernbindende protein. Hvis cellens jernindhold stiger, øges den intracellulære syntese af apoferritin, som efter at have optaget jern kaldes ferritin. Ved små jernreserver findes jernet udelukkende oplagret i ferritin. Ved større reserver kondenseres ferritin til hæmosiderin, der kan visualiseres i en biopsi fra knoglemarv eller lever efter histokemisk farvning med berlinerblåt (1). Hæmoglobinkoncentrationen anvendes stadig som indikator for jernmangel pga. analysens enkelthed og prisbillighed. Men hæmoglobin er ikke egnet til at vurdere jernstatus og da slet ikke under graviditet. Man kan have anæmi af andre

2 512 Jern er nødvendigt for dannelsen af hæmoglobin dannelsen af myoglobin dannelsen af jernholdige enzymer et normal stofskifte i kroppens celler en normal fosterudvikling Derfor er det vigtigt at forebygge jernmangel hos den gravide og fosteret Boks 1. årsager end jernmangel og man kan have udtømte jerndepoter uden at have anæmi. Der er således en bred overlapning mellem hæmoglobinniveauet hos personer med og uden jernmangel. Kroppens mobilisérbare jernreserver er en betegnelse for det jern, der kan frigøres fra depoterne til syntese af hæmoglobin, myoglobin og jernholdige enzymer. Jernreserverne kan estimeres ved måling af serumferritinkoncentrationen, der er en god biomarkør for kroppens jernstatus (1, 2). Hos raske, ikkegravide kvinder svarer en serumferritinkoncentration på 1 µg/l til 7 8 mg mobilisérbart jern (1, 2). Serumferritin på 30 µg/l indikerer således jernreserver på mg. Serumferritin på <15 µg/l er ensbetydende med manglende jernreserver, dvs. jernmangel (1) og niveauer på µg/l indikerer små jernreserver. Hvis serumferritin er 30 µg/l, findes der intet hæmosiderin i knoglemarven (1, 2). Transferrinreceptorer (TfR) findes på overfladen af de unge erytrocytter og antallet øges under jernmangel. Receptorerne falder af cellen når den modnes og cirkulerer i blodet som soluble receptorer (stfr). Koncentrationen af serum-stfr antages at være proportional med mængden af receptorer på de unge erytrocytter, dvs. ved jernmangel stiger serum-stfr. SerumsTfR giver information om jernman gel på cellulært plan, i modsætning til serumferritin, der giver information om kroppens jernreserver. Først når jernreserverne er helt udtømt, stiger serum-stfr. Serum-sTfR synes at være god til at iden ti ficere kvinder med lav serumferritin, som har udtalt jernmangel (3). Hos kvinder med fyldte jerndepoter er serum-stfr ens hos gravide og ikkegravide. Serum-sTfR synes at være en følsom markør for jernmangel under graviditet, og ved at kombinere måling af serum-stfr og serumferritin dækker man hele spektret af jernmangel hos gravide (3). Måling af serum-stfr har endnu ikke vundet større udbredelse, dels fordi der ikke findes en international standard til kalibrering af analysekit, dels fordi serumstfr skal analyseres hurtigt efter blodprøvetagning, da den kun kan opbevares ved 80ºC. Hvor stort er jernbehovet under graviditet? Hos gravide stiger behovet for absorberet jern gradvist gennem hele graviditeten fra 0,8 mg/dag i de første 10 graviditetsuger til 7,5 mg/dag i de sidste 10 uger (Fig. 1). Det gennemsnitlige jernbehov under hele graviditeten er ~4,4 mg/dag (4). Det absorberede jern bruges til at: 1) øge den gravides erytrocytmasse, 2) dæk ke fosterets jernbehov og 3) dække jerntab (dvs. blodtab) ved fødslen. Det nyfødte barns jernindhold afhænger af fød selsvægten. Ved lav fødselsvægt på g er barnets jernindhold ~200 mg

3 513 Fig. 1. Jernbehovet under graviditet og i laktationsperioden (4). Iron requirement (mg/d) Menstruation Nongravid First Second Fetus and placenta Red blood cells Body iron loss Third Menstruation Lactation Postpartum Trimester Tabel 1. Jerntab og jernbehov ved normal graviditet og fødsel. Jerntab brutto Obligat jerntab (0,8 mg 290 dage) Øgning af erythrocytmassen Nyfødt (vægt g) Placenta og navlestreng Blodtab ved fødslen Total brutto Jerntab netto Fald i erythrocytmassen efter fødslen Udebleven menstruation Total netto Jernmængde -230 mg -450 mg -270 mg - 90 mg -200 mg mg 450 mg 160 mg -630 mg og ved normal fødselsvægt på g er jernindholdet ~270 mg (5). Det betyder, at graviditeter, hvor slutresultatet bliver en stor baby, stiller større krav til den gravide kvindes jernstatus, end graviditeter, hvor resultatet er en mindre baby. Det samlede jernbehov under en normal graviditet er beregnet til ~1.240 mg (Tabel 1). Herfra skal trækkes den mængde jern, der bliver returneret til jerndepoterne, når moderens erytrocytmasse efter fødslen falder til samme (lavere) niveau som før graviditeten. Den gravide kvinde har ikke menstruation og»sparer«derfor i graviditetsforløbet et medianjerntab på 160 mg. Nettojerntabet, som er direkte relateret til selve graviditeten, er ~630 mg (4). Jernabsorptionen øges under graviditet Jern absorberes i den proksimale del af tyndtarmen ved en kompliceret proces. Det er kun jern i den divalente form, dvs. ferrojern, der kan optages. Hos ikkegravide afhænger jernabsorptionen først og fremmest af jernstatus, dvs. jerndepoternes størrelse. Ved små jerndepoter er absorptionen højere end hvis depoterne er store. Dernæst

4 514 Jernstatus måles på en blodprøve serumferritin er biomarkør for kroppens jernreserver jernmangel = manglende jernreserver = ferritin <12 15 µg/l jernmangelanæmi: ferritin <12 µg/l og hæmoglobin <6,5 mmol/l små jernreserver: ferritinværdier på µg/l hæmoglobin er uegnet til at vurdere jernstatus man kan have anæmi af andre årsager end jernmangel man kan have tømte jerndepoter uden anæmi Boks 2. Jernbehovet stiger under graviditet Jern bruges til at øge erytrocytmassen hos den gravide dække fosterets jernbehov dække blodtab, dvs. jerntab ved fødslen Boks 3. afhænger absorptionen af erytropoiesen. En livlig erythropoiese, fx når erytrocytmassen øges under graviditet, efter blodtab eller under behandling med erythropoietin (EPO) stimulerer jernabsorptionen. Undersøgelser af jernabsorptionen hos gravide er udført med to metoder. Dels efter indgift af radioaktivt ferrojern ( 59 Fe) og efterfølgende måling af 59 Fe-retentionen i en helkropstæller, dels efter indgift af stabile, ikkeradioaktive jernisotoper (6). Ved begge metoder indgives jernisotoperne sammen med en dosis almindeligt ferrojern, som kaldes carrierdosis. Metoderne bygger på forskellig principper og anvender forskellig carrierdosis, hvorfor resultaterne ikke direkte kan sammenlignes. Et svensk studie anvendte 59 Fe sammen med en carrierdosis på 100 mg ferrojern, og målte en gennemsnitlig jernabsorption på 7%, 9%, og 14% i henholdsvis 12., 24. og 36. graviditetsuge. Et tysk studie anvendte 59 Fe sammen med en carrierdosis på 0,56 mg ferrojern og fandt en gennemsnitlig jernabsorption på 50%, 80% og 90% i henholdsvis 18., 26. og 34. graviditetsuge. Et engelsk studie (6) brugte stabile jernisotoper og en carrierdosis på 6 mg ferrojern, indtaget sammen med et morgenmåltid. Den gennemsnitlige jernabsorption var 7%, 36% og 66%, i henholdsvis 12., 24. og 36. graviditetsuge. Tyve uger efter fødslen var jernabsorptionen faldet til 11%, som er det normale niveau for ikkegravide kvinder. Absorptionsstudierne viser, at jernabsorptionen øges med stigende graviditetslængde. Stigningen er mest udtalt efter 20. graviditetsuge. Problemet med disse undersøgelser er dog, at jernabsorptionen ikke er sat i relation til jernstatus. Vi ved altså ikke om stigningen i jernabsorption skyldes progredierende jernmangel gennem graviditeten. Eller med andre ord: Har kvinder, hvis jerndepoter fra starten af graviditeten er velfyldte, samme stigning i jernabsorptionen som kvinder med små jerndepoter? Noget tyder på at svaret er nej. Jernabsorptionen er undersøgt med stabile jernisotoper hos peruvianske kvinder i 3. trimester. Kvinder, der tog 60 mg ferrojern daglig under graviditeten, havde efter indgift af en carrierdosis på 60 mg ferrojern, en gennemsnitlig absorption på ~12%. Der

5 515 fandtes en svag korrelation mellem serumferritin og jernabsorptionen. Gravides kost indeholder ikke nok jern Der er ikke publiceret kostundersøgelser blandt danske gravide kvinder. Hos fertile, ikkegravide kvinder er jernindtaget med kosten median ~9 mg/dag, dvs. størstedelen af kvinderne (mere end 90%) har et jernindtag, som ligger under det anbefalede indtag på mg/dag. Det ser ud til, at kvinder i det store og hele ikke ændrer kostvaner, når de bliver gravide. I en norsk kostundersøgelse blev 821 kvinder undersøgt før graviditet og i 17. og 33. graviditetsuge. Energiindtaget og sammensætningen af kosten var ens både før og under graviditetsforløbet (7), og det gennemsnitlige energiindtag var 8,9 MJ/ dag ved begge undersøgelser, hvilket svarer til energiindtaget hos ikkegravide danske kvinder. Ved begge kostundersøgelser var den gennemsnitlige energifordeling af protein, fedt og kulhydrat identisk, henholdsvis 14, 36 og 50% (7). Cigaretrygere havde lavere indtag af protein, C-vitamin og jern sammenlignet med ikkerygere; 96% af kvinderne havde et jernindtag på under 18 mg/dag. Jernbalancen påvirkes af jernindholdet i kosten og jernets biotilgængelighed. Jernindtaget med kosten er proportionalt med energiindtaget. I de vestlige lande har næsten alle fertile kvinder et jernindtag, som Gravide ændrer sjældent kostvaner medianjernindtag med kosten er 9 mg/dag >95% har et jernindtag under det anbefalede på 18 mg/dag det lave jernindtag skyldes mest et lavt kalorieindtag pga. motionsfattig livsstil kostens jernindhold kan ikke dække jernbehovet hos gravide Boks 4. Kvinder har lav jernstatus før og under graviditet fertile kvinder har generelt lav jernstatus 40% har ferritin på 30 µg/l, dvs. små jernreserver på mg 18 20% har ferritin på >70 µg/l, dvs. jernreserver på 500 mg er den gravides jernreserver 500 mg, er jerntilskud ikke nødvendig Boks 5. er for lavt til at opfylde kravene i graviditetens 2. og 3. trimester. Det lave jernindtag skyldes primært et lavt energiindtag, som er en følge af den motionsfattige livsstil, der er fremherskende i vort samfund. Fra et kostmæssigt synspunkt skelnes mellem hæmjern og ikkehæmjern. Størstedelen af kostens jern består af ikkehæmjern men hæmjern spiller alligevel en betydelig rolle som jernkilde, fordi det har større biotilgængelighed og absorberes lettere end ikkehæmjern (8). Jernabsorptionen øges ved indtagelse af fødeemner med højt jernindhold med høj biotilgængelighed, som fx oksekød, svinekød, fjerkræ, fisk og fødevarer med blodprodukter. Ud over hæmjern indeholder kød organiske forbindelser, den såkaldte»kødfaktor«, som øger absorptionen af ikkehæmjern. Kalve- og svinelever har et højt jernindhold med høj

6 516 Haemoglobin, g/l Iron Haemoglobin, mmol/l 8,6 8,4 8,2 8,0 7,8 7,6 7,4 7,2 7,0 Fig. 2. Hæmoglobin hos danske kvinder, der har fået henholdsvis placebo og jerntilskud (66 mg ferrojern/ dag) under graviditet til 8 uger efter fødsel (12). Middelværdi ± standardfejl på middelværdi. biotilgæn gelighed. Imidlertid fraråder Fødevarestyrelsen, at gravide spiser svinelever og svineleverpaté pga. det høje indhold af A-vitamin, som kan virke teratogent på fosteret. Jernabsorptionen hæmmes af: 1) Calcium, som forekommer i størst mængde i mælk og ost; 2) polyphenoler i kaffe og te; 3) af phytinsyre eller phytat i kornprodukter, fx brød (8). Selv under optimale absorptionbetingelser vil højst 30% af kostens jernindhold kunne optages, svarende til 3 mg jern/dag ved et jernindtag på 9 mg/dag, dvs. betydeligt mindre end det daglige jernbehov under graviditet. I den danske gennemsnitskost er biotilgængeligheden af jernet kun ~18%. Et højere jernindtag med en højere biotilgængelighed forudsætter fundamentale ændringer i kostvanerne, og det er næppe realistisk, at sådanne ændringer kan implementeres hos gravide. Eftersom kostens jernindhold ikke kan dække jernbehovet hos de fleste gravide kvinder, giver de nordiske kostanbefalinger ikke eksakte tal for det anbefalede jernindtag under graviditet. Hvordan er jernstatus hos danske kvinder? Jernstatus hos danske kvinder er velundersøgt. Epidemiologiske studier af fertile, ikkegravide kvinder har vist en median serumferritin på 40 µg/l; 42% har serumferritin på 30 µg/l, dvs. små eller ingen jernreserver og kun 14% har serumferritin på >70 µg/l (2, 9). Fertile kvinder har estimerede jernreserver på median 300 mg. Omkring 40% har intet hæmosiderin i knoglemarven, og hvis de bliver gravide, starter de graviditeten med en ugunstig lav jernstatus. Kun ~18% har jernreserver på 500 mg, som svarer til nettojerntabet ved en graviditet (4); disse kvinder har tilstrækkeligt store jernreserver til at gennemføre en graviditet uden jerntilskud. Denne vurdering er bekræftet i en undersøgelse af danske gravide. Kvinder der i graviditetsuge har serumferritin på >70 µg/l, kan gennemføre graviditeten uden jerntilskud og uden at få jernmangel efter fødslen (10).

7 517 Fig. 3. Serumferritin (median) hos danske kvinder der har fået henholdsvis placebo og jerntilskud (66 mg ferrojern/dag) under graviditet til 8 uger efter fødsel (12). Serum ferritin, µg/l Iron Gestation, weeks Postpartum Hvordan er jernstatus under graviditet? I graviditetsforløbet ses karakteristiske ændringer i hæmoglobin og serumferritin. Den fysiologiske øgning af plasmavolumen på ~50% bliver kun delvis kompenseret af en stigning i erytrocytmassen på ~25%. Resultatet bliver en hæmodilution, dvs. et fald i hæmoglobin, hvor de laveste værdier ses i graviditetsuge. Herefter stiger hæmoglobin igen op mod fødselstidspunktet (Fig. 2) (11). Der er stor individual variation i graden af hæmodilution, dvs. kvinder med samme erytrocytmasse kan have forskellig hæmoglobin, som kan variere med op til 2 mmol/l. Hæmoglobin er derfor som enkeltstående parameter ikke egnet som biomarkør til at estimere jernstatus eller jernreserverne under graviditet. Ved første graviditetskontrol i graviditetsuge har kun ~18% af kvinderne serumferritin på >70 µg/l svarende til jernreserver på 500 mg (12). Serumferritin falder gradvist under graviditetsforløbet, de laveste værdier ses i graviditetsuge, efterfulgt af en moderat stigning op mod fødselstidspunktet (Fig. 3) (12). På trods af disse fysiologiske fluktuationer, er der under graviditet fortsat en klinisk relevant sammenhæng mellem serumferritin og jernstatus, estimeret ved mængden af hæmosiderin i knoglemarven. Serumferritin er, uanset den fysiologiske variation, den bedste biomarkør for jernstatus hos gravide (13). Som følge af faldet i serumferritin, bør man anvende en koncentration på <12 µg/l som grænse for jernmangel under graviditet. I definitionen af jernmangelanæmi er den»gyldne standard«, at der under jernbehandling ses en stigning i hæmoglobin. Dette kriterium er ofte ikke brugbart i den kliniske situation. I stedet anvendes en arbitrært valgt hæmoglobinkoncentration som grænseværdi i definitionen af anæmi. World Health Organization har foreslået en grænseværdi på <6,8 mmol/l som definition af anæmi under graviditet. En undersøgelse af danske, raske, gravide kvinder viser, at grænseværdien for anæmi bør være <6,5 mmol/l. Tabel 2 viser hyppigheden af jernmangel blandt gravide som

8 518 Graviditet (uge) Placebo n = Efter fødsel (uge) Jernmangel (% af kvinder ) 4,4 5,3 19,6 32,1 47,4 49,1 50,0 15,5 Lav hæmoglobin (%) 19,6 14,0 5,4 16,1 19,3 29,8 41,7 25,7 Jernmangelanæmi (%) ,4 10,5 17,5 20,8 12,1 Ferrojern n = mg/dag Jernmangel (% af kvinder) 2,1 1,6 3,2 9,8 8,1 5,1 3,5 3,2 Lav hæmoglobin (%) 8,5 4,9 1,6 3,3 4,8 8,5 10,3 6,5 Jernmangelanæmi (%) ,6 Hæmoglobin (mmol/l) 6,8 6,6 6,4 6,6 6,6 6,8 7,1 7,6 anæmigrænse Jernmangel: serumferritin <12 µg/l under graviditet og <15 µg/l efter fødsel Jernmangelanæmi: serumferritin <12 µg/l under graviditet, <15 µg/l efter fødsel og hæmoglobin under anæmigrænse Tabel 2. Jernmangel, lav hæmoglobin og jernmangelanæmi under graviditet og efter fødsel hos danske kvinder. Den ene halvdel fik placebo, den anden fik jerntilskud fra graviditetsuge (12). har fået enten jerntilskud eller placebo. I 3. trimester har 50% af kvinder, der får placebo, en serumferritin på <12 µg/l; 21% har serumferritin på <12 µg/l og en lav hæmoglobin på <6,5 mmol/l, som er er forenelig med jernmangelanæmi. Erythropoietin (EPO) stimulerer erytropoiesen i knoglemarven og medfører en stigning i hæmoglobin. Under en normal graviditet stiger serum EPO-koncentrationen gradvist og når maksimum i slutningen af 3. trimester (14). Stigningen i serum-epo er markant højere hos gravide der får placebo end hos gravide, der får jerntilskud (14). Denne forskel i EPO-respons kan tolkes således: Den lavere hæmoglobin hos kvinder, der får placebo, skyldes en moderat jernmangelanæmi, der af kroppen opfattes som værende ufysiologisk lav. Dette medfører en fysiologisk EPO-frigørelse, som har til formål at øge produktionen af erytrocytter og dermed hæve hæmoglobin. Hvordan er jernstatus efter fødslen? Umiddelbart efter fødslen er serumferritin og hæmoglobin påvirket af det akutte blodtab og redistribueringen af erytrocytmassen og plasmavolumen. Når de cirkulatoriske forhold er stabiliseret, ses en stigning i serumferritin og hæmoglobin, som er mest udtalt hos kvinder, der får jerntilskud (Fig. 1 og 2). Flere undersøgelser har vist, at jerntilskud under graviditeten medfører bedre jernstatus hos moderen efter fødslen (12). Otte uger efter en ukompliceret fødsel har 16% af mødre, der har fået placebo, jernmangel og 12% har jernmangelanæmi. Blandt mødre, der har fået jerntilskud, har

9 519 kun 3% jernmangel og 1,6% jernmangelanæmi (Tabel 2). I betragtning af de fysiske og mentale krav der stilles til en nybagt moder, er det uhensigtsmæssigt, hvis hun ikke er i god form pga. jernmangelanæmi. Ved 5 10% af fødslerne er blodtabet så stort, at moderen får blødningsanæmi. Herefter øges erytropoiesen, men det forudsætter tilstedeværelse af mobilisérbare jernreserver. En begrænsende faktor for korrektion af blødningsanæmien er derfor manglende jernreserver i slutningen af graviditeten (12). For at undgå blodtransfusion ved blødningsanæmi har nogle fødselslæger foreslået behandling med intravenøst jern i kombination med EPO. Fra et fysiologisk synspunkt er det mere hensigtsmæssigt, hvis moderens jernreserver i slutningen af graviditeten er store nok til at kunne kompensere for blodtabet ved fødslen. Det er tankevækkende, at en enkelt graviditet sætter sit fingeraftryk på jernstatus i mange år. Kvinder, der aldrig har født, har højere serumferritin end kvinder der har født én gang, og kvinder der har født én gang, har højere serumferritin end kvinder, der har født flere gange. Disse fødselsrelaterede forskelle i serumferritin findes selv efter menopausen. Den gravides hæmoglobin og barnets fødselsvægt Jerntilskud medfører en højere hæmoglobin hos gravide kvinder. I den forbindelse Jernstatus efter fødslen efter 5 10% af fødslerne ses blødningsanæmi moderen bør have tilstrækkelige jernreserver til at undgå blodtransfusion 8 uger efter normal fødsel har 12% af mødre, der har fået placebo, jernmangelanæmi blandt mødre, der har fået jerntilskud, ses ingen jernmangelanæmi Boks 6. er det vigtigt at holde diskussionen om jerntilskud adskilt fra problematikken omkring en utilstrækkelig hæmodilution. Blandt uselekterede gravide er der fundet en negativ sammenhæng mellem kvindens hæmoglobin og det nyfødte barns fødselsvægt, dvs. høj hæmoglobin er relateret til lav fødselsvægt (15). Undersøgelserne omfatter både kvinder med normal graviditet og kvinder med graviditetskomplikationer. Denne sammenhæng kan påvises allerede fra begyndelsen af 2. trimester, før det maksimale fald i hæmoglobin er indtrådt (15). En høj hæmoglobin på >9,0 mmol/l giver en høj blodviskositet, som nedsætter gennemblødningen af placenta og sandsynligvis bevirker en dårligere ernæring af fosteret. Fødselsvægten falder også ved lave hæmoglobinkoncentrationer på <5,3 mmol/l, dvs. ved svær jernmangelanæmi. Walisiske kvinder, der i graviditetsuge fik påvist anæmi med hæmoglobin på <6,5 mmol/l, havde en ~1,6 gange højere risiko for tidlig fødsel og lav fødselsvægt. Hos gravide skyldes associationen mellem en høj hæmoglobin og en lav fødselsvægt først og fremmest en utilstrækkelig hæmodilution. Ved præeclampsi og eclampsi findes en abnorm lav hæmodilution, og denne tilstand er forbundet med

10 520 en lav fødselsvægt. I danske undersøgelser, hvor raske gravide har fået jerntilskud, ses ingen sammenhæng mellem kvindens hæmoglobin og barnets fødselsvægt og der er ingen øget forekomst af præeclampsi i de grupper, der får jerntilskud. Der er således intet holdepunkt for, at jerntilskud i sig selv skulle øge hyppigheden af graviditetskomplikationer eller nedsætte fødselsvægten. Interessekonflikter: ingen angivet. litteratur 1. Milman N, Strandberg NS, Visfeldt J. Serumferritin in healthy Danes: relation to marrow haemosiderin iron stores. Dan Med Bull 1983; 30: Milman N. Serumferritin in Danes: Studies of iron status from infancy to old age, during blood donation and pregnancy. Int J Hematol 1996; 63: Akesson A, Bjellerup P, Berglund M, Bremme K, Vahter M. Serum transferrin receptor: a specific marker of iron deficiency in pregnancy. Am J Clin Nutr 1998; 68: Bothwell TH. Iron requirements in pregnancy and strategies to meet them. Am J Clin Nutr 2000; 72: 257S 64S. 5. Saddi R, Shapira G. Iron requirements during growth. In: Hallberg L, Harwerth HG, Vanotti A, eds. Iron deficiency. London: Academic Press, 1970: Barrett FR, Whittaker PG, Williams JG, Lind T. Absorption of non-haem iron from food during normal pregnancy. Br Med J 1994; 309; Trygg K, Lund-Larsen K, Sandstad B, Hoffman HJ, Jacobsen G, Bakketeig LS. Dopregnant smokers eat differently from pregnant non-smokers? Pediatric Perinatal Epidemiology 1995; 9: Skikne B, Baynes RD. Iron absorption. In: Brock JH, Halliday JW, Pippard MJ, Powell LW, eds. Iron metabolism in health and disease. London: Saunders, 1994: Milman N, Byg, K-E, Ovesen L. Iron status in Danes updated II: Prevalence of iron deficiency and iron overload in 1319 Danish women aged years. Influence of blood donation, alcohol intake, and iron supplementation. Ann Hematol 2000; 79: Milman N, Graudal N, Galløe A, Agger AO. Serumferritin and selective iron prophylaxis in pregnancy? J Intern Med 1996; 240: Williams MD, Wheby MS. Anemia in pregnancy. Med Clin North Am 1992; 76: Milman N, Agger OA, Nielsen OJ. Iron supplementation during pregnancy. Effect on iron status markers, serum erythropoietin and human placental lactogen. A placebo controlled study in 207 Danish women. Dan Med Bull 1991; 38: van den Broek NR, Letsky EA, White SA, Shenkin A. Iron status in pregnant women: which measurements are valid? Br J Haematol 1998; 103: Milman N, Graudal N, Nielsen OJ, Agger AO. Serum erythropoietin during normal pregnancy: relationship to hemoglobin and iron status markers and impact of iron supplementation in a longitudinal, placebo-controlled study on 118 women. Int J Hematol 1997; 6: Steer P, Alam MA, Wadsworth J, Welch A. Relation between maternal haemoglobin concentration and birth weight in different ethnic groups. Br Med J 1995; 310: