Virchovs triade og risiko for trombose. Hvid trombe Delvis okklusion af blodkar. Rød trombe Totalt okkluderet blodkar

Transkript

1 Virchovs triade og risiko for trombose Stase Graviditet Kirurgi Immobilisering mm Koagulationskaskaden Inflammation Kirurgi Traumer Aterosklerose mm Karvægs læsion koagulations faktorer Graviditet Hormoner Koagulationsforstyrrelser mm Hvid trombe Delvis okklusion af blodkar Rød trombe Totalt okkluderet blodkar Embolier: Trombocyt-aggregater dannet fra den hvide trombe Hvid trombe Trombocyt-aggregater Rød trombe: Erytrocytter i tætmasket fibrinnet dannet på underliggende hvid trombe Dannelse af trombose i koronarkar Venøse tromber Skyldes oftest stase og hyperkoagulabilitet Karvæggen er intakt Består af fibrin + erytrocytter Lokaliseret mellem klap og karvæg RØD TROMBE DVT, lungeemboli 1

2 Trombocytter Virkningsmekanisme af ASA, clopidogrel og GPIIb/IIIa inhibitorer Clopidogrel Flowing disc-shaped Rolling ball-shaped Scanning electron micrograph of discoid, dormant s Hemisphere-shaped FIRM, BUT REVERSIBLE ADHESION Spreading IRREVERSIBLE ADHESION Activated, aggregating s illustrating fibrin strands Spreading s Abxicimab GP IIb/IIIa (Fibrinogen receptor) ASA TxA 2 ADP CO ADP Activation Collagen Thrombin TxA 2 CO=cyclooxygenase, ADP=adenosine diphosphate, TxA 2 =thromboxane A 2 Adapted from: Kuwahara M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: Schafer AI Am J Med 1996;101: CO-1 Virkningsmekanisme af Acetylsalicylsyre Katalytisk sted Arachidonsyre Quelle: Gravito, M.R., Spektrum der Wissenschaft, Oct. 1999, 124 ASA dosis og bivirkninger Loadingdosis mg Vedligeholdelsesdosis 75 mg Bivirkninger er dosisafhængige gg Giv lavest mulige effektive dosis Blødning Forlængelse af blødningstid ca x 1.7 Allergi Mavegener Ulcus, maveblødning (risiko øget x 2-4 ved mg) gastritis Thienopyridiner Clopidogrel (og ticlopidin) Pro-drug Hepatisk transformation til aktiv metabolit via cytochrome P450 2C19 og 3A4/5 T½ 8timer Irreversibel selektiv hæmning af ADP receptor (P2Y12) BV: blødning, allergiske reaktioner, diarre, udslæt, meget sjældent neutropeni Trombocytfunktion normaliseres 5 til 7 dage efter seponering Loadingdosis 300 mg efterfulgt af 75mg daglig Indikationer for clopidogrel AMI non-st elevations (+ ASA) Efter stent i koronarkar (+ASA) Ved allergi/intolerans overfor ASA ved aterosklerose (monoterapi) Ved allergi/intolerans overfor ASA eller dipyridamol ved apopleksia cerebri (monoterapi) Ved aterosklerotiske manifestationer i flere kargebeter 2

3 Dipyridamol - Persantin Dipyridamol - Persantin Antitrombotisk Blokerer adenosin optagelse Hæmmer nedbydning af camp via hæmning af fosfodiesterase Medfører ophobning af camp, som virker ik trombocythæmmende Øger dannelse af prostaglandiner Hæmmer dannelse af trombin / noradrenalin / ADP Vasodilaterende Direkte stimulation af PGI2 syntese og hæmning af nedbrydning + ATP Adenylate Cyclase _ + _ camp PDE AMP G Bivirkninger Relateret til den vasodilaterende effekt Hovedpine, svimmelhed, hypotension Kvalme, opkastning, diarre Indikationer (+ASA) Sekundær profylakse ved apopleksia cerebri evt TCI OBS må ikke bruges som monoterapi som tromboseprofylakse!! Patrono et Al, Chest. 2001;119:39S-63S Glycoprotein IIb/IIIa hæmmere Abciximab (tirofiban, eptifibatide) Murint antistof Bindes stærkt til receptor Hæmmer krydsbinding med fibrinogen og hæmmer aggregation, men ikke aktivering Indikation ved PCI + stent. Evt til stabilisering af AMI-pt er før intervention Kun iv-administration og i forbindelse med heparin Bolus efterfulgt af vedligeholdelsesdosis BV: blødning, allergiske reaktioner Hepariner - generelt Skal gives parenteralt, optages ikke fra GI Afhængig af tilstedeværelse af antitrombin Hæmmer IIa, Ia, a, Ia og IIa, men i varierende grad Metaboliseres i leveren og metabolitter udskilles renalt OBS nedsat dosis ved lever- /nyreinsufficiens Antidot: Protaminsulfat 1 mg neutraliserer 100 IE heparin Udvikling fra UFH til LMWH til Fondaparinux UFH: Mean, 50 saccharide units LMWH: Mean, 18 saccharide units Pentasaccharide: 5 saccharide units Hepariner UFH LMWH Fondaparinux Anti-a/IIa 1 :1 1 :2 1 : 4 Ren a T 1/2 (t) Vægt Biotilgængelighed 30% s.c. 90% s.c. 99% s.c. Inaktiveres af PF4 +++ (+) - Risiko for ostoeporose Risiko for HIT Dosis APTTkontrolleret Vægtbaseret samme dosis 3

4 UFH (aptt x 1,5 2,5) Sammen med trombolyse ved lungeemboli Ved primær PCI Ved hjertelungemaskine Indikationer Fondaparinux AMI/UAP Tromboseprofylakse DVT/lungeemboli LMH (check doser for de enkelte LMH) Tromboseprofylakse UAP / AMI DVT, lungeemboli Antikoagulerende behandling under graviditet Kontraindikationer for heparin (dog ikke for profylaksedoser) Hæmorrhagisk diatese Svær hypertension (oftest >180/110) Pågående blødning, ulcus ventriculi/duodeni Bakteriel endokarditis Svær lever-/nyreinsufficiens Aktuel eller nylig hæmorrhagia cerebri Tidligere allergisk reaktion Bivirkninger Generelt færre bv ved LMH end ved UFH Koagulationskaskaden TF/VIIa Blødning Osteoporose ved langvarig behandling Sjældent alopeci, hypersensitivitetsreaktion Trombocytopeni Type 1: 10%, reversibel, benign Type 2: 1-3% ved UFH. Immunmedieret, livstruende Ia a Va II IIa I VIIIa II Ia VIIIa 1 Ca 2+ a a Va Ca 2+ PL Fibrinogen PL IIa 50 Fibrin Weitz J, Hirsh J. Chest 2001;119 Suppl 1:95 107S Trombe Protaminsulfat Antidot til heparin Danner komplekser med heparin Hæmmer kun anti-iia delen, ikke anti-a 1 mg inaktiverer ca 100 IE heparin. Dosis skal justeres afh af tidspunktet fra indgift af heparin Maxdosis 50 mg/10 min Direkte trombin hæmmere F F a F Ixa F VIIIa F VIIa Tissue factor Prothrombinase complex F a F Va Prothrombin Kræver ikke tilstedeværelse af antitrombin Hirudin skal gives parenteralt Monitoreres ved aptt Klinisk brug begrænset til heparininduceret trombocytopeni (HIT) Thrombin Direct thrombin inhibitor 4

5 Virkningsmekanisme vit-k antagonister Hæmmer dannelse af reduceret vit-k og dermed syntese af biologisk aktiv faktor II, VII, I, samt protein C og S. T½ VII 6 timer I II 50 - Pr C/S 8 - Antikoagulationsprotein Farmakokinetik Fuldstændig absorption efter PO indgift Stærkt bundet til plasmaproteiner Metaboliseres i leveren T½ 6-8 døgn for phenprocoumon 1-2 døgn for warfarin Fuld AK effekt opnås først efter flere dage Da T½ for Prot C/S er kort kan der være en overgang med hyperkoagulabilitet. Bivirkninger Blødninger Sjældent alopeci, dermatitis Ved overdosering +/- pågående blødning kan der gives vit-k (phytomenadion) enten i.v. eller p.o.. OBS aldrig i.m. injektioner grundet blødningsrisiko! Ved svær overdosering og blødning endvidere friskfrossen plasma. Kontraindikationer Hæmorrhagisk diatese Svær hypertension (oftest >180/110) Pågående blødning, ulcus ventriculi/duodeni Bakteriel endokarditis Svær lever-/nyreinsufficiens Aktuel eller nylig hæmorrhagia cerebri Tidligere allergisk reaktion Dårlig kompliance 1. trimester graviditet Interaktioner (1) Øget antikoagulerende virkning (INR ) Nedsat absorbtion af vit K i tarmen Hæmmet metabolisme af antikoagulantia S-warfarin metaboliseres af CYP2C9 Andre mekanismer for hæmning af metabolismen Andre medikamina med blodfortyndende virkning Nedsat syntese af vit K i tarmen Øget omsætning af naturlige koagulationsfaktorer Hæmmet syntese af naturlige koagulationsfaktorer Andre (eks anabole steroider) Interaktioner (2) Nedsat antikoagulerende virkning (INR ) Nedsat absorbtion af antikoagulantia Øget metabolisme/udskillelse af antikoagulantia Øget indtag af vit K (både medicin og fødevarer) Øget syntese af naturlige koagulationsfaktorer 5

6 Forskellige faktorer, som påvirker INR Feber Hjerteinsufficins Lever-/galdevejssygdom Nedsat fødeindtagelse Diarré Thyreotoksikose Hypothyreoidisme Stort alkoholforbrug (>3 genstande dgl.) Store doser C-vitamin Store doser E-vitamin Forskellige urteteer Salvia miltiorrhiza (kinesisk urtemedicin: Monitorering af AK-behandling Laboratoriet måler koagulationstid Protrombinratio = INR = INR Normalområde for INR: 0,9 1,2 Terapeutisk niveau: 2-3 Protrombintid tid (patient) t) protrombintid (reference) Koagulationstid Binder sig til fibrin Påvirker omdannelse af plasminogen til plasmin, der spalter fibrin Findes naturligt og som lægemiddel 2 halveringstider (5 og 50) Metaboliseres i lever Heparin skal gives samtidig t-pa Tranexamsyre Antifibrinolytika Danner komplekser med plasmin T ½ 2 timer Udskilles overvejende via nyrerne, obs nedsat nyrefunktion Indikationer: postoperative blødninger, evt traumer, menorrhagi, tandkirurgi Bv: GI-gener, synsforstyrrelser. Dosisafhængige, obs trombosetendens hos disponerede Dosis: systemisk behandling oftest 0,5-1 g iv eller g po x 2-4 Sygdomme og indikationer ASA heparin Vit-K antago Clopidogrel Dipyridamol GPanta Trombolyse AMI (akut) () PCI Stent mm Apopleksi () Atrieflimren () Kunst. klap DVT Lungeemboli Profylakse 6