Forskelle i hormonværdier hos slanke og overvægtige PCOS kvinder

Transkript

1 Forskelle i hormonværdier hos slanke og overvægtige PCOS kvinder Forskningsmetodologisk opgave, 9. semester. Århus universitet Udarbejdet af medicinstuderende Thilde Sangild Villemann For gynækologisk afdeling Y Skejby Sygehus Vejledere: Birgitta Trolle. Overlæge afd. Y, Skejby sygehus. & Niles Uldbjerg. Professor overlæge dr. med. afd. Y Skejby Sygehus.

2 Indholdsfortegnelse Formål.1 Teori 1 Baggrund Definition udbredelse og behandling af PCOS...2 Metoder og materialer.5 Resultater. 6 Fejlkilder og komplicerende faktorer Diskussion Konklusion Litteraturliste Bilag 1.Beskrivelse af blodprøver Bilag 2. Database...21

3 Formål Jeg ønsker at belyse om der er en sammenhæng mellem body mass index (BMI) og luteiniserende hormon (LH) værdi hos patienter med polycystisk ovariesyndrom (PCOS). Jeg indtaster i øvrigt en række blodprøvesvar (se metodeafsnit) og vil sammenligne disse, for at finde ventede og uventede sammenhænge. Jeg ønsker derved at kunne lave et forventeligt billede af hvordan blodprøveværdierne ved en overvægtig og en slank PCOS pige adskiller sig fra hinanden. Ved at undersøge om det er muligt at opdele PCOS kvinderne i grupper efter BMI, ønsker jeg at sætte fokus på, at PCOS kvinderne ikke nødvendigvis skal stilles de samme alvorlige risici i vente mht.: spontan abort, endometrie cancer og hjertekar sygdomme. Teori Der er forskel på LH værdien på PCOS patienter med BMI > 25 (slanke) og BMI < 25 (overvægtige) Der er i øvrigt forskel på en række andre blodprøveværdier ved slanke og overvægtige PCOS kvinder. Det er således muligt at lave en generel oversigt over hvad der er et forventeligt blodprøvesvar, ved en overvægtig versus en slank PCOS patient.

4 Baggrund Der er flere studier(1,2,3) der tyder på, at der er forskel på slanke og overvægtige PCOS kvinders hormonstatus, men også et studie(10) der ikke finder markant forskel på de to grupper. Dale(1) har vist tydelige resultater på at slanke PCOS kvinder har markant højere LH respons på GnRH end overvægtige og dermed konkluderer han at der er forskel i LH værdierne hos overvægtige og slanke PCOS kvinder. Robert L(9) foreslår at PCOS kvinder opdeles i en typisk (hyperandrogen og non insulinresistent) og en atypisk gruppe (hyperandrogen og insulinresistent). Denne konklusion er lavet fra studier(7,8) der er publiceret helt tilbage i 1975 og1976. Man undrer sig over at den atypiske gruppe har øget fasteinsulin hvorimod den typiske gruppe kun har minimal forøget fasteinsulin. Jana Vrbikova(2) viser tydelig evidens for overvægtige PCOS kvinderr er mere insulinresistente end slanke PCOS kvinder. Hun finder ikke hyppigere forekomst af insulinresistens hos slanke PCOS kvinder end i raske kontroller. Hun finder dog insulinhypersekretion hos både slanke og overvægtige. Moran C(10) finder derimod ikke nogen forskel i LH niveauet hos overvægtige og slanke PCOS kvinder Definition, udbredelse og behandling af PCOS Polycystiske ovarier er et meget udbredt syndrom i Danmark. Faktisk mener man at op mod hver 5. pige har PCO(5). PCO behøver ikke at give symptomer, men kan udvikle sig til PCOS (polycystisk ovariesyndrom) hvilket ca. hver 7. danske kvinde har. Symptomerne kan være: oligo eller amenorrhe, acne, øget abdominal fedme, besvær med vægttab, øget håvækst, hårtab og/eller træthed. Mange opdager først at de har syndromet når graviditet udebliver. De diagnostiske kriterier for PCOS er nævnt under metodeafsnittet. PCOS er som navnet angiver et syndrom. Derfor er der ikke noget entydigt diagnostisk kriterium (såsom hyperandrogenisme eller PCO) der er tilstrækkeligt for den kliniske diagnose. Det er i stedet et sammenspil af flere symptomer og objektive fund der stiller diagnosen. PCOS er desuden en diagnose der først kan stilles når der er udelukket andre etiologiske faktorer.(6)

5 Den egentlige årsag til PCOS kendes ikke, men der er mange teorier om, hvad syndromet skyldes. Man ved, at arvelige forhold spiller en rolle, men ikke hvad der bevirker at kvinden udvikler PCOS. I dag stiller man mange steder alle PCOS kvinderne samme risici i vente. De får at vide at de har øget risiko for: Ufrivillig barnløshed og spontan abort Type 2 diabetes Endometriecancer Hjertekarsygdomme Yderligere udvikling af hirsutisme. Depression Der er dog studier (11,12) der tyder på at spontan abort og endometriecancer hovedsageligt er forbundet med overvægt og måske ikke direkte med PCOS. Derfor er det måske misvisende at stille samme risici i vente for en overvægtig og en slank PCOS kvinde. PCOS behandlingen er overvejende symptomatisk. De bedste resultater ved overvægtige PCOS kvinder ses ved vægttab og/eller motion. Man ved at vægttab i mange tilfælde kan afhjælpe problemerne fuldstændigt hos overvægtige kvinder med PCOS. (13) Metformin har en gavnlig effekt på ovulationen og er derfor oftest førstevalgs behandling hos både slanke og overvægtige PCOS kvinder med fertivitetsønske. Metformin bruges i øvrigt som standardbehandling til overvægtige PCOS piger. Metformin øger insulinfølsomheden i musklerne. Desuden taber de overvægtige kvinder ofte i vægt under behandlingen. Medicinsk behandling med P-piller modvirker hirsutismen ved at øge SHBG mængden i blodet. Øget hårvækst behandles med epilering. Desuden kan Spirix i mange tilfælde mindske behåringen. Spirix virker ved at blokere testosteronreceptorerne på hårsækkene. Testosteron niveauet falder oftest med alderen, så hvis man har mindsket hårvæksten indtil det fysiologisk naturlige testosteronfald er målet med behandlingen nået.

6 Metoder og materialer Jeg vil gennemgå blodprøvesvarene på alle kvinder med diagnosen PCOS, der har været til undersøgelse på Skejby sygehus afdeling Y, i perioden Alle kvinderne har i deres kontakt til afdelingen fået taget en blodprøve. Hvis en kvinde har været til behandling flere gange i denne periode, indtaster vi data fra hendes første besøg. Inklusionskriteriet er altså at have PCOS. Det har man pr. definition(6) hvis man opfylder minimum 2 ud af de 3 af følgende: Klinisk eller biokemisk tegn på hyperandrogenisne Oligo eller an ovulation Polycystiske ovarier på ultralydsscanning og udelukkelse af andre ætiologier. (Polycystiske ovarier defineres som 12 eller flere follikler af størrelsen 2-9mm i diameter i et eller begge ovarier, og/eller øget ovarievolumen (> 10 ml)) Hvis der er spor af et corpus luteum eller en follikel der måler mere end 10mm, må scanningen gentages i næste cyklus(6). Eksklusionskriterier: Graviditet P-pille behandling Anden medicinsk behandling der kan have indflydelse på hormonstatus. Dvs. Metformin, Spironolakton, Insulin og psykofarmaka Jeg vil indtaste følgende oplysninger om hver enkel kvinde i en database: LH, FSH, testosteron, SHBG, androstendion, dehydroepiandrosteron,tsh, prolactin, vægt, højde og alder. Jeg udregner BMI ud fra følgende formel: BMI (kg/ m²) = kropsvægt (kg) / højde ² (m) Jeg vil sammenligne resultaterne fra gruppen af overvægtige og slanke PCOS kvinder ved at inddele patienterne i en slank og en overvægtig gruppe og se om LH-værdien er forskellig mellem grupperne.

7 Derefter vil jeg sammenligne de resterende resultater for at belyse om der er en tendens til forskelle i disse værdier hos overvægtige og slanke PCOS kvinder. Resultater Indenfor det nævnte tidsrum, var der 210 kvinder registrerede i den elektroniske patient journal med diagnosen PCOS. 23 af disse havde ikke PCOS (forkert diagnose) 7 var udeblevet. 15 journaler manglede eller var ikke fyldestgørende nok. Tilbage havde jeg 165 kvinder, som ved gennemlæsning af journal blev tjekket for de ovenstående eksklusionskriterier: 26 brugte p-piller eller hormonspiral. 18 var i behandling med Metformin og/eller Spirix. 6 brugte anden medicin der kunne have indvirkning på hormonstatus. 5 var gravide eller ammede. Der var altså 110 PCOS kvinder der opfyldte kravene til min undersøgelse. Blodprøvesvarene på alle disse kvinder er fundet i journalen og indtastet i en database, hvorfra der via STATA programmet er lavet de ønskede udregninger. 16 af kvinderne var i ekstreme vægtklasser (BMI <20 eller >40)

8

9 Målte parametre for alle indtastede kvinder, delt op i forhold til BMI. Normalfordelte parametre er angivet med mean (5, 95 percentiler) og testet med two-sample t-test. Ikke normalfordelte (*) er angivet med median (5, 95 percentiler) og logtransformeret før testning med two-sample t-test. TABEL 1.A Alle BMI 25 (N=35) BMI>25 (N=75) P Alder 27.2 (19, 37) 26.5 (20, 38) 27.6 (18, 37) NS BMI 29 (20, 41) 22 (19, 25) 33 (26, 42) <0.001 LH* 10.6 (3.3, 29) 14.5 (2, 44) 10 (3.3, 23) NS (0.094) FSH* 4.8 (2.3, 8.3) 5.3 (3.1, 8.9) 4.6 (2.0, 7.5) LH/FSH 2.5 (0.7, 4.9) 2.8 (0.5, 5.8) 2.4 (0.8, 4.6) NS T 2.4 (1.2, 3.7) 2.5 (1.5, 4.9) 2.4 (1.2, 3.6) NS TSH* 1.6 (0.6, 3.6) 1.5 (0.4, 2.5) 1.7 (0.7, 3.9) NS SHBG* 34 (16, 82) 53 (22, 84) 26 (15, 77) <0.001 AD 11.6 (5.9, 18.6) 12.7 (6.4, 18) 11.5 (5.5, 20) NS DHAS* 5.8 (2.2, 12.3) 6.5 (3.5, 13.2) 5.8 (2.2, 12.3) NS Prolaktin* 0.17 (0.1, 0.37) 0.15 (0.1, 0.37) 0.17 (0.11, 0.37) NS

10 TABEL 1.B Samme tal som i den øverste tabel, men kun kvinder med: 20 BMI 40. Alle BMI 25 (N=28) BMI>25 (N=66) P Alder 27.5 (18, 38) 27.3 (25.2, 29.5) 27.5 (26.0, 29.0) NS BMI 29 (21, 39) 22.9 (20.3, 25.0) 31.4 (25.4, 39.2) <0.001 LH* 10.9 (3.4, 29) 17.2 (3.4-44) 9.9 (3.4, 23) FSH* 4.8 (2.3, 8.7) 5.3 (3.1, 8.9) 4.6 (2.0, 7.5) LH/FSH 2.6 (2.4, 2.9) 3.1 (2.5, 3.7) 2.3 (0.8, 4.6) T 2.4 (1.2, 3.9) 2.6 (1.6, 4.9) 2.3 (1.2, 3.5) NS TSH* 1.6 (0.6, 3.8) 1.6 (0.5, 2.5) 1.6 (0.7, 3.9) NS SHBG* 34 (15, 84) 47 (22, 84) 27 (16, 77) <0.001 AD 12.1 ( ) 13.5 (8.2, 18) 11.5 (5.6, 20) DHAS* 5.9 (2.2, 12.3) 6.5 (3.6, 13.2) 5.7 (2.2, 10.9) Prolaktin* 0.17 (0.1, 0.37) 0.15 (0.1, 0.35) 0.17 (0.11, 0.37) NS

11 TABEL 2. Korrelationer Korrelation med BMI (alle) Korrelation med BMI (BMI 20-40) LH LH/FSH T T/SHBG AD LH LH/FSH T T/SHBG AD Korrelation LH/FSH ~ T Korrelation LH/FSH ~ T TABEL 3. Oversigt over forventeligt hormonstats hos overvægtige og slanke PCOS kvinder. Værdi Slanke Overvægtige LH Forhøjet Normal eller høj FSH Normal Normal eller lav LH/FSH Høj Høj Testosteron Høj Høj SHBG Normal eller høj Lav T/SHBG Normal Høj Androstendion Normal eller høj Normal Prolactin Normal Normal

12 GRAF 1 lhfsh Testosteron GRAF 2

13 lhfsh BMI GRAF 3 logshbg BMI GRAF 4

14 tindex BMI Der ses mest tydelig signifikans, hvis jeg ser bort fra de ekstreme vægtklasser med BMI under 20 og over 40. Derfor vil min omtale dreje sig om kvinder med BMI mellem 20 og 40. Det ses, at der er signifikant højere LH niveau hos slanke end hos overvægtige PCOS kvinder (P=0,003). LH er dog stadig højere end normalværdien ved de overvægtige PCOS kvinder. Der er ligeledes signifikant højere FSH niveau hos slanke end hos overvægtige PCOS kvinder (P=0,039) LH/FSH ratioen er trods øget LH og FSH niveau, signifikant højere hos slanke end hos overvægtige PCOS kvinder. (P=0,023). Det ses på tabel 2 og graf 1 at sammenhængen mellem LH/FSH og testosteron er meget tydelig, trods næsten samme testosteronniveau hos slanke og overvægtige.. Som det ses på tabel 1.B og Graf 2 og 3 er SHBG markant højere hos de slanke end hos de overvægtige PCOS kvinder (P<0.001). Derved er testosteronindex markant sammenhængende med BMI, således overvægtige PCOS kvinder har markant mere frit testosteron end slanke PCOS kvinder. Fejlkilder/komplicerende faktorer

15 Jeg har udelukket mange kvinder i mit studie pga. de skarpe eksklusionskriterier. Det har været nødvendigt at udelukke alle faktorer der kan have indvirkning på hormonstatus. Et stort frafald vil altid øge risikoen for at den undersøgte gruppe ikke er repræsentativ. Jeg er af den overbevisning at mildere eksklusionskriterier i sidste ende ville give større confounding. Mange af kvinderne der kommer på afdeling Y til kontrol eller obs PCO, har graviditets ønske, eller har fået PCOS symptomer da de stoppede med p-pillebehandling. Derfor er der grund til at tro at der ikke er så mange p-pillebrugere blandt PCOS kvinder med kontakt til afdeling y, som i baggrundsbefolkningen. Jeg udelukkede kun 26 af de 210 kvinder pga. p-pille behandling. I tilfælde af mangel på blodprøvesvar eller andre nødvendige data, har jeg ikke mulighed for genindkaldelse af kvinderne, men må i stedet ekskludere dem fra undersøgelsen. Jeg har ikke mulighed for at vide hvor i deres menstruationscyklus kvinderne er. Det ville være helt optimalt at måle alle kvindernes LH på samme dag i cyklus da dette ville give det mest præcise indblik i hormonstatus. Da mange af kvinderne er anovulatoriske eller har meget uregelmæssige menstruationer, ville det under alle omstændigheder være svært at finde det samme sted i cyklus og indkalde til blodprøver. Dette må helt klart sløre forskellen mellem slanke og overvægtiges hormonforskelle. Kvinderne har i mange tilfælde selv angivet deres højde og vægt, mens de andre gange er blevet vejet og målt til undersøgelsen. Dette giver næsten helt sikkert bias, idet det er meget sjældent at kvinder lyver sig tykkere end de er. Dette vil gøre den udregnede BMI for lav. Der kan være belæg for at tro at kvinderne i den overvægtige gruppe har fejlestimeret deres vægt mere end i den slanke gruppe. Dette vil give en sløring af forskellen af resultaterne mellem de to grupper. Hvis patienterne kan inddeles i slanke og overvægtige på den måde jeg foreslår og man antager deres vægt nærmere skyldes genese end livsstil, vil forskellen på LH værdien mellem slanke og overvægtige eksempelvis kunne sløres ved: En kvinde der via sin genese burde ligge i den overvægtige gruppe, kunne have et BMI under 25 fordi hun f.eks. træner hårdt og/eller er på kur. Man eliminerer dog samtidig også indvirkningen på LH af den hyperinsulinisme, der skulle have været fulgt af overvægten, hvilket mindsker den før nævnte sløring.

16 Diskussion Mine målinger er baseret på LH niveau i blodet på en tilfældig dag, og ikke som Dales respons på iv infusion af GnRH. Dales studie er lille og man kan diskutere nøjagtigheden af hans målemetoder. F.eks. var infusionen af GnRH på 10 my gram/ person uden hensyntagen til kropsvægt. Måske responderer overvægtige kvinder ikke så godt/hurtigt på GnRH infusion som slanke kvinder gør. Det kunne tænkes at de overvægtige havde højere insulin niveau end de slanke, og insulin niveau og LH kunne have indvirkning på hinanden. Robert L (9) delte PCOS pigerne op i 2 grupper: En insulinresistent og en noninsulinresistent. Dette kunne evt. passe fint med, at hans atypiske gruppe overvejede bestod af overvægtige PCOS kvinder, hvorimod den typiske gruppe overvejende bestod af slanke PCOS kvinder. Moran C(10) har ikke observeret nogen forskel i LH nivau hos slanke og overvægtige. Antallet af kvinder i studiet var relativt lille (16 overvægtige og 16 slanke) og studiet er i kontrast til andre studier der har vist signifikant højere LH niveau hos slanke PCOS kvinder end hos overvægtige.(1,3,8) Tidligere brugte man LH / FSH ratio i diagnosticeringen af PCOS. Man mente at en stor LH / FSH ratio tydede i retning af PCO. Nu bruger specialisterne på området ikke denne ratio mere, da man er klar over der findes PCOS patienter med forhøjet og normalt LH. I mine data er LH, som vi forventede, markant højere ved slanke PCOS kvinder end ved overvægtige. Signifikansen er dog ikke så stor som forventet. Det ville være interessant at vide hvorfor der er en forskel i LH værdi i de to grupper. Skyldes forskellen i LH følgevirkning af nogle andre faktorer, eller er det LH der er den ætiologiske faktor i PCOS. Som forventet er FSH niveauet, lavere end normalværdierne. Dette skyldes formentlig at mange PCOS kvinder er anovulatoriske og da blodprøverne er taget på en tilfældig dag i cyklus er der ikke så stor en andel af kvinderne der ovulerer som på en tilfældig dag for normalt ovulerende kvinder. Dette er selvfølgelig også medvirkende til at jeg finder øget LH/FSH ratio. 84% af alle PCOS kvinderne har en LH/FSH ratio på over 1. De slanke har signifikant højere LH/FSH ratio end de overvægtige, men der er ikke nogen signifikant forskel i andel med LH/FSH ratio over 1 mellem de to grupper. Dette er en bemærkelsesværdig fællesnævner for slanke og overvægtige PCOS kvinder. SHBGniveauet og dermed frit testosteron er markant forskellig i de to grupper. Dette stemmer fint overens med at højt insulinniveau nedsætter dannelsen af SHBG (6) da man ved at insulinniveauet stiger med stigende BMI(1,2,5,6)

17 Dette bevirker selvsagt at de overvægtige PCOS kvinder har øget tendens til hirsutisme sammenlignet med de slanke, hvilket også er min klare overbevisning fra min beskedne kliniske erfaring. Testosteron niveauet er ikke signifikant forskellig i de to grupper. Det er dog meget tydeligt at der er en sammenhæng mellem testosteron og LH/FSH ratio. Denne sammenhæng er svær at finde en forklaring eller hypotese på eftersom sammenhængen med testosteron og LH/FSH er meget mere iøjnefaldende end sammenhængen mellem LH/FSH og BMI (Graf 1 versus graf 2). Det kunne være spændende at vide om kvinderne med højt testosteron niveau og høj LH/FSH ratio har større gener af deres PCOS end dem med lavt testosteron niveau og lav LH/FSH ratio. Kan man eventuelt bruge disse 2 parametre til at sige hvor meget fertiliteten er nedsat, eller hvor meget ekstra træthed eller andre gener kvinden har eller kan forvente? For at få belyst dette må man lave yderligere undersøgelser. Jeg har ikke haft mulighed for at undersøge blodsukker eller insulinniveauet hos PCOS kvinderne. Derfor har jeg desværre ikke mulighed for at sammenligne insulinresistensen med mine data. Dette ville ellers være interessant, da insulinresistensen formentlig spiller en vigtig rolle i opdelingen af PCOS kvinder i forskellige grupper(2,3,7).

18 Konklusion Mine data viser helt klart at der er store forskelle på slanke og overvægtiges PCOS kvinders hormonværdier. Der er dog stadig mange ubesvarede spørgsmål: Har de to patient grupper forskellig genese? Har de ens prognoser for livsstilssygdomme, cancer, fertilitet og abort? Skal de to grupper behandles ens? Hvorfor er der forskel i LH hos de slanke og de overvægtige Hvad skyldes den meget signifikante sammenhæng mellem testosteron og LH/FSH som både ses hos overvægtige og slanke? Mine data slår fast at der er brug for yderligere undersøgelser af PCOS kvinders individuelle forskelle.

19 Littaraturliste. 1. Per o. Dale, Tom Tanbo, Stein Vaaler og Thomas Åbyholm: Body weight, hyperinsulinemia, and gonadotropin levels in the polycystic ovarien syndrom: evidence of two distinct populations. 2. Jana Vrbíková og andre. Insulin sensitivity in women with Polycystic ovary syndrome 3. Serum luteinizing hormone levels are markedly increased and significantly correlated with androstenedione levels in lean women with polycystic ovary syndrome (fertil Steril 2005;84: by American society for Reproductive Medicin.) 4. Hazel Watson og Andre Hypersekretion of luteinizing hormone and ovarian steroids in women with recurrent early miscarriage The Rotterdam ESHRE/ASHRM- Sponsored PCOS Concensus Workshop Group Berger MJ, Taymor ML, Patton WC: Gonadotropin levels and seceretory patterns in patients with typical and atypical poly cystic ovarian disease. Fertil Steril 26: Givens JR, Kurtz BR, Kitabchi AE, et al: Clinical findings and hormone responses in patients with polycystic ovarian disease with normal versus elevated LH levels. Obstet Gynecol 47:388, Robert L, Barbieri, MD, Mark D Hornstein, MD. Hyperinsulinæmia and ovarien hyperandrogenisme. Cause and effect. Endocrinology and metabolism clinics of north America Vol. 17. No 4 December Moran C, Garcia-Hernandez, Barahona E, Gonzalez S, Bermudez J. Relationship between gonadotropin dissociation in obese an non obese women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2003;80: Rai R et al: Polycystic ovaries and recurrent miscarriage a reappraisal. Hum Reprod 2000;15: Polycystic ovary syndrome and endometrial cancer. The Lanzet, vol 361, may 24, Combined lifestyle modification and Metformin in obese patients with polycystic ovary syndrome. A randomized placebo-controlled, double-blind multcentre study. Human Reproduction vol 21, no 1. pp ,2006

20 Bilag 1 BLODPRØVE HVORFOR TAGES DEN BEMÆRKNING LH Fordi manglende blødninger ses ved andre tilstande end PCOS, fx præmatur menopause FSH Samme Testosteron Bruges i diagnoseprocessen. Er udtryk for mængden af både frit og bundet testosteron i blodet Mængden af frit testosteron udregnes ved T/SHBG ratioen. Sexual hormone binding globulin (SHBG) For at få et billede af mængden af frit testosteron i blodet (Udregnes ved T/SHBG) Der er evidens for at højt insulin niveau nedsætter dannelsen af SHBG (1) P- piller øger dannelsen af SHBG. Thyreoidea stimulerende hormon (TSH) For at udelukke at der er forstyrrelser i thyroidea balancen Androstendion Dehydroepiandrosteron Prolaktin Giver en pejling om hvor androgenerne kommer fra Giver en pejling om hvor androgenerne kommer fra Udelukkelse af microadenomer i hypofysen Produceres overvejende i ovarierne Produceres overvejende i binyrene Højt prolaktin medfører anovulatoriske blødningsforstyrrelser Højt prolaktin kan skyldes: dopaminhæmmende

21 Vægt Højde BMI psykofarmaka, stress eller mangel på søvn Udregnes efter følgende formel: BMI (kg/ m²) = Kropsvægt (kg) / Højde ² (m) Alder