Vaccination mod humant papillomvirus

Transkript

1 712 C ANCER Vaccination mod humant papillomvirus Kim Toftager-Larsen, Edith Ingerslev Svare, Susanne Krüger Kjær & Jan Blaakær Humant papillomvirus (HPV)-infektion med onkogene typer er årsagen til cervixcancer og en del andre cancere i anogenitalområdet samt en del orofaryngeale cancere. I denne artikel gives en opdateret status over vor viden om HPV-infektionens epidemiologi og effekten af vaccination. Der præsenteres ny viden om forventet vaccinationseffekt hos kvinder i aldersgruppen år og i aldersgruppen 26 år og derover, og der argumenteres for evt. at vaccinere de kvinder, som årligt koniseres. Et fuldt vaccinationsprogram forventes at kunne reducere de koniseringer med ca. 70%, og antallet af cancertilfælde vil ligeledes kunne reduceres væsentligt. Den fortsatte betydning af screeningsprogrammet understreges. BIOGRAFI: Kim Toftager-Larsen er speciallæge i gynækologi og obstetrik og overlæge på Hillerød Hospital. Han er sagkyndig rådgiver for Sundhedsstyrelsen i gynækologi-obstetrik. Edith Ingerslev Svare er speciallæge i gynækologi og obstetrik i speciallægepraksis. Hun har skrevet ph.d.-afhandling om HPV-virus. Susanne Krüger Kjær er professor på Gynækologisk Klinik, Rigshospitalet og i Kræftens Bekæmpelse. Jan Blaakær er speciallæge i gynækologi og obstetrik på Århus Universitetshospital, Skejby Sygehus og lektor på Aarhus Universitet. KIM TOFTAGER-LARSENS ADRESSE: Gynækologisk-obstetrisk Afdeling, Hillerød Hospital, Dyrehavevej 29, 3400 Hillerød. ktl@noh.regionh.dk Cervixcancer er desværre stadig en hyppigt forekommende sygdom i Danmark trods screenings programmet for celleforandringer på cervix (dysplasi, carcinoma in situ) (1). Hvert år rammes knap 400 kvinder af sygdommen, og ca. 140 dør af den. Et langt større antal får påvist celleforandringer lette, middelsvære eller svære eller carcinoma in situ og må gennem et omfattende udrednings- og behandlingsforløb, ofte med årelange kontroller. Ca kvinder årligt får herhjemme foretaget konisation på grund af dysplasi eller carcinoma in situ på cervix uteri. Det har længe været kendt, at cervixcancer og forstadierne hertil har en sammenhæng med seksuel aktivitet, men først i de senere årtier er sammenhængen med humant papillomvirus (HPV)-infektion blevet dokumenteret. Det er påvist, at HPV er til stede i mere end 99% af alle cervixcancere (2). Den stærke sammenhæng er også påvist i bl.a. en større dansk undersøgelse, hvor man fandt, at en persisterende infektion med samme højrisiko-hpv-type på cervix over to år medførte en mere end 800 gange øget risiko for udvikling af alvorlige celleforandringerr i forhold til ikkeinficerede (3). I dag ved vi således med sikkerhed, at infektion med HPV er en nødvendig forudsætning for udvikling af cervixcancer, men den er ikke tilstrækkelig, og en HPV-infektion fører ikke nødvendigvis til cancer.

2 C ANCER 713 I forlængelse af disse opdagelser har det været et naturligt ønske at udvikle en vaccine mod HPV, og gennem de seneste ti år er der gennemført en række randomiserede, blindede undersøgelser, der nu klart har dokumenteret, at vaccination mod HPV-højrisikotyperne 16 og 18 giver en nær fuldstændig beskyttelse mod udvikling af alle typer af celleforandringer og carcinoma in situ forårsaget af de pågældende virustyper (4, 5). I nærværende oversigt beskrives HPV s epidemiologi, vaccinens anvendelse og en række forhold omkring og argumenter for HPV-vaccination af kvinder, der falder uden for de afgrænsninger, Sundhedsstyrelsen har valgt i vaccinationsprogrammet. I øjeblikket er der udviklet og markedsført to vacciner, Gardasil og Cervarix. Begge præparater indeholder vaccine mod HPV-højrisiko-typerne 16 og 18. Effektiviteten over for CIN 2 og 3 (svarende til moderat dysplasi og svær dysplasi/carcinoma in situ) er påvist at være høj for begge vacciner (4, 5). For Gardasil er der yderligere blevet påvist en næsten 100% beskyttelse mod svære celleforandringer i vulva og vagina relateret til HPV 16/18 (4). Gardasil indeholder derudover vacciner mod lavrisikotyperne 6 og 11, som er årsag til over 90% af alle kondylomer. Gardasil beskytter mod nærved 100% af de HPV 6/11-relaterede kondylomer (4). Virustyper Der er påvist flere end 100 HPV-typer, hvoraf har affinitet til anogenitalområdet, af disse er onkogene. Virus kan generelt opdeles i højrisikotyper med onkogent potentiale og lavrisikotyper, som ikke eller kun yderst sjældent giver anledning til udvikling af maligne forandringer, hvorimod de kan forårsage andre nok så generende sygdomme, fx kondylomer. Hver HPV-type tilhører en bestemt slægt i det store HPV-familietræ. Det kan have en ret stor praktisk betydning, idet der i hver slægt kan være et betydeligt immunologisk fællesskab, hvilket kan medføre en krydsimmunitet/ beskyttelse, se nedenstående afsnit om krydsbeskyttelse. HPV-typerne 16 og 18 er årsag til 70-75% af alle cervixcancere. Herefter følger typerne 33, 31 og 45, som sammen med 16 og 18 udgør over 85% af påviste HPVtyper i cervixcancere i Europa. Epidemiologi HPV-infektion er formentlig den mest almindelige seksuelt overførte sygdom, og man anser livstidsrisikoen for at få en genital infektion med HPV for at være op mod 80% (6). I to store amerikanske undersøgelser har man påvist, at omkring 40% af high school-eleverne er inficeret med HPV-virus inden for 24 måneder efter første samleje (alle påviste HPVtyper) (7, 8). Heldigvis vil over 90% af alle infektioner være clearede inden for to år (9), men desværre har HPV-type 16 størst tendens til at persistere og er årsag til de mest alvorlige cancerformer på cervix. HPV 16 er den hyppigst forekommende af alle de genitale HPV-typer også mere hyppig end lavrisikotyperne. Prævalensen af HPV-infektion er størst i de unge år og aftager med alderen. I en dansk undersøgelse (10) findes en prævalens af HPV 16/18 på 19% hos årige, faldende til 11% hos årige,

3 714 C ANCER Hvert år rammes knap 400 kvinder af cervixcancer. Hvert år dør 140 kvinder af cervixcancer. Hvert år får kvinder foretaget konisation på grund af dysplasi/ carcinoma in situ på cervix uteri % af en fødselsårgang vil blive koniseret. Boks 1. 7% hos årige, 5% hos årige og kun 1% hos årige Vaccination af 12 (-15)-årige Som anført har udviklingen af vaccine mod HPV-typerne 16 og 18 været en succes, og effekten er helt indiskutabel. Som en konsekvens af dette har man i de fleste vestlige lande indført vaccination af piger/kvinder fra 12 år og op. Valget af aldersgruppe er overvejende baseret på samfundsanalytiske omkostningseffekt-overvejelser og på, at den maksimale effekt kan forventes opnået ved vaccination før den første eksponering med genital HPV. I Danmark besluttede Sundhedsstyrelsen i 2007 på baggrund af en medicinsk teknologivurdering (11) at anbefale indførelse af gratis vaccination via børnevaccinationsprogrammet af alle 12-årige piger med Gardasil. Ydermere gennemføres et tilbud om et såkaldt catch-up-vaccinationsprogram for de årige piger. Effekten af vaccinationsprogrammet vil først for alvor slå igennem, når de 12- årige når års-alderen, som er den alder, hvor cervixcancer har sit maksimum, dvs. om flere årtier. Effekten på dysplasi kan derimod forventes meget tidligere. Med catch-up-programmet fremrykkes tidspunkterne naturligvis med tre år. Vaccination af årige Uagtet at den maksimale effekt af vaccinen mod HPV-16 og -18-relateret sygdom opnås ved vaccination før den første infektion med de relevante typer dvs. før den seksuelle debut vil vaccinen have en markant effekt hos alle årige seksuelt debuteret eller ej idet mere end 85% på vaccinationstidspunktet ikke er inficeret med hverken HPV-16 eller -18, og kun meget, meget få vil være inficerede med både HPV-16 og HPV-18 (4, 5). Dertil kommer, at krydsbeskyttelsen (se særskilt afsnit) vil medføre, at flere endnu vil opnå beskyttelse. Det kan derfor efter forfatternes opfattelse stærkt anbefales, at alle kvinder op til 25 år vaccineres, og i flere lande overvejer man at øge eller har øget (Australien) aldersintervallet for vaccination. Særlige problemstillinger VACCINATION AF ÅRIGE Det er yderligere i arbejder publiceret i Lancet i 2009 dokumenteret, at et tilsvarende antal kvinder i alderen år vil have hel eller delvis effekt af vaccination. Fra et samfundsøkonomisk synspunkt vil den faldende prævalens med stigende alder imidlertid betyde, at antallet af forebyggede tilfælde af dysplasi/ cancer falder med stigende alder, således at omkostningerne ved vaccination af kvinder over 26 år fx op til 45 år bliver højere end gevinsten sammenlignet med vaccination af kvinder yngre end 26 år. For den individuelle kvinde vil beskyttelsen imidlertid være god, og seksuelt aktive kvinder over 25 år især kvinder med flere eller nye partnere der udtrykker ønske om vaccination, skal informeres om, at de potentielt kan

4 715 Der er enighed om, at unge bør tilbydes vaccination inden pubertet, men der er også god effekt af at vaccinere unge under 25. Foto: Scanpix. opnå en høj grad af beskyttelse mod celleforandringer og cancer på cervix, i vagina og vulva, og det må blive op til en individuel dialog og vurdering, om de skal vaccineres. Rent immunologisk er der foreløbig en dokumenteret effekt af vaccinen op til 55-års-alderen (12), og der er intet, der giver anledning til at tro, at der er en højeste aldersgrænse for effekt af vaccinen (25-30% af cervixcancerne ses i alderen år, hvor kvinden er trådt ud af screeningsprogrammet). Teoretisk set burde disse kvinder kunne hjælpes, hvis HPV s»opblomstren«skyldes en aldersbetinget svækkelse af immunapparatet, men der mangler dokumentation for denne antagelse). Intet tyder på, at det serologiske respons ved vaccination aftager med alderen efter 16-års-alderen. TIDLIGERE ELLER NUVÆRENDE HPV-INFEKTION Desværre argumenteres der stadig for, at det jo er for sent at vaccinere, når pigerne først har haft deres seksuelle debut, hvilket er forkert. Som beskrevet vil mere end 90% cleare deres HPV-infektion inden for to år (9), og det er påvist, at kvinder der har haft en HPV-infektion, men har clearet den, opnår beskyttelse mod senere reinfektion med vaccinetyperne, hvis de gennemfører vaccination. Det er nemlig påvist, at kvinder, der er seropositive for HPV (har antistoffer i blodet som tegn på, at de har haft en aktiv infektion), men er dnanegative for HPV (dvs. ikke har en aktuel infektion på cervix), ikke reinficeres senerehen, hvis de blev vaccineret, hvorimod det er tilfældet for kvinder, der ikke blev vaccineret (13). Hvorvidt der er tale om reinfektion eller måske opblussen af en

5 716 C ANCER Effekt af vaccinen mod dysplasi/cancer på cervix, i vagina og vulva: Hos unge piger på år er effekten mod vaccinetyperne nær 100%. Vaccinen vil have en markant effekt hos mere end 85% af alle årige. Seksuelt aktive kvinder over 25 år og især kvinder med flere eller nye partnere - vil opnå en høj grad af beskyttelse. Kvinder, der har haft en infektion med humant papillomvirus, men har clearet den, opnår fuld beskyttelse mod senere reaktivering af en tidligere infektion eller reinfektion med vaccinetyperne efter vaccination. På mange gynækologiske afdelinger anbefaler man på grundlag af foreliggende epidemiologisk viden vaccination før eller umiddelbart efter konisation for dysplasi eller carcinoma in situ. Dokumentation for den recidivbeskyttende effekt er dog endnu mangelfuld. Boks 2. latent infektion, vides i dag ikke med sikkerhed. Uanset dette, tyder ovenstående på, at kvindens HPV-anamnese ikke har nogen betydning for den beskyttelse, hun opnår ved vaccination. Hvis en kvinde har en aktiv infektion, vil vaccination ikke ændre forløbet af denne. Hvis en kvinde med en aktiv infektion imidlertid vaccineres, og hvis hun selv clearer infektionen, er der en teoretisk stor sandsynlighed for, at hun ikke senere vil kunne reinficeres. Der foreligger dog endnu ikke dokumentation for dette. FORHOLDSREGLER EFTER KONISATION Sværere dysplasier og carcinoma in situ på cervix uteri behandles med konisation. Som regel vil det umiddelbart gøre kvinderne»raske«, men hos knap 20% persisterer HPV-infektionen. Det kan vaccination næppe ændre på. Kvinder, hos hvem der ikke kan påvises HPV på cervix efter konisation altså langt hovedparten vil for ca. 10% s vedkommende reinficeres efter en kortere eller længere periode (14), og der må forventes en beskyttelse mod HPV-infektion og HPV-inducerede dysplasier/carcinoma in situ hos disse kvinder. Desværre foreligger der endnu ikke nogen sikker dokumentation for en sådan effekt, og Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi har i deres guidelines (se senere) derfor ikke kunnet give en klar, evidensbaseret anbefaling af vaccination efter konisation. Den teoretiske argumentation for vaccination efter konisation er imidlertid stærk, og mange gynækologiske afdelinger anbefaler allerede nu vaccination før eller umiddelbart efter konisation for dysplasi eller carcinoma in situ. Det er særdeles vigtigt, at kvinder, der vaccineres efter konisation nøje informeres om at overholde de planlagte cytologiske/histologiske efterkontroller. ANDRE CANCERFORMER Også andre anogenitalcancere er relateret til HPV-16- og HPV-18-infektion. I vagina kan påvises HPV-virus ved 94% af dysplasierne og ved 70% af karcinomerne, på vulva ved 85% af dysplasierne og ved 41% af karcinomerne, i analområdet ved 93% af dysplasierne og ved 84% af karcinomerne. Der er nu en klart dokumenteret effekt af vaccination på dysplasierne i vaginal- og vulvaregionerne (15). Om end det er sjældnere sygdomme, er de ikke desto mindre ganske alvorlige, og det er en stor gevinst, at HPV-vaccination også yder beskyttelse mod disse sygdomme. For mændene gælder de samme for-

6 C ANCER 717 hold for en del af analcancerne, og ydermere ses HPV-16 og -18 i næsten alle tilfælde af peniscancer (16). Uagtet at det er en væsentligt sjældnere sygdom end cervixcancer, ses der i Danmark ca. 40 tilfælde årligt. HPV-vaccination ville utvivlsomt reducere antallet af disse cancere. Endelig skal det bemærkes, at HPVvirus kan påvises ved ca. 25% af alle hoved-hals-cancere, specielt orofarynx og tonsiller. Der kan derfor forventes en beskyttelse også mod en række af hovedhals-cancere. I en nyere svensk undersøgelse har man påvist, at incidensen af HPV-positive tonsilcancere er næsten femdoblet over de seneste 35 år (17). HPV type 16 var den dominerende påviste type. KONDYLOMER Den vaccine, der er valgt til vaccinationsprogrammet i Danmark Gardasil beskytter mod HPV-lavrisiko-typerne 6 og 11, som forårsager mere end 90% af alle kondylomer. I et nyere dansk studium kunne det påvises, at godt 10% af alle danske kvinder i alderen år havde eller havde haft kondylomer (18). Det anslås, at udgifterne til kondylombehandling i Danmark udgør mindst 30 mio. kr. årligt (19). Kondylompatienter giver udtryk for en markant nedsat livskvalitet og bliver ramt psykosocialt på grund af de stigmatiserende aspekter af sygdommen det gælder både drenge og piger (19). Tre fjerdedele føler angst og nedtrykthed og to tredjedele skam, når sygdommen diagnosticeres (19). Behandlingsforløbet er ofte langvarigt og afsluttes hyppigt først efter et par år. I vaccinationsstudierne med Gardasil var beskyttelsen mod kondylomer 100% (4). Erfaringerne fra Australien (hvor vaccinen tilbydes gratis op til 26-års-alderen) viser, at antallet af kondylompatienter faldt med 50% alene efter det første års gennemførte vaccinationsprogram (20). Beskyttelse og krydsbeskyttelse HPV-typerne 16 og 18 er alene årsag til 70-75% af cervixcancerne i Europa, og med årene vil alene vaccination mod type 16 og 18 reducere antallet af cervixcancere med dette tal. Som anført kan det immunologiske fællesskab inden for en given slægt af HPV-virus være stort, og som følge deraf kan der forventes krydsbeskyttelse mod andre HPV-højrisiko-typer. Det er nu påvist, at vaccination mod HPV-type 16 giver nogen beskyttelse mod HPV-(højrisiko-) type 31 og 33 (i mindre grad flere andre), og at vaccination mod HPV-type 18 giver nogen beskyttelse mod HPV- (højrisiko-) type 45 (i mindre grad flere andre) (21). De seneste kliniske data tyder imidlertid på, at effekten er beskeden, og samlet set kan der derfor forventes en beskyttelse mod dysplasi/carcinoma in situ/cervixkarcinom, som er en smule mere end de 70%, som alene HPV-typerne 16 og 18 er årsag til. Til ovenstående skal lægges de positive erfaringer med beskyttelsen mod de ovenfor nævnte andre cancere forårsaget af HPV 16/18. Smear-screening fremover Imidlertid vil man med vaccinationsprogrammet selv med en høj komplians ikke fuldstændig udrydde samtlige cervixcancere i Danmark, og det er derfor vigtigt, at screening for celleforandringer med smear fortsætter, indtil videre helt uændret (22).

7 718 C ANCER Det er i praksis betydningsløst for en beslutning om at vaccinere, om pigen/ kvinden har haft sin seksuelle debut! Boks 3. Vaccinationsprogrammet vil beskytte mod HPV-lavrisiko-typerne 6 og 11, som forårsager mere end 90% af alle kondylomer. Godt 10% af alle danske kvinder i alderen år har haft kondylomer. Vaccinen beskytter nær 100%. Boks 4. Der er i øjeblikket studier i gang med vaccine mod væsentligt flere virustyper, således at en større beskyttelse kan opnås, men det forventes at vare adskillige år, før nye vacciner vil kunne markedsføres. Bestemmelse af HPV-typer før vaccination I forbindelse med introduktion af HPV vaccinen har det været diskuteret, om der skulle testes for HPV inden vaccination. Bestemmelse af HPV-type/-typer på cervix forud for vaccination har imidlertid ingen relevans og bør undlades. Det har ingen konsekvenser. Bivirkninger Samlet set har kvinder gennemgået HPV-vaccination i kontrollerede forsøg, og der er ikke set alvorlige bivirkninger i HPV-vaccinationsgrupperne sammenholdt med kontrolgrupperne (23, 24). De hyppigste bivirkninger har været lokalirritation, hovedpine, træthed, muskelsmerter, forbigående gastrointestinale symptomer samt temperaturstigning. En mistanke om en overhyppighed af børneeksem er tilbagevist. Konklusion 1. Alle 12-årige piger skal som en del af vaccinationsprogrammet tilbydes gratis vaccination mod HPV-typerne 16, 18, 6 og 11. Der gennemføres catch-up-vaccination af de årige piger. 2. De årige kvinder vil have en meget stor beskyttelse mod cervixdysplasi/cancer og må anbefales at blive vaccineret. Dette er gennemført i Australien, og flere lande overvejer at øge aldersgrænsen til 26 år. 3. De årige kvinder kan individuelt opnå en stor grad af beskyttelse mod cervixdysplasi/cancer. Da prævalensen af HPV i denne aldersgruppe imidlertid er hastigt faldende med stigende alder, kan en generel vaccination af sundhedsøkonomiske årsager formentlig ikke umiddelbart anbefales. Seksuelt aktive kvinder over 25 år og især kvinder med flere eller nye partnere der søger råd, eller som udtrykker ønske om vaccination, skal informeres om, at de opnår en høj grad af beskyttelse mod celleforandringer og cancer på cervix, og antagelig også i vagina og vulva. 4. Kvinder, der har haft en HPV-infektion, men har clearet den, opnår beskyttelse mod senere reinfektion med vaccinetyperne, hvis de gennemfører vaccination. Hvis en kvinde har en aktiv infektion, vil vaccination ikke ændre forløbet af denne, men det må antages, at hvis en kvinde vaccineres, mens hun har en aktiv infektion, er der en teoretisk stor sandsynlighed for, at hun ikke senere vil kunne reinficeres, hvis hun selv clearer sin infektion.

8 C ANCER 719 Der foreligger ikke nogen sikker dokumentation. 5. Den teoretiske argumentation for vaccination efter konisation er stærk, og på mange gynækologiske afdelinger anbefaler man nu vaccination før eller umiddelbart efter konisation for dysplasi eller carcinoma in situ. Der foreligger ikke nogen sikker dokumentation. Det er vigtigt, at kontrol efter konisation sker på samme måde for vaccinerede som ikkevaccinerede kvinder. 6. Vaccination beskytter mod alle cervix- cancere forårsaget af HPV-16 og -18, det vil sige 70-75%. På grund af et vist immunologisk fællesskab med andre HPV-højrisiko-typer må det antages, at den samlede beskyttelse mod cervixcancer vil være højere. 7. Da beskyttelsen ikke er fuldstændig, er det uhyre vigtigt, at screening for celleforandringer med smear fortsætter, indtil videre helt uændret! 8. Det må antages, at der opnås en hel eller delvis beskyttelse mod andre cancere i anogenitalområdet samt i det orofaryngeale område. 9. Vaccinen indeholdende vaccine også mod HPV-typerne 6 og 11 beskytter nær 100% mod udvikling af kondylomer. 10. Der er ikke set vaccinerelaterede alvorlige bivirkninger. Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi (DSOG) har netop udarbejdet guidelines for HPV-vaccination. Heri er en række af ovenstående forhold beskrevet i langt flere detaljer, og et besøg på DSOG s hjemmeside kan anbefales for specielt interesserede: hindsgavl/hpv%20guideline%20final% pdf. Vaccinationsprogrammet vil ikke fuldstændigt udrydde samtlige cervixcancere i Danmark, og det er derfor vigtigt, at screening for celleforandringer med smear fortsætter helt uændret! Boks 5. Økonomiske interessekonflikter: Kim Toftager-Larsen deltager i en ekspertgruppe for Sanofi-Pasteur-MSD og har været lokal primary investigator i Future II og er det i Future K-extension-forskningsprojekterne (HPV-vaccination). Edith Ingerslev Svare har været tilknyttet FUTURE II-projektet og deltager i en ekspertgruppe for Sanofi-Pasteur-MSD. Hun har tidligere deltaget i en ekspertgruppe for Glaxo-Smith-Kline. Jan Blaakær deltager i en ekspertgruppe for Sanofi-Pasteur-MSD og for Glaxo- Smith-Kline. Susanne Krüger Kjær deltager i en ekspertgruppe for Sanofi-Pasteur-MSD og er primary investigator i Danmark på fase 3-undersøgelser af den quadrivalente vaccine. Hun har modtaget støtte til forskningsprojekt om HPV af Sanofi- Pasteur-MSD. LITTERATUR 1. Nye tal fra Sundhedsstyrelsen. Årgang 12, Nr. 4, maj Walboomers JKM, Jacobs ML, Manos MM et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999;189: Kjaer SK, Sigurdsson K, Iversen O-E et al. A pooled analysis of continued prophylactic efficacy of quadrivalent human papillomavirus (Types 6/11/16/18) vaccine against highgrade cervical and external genital lesions. Cancer Prev Res 2009;2:

9 720 C ANCER 5. Paavonen J, Naud P, Salmerón J et al. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04- adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double blind, randomised study in young women. Lancet 2009 (published online July 7, 2009). 6. Syrjänen KJ. Natural history of genital human papillomavirus infections. I: Lacey C, red. Papillomavirus Reviews: Current Research on Papillomaviruses. Leeds: University Press, Collins S, Mazloomzadeh S, Winther H et al. High incidence of cervical human papillomavirus infection in women during their first sexual relationship. BJOG 2002;109: Ho GYF, Bierman R, Beardsley L et al. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 1998: Kjaer SK, Breugelmanns G, Munk C et al. Population-based prevalence, type and agespecific distribution of HPV in women before introduction of an HPV-vaccination program in Denmark. Int J Cancer 2008;123: Olsson SE, Kjaer SK, Sigurdsson K et al. Evaluation of quadrivalent HPV 6/11/16/18 vaccine efficacy against cervical and anogenital disease in subjects with serological evidence of prior vaccine type HPV infection. Hum Vacc 2009;5: Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM et al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital disease. N Engl J Med 2007;359: Mortensen GL, Larsen HK. Kondylompatienters livskvalitet. Ugeskr Læger 2009;170: Garland SM. Præsenteret på den internationale gynækologiske verdenskongres FIGO, Cape Town, Sydafrika, oktober Sigurdsson K, Sigvaldason H, Gudmundsdottir T et al. The efficacy of HPV 16/18 vaccines on sexually active year old women and the impact of HPV vaccination on organized cervical cancer screening. Acta Obstet Gynecol Scand 2009;88: Muñoz N, Manalastas R, Pitisuttithum P. Safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent human papillomavirus (types 6,11,16 18) recombinant vaccine in women aged years: a randomised, double-blind trial. Lancet 2009;373: Descamps D, Hardt K, Spiessens B. Safety of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04- adjuvanted vaccine for cervical cancer prevention. Hum Vacc 2009;5:1-9. En komplet referenceliste kan fås ved henvendelse til forfatterne.