Lægemiddelinteraktioner og bivirkninger

Transkript

1 Lægemiddelinteraktioner og bivirkninger Epidemiologi: 3% af indlæggelser relateres til adverse drug reactions (ADR). 6.6% 6% af indlagte patienter t havde betydende d ADR. 5-9% af hospitalsudgifter relateret til ADR. Relation mellem ADR og farmakologiske egenskaber ved lægemidlerne (77%). Torben Laursen, lektor, dr.med., ph.d. speciallæge i klinisk farmakologi Frequency and cost of serious adverse drug reactions in a department of general medicine. Nicholas Moore, Dominique Lecointre, Catherine Noblet & Michel Mabille British Journal of Clinical Pharmacology 45 (3): 301, 1998 Lægemiddelbivirkning - forekomst Lægemiddel Salg Indlæggelser/mill.DDD (DDD/1000/døgn) NSAID ASA Opioider Benzodiazepiner 93 7 Antipsykotika 8 45 Kortikosteroider 9 69 Insulin Diuretika Digoxin 8 61 Nitrofurantoin 0,4 617 Hallas et al, Br J Clin Pharm 1992;33:61-8. Klassifikation (kausalitet): Dosis overdosis akkumulation kompromitteret ekskretion / metabolisme Intolerans vs tolerans Sidevirkninger relateret til primær virkningsmåde andre virkemåder sekundære / indirekte virkninger Idiosynkrasi Teratogene effekter Hypersensitivitet Type I-IV Lægemiddelinteraktioner Dosisreduktion hos ældre H2-blokkere (cimitidin) Digoxin ACE-inhibitorer Mange antiarytmika (disopyramid, flecainid) Vandopløselige β-blokkere (atenolol, sotalol) Perorale antikoagulantia Lithium, antipsykotika, antidepressiva Benzodiazepiner Mange vandopløselige antibiotika (aminoglykosider,kinoloner, flukonazol, aciclovir, tetracyklin, etambutol) Basal og klinisk farmakologi 2007, 3. udg., tabel

2 Definition: WHO: en uønsket, potentielt skadelig effekt, som optræder ved doser, der bruges til terapi, profylakse eller diagnostik. (ikke grove fejldoseringer eller egentlige forgiftninger). Inddeling: Præklinik: type A reaktioner type B reaktioner afficerede organsystemer fase I-III: afprøvning på patienter inden markedsføring: 95% chance for at finde bivirkning, der optræder i én ud af behandlinger. Type A reaktioner: Følger af lægemidlers farmakologiske effekt på kendte virkningssteder Oftest dosisafhængige (svinder ved dosisreduktion) Hyppige Oftest kendte inden markedsføring (fase I-III) evt. uønsket, ekscessiv effekt kvalitativt identisk med hovedvirkning: Sjældent alvorlige Ex.: hypoglykæmi ved insulinbehandling, mavesår ved NSAID. Type B reaktioner: Ingen relation til lægemidlets farmakologiske egenskaber Hepatisk metabolisme Idiosynkrasi Særlige egenskaber hos patienten Sjældent prædikterede fra dyreforsøg Uforudsigelige Uafhængige af dosis Ofte alvorlige (eks.: lægemiddelallergier, knoglemarvssuppression) Journaler påføres: CAVE ca. 3% af alle nye lægemidler afregistreres senere p.gr.a. alvorlige type B bivirkninger Selektive COX-2 inhibitorer (2002) Skærpede advarsler vedrørende brug af COX-2 hæmmere i 2005 Øget risiko for alvorlige, evt. dødelige, hjerte-kar (AMI, apopleksi) bivirkninger. Formentlig klasse-effekt; afhængig af dosis og behandlingsvarighed. Alvorlige overfølsomhedsreaktioner (anafylaksi og angioødem) og hudreaktioner (Steven-Johnson Jh syndrom, toksisk kikepidermal nekrolyse, erythema multiforme lif og exfoliativ dermatitis) efter behandling med valdecoxib (aktiv metabolit af parecoxib). Nogle reaktioner er set hos patienter med overfølsomhed over for sulfonamider. Lægemiddelstyrelsen: Parecoxib kontraindiceret til patienter med kendt sulfonamid overfølsomhed. Indikationer sammenholdes med risici (ulcus / blødning, hjerte-karsygdom). Anvend lavest mulige dosis i kortest mulig tid. Nye kontraindikationer: kendt iskæmisk hjertesygdom (angina pectoris, AMI), tidligere apopleksi, ukontrolleret hypertension (etoricoxib). Forsigtighed: hypertension, dyslipidæmi, DM, rygning, åreforkalkning (CV risici). Erstatter ikke lavdosis ASA som tromboseprofylakse. COX-2 hæmmer + lavdosis ASA ikke mere sikkert (GI) end NSAID + lavdosis ASA. Interaktioner: Nedsat effekt af antihypertensiva, risiko for nyresvigt (især med ACE-I / AT-II-A). 2

3 Sikkerhed af andre NSAID???? Paracetamol risiko for gastrointestinale bivirkninger? Risiko for gastrointestinale bivirkninger: Ibuprofen og diklofenac sikrest Piroxicam størst risiko Naproxen x 2 risiko vs ibuprofen Risiko for AMI og død: Ibuprofen sikrere end diklofenac: 1/ vs 1/ patienter / år Konklusion: Artiklen sætter spørgsmålstegn ved gængs opfattelse, at paracetamol er helt fri for gastrointestinale bivirkninger, men bør pt ikke føre til ændrede behandlingsstrategier. Referencer: 1. LA Garcia Rodriguez and S Hernandez-Diaz: Relative Risk of Upper Gastrointestinal Complications among Users of Acetaminophen and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Epidemiology 2001; 12: Institut for Rationel Farmakoterapi og overlæge Jesper Hallas - Medicinsk afd. C - Odense Universitetshospital Teratogenicitet Erythromycin og graviditet Erythromycin 1. valg ved: penicillinallergi luftvejsinfektion / pneumoni: Mycoplasma pneum., Chlamydia psittaci / pneumonia visse urin- og underlivsinfektioner Svensk registerundersøgelse: 1844 kvinder fik erythromycin i 1. trimester: 31 børn (forventet 17) med hjertekarmisdannelser (spontan risiko ~ 1%) Kontrol: ikke øget antal misdannelser efter behandling med penicillin Andre faktorer end erythromycin kan have medvirket til den øgede forekomst af misdannelser Källén BA, Otterblad-Olausson P, Danielsson B: Is erythromycin therapy teratogenic in humans? Reprod Toxicol 2005; 20(2): Erythromycin bør undgås i den tidlige graviditet Lægemiddelstyrelsen (2005): Vær tilbageholdende med medicinordination til gravide og kvinder, som planlægger graviditet. Nytten af lægemidlet afvejes over for mulig risiko, den gravide informeres herom. Penicillin 1. valg ved penicillinfølsomme infektioner. Verificer mistanke om penicillinallergi - især hos kvinder, som planlægger graviditet. Udredning af penicillinallergi sker i samarbejde mellem egen læge og speciallæge. Andre makrolider (clarithromycin, roxithromycin og azithromycin) anbefales ikke til gravide, da erfaringsgrundlaget er mangelfuldt. Tekst i produktresumé / indlægssedler opdateres: kan anvendes under graviditet ændres til bør så vidt muligt ikke anvendes under graviditet Indberetning til Lægemiddelstyrelsen Livstruende eller dødeligt forløb Medfødte misdannelser ved årsagssammenhæng med medicinindtag Indlæggelser / forlænget hospitalsophold Uarbejdsdygtighed / varigt mén Lægemiddelinteraktion Afhængighed af ikke-kopipligtig medicin Nye lægemidler (markedsført < 2 år) Ikke-registrerede lægemidler (klinisk afprøvning, dispensation) Lægens pligt: alvorlige / uventede, ny medicin (2 år) 3

4 Forebyggelse Karakteristik Kausalitet Dokumentation Kend dine bivirkninger Vær konservativ - patient - lægemiddel - evt. seponering/reeksposition - lægemidler - speciale Phosphodiesterase-5-hæmmere (f.x. sildenafil): Virkning: relakserer glat muskulatur i bl.a. corpus cavernosum Kontraindikationer: Ustabil angina pectoris, hjerteinsufficiens, hypotension, nyligt AMI (3 mdr.) eller apoplexi (6 mdr.), samtidig behandling med nitrat-præparater (NB: CYP 3A4 substrat) Dog meget sjældent alvorlige kardiovaskulære hændelser. Diabetes: ofte samtidig kendt eller uerkendt iskæmisk hjertesygdom. Terapeutisk rationale Myndighedstiltag? Bisfosfonater og kæbenekrose Øget antal bivirkningsindberetninger om kæbenekrose efter bisphosphonater. EU : 5000 (DK 37). EU s Bivirkningskomité iværksætter undersøgelse mhp forebyggelse. Risikofaktorer: potente bisfosfonater (zoledronat), iv adm., cancer, samtidig/forudgående glukokortikoid, k id kemo-/ stråleterapi, t kæbekirurgi. ki i Forebyggelse: tandeftersyn, øget interval ml. iv. adm. Mekanismer?: immunmodulering, lokal kardannelse, actinomyces infektion. Behov for flere eksperimentelle studier dyremodel? LÆGEMIDDELINTERAKTIONER Definition: Resultat: Organismens indvirkning på et lægemiddel (farmakokinetik) eller lægemidlets indvirkning på organismen (farmakodynamik) påvirkes ved samtidig indtagelse af et andet lægemiddel Forøgelse eller formindskelse (evt. kvalitativ ændring) af lægemidlets effekter (ønskede/uønskede). Lægemiddelinteraktioner er ikke nødvendigvis uønskede - og har ikke nødvendigvis klinisk betydning! CHMP opinion pursuant to Article 5(3) of Regulation(EC) No 726/2004, on bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw Forekomst: US 3-5 % ved 4-10 lægemidler 20 % ved > 10 lægemidler LÆGEMIDDELINTERAKTIONER Farmakokinetisk: - absorption - fordeling - elimination (hepatisk metabolisme, renal ekskretion) Farmakodynamisk: - synergisme eller antagonisme - receptor eller homeostase Andet: - uforligelighed - fødemidler Farmakodynamiske interaktioner Receptor: Antagonisme Direkte ß-agonist / ß-blokker indirekte insulin / non-selektive ß-blokkere Synergisme direkte antihistaminer / tricykliske antidepressiva indirekte adrenalin / tricykliske antidepressiva Væske- / elektrolyt homeostase: Diuretika / kalium: digoxin effekt? ACE-I (RAAS inhibition) / K-besparende diuretika: serum kalium? Effekt: Antagonisme: ß-agonist / ß-blokker Synergisme: ß-blokker / Ca-antagonister 4

5 Farmakokinetiske interaktioner I Gastrointestinal absorption Farmakokinetiske interaktioner II Binding: adsorption: aktivt kul /visse lægemidler kelering: jern ( tetracyklin), antacida (Al3+) ( kinoloner) Motilitet: øget: metoklopramid ( paracetamol) nedsat: opioider ( paracetamol) ph: antacida ( ketokonazol): svage syrer ioniseres ved ph opløselighed Tarmflora: ændret metabolisme (antibiotika / p-piller) Fordeling: Æd Ændret proteinbinding ibidi Sjældent klinisk betydning Fri (= bioaktiv) fraktion øges resulterende i øget clearance nettoeffekt stort set uændret Problemet størst ved samtidig ændring af metabolisme (fenylbutazon / warfarin) Mukosa (P-glykoprotein): induktion (rifampicin / p-piller, digoxin) hæmning (konazoler / kinidin) Renal ekskretion Farmakokinetiske interaktioner III Elimination Glomerulær filtration nefrotoksika (aminoglykosider): digoxin nedsat filtrationstryk (antihypertensiva): digoxin Tubulær sekretion nedsat (kompetitiv hæmning) probenicid / penicillin; kinidin, verapamil (P-glykoprotein) / 50% digoxin dosis Tubulær reabsorption forøget (indometacin / clearance af lithium) (kompetitiv hæmning) nedsat (ASA forgiftning) ph i tubuluslumen: ionisering af svage syrer i basisk urin: forgiftningsterapi (ASA) Funktion: Farmakokinetiske interaktioner IV Hepatisk metabolisme omdannelse af lipidopløselige stoffer til vandopløselige Fase I: oxidation (CYP 450) reduktion (N) hydrolysering (ASA) Fase II: konjugering: paracetamol, isoniazid Øget metabolisering: enzyminduktion (uger) Nedat metabolisering: enzyminhibition Farmakokinetiske interaktioner Farmakokinetiske interaktioner V Cytokrom P450 isoformer CYP enzym forekomst polymorfisme 2D6 2% + 2C19 4% + 2E1 7% 1A2 13%? 2C9 15% + 3A4/5 29% * * findes også i mavetarmkanalen Enzyminduktion Især fase I, træg debut/ophør (proteinsyntese), mindre enzymspecifikt end inhibition Ofte antikonvulsiva: - barbiturater 3A4 benzodiazepiner - Karbamazepin 3A4 benzodiazepiner - Primidon 3A4 benzodiazepiner - Fenytoin 1A2 tricykliske antidepressiva Desuden: - Omeprazol 1A2 paracetamol, teofyllin, dextropropoxyfen - Rifampicin 3A4 P-piller - Alkohol 2E1 paracetamol (disulfiram inhiberer!) - Tobak 1A2 paracetamol, teofyllin, dextropropoxyfen 5

6 Farmakokinetiske interaktioner VI Vigtigste lægemiddelmetaboliserende P450 isozymer Enzyminhibition (kompetitiv) Oftest i fase I, oftest debut indenfor 24 timer, hyppige Nedsat lever-flow (højclearancestoffer): -beta-blokker nedsat leverflow nedsat lidocain clearance Antiarytmika - kinidin 2D6 ß-blok., propafenon (1A) - Ca-antagonister 3A4 statiner Antibiotika ik -proteasehæmmere 3A4 - konazoler 3A4, 2C19 - makrolider 3A4 - kinoloner 3A4 Antipsykotika - SSRI 3A4, 2C19 imipramin - flufenazin 2D6 haloperidol - meklobemid 2C19, 2D6 tricykliske antidep. (RIMA)(MAO) Ulcusmidler - omeprazol 3A4, 2C9, 2C19 - cimitidin 1A2, 2C9 Disulfiram 2E1 paracetamol CYP3A4 Karakteristika: Udtrykkes i tarmmukosa. Resulterer i betydelig firstpass metabolisme under absorption af nogle lægemidler P-glykoprotein: Transport protein lokaliseret i CNS, enterocytter, hepatocytter m.v. Virker som en pumpe, der aktivt returnerer f.eks. lægemidler til tarmlumen. P-glykoprotein deler mange substrater og inhibitorer med CYP3A4. Væsentlig betydning for biotilgængeligheden af flere substrater (cyklosporin). Risikolægemidler -AK-midler (talrige, dertil varierende K-vitamin i føde. Tabel i LK) -QTc-forlængende stoffer (antiarytmika, antipsykotika, antidepressiva, makrolider. Tabel i LK) -Digoxin (cardiotoxitet) -NSAID (håndkøb, mange interaktioner) -Perorale antidiabetika (hypoglycæmi) -Antidepressiva (CYP kinetik, cardiovaskulære bivirkninger) -Antikonvulsiva (Carbamazepin, fenytoin, barbiturater) -Erythromycin (hæmning af CYP 3A4,QTc) -Naturlægemidler (Hypericum inducerer CYP3A4) -Grapefrugt (hæmning af CYP 3A4) Risikolægemidler: QT-påvirkning Forlænget QT-interval (QTi) er forbundet med risiko for ventrikulær takyarytmi (torsade de pointes) og død. Patienter med hjertesygdom, medfødt langt QTi, hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi, og kvinder er især udsatte. I princippet også et problem med CYP induktion, hvis det er en metabolit, der forlænger QT Risikolægemidler: AK-midler Potenseret AK effekt: Hypericin (= St. John s Wort, indeholder perikum) inducerer CYP3A4, som medfører øget metabolisering af cyklosporin Nedsat K-vitamin absorption: fibrater CYP inhibition: flukonazol, cimetidin PD interaktion på hæmostase: ASA, NSAID, fibrinolytika Nedsat K-vitamin syntese i tarm: antibiotika (ændret tarmflora) Andet: paracetamol, prpranolol, simvastatin Mindsket AK effekt: Nedsat absorption af AK: kolestyramin K-vitamintilskud: kål, broccoli CYP induktion: rifampicin, barbiturater Øget udskillelse: diuretika (filtration) 6

7 SSRI og blødning SSRI og risiko for blødning Trombocythæmmende virkning Indeholder 99% af serotonin i fuldblod Serotonin secerneres, når trombocytten aktiveres: medfører yderligere aktivering og aggregation Ikke i stand til selv at syntetisere serotonin Serotonin niveau i trombocytter på ned til 10 % af normalt ved brug af SSRI Lab-studier har vist let øget blødningstid de Abajo FJ et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol Mar;98(3): Review. de Abajo FJ et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol Mar;98(3): Review. Håndtering af lægemiddelinteraktioner Overvurderet problem? Interaktion kontraindikation Overveje mulighed for hyppigere kontrol, evt. biokemisk monitorering (TDM) Interaktionsdatabasen.dk Risikolægemidler Snævert terapeutisk index (f.eks. AK, antiarytmika, teofyllin) Risikobehandlingik Langtidsbehandling - sjældent interaktionsproblemer ved akut behandling Polyfarmaci (inkl. kosttilskud, vitaminer, mineraler, naturlægemidler, P-piller) Risikopatienter Ældre Patienter med organdysfunktion Patienter med særlige genotyper ( poor metabolizers ) Interaktion overvejes ved uventet behandlingsrespons både ved ordination og seponering anmeld! 7