Lægemidlers virkningsmåde og mekanismer. Lægemidlers virkningsmåde og mekanismer. 100 mest anvendte lægemidler. Receptorbegrebet

Transkript

1 Lægemidlers virkningsmåde og mekanismer Lægemiddel? Effekt Kap. 2 + eks. fra resterende pensum Lægemidlers virkningsmåde og mekanismer Målstrukturer for lægemiddelvirkning: Receptorfamilier Struktur og signaltransduktion Omsætning og regulering af receptorer Ionkanaler Enzymer Transport-carrier molekyler Nukleinsyrer Idiosynkratisk 100 mest anvendte lægemidler Binding mellem lægemiddel og målstruktur 18 binder til G-protein koblede receptorer 10 binder til intracellulære receptorer 16 binder til ionkanaler Resterende binder til enzymer/transportmolekyler Struktur-aktivitets studier anvendes til udvikling af nye lægemidler (se kapitel om adrenerge stoffer/morfin) Receptorbegrebet 4 Forskellige receptortyper Receptor: Den komponent (oftest protein) i organismen med hvilket et kemisk stof interagerer 1

2 Receptorfamiliers struktur og signaltransduktion Ligandreguleret ionkanal (eks. nikotinreceptorer) Lokalisation af receptor betydning for signal (tidsmæssig, karaktermæssig): Membran (eks. ß-adrenoceptorer) ytoplasma (eks. guanylyl cyclase) ellekernen (eks. steroidreceptorer) N h Na + Lukket δ Åben γ δ γ ndre eksempler på receptorer koblet til ionkanaler GB receptorer koblet til chloridkanal (fx benzodiazepiner binder sig her) Glutamat receptorer (N-methyl-Dasparatatreceptorer) koblet til calciumkanal (fx ketamin, memantin) 5-HT 3 receptorer koblet til kationinflux (fx odansetron) Type 2 (7-TM) G-proteinkoblede receptorer (metatrope) (eks. adrenoceptorer, muskarine receptorer..) G s stimulerer adenylyl cyclase og aktiverer a 2+ kanaler N noradrenalin G i hæmmer adenylyl cyclase og åbner K + kanaler G-protein koblingsdomæne Gq aktiverer fosfolipase G 0 hæmmer a 2+ kanaler G t stimulerer adenylyl cyclase i øjet G df stimulerer adenylyl cyclase i næsen Inddeling af G-proteinkoblede receptorer Rhodopsin-like familie fx opsiner Lugtereceptorer Lipid messenger receptorer hemokiner rotease receptorer.. Glukagon/VI/calcitonin familie B fx glukagon, GL-1, -2 alcitonin, TH. 7-TM G-proteinkoblet Bitter smagsreceptorer Fx T2R receptorer Frizzled/smoothend V1R feromon receptorer Metatrope glutamat/chemosensor familie fx alcium sensorer T1R-sød smagsreceptorer V2R-feromonreceptorer 2

3 Type 2 (7-TM) γ GT T cm γ GD γ GT denylyl cyklase GT γ GD G-protein koblede målproteiner denylyl cyklase denylyl cyklase GR T cm Inaktiv ktiv protein protein kinase kinase ellulær respons kaskade Øget lipolyse Nedsat glycogen syntese - ktivering af hormon-sensitiv lipase - Inaktivering af glykogen syntase -ktivering af phosphorylase kinase -hosphorylering af a 2+ kanaler og reticulum i hjerte Øget a 2+ -Nedsat a 2+ influks og frigivelse i glat muskulatur Øget glycogen nedbrydelse G-protein koblede målproteiner fosfolipase G-protein koblede målproteiner små G-proteiner L GR I 2 DG K Fosfolipase DG GR a 2+ I 3 -Hormon og neurotransmitter frigørelse -Glat muskel kontraktion -Inflammation -Ion transport -Tumor vækst - Kontraktion - Sekretion - Enzymaktivering I3K K Ras Rho Rac1 Raf ERK Global elle overlevelse genekspression Hypertrofi - ytoskelet reorganisering - Kontraktion - elle hypertrofi - Sekretion - ytoskelet reorganisering - elle hypertrofi Type 3 Receptoren et enzym i form af tyrosin kinase eller guanylyl cyklase Dimer dannelse Tyrosin autofosforylering N Tyrosin kinase receptorer: Betydning for celle væskt, differentiering respons på metaboliske stimuli Eks. Insulin,væksthormon, DGF, EGF, Grb Ras Katalytisk domæne Membranbundet guanylyl cyklase: trial natriuretic peptide (N) rec. SH2 domæne protein Grb Mek Raf Gentranskription Transkriptions faktorer MK 3

4 rotein translokation Glukose Glut-4 IRS-2- I3K kt Enzymaktivitet glykogen syntase fosforylase Na-K-Tase Insulin S S S S S S IRS-2 IRS-1 IRS-1- Gentranskription Hexokinase Glukokinase yruvat kinase Grb2 Ras Raf-1 MEK MK DN syntese ellevækst ytokin JK JK JK JK Stat Stat Stat Gentranskription Type 4 Glukokorticoider DN-koblet receptor ligand DN-bindings domæne Østrogen receptorer rogesteron receptorer Glukocorticoid receptorer Virkningsmekanisme: Farmakodynamik: Nedsat F, leukotriener, G, hvilket fører til nedsat slimhindeødem, slim, bronkokonstriktion mrn Redistribuering af granulocytter, monocytter og monocytter DN mrn lipocortin L 2 Receptor Receptor-regulering GRK Src Src Dynamin lathrin? mrn ER DN Degradering Endosom Lysosom 4

5 Lægemiddel-receptor interaktion gonist ntagonist Receptor Effekt Beskrivelse af lægemiddel receptor interaktion gonisme molekylær/cellulær virkning (effekt) som følge af interaktion ml. receptor og lægemiddel (agonist). Intrinsic aktivitet = 1 for fuld agonist. artiel agonisme lægemiddel (partiel agonist) producerer ikke fuld effekt ved interaktion med receptor. Intrinsic aktivitet ml Derfor også antagonist i forhold til fuld agonist. ntagonisme forekommer når lægemiddel (antagonist) blokerer for virkningen af en agonist/endogen ligand. Intrinsic aktivitet = 0. Invers agonisme forekommer når et lægemiddel ved interaktion med en receptor mindsker den basale molekylære aktivitet af denne. Intrinsic aktivitet = -1. Lægemiddel-receptor interaktion Effekt Efficay-intrinsik aktivitet: Mål for et lægemiddels (agonists) evne til at udløse et maksimalt respons ved receptor binding B, fuld agonist B, antagonist+agonist artiel agonist Invers agonist Ionkanaler Inddeles i spændings-, receptor og second messenger regulerede ionkanaler. Inddeles herefter udfra typen af ion, som passerer kanalen (eks. Na +, a 2+, K +, l - ) -5 D -10 Log(gonist koncentration, [M]) Na + kanaler Spændingsregulerede Neuronal, blokeres af lidokain (lokalanalgetika) Hjertemuskel (blokeres af klasse I antiarymika, som inddeles udfra hvilket stadie kanalen er i): Ia-disopyramid Ib- lidokain Ic- flekanid Receptorregulerede Nikotin receptorer Neuronal N N (ganglier, binyremarv, NS), blokeres af trimethaphan Skeletmuskulatur N M, blokeres af tubocurare Stadier af spændingsreguleret kanal (Na + kanal i hjertet) ktiveret Na + Inaktiveret Refraktær a 2+ Hvile K + Hvile G G IG IG 5

6 cm regulerer direkte pacemaker potential i sinusknuden via HN kanal HN=hyperpolarisationsaktiveret cyklisk nucleotid kanal a 2+ kanaler Spændingsregulerede L-(large)-type (hjertemuskel, glat muskel i kar) Blokeres af:» Diltiazem» Verapamil» Nifedipine, amlodipin, felodipin N,, T type Receptor regulerede (glutamat rec.) K + kanaler. Hæmmer Lægemiddel interaktion med enzymer E Hæmmer (eks. Simvastin hæmmer HMG reduktase Spændingsregulerede (K V ) Rectifier K + kanal i hjertets purkinjefiber (blokeres af antihistaminer eks. terfenadin, hvilket giver QT forlængelse og arytmi). Reguleret ved intracellulær binding: T-sensitive K + kanaler (K T ). Blokering depolariserer og øger sekretion af insulin. Sulphonylurea stoffer:» Glibenclamid» Tolbutamid S B. Falsk substrat E * *. Nedbrydning af prodrug E Falsk substrat (eks. Methyldopa omdannes af dopa decarboxylase) rodrug (Eks valaciclovir omdannes til acyklovir) Lægemiddel interaktion med transportmolekyler Na + K + 2l - 2K Na + + a 2+ T D + 3Na + i. Symport B. ntiport. umpe Lægemiddel interaktion med transport-carrier molekyler Hæmmer optagelse af neurotransmitter (eks. venlafaxin hæmmer noradrenaline og 5-hydroxytryptamine uptake 1 ) Hæmning af sekretion (eks. probenecid hæmmer udskillelse af penicillin i nyretubuli) 6

7 Lægemiddel interaktion med nukleinsyre Ødelæggelse af DN (eks. antineoplastiske lægemiddel, bleomycin) Dannelse af kovalente bindinger i DN (eks. alkylerende stoffer som cisplatin) Idiosynkratiske kemisk interaktion Lægemidler, som opnår terapeutisk effekt uden at interagere med celle: - Kelatdanner (dvs. stoffer som binder ioner (eks. Deferoxamin binder Fe 2+, Fe 3+ ) - Stoffer som binder lægemidler (eks. aktivt kul ved behandling af forgiftning) - Osmotisk virkende lægemidler (eks. Laktulose) Lægemidlers virkningsmåde og mekanismer (4 niveauer, eks. propranolol) Lægemiddel Molekyle elle Væv Krop Effekt Molekylært elle Væv ntagonisme af og N binding til ß- receptorer Hæmmer cm, protein-fosforylering, a 2+, oxidativ metabolisme Neg. kronotrop, inotrop Figur Lægemiddel effekt på 4 niveauer Kroppens systemer HF og cardiac output mindskes En receptor er et molekyle i organismen med hvilket, et kemisk stof interagerer og fremkalder en effekt. Receptorerne kan inddeles i 4 receptorfamilier: Receptorregulerede ionkanaler (fx nikotinreceptorer) G-proteinkoblede receptorer (fx adrenoceptorer) Enzymkoblede receptorer (fx insulinreceptorer) Intracellulære receptorer (fx glukocorticoidreceptorer) Et G protein er et membranprotein bestående af 3 subunits (,,γ), hvor -subunit har GTase aktivitet. Ved binding af ligand til en G-proteinkoblet receptor dissocierer -subunit og aktiverer en effektor (adenylyl cyklase, fosfolipase eller en kanal). Der er mange G- protein subtyper med kobling til forskellige effektorer. Receptorekspressionen reguleres dels ved syntese af receptorer dels ved internalisering Ionkanaler kan inddeles i receptorregulerede, ionkanaler reguleret af membranpotentialet (spændingsregulerede) og second messenger regulerede ionkanaler og underinddeles afhængig af hvilken ion, der passerer. Enzymer er vigtige både som angrebspunkt og for metabolisering af lægemidler. Lægemidler kan interagere med transportcarrier molekyler og nukleinsyrer, mens der tales om idiosynkratiske interaktioner, når lægemidler opnår terapeutisk effekt uden direkte at virke på en celle. Individer varierer i deres respons på et lægemiddel. 7