NYT. Highlights fra Post-ASCO symposium. 2/2009 juli INDHOLD. Skal vi fortsætte med CA125 målinger hos patienter med ovariecancer?

Transkript

1 NYT 2/2009 juli 6. årgang ISSN INDHOLD 1. Highlights fra ASCO - 9 indlæg fra unge læger 17. Årets arbejdsplads: Onkologisk Ambulatorium, Sønderborg Sygehus Highlights fra Post-ASCO symposium 18. Boganmeldelse 19. Nyt fra Sundhedsstyrelsen - UVKL Nyt fra NKU 20. SKA s temaeftermiddag: Kulturmødet 21. Personalenyt Vidste du, at...? 24. Nyt fra SKA 25. SKA s kursusprogram - efterår Internationale møder 29. ASCO - 30 danske abstracts 44. SKA kursusprogram 2009 SKA Post ASCO symposium fandt sted fredag den 19. juni 2009 på hotel Hilton, hvor 140 deltagere blev opdateret med seneste nyt inden for klinisk onkologi fra ASCO Annual Meeting i Orlando. I år var 10 unge onkologer sendt til ASCO mødet i Orlando i maj, og de præsenterede efterfølgende højdepunkterne sammen med eksperter inden for de forskellige sygdomme. Her bringer vi resuméer af de faglige indtryk fra 9 af de deltagende unge danske onkologer. Præsentationerne kan ses i deres helhed på SKAs hjemmeside: under Kurser og møder/post ASCO. Skal vi fortsætte med CA125 målinger hos patienter med ovariecancer? Af Else Maae, PhD-studerende Vejle Sygehus ASCO 2009 var et gynækologisk år med i alt 96 abstracts. Med abstract nr. 1 kunne Gordon Rustin på plenary session præsentere de længe ventede resultater på OVO5 studiet 1, som startede inkludering af patienter tilbage i 1996 og som nu gør, at vi må overveje at ændre den kliniske praksis i behandlingen af ovariecancer. Formålet var at undersøge, om op-

2 2 Highlights fra Post-ASCO symposium start af kemoterapi i en tidlig fase af recidivet baseret på CA125 alene har nogen betydning for overlevelsen i forhold til behandlingsstart baseret på konventionelle kliniske indikatorer som symptomer og billeddiagnostiske fund. Der blev randomiseret i alt 529 patienter, som var i komplet klinisk remission efter 1. linje behandling med platinbaseret kemoterapi. Patienterne fik målt CA125, og værdierne blev blindet for læge og patient indtil værdien steg til 2 gange øvre normalværdi. Herefter blev patienten enten informeret og anbefalet opstart af behandling eller fortsatte CA125 målingerne hver 3. måned, indtil der klinisk blev fundet indikation for opstart af behandling. Meget overraskende viste der sig ikke nogen forskel i længden af remissionsfasen for de to grupper, og der var ingen forskel i overlevelsen. Desuden faldt livskvaliteten signifikant tidligere hos de patienter, der startede behandling tidlig, og dermed må man konkludere, at målet for en palliativ behandling ikke blev nået. Skal vi så fortsætte med at måle CA125? Umiddelbart støtter disse resultater ikke, at patienterne har gavn af CA125 monitorering i followup perioden. Men der er flere kritikpunkter af studiet, som man må have med i overvejelserne. Patienterne, der deltog i studiet, var en selekteret gruppe, idet de var i klinisk komplet remission efter 1. linje behandling. Der var i studiet ikke taget højde for, om patienterne var platinsensitive eller -resistente, og der var ikke opstillet kriterier for 2. og 3. linje behandling. Det fremgik ikke af præsentationen, hvilke kliniske fund der lå til baggrund for diagnosticering af recidiv hos de patienter, der afventede behandlingsstart. Der var heller ikke taget højde for, at nogle patienter gennemgik sekundær kirurgi, som i en selekteret patientgruppe vides at øge overlevelsen betydeligt. Det er derfor ikke muligt ud fra de foreliggende data at afgøre, om der i overlevelseskurverne gemmer sig patientgrupper, hvor tidlig behandling alligevel vil være en gevinst. På denne baggrund må man overveje anvendelsen af CA125, der har været essentiel i opfølgningen af ovariecancer. Hertil kommer, at denne markør også anvendes som responsparameter. Størstedelen af patienter med ovariecancer vil få recidiv på trods af god respons på 1. linje behandling. Hvilken behandling skal vi så tilbyde? Eric Pujaide-Lauraine præsenterede resultater fra CALYPSO studiet, hvor Carboplatin (C) i kombination med Pegyleret Liposomal Doxorubicin (PLD) i et non-inferiort studiedesign blev sammenlignet med Carboplatin og Paclitaxel (C-P) 2. Der var signifikant forskel i Progression Free Survival (PFS) på 2,7 mdr., og C-PLD er dermed ikke en mindre effektiv behandling end C-P, men ud fra studiedesignet er det ikke muligt at konkludere, om det også var mere effektivt. Alligevel udgør C-PLD et attraktivt behandlingsvalg pga. en væsentlig mere skånsom bivirkningsprofil. For begge behandlinger gjaldt det, at der primært forekom grad 2 bivirkninger. Der var signifikant hyppigere thrombocytopeni, men ikke transfusionskrævende, ved behandling med C-PLD. Derudover havde patienterne kvalme og opkastninger, stomatit og hand-footsyndrome. Ved behandling med C-P var der signifikant hyppigere tilfælde af neutropeni, arthralgi/myalgi, alopeci og ikke mindst neuropati. Overraskende var der også signifikant flere tilfælde med hypersensitivitetsreaktion, og samlet var bivirkningerne en hyppigere årsag til tidlig behandlingsstop ved behandling med C-P. Studiet virker veltilrettelagt og tyder på, at Carboplatin og Pegyleret Liposomal Doxorubicin bør erstatte Carboplatin og Paclitaxel som recidivbehandling dog med forbehold for, at overlevelsesdata endnu ikke foreligger. Et interessant studie af cervixcancer

3 3 Highlights fra Post-ASCO symposium kunne påvise en forlængelse af overlevelsen ved tillæg af Gemcitabine til standard konkomittant behandling med Cisplatin, stråle- og brachyterapi samt efterfulgt af to serier adjuverende Gemcitabine og Cisplatin 3. På grund af studiedesignet var det dog desværre ikke muligt at konkludere, hvorvidt det var tillæg af Gemcitabine eller de to adjuverende serier, som gav overlevelsesgevinsten. OVAR9 studiet blev præsenteret af Jørn Herrstedt, onkologisk afdeling, Odense, og han kunne konkludere at tillæg af Gemcitabine til Carboplatin og Paclitaxel ved 1. linje behandling for ovariecancer hverken øger overlevelsen eller PFS 4. Det giver kun flere bivirkninger og kan ikke anbefales, hvilket er i tråd med tidligere studier med trestofkombination. Mange postere omhandlede prædiktive markører og herunder det danske studie af Karina Dahl Steffensen, hvis poster blev præsenteret på posterdiscussion og omhandlede ERCC1 vævsekspressionen som prædiktiv markør for Carboplatin og Paclitaxel resistens ved nydiagnosticeret ovariecancer 5. Der blev fundet, at overekspression korrelerer med kemoterapiresistens og signifikant kortere PFS. Behandling med de nye PARP inhibitorer har vist lovende resultater inden for mammacancer 6, men synes også interessant i behandlingen af ovariecancer 7, og der planlægges nu fase III undersøgelser. Referencer 1 G. J. Rustin, M. E. van der Burg, on behalf of MRC and EORTC collaborators. A randomized trial in ovarian cancer (OC) of early treatment of relapse based on CA125 level alone versus delayed treatment based on conventional clinical indicators (MRC OV05/EORTC trials). J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr 1) 2 E. Pujade-Lauraine, S. Mahner, J. Kaern, V. Gebski, M. Heywood, P. Vasey, A. Reinthaller, I. Vergote, S. Pignata, A. Ferrero. A randomized, phase III study of carboplatin and pegylated liposomal doxorubicin versus carboplatin and paclitaxel in relapsed platinum-sensitive ovarian cancer (OC): CALYPSO study of the Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG). J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA5509) 3 A. Dueñas-González, J. J. Zarba, J. C. Alcedo, P. Pattarunataporn, S. Beslija, F. Patel, L. Casanova, H. Barraclough, M. Orlando. A phase III study comparing concurrent gemcitabine (Gem) plus cisplatin (Cis) and radiation followed by adjuvant Gem plus Cis versus concurrent Cis and radiation in patients with stage IIB to IVA carcinoma of the cervix. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr CRA5507) 4 J. Herrstedt, J. Huober, F. Priou, H. Müller, M. Baekelandt, C. Kurzeder, J. Pfisterer, A. Stähle, I. Ray-Coquard, A. du Bois. A randomized, phase III study (AGO- OVAR-9, GINECO-TCG, NSGO-OC-0102): Gemcitabine-paclitaxel-carboplatin (TCG) versus paclitaxel-carboplatin (TC) as first-line treatment of ovarian cancer (OC): Survival of FIGO stage I-IIA patients. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA5510) 5 K. D. Steffensen, M. Waldstrøm, A. Jakobsen. Association of ERCC1 protein expression to platinum resistance in epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 5530) 6 A. Tutt, M. Robson, J. E. Garber, S. Domchek, M. W. Audeh, J. N. Weitzel, M. Friedlander, J. Carmichael. Phase II trial of the oral PARP inhibitor olaparib in BRCA-deficient advanced breast cancer. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr CRA501) 7 M. W. Audeh, R. T. Penson, M. Friedlander, B. Powell, K. M. Bell-McGuinn, C. Scott, J. N. Weitzel, J. Carmichael, A. Tutt. Phase II trial of the oral PARP inhibitor olaparib (AZD2281) in BRCA-deficient advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 5500) Urologiske kræftsygdomme Af Marie Trock Andresen Introduktionslæge, onk. klinik, RH. Nyrecancer Til årets ASCO var der stor fokus på de targeterede stoffer til behandling af metastatisk nyrecancer. To fase III studier (CALBG90206 og AVOREN) så på effekten af at tillægge bevacizumab til behandling med alfa-interferon. Patienterne blev randomiserede til enten alfa-interferon og bevacizumab 10 mg/kg dag 1 og dag 15 eller alfa-interferon i monoterapi. Resultaterne ses i nedenstående tabel. Konklusion: Der ses øgning af respons og tid til progression med bevacizumab og alfa-interferon, men ingen signifikant bedring i OS.Der var ingen dokumentation for, at alfa-interferon og bevacizumab er bedre end IL2/ alfa-interferon eller sunitinib, som er aktuel standard 1. linie behanding til henholdsvis good risk og intermediate-poor risk. Et andet randomiseret fase III studie omhandlede pazopanib, en ny oral multikinase angiogenese hæmmer. De randomiserede patienterne til pazopanib eller placebo og fandt PFS på 11,1 versus 2,8 mdr (p<0, ) for patienter, der ikke tidligere havde modtaget behandling med cytokiner, og 7,4 versus 4,2 mdr (p<0,001) for

4 4 Highlights fra Post-ASCO Urologiske symposium kræftsygdomme Nyrecancer Til årets ASCO var der stor fokus på de targeterede stoffer til behandling af metastatisk nyrecancer. To fase III studier (CALBG90206 og AVOREN) så på effekten af at tillægge bevacizumab til behandling med alfa-interferon. Patienterne blev randomiserede til enten alfa-interferon og bevacizumab10mg/kg dag 1 og dag 15 eller alfa-interferon i monoterapi. Resultaterne ses i nedenstående tabel. RR PFS OS de patienter, der havde modtaget cytokiner forinden. Dermed ser det ud til, at pazopanib er ligeså godt mht. PFS som sunitinib. Derudover så man, at pazopanib muligvis er lidt mindre toksisk end sunitinib. På baggrund af dette vil vi forhåbentlig i nær fremtid få testet pazopanib mod sunitinib og evt. sorafenib. Flere forskellige fase I og II studier beskæftigede sig med følgende nye targeterede stoffer, som alle kan vise sig at blive interessante i fremtiden: AV-951 (VEGFR1, 2 og 3 kinase hæmmer), BAY (multikinase hæmmer), Perifosine (syntetisk alkylfosfolipid) og ABT-869 (multikinase hæmmer). Testiscancer Ingen væsentlige nyheder. Prostatacancer CALBG (N = 732) Bevacizumab vs. alfa-ifn 25,5% vs. 13,1% p<0,0001 8,4 mdr vs. 4,9 mdr p<0,001 18,3 mdr vs. 17,4 mdr p 0,097 Fire fase II studier så på effekten af abiraterone acetat til behandling af prostatacancer både før og efter kemoterapi. Abiraterone acetat er en androgensyntese-hæmmer, der hæmmer omdannelsen af kolesterol i perifere væv. Konklusionen på studierne er, at stoffet har effekt både før og efter kemoterapi, og det har en lav toksicitet. Fase III studier er aktuelt igang. Konklusion: Der ses øgning af respons og tid til progression med bevacizumab og alfa-interferon men ingen signifikant bedring i OS. Ingen dokumentation for at alfa-interferon og bevacizumab er bedre end IL2/alfa-interferon eller sunitinib som er aktuel standard 1. linie behanding til henholdsvis good risk og intermediate-poor risk. Et andet nyere stof er androgenreceptor-antagonisten MDV3100. Et Et andet randomiseret fase III studie omhandlede pazopanib, en ny oral multikinase angiogenese hæmmer. De randomiserede patienterne til pazopanib eller placebo og fandt PFS på 11,1 versus 2,8 mdr (p<0, ) for patienter, der ikke tidligere havde modtaget behandling med cytokiner, og 7,4 versus 4,2 mdr (p<0,001) for de patienter, der havde modtaget cytokiner forinden. Dermed ser det ud til, at pazopanib er ligeså godt mht. PFS som sunitinib. Derudover så man, at pazopanib muligvis er lidt mindre toksisk end sunitinib. På baggrund af dette vil vi forhåbentlig i nær fremtid få testet pazopanib mod sunitinib og evt. sorafenib. fase I-II studie så på antitumor aktiviteten ved hormonrefraktær c. prostatae. Mht. fald i PSA samt billeddiagnostisk ser stoffet lovende ud både før og efter kemoterapi, og dermed kunne det blive relevant som 2. linie antiandrogen behandling efter casodex. Fase III studie skal til at starte. Prostvac er en poxvirus baseret vaccine. På ASCO blev der præsenteret data fra et randomiseret fase II forsøg, som så på effekten af denne vaccine hos ptt. med hormonrefraktær dissemineret prostatacancer, som ikke tidligere havde modtaget kemoterapi. Man fandt ingen forskel i PFS, men en forskel i OS på 8,5 mdr. Dermed må man indtil videre stille spørgsmålstegn ved effekten af denne behandling og afvente et fase III forsøg med OS som primært endepunkt. AVOREN (N = 649) Bevacizumab vs. alfa-ifn 31% vs. 12% p<0, ,4 mdr vs. 5,5 mdr p<0, ,3 mdr vs. 21,3 mdr p 0,1291 Blærecancer Et fase II studie så på effekten af at tillægge bevacizumab (15mg/kg dag 1 i hver serie) til cisplatin og gemcitabin som 1.linie kemoterapi til metastatisk urotelcelle karcinom. Primært endepunkt var 50% forbedring i PFS i forhold til estimeret på 7,5 mdr. Desværre fandt man kun PFS på 8,2 mdr., og de opnåede dermed ikke deres mål. En mulig årsag kunne være, at der var mange frafald pga. toksicitet (DVT/lungeemboli). Aktuelt kører et lignende studie i Danmark blot med lapatinib i stedet for bevacizumab. Melanomer Et fase III prospektivt randomiseret studie undersøgte højdosis IL-2 versus højdosis IL-2 i kombination med en nyere vaccine, gp100, til behandling af stadie IV eller avanceret stadie III melanomer. Man fandt RR 9,7% versus 22,1% (p = 0,0223) og PFS 1,6 mdr. versus 2,9 mdr. (p = 0,01). Resultaterne peger på, at gp100 vaccine øger tid til progression ved metastatisk melanom. Ved regionalt recidiv er behandlingen aktuelt lymfadenektomi. Et randomiseret studie efterforskede effekten af adjuverende RT (48Gy på 20 fraktioner) efter lymfadenektomien. Primært endepunkt var regionalt recidiv. Man fandt en statistisk signifikant forskel i tid til recidiv med p = 0,005 og HR 0,47 til fordel for radioterapi. Konklusionen må være, at adjuverende radioterapi kan forbedre den lokale kontrol. Desværre så man ingen forskel i OS. Toksiciteten er på nuværende tidspunkt rapporteret til at være rimelig, men median follow-up er kun 27 mdr. Det er stadig for tidligt at udtale sig endeligt om behandlingen, men man bør være opmærksom på fremtidige data efter længere followup og muligvis indføre behandlingen efterfølgende.

5 5 Highlights fra Post-ASCO symposium Øvre GI-tumorer af reservelæge Stefan Jeppesen Vejle Sygehus og overlæge Morten Ladekarl Århus Universitetshospital 29. maj til 2. juni 2009 afholdtes ASCO i Orlando, Florida, USA. Den årlige tilbagevendende begivenhed, hvor de seneste nyheder inden for onkologien præsenteres. Igen i år var flere danske læger til stede for at suge den seneste onkologiske viden til sig. Som yngre læge i gang med hoveduddannelsen i klinisk onkologi fik jeg muligheden for via SKA at tage med til denne verdenskongres, hvor jeg skulle bringe de vigtigste budskaber omkring øvre GI-cancere med hjem til Danmark. Dette selvfølgelig med hjælp fra en senior læge, som i mit tilfælde var overlæge Morten Ladekarl fra Århus Sygehus. Denne artikel er en slags status over, hvad der er sket af afgørende nyt inden for øvre GIcancere området siden sidste kongres. Allerede på min første dag på kongressen stod det klart, at der ville blive fokuseret på meget forskellige områder så som kirurgisk -, neoadjuverende -, adjuverende og pallierende behandling inden for alle øvre GI-cancere (oesophagus-, ventrikel- og pancreascancer, cholangiocarcinomer og hepatocellulært karcinomer). De fleste af foredragene foregik for fyldte sale, men specielt foredrag med breaking news havde folks interesse. Øvre GI-cancere har generelt en dårligere prognose end nedre GI-cancere grundet dårligere muligheder for tidlig opsporing, samt at de fleste patienter først sent har symptomer. I forhold til kolorektalcancere er man desuden noget bagud i forhold til anvendelse af biologiske stoffer. På ASCO i år blev der fremlagt en ny undersøgelse, der kan bringe et af de nyere biologiske stoffer med ind i øvre GI-behandling. Mere om dette senere. Et endeligt screeningsprogram for patienten i højrisiko for at udvikle cancer i oesophagus, cardia og ventrikel er endnu ikke fastlagt. Man har dog identificeret hvilke faktorer, der sætter folk i højrisiko gruppe; nemlig rygning, stort alkoholforbrug, reflukssygdom, H. Pylori infektion og genetisk disposition. Igennem mange år har eneste kurative behandling for patienter med kræft i ECV (esophagus, cardia og ventrikel) været operation. Det er dog de senere år påvist, at neo-adjuverende eller adjuverende onkologisk behandling (kemoterapi eller radio-kemoterapi) er en forudsætning for optimal behandling af mere fremskredne stadier af resektabel sygdom. Så en multidisciplinær indsats er nødvendig. Diskussionen inden for oesophagus cancer gik således ikke på, hvorvidt kemoradioterapi skulle anvendes. Faktisk var der ikke de helt store nyheder inden for dette område. F. de Vita et al. fremlagde resultater fra en fase II undersøgelse af FOLFOX med Cetuximab ved lokalavanceret oesophagus cancer. EGRF er overeksprimeret i ca % af tilfældene af oesophagus cancer og relateret til en dårlig prognose. 32 patienter i undersøgelsen modtog FOLFOX og cetuximab. Hvis patienterne ikke havde PD (progressiv disease) efter FOLFOX og cetuximab, blev der givet strålebehandling med 50,4GY/28fr og her efter operation. Undersøgelsen viste, at der var billeddiagnostisk respons hos 68% og komplet histopatologisk remission hos 27% af patienterne, og at 53% af alle patienterne var i live uden tegn til tilbagefald efter 5 år. 77% af patienterne blev opereret mikroskopisk radikalt, og dette sammen med høj forekomst af komplet histopatologisk remission er gode prognostiske tegn. Undersøgelsen er meget lille, men resultaterne indikerer, at behandlingen kan have potentiale som standardregime. Ved cardia- og ventrikelcancer er det ligeledes gældende, at eneste kurative behandling er radikal operation. Schuhmacher et al. fremlagde resultater fra en fase III undersøgelse, der sammenlignede neoadjuverende kemoterapi i form af 5FU/FA og Cisplatin vs. kirurgi alene for lokalavanceret cardia- og ventikelcancer. Denne viste ingen forskel på median overall survival (mos), mens der til gengæld var en større procentdel, som kunne reseceres med frie resektionsrande blandt patienter, der modtog neoadjuverende behandling. Man var dog overrasket over det gode resultat ved kirurgi

6 6 Highlights fra Post-ASCO symposium alene. Studiet er underdimensioneret mhp. at påvise overlevelsesforskel, da det blev lukket præmaturt efter offentliggørelse af overbevisende resultater af perioperativ kemoterapi til cardiaog ventrikelcancer. Behandling af ikke-resektabel/metastaserende ventrikelcancer består rutinemæssigt af platin-baseret kombinationskemoterapi, da dette forlænger overlevelsen fra få måneder til mediant 9-10 måneder. Der findes dog ikke en universelt anerkendt standard kombinationskemoterapi, idet kraftig effekt skal afvejes mod toksicitet. I REAL-2 studiet viste man, at EOX kunne erstatte det tidligere meget benyttede ECF-regime, og en Cochrane-analyse har vist, at trestof-kombinationsbehandling med epirubicin er bedre end to-stof-kombinationer, hvad angår effekt på median overlevelse. En dansk fase I/II undersøgelse (TEX) er i øjeblikket i gang, hvor der gives Docetaxel i stedet for Epirubicin. Som tidligere nævnt halter den biologiske behandling lidt bagud i forhold til kolorektal cancer. Der var dog store forventninger til det såkaldte ToGA studie, der skulle fremlægges på dette års ASCO. ToGA-studiet er en stor fase III undersøgelse, hvor patienter med HER2 positiv ventrikel- eller cardiacancer blev randomiseret til kemoterapi med eller uden Trastuzumab som førstelinie behandling. 22% af 3807 screenede patienter var HER2-positive. Disse 22% blev randomiseret mellem 5Fu eller Capecitabin + Cisplatin med eller uden Trastuzumab. Behandling med Trastuzumab gav gode resultater i effektparametre. Den mediane OS blev signifikant forlænget med næsten 3 måneder fra 11,1 mdr. til 13,8 mdr. hos HER2 positive ventrikelcancere. mpfs øgedes fra 5,5 mdr. til 6,7 mdr. mttp fra 5,6mdr. til 7,1 mdr. Trastuzumab reducerer således risikoen for død med 26%. Trastuzumab i forbindelse med standard kemoterapi er således første dokumenteret targeterede biologiske behandling til patienter med cardiaventrikelcancer. En sådan stor undersøgelse er svær at konkurrere med på en verdenskongres. Alligevel må det nævnes, at der var en særdeles udmærket (og svært gennemførlig) fase III undersøgelse fra Tyskland vedr. 2. linie behandling af patienter med ventrikelcancer. Tidligere er der ikke lavet nogen studier, der viser, om der kan være gavn af 2. linie behandling til patienter, som progredierer efter primær, platin-baseret behandling. Thuss-Patience kunne således fremlægge en fase III undersøgelse, hvor patienter med progression inden 6 mdr. efter 1.-linje behandling blev randomiseret mellem Irinotecan eller BSC (best supportive care). Resultatet blev en signifikant forlænget median OS fra 73 dage til 123 dage. Desuden blev der beskrevet en forbedring af de tumorrelaterede symptomer, som patienterne kunne have. Dette er således den første randomiseret undersøgelse, der dokumenterer effekt af 2. linie. I Danmark er der allerede et fase II studie i gang i regí af de eksperimentelle kræftbehandlingsenheder, hvor der tilbydes Irinotecan og Cetuximab som 2. linie behandling. Pancreascancer er stadig blandt de kræftsygdomme, hvor prognosen er særdeles dårlig. ESPAC-01 har tidligere vist, at der ikke er nogen overlevelsesgevinst ved radiokemoterapi vs. kemoterapi alene som adjuverende behandling efter operation for pancreascancer. I år blev der fremlagt en opdatering af et fase III studie (EORTC), der bekræftede dette fund. På ASCO 2009 blev der præsenteret et nyt studie om adjuverende behandling efter reseceret pancreascancer. Neoptomelos fremlagde ESPAC-03, en oprindelig planlagt tre-armet undersøgelse, hvor der blev randomiseret mellem BSC, 5FU/FA og Gemcitabin som adjuverende behandling efter resektion af pancreascancer. Kun kemoterapiarmene blev gennemført pga. positive resultater af gemcitabin-behandling, som fremkom i inklusionsperioden. Median OS for de 1088 patienter, der indgik i undersøgelsen, var 23,2 mdr. For behandling med 5FU var mos 23,0 og gemcitabin 23,6, det vil sige ingen signifikant forskel. mpfs i de to grupper var henholdsvis 14,1 mdr. og 14,3 mdr., igen ingen signifikant forskel. Der blev dog observeret flere gastrointestinale bivirkninger i gruppen, der blev behandlet med 5FU, hvorfor det efterfølgende blev konkluderet, at gemcitabin fortsat er førstevalg. ESPAC-03 bliver nu til ESPAC-04, hvor man undersøger effekten af Gemcitabin med eller uden Capecitabin som adjuverende behandling til pancreascancer. Den bedste behandling af lokalavanceret pancreascancer er omdiskuteret. I Europa behandler man hyppigst med kemoterapi alene, mens man i USA hyppigt benytter sig af KRT. I Danmark foregår behandling med KRT som led i et forsøg centraliseret på Odense Universitetshospital. I forsøget

7 7 Highlights fra Post-ASCO symposium revurderes resektabiliteten af patienterne efter KRT, og patienter, som down stages bliver efterfølgende opereret. Wilkowski et al. fremlagde resultater fra en tre-armet, randomiseret fase II undersøgelse, der sammenligner forskellige regimer af KRT hos 95 patienter med lokalavanceret pancreascancer: Konkomittant 5FU, konkomittant Cisplatin +Gemcitabin (C+G) eller konkomittant (C+G) efterfulgt af (C+G). Der var ingen signifikant forskel i median OS i de 3 grupper. OS var henholdsvis 9,6, 9,3 og 7,3. Der var således ingen forskel på 5FU og (C+G), men færre hæmatolgiske bivirkninger i gruppen behandlet med 5-FU. Ved metastaserende pancreascancer har gemcitabin som monoterapi i lang tid været standardbehandling. Tillæg af erlotinib har yderligere vist sig at øge overlevelsen med mediant ca. 2 uger, men med øget toksicitet. Et tidligere studie fra 2005 af Cunningham et al. viste en signifikant forskel i median OS ved kombinationsterapi med Gem/Cap, men endelige data fra studiet er aldrig blevet publiceret! Flere studier af gemcitabin-platin-kombinationer har vist en trend mod bedre effekt af kombinationsbehandling, især hos patienter i god AT. På ASCO 2009 blev GIP-1 studiet præsenteret. En randomiseret fase III undersøgelse, hvor patienter med metastaserende pancreascancer enten fik Gemcitabin som monoterapi eller kombinationskemoterapi med Gem/Cis. Effektparametre viste ingen forskel mellem de to behandlinger, således mos 8,3 mdr. for Gemcitabin og 7,2 mdr. for Gem/Cis. mpfs på henholdsvis 3,9 mdr. og 3,8 mdr. Overraskende var der for første gang en trend mod ringere mos ved kombinationsbehandling (som i subgruppeanalyser var størst for patienter i god AT), og studiet ophæver effekten af platin-baseret kombinationsbehandling, som tidligere er fundet i metaanalyser. Standardbehandlingen for metastaserende pancreascancer forbliver således Gemcitabin som monoterapi, evt. med tillæg af erlotinib. Yderligere studier af specielt targeteret biologisk behandling inden for pancreascancer er i øjeblikket i gang, og man afventer svar på disse. Patienter med avanceret pancreascancer har en risiko for at udvikle VTE (venøs tromboembolisk event) i forbindelse med kemoterapi på ca. 10%. Man behandler VTE med LWMH (Heparin). CONKO-004 er en undersøgelse, der ønskede at belyse effekten af forebyggende LWMH i kombination med kemoterapi i forhold til VTE og mos. 312 patienter blev randomiseret mellem kemoterapi med eller uden LWMH. Ved 3 måneder follow-up blev der konstateret VTE i henholdsvis 15/152 tilfælde i armen med kemoterapi alene sv.t. 9,9 % vs. 2/160 tilfælde i kemoterapi + LWMH sv.t. 1,3 %, en signifikant forskel. Endelige resultater på mos afventes stadig. Undersøgelsen indikerer, at profylaktisk behandling med LWMH kan reducere antallet af VTE væsentligt uden øget risiko for blødninger hos patienter med pancreascancer, og bør inddrages ved en samlet MTV-analyse i forbindelse med vurdering af indikation for profylaktisk antitrombotisk behandling af patienter med avanceret cancer. Ca. 3% af alle GI-cancere udgøres af cholangiocarcinomer. Incidensen er stigende, og det er en hyppig kræftform i Østen. 5-års overlevelsen er på 5-10%. Ikke mange danske statusartikler omtaler cholangiocarcinomer, men denne artikel vil sætte fokus på et par afgørende nyheder fra ASCO Valle et al. fremlagde en randomiseret fase III undersøgelse af kombinationskemoterapi til patienter med avanceret cholangiocarcinom - det såkaldte ABC-02 studie. Der blev randomiseret mellem Gemcitabin som enkeltstof eller Gemcitabin i kombination med Cisplatin. Ved kombinationsbehandling forlænges den mediane OS signifikant fra 8,3 til 11,7 mdr. Der var ligeledes effekt målt ved PFS og tumorrespons. Ingen signifikant forskel var at finde med hensyn til bivirkninger mellem de to behandlinger. Konklusionen i studiet blev, at man må betragte kombinationsbehandling med cisplatin-gemcitabin til cholangiocarcinomer som standard. Resultaterne blev understøttet af preliminære fund i en mindre, tilsvarende japansk fase III-undersøgelse. Da der er overekspression af EGRF hos ca. 15% af patienterne med cholangiocarcinomer, er man gået videre med at undersøge effekten af EGF-receptor hæmning. Malka et al. fremviste et abstract, der i en randomiseret fase II undersøgelse viste en forlænget PFS, men ingen overordnet gevinst i median OS. Behandlingen med Cetuximab blev givet uden væsentlige bivirkninger, og studier med flere patienter er påkrævet for at belyse effekten yderligere, herunder betydningen af k-ras-mutationsstatus for effekt af EGF-receptor hæmning. Sådanne studier foregår lige nu også i

8 8 Highlights fra Post-ASCO symposium Colorectal cancer Af Birgitte Mayland Havelund Læge, ph.d.-studerende onkologisk afdeling, Vejle Sygehus Ved ASCO 2009 var overskrifterne inden for colorectal cancer: adjuverende behandling, neoadjuverende behandling af rectumcancer og ikke mindst individualiseret behandling, hvor jagten på prædiktive og prognostiske molekylærbiologiske markører dominerer. Der var i år ikke nogen store banebrydende nyheder, men den viden vi har oparbejdet de senere år blev konsolideret. N. Wolmark præsenterede resultaterne fra NSABP Protokol C-08 A phase III trial assessing bevacizumab in stage II and III carcinoma of the colon. Der er tale om en randomiseret fase III undersøgelse af adjuverende kemoterapi til stadium II og III coloncancer. Patienterne fik behandling i form af FOLFOX i 6 måneder +/- bevacizumab, og i den eksperimentelle arm fik patienterne fortsat bevacizumab yderligere 6 måneder efter endt kemoterapi, dvs. i alt 1 år. Der deltog 2670 pt., hvoraf de 1334 fik bevacizumab. Den mediane opfølgningstid var 35,6 mdr. Der var i den eksperimentelle arm en signifikant øgning i grad 3 bivirkninger i form af hypertension, proteinuri, sår-komplikationer og smerter. Man fandt ingen forskel i 3 års disease free survival (DFS). Dog ser det ud som om, at overlevelseskurverne i starten skiller og derefter samler sig igen. Efter det første år er der således 3,6 % forskel på DFS mellem de to grupper, hvilket er statistisk signifikant (p= ). Forskellen aftager derefter med tiden og ender med ikke at være signifikant ved 3 års DFS. Disse resultater kunne tyde på, at der er en effekt på DFS under behandling med bevacizumab, som ophører efter endt behandling. Konklusionen må dog være, at der ud fra nuværende data ikke er argumenter for at tillægge bevacizumab til adjuverende behandling af coloncancer. Hvis denne forbigående effekt af bevacizumab er tilstede, er det tvivlsomt, om det er klinisk relevant, når man tager bivirkninger og den lille andel af patienterne, der måske vil få gavn af det, i betragtning. Der forløber aktuelt et lignende studie AVANT, hvis resultater afventes. To abstracts tog udgangspunkt i 6 nye studier fra den store database ACCENT Adjuvant Colon Cancer End Points. Disse studier omhandlede adjuverende kemoterapi til stadium II og III colon cancer, og sammenlignede intravenøs 5FU med Capecitabine, UFT, 5FU + Irinotecan eller 5FU + Oxaliplatin. D. Sargent viste, at 2 års DFS korrelerede med 6 års overall survival, og stærkest ved stadium III coloncancer. Han konkluderede, at 2 års DFS kan bruges som et sufficient endpoint i studier af cytotoksisk adjuverende behandling. Man skal dog være mere varsom ved nyere targeterede behandlinger, hvor DFS måske ikke et optimalt endpoint. C-08 studiet er et eksempel på, at 2 års DFS faktisk var signifikant forskellig i de to grupper, mens forskellen var væk efter 3 år. De samme 6 studier var udgangspunkt for en analyse af effekten af adjuverende kemoterapi hos ældre > 70 år. Det er tidligere vist, at patienter > 70 år også har gavn af adjuverende kemoterapi i form af 5FU. I de 6 studier som en samlet population så man, at der i gruppen > 70 år var en Hazard ratio > 1 indikerende, at patienter i den eksperimentelle arm klarede sig dårligere. Dette var modsat i gruppen < 70 år. Studierne var dog forskellige. Hvis man kun ser på de 2 studier med 5FU og oxaliplatin, ser man stadig en Hazard ratio over 1 hos gruppen > 70 år, men konfidensintervallet er ganske bredt og overlapper med konfidensintervallet for patienter < 70 år. Der er behandlet både stadium II og III colon cancer, og der er i denne database ingen oplysninger om toxicitet, dosisintensitet eller comorbiditet, hvilket ville være relevant.

9 9 Highlights fra Post-ASCO symposium Man kan ud fra dette ikke udelukke, at nogle ældre >70 år vil have gavn af at få kombinationskemoterapi adjuverende for colon cancer. Samtidig skal man nok overveje enkeltstofs- i forhold til kombinationskemoterapi, når man vælger behandling til ældre. Med andre ord skal vi gøre, som vi plejer. Resultaterne fra et fase III, randomiseret og dobbeltblindet studie omhandlende intravenøs calcium(ca) og magnesium(mg), forebyggende mod oxaliplatin relaterede neuropatier, blev fremlagt. Man randomiserede 102 patienter, der skulle have adjuverende FOLFOX til samtidig at få intravenøs Ca/Mg eller placebo. Man fandt, at der var en signifikant reducering af kroniske grad 2 neuropatier, mens de akutte neuropatier, bortset fra muskelkramper, var lige hyppige i begge grupper. Patientmaterialet var forholdsvis lille, men viste en statistisk signifikant forskel. Der er behov for yderligere undersøgelser på området. Translationel forskning var et fokusområde ved årets ASCO, med prognostiske og prædiktive markører i centrum. PETACC 3 studiet har vist, at irinotecan, som tillæg til 5FU i adjuverende behandling af stadium II og III colon cancer, ikke gav yderligere effekt. Studiet havde sideløbende en stor translationel del, som gav anledning til 2 abstracts, der blev præsenteret på årets ASCO. Man har undersøgt væv fra 420 stadium II og 984 stadium III colon cancere for en række markører med henblik på deres prognostiske værdi. Man fandt, at stadium II og III har en forskellig profil af markører, og disse har forskellig prognostisk effekt i de to stadier. Prognostiske markører for stadium II er særlig interessante, da der jo i den gruppe er brug for kriterier til udvælgelse af, hvem der skal have adjuverende kemotrapi. I stadium II fandt man, at Mikrosatellit instabilitet MSI-H, var den stærkeste prognostiske faktor efter T-stadiet. Thymidylate synthetase TS og 18qLOH havde ved univariat analyse en prognostisk værdi, der gik tabt ved multivariat analyse. Denne forskel i ekspression af markørerne og forskellen i markørernes prognostiske potentiale indikerer, at stadium II og III måske er to biologisk forskellige sygdomme og ikke udviklingstrin i et patologisk kontinuum. Af prædiktive markører var KRAS naturligt kraftigst repræsenteret. Det blev bekræftet, at KRAS har prædiktiv værdi i forhold til behandling med EGFR-hæmmere. En poster omhandlede kvalitetssikring af detektionen af KRAS-mutationen. Prøver med kendt mutationsstatus blev sendt rundt til 74 institutioner og 15% af disse kom ikke frem til det rigtige resultat. Det er tankevækkende, at detektionen af en markør ikke er mere konsistent laboratorierne imellem. Epiregulin og Amphiregulin, der er ligander til EGFR, blev undersøgt i 2 abstracts. Man fandt at Epiregulin og Amphiregulin havde prædiktiv værdi i forhold til behandling med EGFRhæmmer hos patienter med KRAS wild-type. Disse resultater bør dog valideres i større materialer. BRAF, NRAS, PKI3CA og flere markører undersøges for prædiktivt potentiale, men J. Tabernero konkluderede, at det endnu kun er KRAS, der er klar til brug i klinikken. Inden for behandlingen af rectum cancer blev der præsenteret 2 studier, hvor patienter med lokalavanceret rectum cancer fik konventionel neoadjuverende kemo/radioterapi +/- ugentlig oxaliplatin. I STAR-studiet (N = 732) fik alle patienterne 50,4 Gy samt 5FU og blev randomiseret til +/- ugentlig oxaliplatin. I ACCORD-studiet (N = 586) fik i kontrolarmen 45 Gy og konkomitant capecitabine, mens den eksperimentelle arm fik 50 Gy, capecitabine og ugentlig oxaliplatin. Her var der altså to modifikationer i den eksperimentelle arm. Studierne havde forskellige endpoints. STARs primære endpoint var overlevelse, mens AC- CORDs primære endpoint var komplet patologisk respons. Toxiciteten var signifikant højere i den eksperimentelle arm i begge studier, hovedsageligt på baggrund af diarre og neuropatier. Man fandt i begge studier ingen signifikant forskel i komplet patologisk respons. I ACCORD-studiet var der dog en tendens til fordel for den eksperimentelle arm(14% vs 19%), der blev signifikant, hvis man medtog dem, der kun havde få residual tumorceller tilbage (30% vs 41%). Det er uvist, om det er oxaliplatinen eller den højere stråledosis i den eksperimentelle arm, der giver forskellen. I STAR-studiet var der ingen forskel (16% vs 16%). Med hensyn til fjernmetastaser på operationstidspunktet så det i STAR studiet ud til, at der var en signifikant forskel mellem grupperne. Man fandt 11(3%) versus 2(0,5%) patologisk

10 10 Highlights fra Post-ASCO symposium verificerede (p 0,014) og 5 kliniske (versus 0), ikke patologisk verificerede fjernmetastaser i kontrolarmen. I AC- CORD studiet var der ingen forskel i fjernmetastaser (4% versus 3%). Sammenfattende fandt man i de to studier ingen forskel i komplet patologisk respons, om end der var flere patienter med major response i den eksperimentelle arm i AC- CORD studiet. Det er dog uklart, om det skyldes tillæg af oxaliplatin, eller forskellen i stråledosis. Det sidste synes mest sandsynligt, da der overhovedet ingen forskel var i STAR-studiet. Omvendt fandt man en forskel på antallet af fjernmetastaser i STARstudiet, der ikke kunne genfindes i ACCORD. Overlevelsesdata mangles stadig. Oxaliplatinen påvirker således formentlig ikke den lokale kontrol, men hvis det kunne bidrage til færre fjernmetastaser, er det interessant. Mamma cancer Af Hanne Mathiesen Læge, Rigshospitalet Inden for brystkræft området var den største nyhed et randomiseret fase II forsøg med poly-(adp-ribose)-polymerase inhibitorer. Resultaterne af BSI-201 blev præsenteret, som det ene ud af de ialt 4 præsentationer, der blev gennemgået under Plenary Session, hvor de største onkologiske nyheder under kongressen fremlægges. Poly-(ADP-ribose)-polymerase (PARP) er et protein, der er forbundet med celleproliferation og reparation af enkeltstrenget DNA brud. Hos brystkræft patienter med BRCA1 og BRCA2 mutation er reparation af DNA-brud afhængig af PARP. Dette skyldes, at BRCA hos raske står for reparation af dobbeltstrengs DNAbrud, mens PARP står for enkeltstrengs brud. Ved mutation i BRCA bortfalder denne reparationsmekanisme, og cellens eneste mulighed for overlevelse afhænger således af PARP. DNA brud forekommer hyppigere i kræftceller end i normale celler. Ved hæmning af PARP hindres cellernes reparationsmekanismer af DNA-brud, og cellen undergår apoptose. data på 86 ud af de ialt 120 patienter blevet færdiganalyseret. Begge grupper havde fået gemcitabin samt carboplatin på dag 1 og 8 i en serie Her følger en gennemgang af BSI-201 forsøget udført af Joyce O Shaughnessy et al.: på 21 dage. Gruppen, der fik BSI-201 sammen med kemoterapi, fik dette på dag 1,4,8 og 11 i samme serie på 21 dage. Endpoints var clinical benefit BSI-201 blev givet i kombination med gemcitabin/carboplatin til patienter med metastatisk trippel negativ brystkræft i et randomiseret fase II rate (CBR = CR+PR+SD 6 måneder), progression free survival (PFS) samt overall survival (OS). Resultaterne ses i nedenstående tabel: G/C (n = 44) G/C+BSI-201 (n = 42) Hazard ratio (95% CI) P value CBR, % Median PFS, days ( ) Median OS, days 169 > ( ) forsøg. Formålet med forsøget var at evaluere effekten af BSI-201 kombineret med carboplatin/gemcitabin hos patienter med trippel negativ brystkræft. Inklusionskriterier var, at patienten havde målbar metastatisk brystkræft og havde været i behandling med maksimalt to tidligere cytostatica. Ialt 120 patienter indgik og blev randomiseret i et 1:1 forhold. I præsentationen af resultaterne var Konklusionen på de foreløbige resultater er, at BSI-201 i kombination med gemcitabin og carboplatin giver en signifikant forbedret clinical benefit rate, progression-free survival samt overall survival sammenlignet med behandling kun bestående af gemcitabin og carboplatin. Samme forskergruppe, som står bag BSI-201, vil starte et fase III forsøg i sensommeren 09

11 11 Highlights fra Post-ASCO symposium Hoved-halscancer og Adjuverende og loko-regional behandling af ikke-småcellet lungecancer Af Søren Møller Læge, Hillerød Hospital Hoved-halscancer De vigtigste undersøgelsesresultater i år inden for hoved-halscancer området omhandlede humant papilloma virus (HPV). Man har tidligere observeret, at HPV infektion var associeret til bl.a. yngre alder og lavere tobaksforbrug hos disse patienter, og således var associeret til en bedre prognose. Det har dog indtil videre været usikkert, om HPV infektion kunne betragtes som en selvstændig positiv prognostisk faktor, når der blev korrigeret for de øvrige prognostiske faktorer. Der blev præsenteret data fra retrospektive undersøgelser af tumorvævet indsamlet i henholdsvis RTOG og TROG studierne. Det konkluderedes entydigt, at positiv reaktion for HPV målt ved in situ hybridisering (ISH) er en selvstændig og meget betydningsfuld prognostisk faktor i oropharynxcancer. Forskellene i 5 års overall survival for HPV pos vs. HPV neg. var dramatiske: ca. 77% vs. ca. 48% i RTOG studiet. Lignende data, men fra et mindre materiale, er tidligere på året publiceret af DAHANCA 3, men evidensen kan nu siges at være så overvældende, at et paradigmeskift er forestående. At dømme ud fra diskussionerne af de mundtlige fremlæggelser (Oral Sessions), vil man i kommende kliniske studier med oropharynxcancer stratificere patienterne i HPV+/-, da det er nærliggende at tro, at HPV infektion ikke blot er en prognostisk faktor, men måske også en prædiktiv faktor, som der må tages højde for. I det igangværende DAHANCA-19 studium er denne stratificering indbygget. Som ved cervixcancer er det ligeledes nærliggende at tro, at HPV vaccination vil kunne forebygge en del af oropharynxcancertilfældene fremover, men dette findes der ikke evidens for endnu, ligesom det er uvist om udgifterne hertil i sundhedspolitikernes øjne kan retfærdiggøres. Data tyder dog på, at forekomsten af HPV induceret hoved-halscancer er i stigning i den vestlige verden 4,5. Adjuverende og loko-regional behandling af ikke-småcellet lungecancer Det blev på ny understreget, at spørgsmålet om adjuverende kemoterapi (KT) til operabel lungecancer er komplekst. En spansk gruppe ledet af Enriqueta Felip fremlagde resultaterne fra et stort og veludført randomiseret studium af 624 ptt. med operabel lungecancer, der havde til formål at besvare spørgsmålet om neo-adjuverende (præ-operativ) KT er bedre end adjuverende (post-operativ)kt i forhold til en kontrolgruppe, som kun blev opereret. Resultaterne var negative der sås ingen overlevelsesgevinst af KT efter 5 år - end ikke en tendens. Mulige årsager kan være en høj procentdel af stadium I ptt. (ca. 75%), hvor gevinsten af KT i flere tidligere studier også har været usikker. Valget af et carboplatin-baseret regime versus eksempelvis cisplatin +vinorelbine kan også undre, men der blev ikke desto mindre set høje responsrater i den neo-adjuverende gruppe på 55 %. På ASCO mødet i 2008 blev langtidsdata (7,5 år) fra det såkaldte IALT studium præsenteret, og til nogen forbløffelse og bekymring så man, at gevinsten af KT forsvandt med tiden, idet overlevelseskurverne (Kaplan Meier grafen) krydsede hinanden efter 5 år 6. Der var derfor interesse for langtidsresultaterne af én af de øvrige store adjuverende NSCLC studier, det såkaldte JBR.10., som blev præsenteret af Mark Vincent i år 7. Der sås fortsat gevinst ved adjuverende KT efter 9 og 12 år: HR.78 (CI , p=.04). Ydermere sås ingen overhyppighed af ny, primær (nr. to) cancer eller andre alvorlige sygdomme, hvilket kunne være nærliggende at frygte som forklaring på den med tiden udviskede effekt af KT. Vi var også vidne til præsentationen af de foreløbige data fra RTOG

12 12 Highlights fra Post-ASCO symposium 0214 studiet, som havde til formål at vurdere effekten af profylaktisk kraniel irradiation (PCI) hos ptt. med lokalavanceret NSCLC (st. IIIA-IIIB) 8. Baggrunden er den store forekomst af cerebrale recidiver, som ses hos disse ptt. PCI har vist overlevelsesgevinst ved SCLC både hos ptt med limited disease 9 og dem med udbredt sygdom (extensive disease) 10. Man havde planlagt inklusion af 1058 ptt., men man måtte afbryde studiet i utide pga. langsom rekruttering, idet kun 356 ptt. var inkluderet efter 6 års accrural. Man observerede interessant nok signifikant færre hjernemetastaser hos PCI gruppen (7,7 % vs. 18 %) efter 12 mdr. men ingen overlevelsesgevinst på dette tidspunkt. Der er dog tale om meget præliminære data, som efter 2-4 år muligvis vil vise en gevinst analogt med forløbet i PCI studierne af SCLC. Foreløbigt kan data dog tolkes som en slags biologisk proof of concept, men den mislykkede rekruttering kan gøre det vanskeligt at få signifikante resultater. Referencer 1 Gillison M.L. et al, J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 6003) 2 Rischin D. et al, J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 6004) 3 Lassen P. et al, J Clin Oncol Apr 20;27(12): Epub 2009 Mar Attner P. et al, J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 6030) 5 Overgaard J, Educational session of ASCO annual meeting LeChevalier T., J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 7507) 7 Vincent M. et al, J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 7501) 8 Gore E. et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 7506) 9 amson DJ. et al, Chest 2007 Sep;132(3 Suppl):314S-323S 10 Slotman B. et al, N Engl J Med 2007 Aug 16;357(7): NSCLC (IIIb-IV), SCLC og mesotheliom af Jakob Lauritsen Læge, hoveduddannelse i onkologi Herlev Hospital Der blev præsenteret flere interessante store studier om behandling af ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) i palliativt regi. Modsat dette var det ret sparsomt med resultater ved behandling af småcellet lungecancer (SCLC) og mesotheliom. NSCLC Overordnet set kan de interessante studier opdeles i studier om targeteret terapi samt biomarkører og studier om vedligeholdelsesbehandling (maintenance chemotherapy): Targeteret behandling og biomarkører EGFR Tidligere studier har vakt interesse for mutationer i Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), idet der ved subgruppeanalyser er set lovende resultater ved anvendelse af EGFR-receptor blokade. Der findes flere præparater, som specifikt angriber denne receptor. Til behandling af NSCLC blev fremlagt resultater for tyrosinkinasehæmmerne (TKI) erlotinib, gefitinib og vandetanib og for antistoffet cetuximab. Antistoffer blokerer receptoren uden for cellen i modsætning til TKI er, som hæmmer tyrosinkinaser intracellulært og dermed kan forventes at have en anden effekt. Der var multiple studier, som understøttede antagelsen, at EGFRmuterede patienter har stor gavn af targeteret behandling (1-5). Ved undersøgelser, hvor TKI er blev brugt i første linje sammenlignet med kemoterapi var der en to- til tredobling af responsrate (RR: 70% vs 30%) og ca. fordobling i progressionsfri overlevelse (PFS: 10 vs 5 mdr.) - således meget lovende resultater for en sygdom med normalt ganske lave responsrater. KRAS Ved colorectal cancer er det stort set kun patienter med KRAS wild-type, som har gavn af antistoffet cetuximab. Ved behandling af NSCLC har man dog ikke tidligere kunne finde en prediktiv betydning af KRAS mutationer. Dette blev bekræftet ved fremlæggelse af resultater fra FLEX studiet (6) samt (7). Det har tilsyneladende ingen betydning for effekten af cetuximab, om KRAS eller EGFR er mutererede eller ej. Dette er altså i modsætning til fundene for TKI ere. Derimod fandt man en sammenhæng mellem tidlig fremkomst af skinrash og effekt af behandlingen, idet der var en hazard ratio (HR) på 0,63 og median overlevelse som bedres fra 8.8 til 15.0 mdr. Tidligere studier

13 13 Highlights fra Post-ASCO symposium har vist en mulig negativ indflydelse på effekten af TKI er ved påvist KRAS mutation (8). Ud fra ovenstående blev det foreslået, at man bør screene lungecancerpatienter for EGFR og KRAS mutationer. Særligt bør man være opmærksom på patienter, som må antages at have større sandsynlighed for EGFR-mutationen (ikke rygere, asiater, kvinder samt adenocarcinomer). Ved EGFR+ mente man, at det er ved at være tid til at benytte TKI i første linje behandling. Hvis KRAS er muteret, bør man undgå at benytte TKI i hele behandlingsforløbet. Vedligeholdelses kemoterapi (maintenance chemotherapy) Der blev fremlagt data fra 3 store undersøgelser om vedligeholdelseskemoterapi til NSCLC (9-11). Efter modtagelsen af 4 serier kombinationskemoterapi, hvorunder der ikke var progression, fortsattes efterfølgende vedligeholdelses- eller placebobehandling indtil progression (se figur 1). Fig. 1 - Sammenligning af progressionsfri overlevelse (PFS) ved gefitinib (rød) og kemoterapi (blå) i første linje behandling. Alle patienter er EGFR+(1) Fig. 2: Opbygning af studier til undersøgelse af vedligeholdelses kemoterapi (9-11) Belani og kolleger undersøgte effekten af pemetrexed sammenten af triplet kemoterapi (paclitaxel, i hvilket man sammenlignede effekholdt med placebo (9). De fandt en gemcitabin og cisplatin) i forhold til forøget overall survival (OS) i hele standard kombinationskemoterapi (vinorelbine og cisplatin). Man fandt en populationen på 13.4 vs 10.6 mdr i placebo. Gevinsten var kun til stede signifikant øget overlevelse i gruppen hos ikke-planocellulære carcinomer, med planocellulært carcinom (13.5 hvor der var en endnu større forskel vs 9.7 mdr). Ved ikke-planocellulært med 15.5 vs 10.3 mdr i OS. Der var en carcinom sås derimod ikke bedring i let øget morbiditet, men tolket som overlevelsen ved benyttelse af den tolerabel af forfatterne. eksperimentelle behandling. Forfatterne konkluderer, at det således kan Eftersom det kun var ca. 20% af placebogruppen, der efterfølgende være en ny behandlingsmulighed fik pemetrexed, kan resultaterne dog for undergruppen af planocellulære være vanskelige at tolke. Spørgsmålet er, om overlevelsen ville have ikke har fremvist lige så lovende carcinomer - en gruppe, som i øvrigt været bedre, såfremt en større andel resultater som ikke-planocellelære havde fået denne behandling i kontrolarmen. (fx ved behandling med pemetrexed carcinomer ved mange andre studier PFS resultater blev fremlagt fra og TKI ere). SATURN og ATLAS studierne (10,11). Begge undersøgte effekten af erlotinib SCLC til sammenligning med placebo. Der Der blev ikke fremlagt mange positive blev fundet en signifikant forskel, men resultater. Et fase II studie, som undersøgte amrubicin i 2. linje viste lovende der foreligger endnu ikke OS-data. Man foretog også EGFR mutationsanalyse og fandt også her, at der kun tecan) (13). Der var dog ingen sikker responsrater (44% mod 11% ved topo- var effekt hos patienter med EGFR forskel i PFS og OS. mutationer ved behandling med TKI. Øvrige studier Mesotheliom Der kom ej heller her mange positive Der blev fremlagt et dansk studie (12), resultater. Undersøgelser med neo-