Arvelige sygdomme i etniske minoritetsfamilier

Transkript

1 469 Arvelige sygdomme i etniske minoritetsfamilier Flemming Skovby Børn af beslægtede forældre, fx fætre og kusiner, har en øget forekomst af genetisk betingede sygdomme. I Danmark er ægteskab mellem beslægtede almindeligt i nogle etniske minoritetsgrupper, og det er vigtigt at være opmærksom på arvelige sygdomme og muligheden for genetisk rådgivning. BIOGRAFI: Forfatter er professor, overlæge, dr.med. ved Klinisk Genetisk Afdeling på Rigshospitalet. Han er uddannet i USA og Danmark, og er speciallæge i pædiatri og klinisk genetik FORFATTERS ADRESSE: Klinisk Genetisk Afdeling, Juliane Marie Centret, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. flemming.skovby@rh.regionh.dk Gennem det sidste århundrede er morbiditeten blandt børn i de industrialiserede lande aftaget i takt med den øgede bekæmpelse af infektioner og ernæringsproblemer. Selv om hyppigheden af arvelige sygdomme har været uændret, er de blevet mere synlige og mere tilgængelige for diagnostik og behandling, og deres relative bidrag til både morbiditet og mortalitet er derfor steget. Omkring 20% af verdens befolkning favoriserer ægteskaber mellem beslægtede personer, og mindst 8,5% af børn har konsangvine forældre (1). Det drejer sig oftest om forholdet fætter-kusine, men også onkel-niece, fætter-grandkusine og grandfætter-grandkusine. Tradition for ægteskab mellem beslægtede forekommer i kulturer af meget forskellig religiøs observans, men overalt med en overvægt af grupper med lavere socioøkonomisk status. Konsangvinitet øger forekomsten af genetisk betingede sygdomme. Denne artikel beskriver baggrund, sygdomsspektrum, udredning og genetisk rådgivning af sådanne familier, der i Danmark oftest tilhører etniske minoritetsgrupper. Genetisk baggrund Blandt de kendte mønstre for nedarvning af sygdomme (autosomal, X-bunden og mitokondriel) er det den»skjulte«, autosomale recessive arvegang, som i denne sammenhæng påkalder sig interesse. De ansvarlige sygdomsgener ligger på auto-

2 470 BØRN I PRAKSIS somerne (kromosom 1 22), og for at blive syg skal man have to anlæg for sygdom, dvs. modtage et sygdomsgen fra hver af forældrene, der er raske bærere. I disse familier har hvert barn en risiko på 1:4 eller 25% for at blive syg. Risikoen er den samme for piger og drenge. Der er primo 2007 registreret mere end sygdomsenheder med dokumenteret eller mistænkt autosomal recessiv arvegang (2). Alle mennesker formodes at bære 4 5 forskellige gener, som enkeltvis ikke giver sygdom. I befolkninger, hvor valg af partner oftest sker uden for familien, vil partnere kun yderst sjældent bære et anlæg for samme sygdom, og autosomale recessive sygdomme udgør kun omkring 4% af medfødte eller arvelige sygdomme. Beslægtede personer har en del af deres gener, og derfor også sygdomsgener, fælles. Et barn af et fætter-kusine-forhold har i 1 / 16 af sine gener arvet samme kopi fra begge forældre. Drejer det sig om et sygdomsgen, vil barnet få den pågældende autosomale recessive sygdom. Jo sjældnere et sygdomsgen (og en sygdom) er, des flere forældre til afficerede børn vil være beslægtede. I vestlige lande er hyppigheden af konsangvinitet faldet siden begyndelsen af 1900-tallet som følge af befolkningens større mobilitet og derfor større udvalg af partnere, mindre børneflokke og derved færre potentielle partnere fra familien samt den aftagende betydning af familien for social stabilitet. Det største fald er sket i byer og tæt befolkede områder, og mange patienter med autosomale recessive sygdomme kommer nu fra geografiske, religiøse eller etniske isolater. Efter migration af befolkningsgrupper fra lande med tradition for konsangvine ægteskaber til vesten er der tendens til, at hyppigheden af konsangvinitet stiger (1). Arvelige sygdomme kan i sig selv bidrage til konsangvinitet, fx i sociale isolater af døve eller døvstumme. Data fra lande med høj hyppighed af eller med systematisk registrering af konsangvinitet viser signifikante forskelle mellem konsangvine og ikkekonsangvine forhold. De største opgørelser er fra Japan, hvor hyppigheden af medfødte misdannelser var 6,2% hos børn af fætterkusine-par og 4,3% hos børn af kontrolpar (3). I overensstemmelse med den multifaktorielle ætiologi for de fleste medfødte misdannelser havde kun et mindretal af de afficerede børn en genkendelig autosomal recessiv sygdom. I Norge, hvor hyppigheden af konsangvinitet er lav, har man registreret konsangvine forhold siden 1967 (4, 5). Blandt fætter-kusine-par var hyppigheden af dødfødte børn og neonatale dødsfald henholdsvis 23,6/1.000 og 34,9/1.000, sammenlignet med henholdsvis 13,4/ og 14,9/1.000 hos kontrolpar. Hyppigheden af misdannelser hos nyfødte var 4,6%, sammenlignet med 2,2% blandt kontrolbørn. En undersøgelse i Birmingham sammenlignede børn født af nordeuropæere med 956 børn født af britiske pakistanere (1). Hyppigheden af konsangvinitet i de to grupper var henholdsvis 0,4% og 69%. Blandt de nordeuropæiske børn havde 4,3% medfødte og genetisk betingede sygdomme, og sikre, sandsynlige eller mulige autosomale recessive tilstande blev fundet hos 0,28%. De tilsvarende tal blandt britiske-pakistanske børn var 7,9% og 3,0 3,3%, dvs. en mere

3 471 end ti gange højere hyppighed af monogen sygdom. Der er ikke tilsvarende danske opgørelser, og hverken konsangvinitet, socialt eller etnisk tilhørsforhold bliver registreret i Danmark, hvor ægteskab mellem beslægtede især er udbredt i befolkningsgrupper med pakistansk eller tyrkisk-kurdisk baggrund. En lavere socioøkonomisk status bidrager sandsynligvis til den 2 3 gange øgede hyppighed af dødfødsler, neonatale dødsfald og medfødte misdannelser hos børn af konsangvine forhold, men det er vanskeligt at afgøre i hvilket omfang. Sygdomsspektrum Konsangvinitet øger således risikoen for misdannelser og især for autosomal recessiv sygdom, men der er ikke nogen øget risiko for kromosomsygdom (fx Downs syndrom) eller monogen sygdom med autosomal dominant (fx neurofibromatosis Recklinghausen, Marfans syndrom) eller X-bunden arvegang (fx hæmofili, Duchennes muskeldystrofi). Foto: Thyra Hilden. positivt fund ved mutationsanalyse kan eneste mulighed for prænatal diagnostik være ultralydscanning i 2. trimester. MISDANNELSER OG MISDANNELSESSYNDROMER Misdannelser hos et foster eller nyfødt barn med beslægtede forældre bør altid give mistanke om en autosomal recessiv sygdom og foranledige en grundig klinisk vurdering med syndromsøgning, selv om et syndrom kun vil blive identificeret hos en beskeden del af børnene. En klinisk diagnose er nødvendig for at målrette en mutationssøgning, der primo 2007 var mulig i ind- eller udland for omkring sygdomsgener (2). Fund af en sygdomsfremkaldende mutation er en forudsætning for prænatal diagnostik ved chorionvillusbiopsi i 1. trimester. Uden MEDFØDTE STOFSKIFTESYGDOMME 30 40% af menneskets gener koder for enzymer, og mange enzymdefekter debuterer i 1. leveår. De fleste følger autosomal recessiv arvegang, og deres forekomst er markant øget blandt nogle etniske minoritetsgrupper. Det højere antal og den større variation af disse ellers så sjældne sygdomme giver et fejlagtigt indtryk af et anderledes sygdomsspektrum, men de samme sygdomme forekommer også blandt etniske danskere, blot med en lavere hyppighed. Det store antal (>400) individuelt sjældne medfødte stofskiftesygdomme gør det nødvendigt at screene på popula-

4 472 BØRN I PRAKSIS Psykomotorisk retardering Tab af psykomotoriske færdigheder Uafklaret cerebral parese Uafklaret epilepsi Dårlig trivsel Uafklarede symptomer fra flere organsystemer Episodisk metabolisk acidose Episodisk hyperammoniæmi Hypoketotisk hypoglykæmi Uafklaret kardiomyopati Uafklaret konjugeret hyperbilirubinæmi Renalt Fanconi-syndrom Ikkeernæringsbetinget rakit Tromboembolisk sygdom Pludselig uventet død af søskende Fig. 1. Indikationer for undersøgelse for medfødt stofskiftesygdom efter neonatalperioden (fra Schiøtz PO, Skovby F, red. Praktisk pædiatri. Munksgaard, 2006). tionsbasis eller på relativ bred klinisk mistanke (Fig. 1). Populationsscreening: Næsten alle nyfødte bliver screenet for PKU (Føllings sygdom), som er prototypen på en medfødt sygdom i proteinstofskiftet, og som ellers først bliver diagnosticeret ved fund af irreversibel hjerneskade. Moderne tandemmassespektrometri tillader samtidig såkaldt»udvidet biokemisk screening«af nyfødte og dermed tidlig behandling af en lang række arvelige defekter i omsætningen af aminosyrer og fedtsyrer. Undersøgelsen bliver foretaget på blod fra den nyfødtes PKU-kort og foregår på Klinisk Biokemisk Afdeling, Statens Serum Institut. Selektiv screening: Klinisk mistanke om medfødt stofskiftesygdom (Fig. 1) bør føre til screening af urin eller blod via relevant hospitalsafdeling i samarbejde med Metabolisk Laboratorium, Klinisk Genetisk Afdeling på Rigshospitalet. Behandling: Et tiltagende antal medfødte stofskiftesygdomme er tilgængelige for behandling med diæt, medicin, enzymhæmmer, enzymsubstitution eller transplantation af stamceller eller lever. Der er landsfunktion for denne behandling på Klinisk Genetisk Afdeling, Rigshospitalet, hvor vi p.t. følger ca. 350 patienter fordelt på omkring 90 diagnoser. Den relativt store overvægt af børn fra etniske minoritetsgrupper (ca. 30% af ambulante patientkontakter i 2006) afspejler den høje hyppighed af konsangvinitet mellem børnenes forældre. Genetisk rådgivning af konsangvine par (Fig. 2) Det er relevant at spørge om konsangvinitet ved planlægning af eller indtrådt graviditet hos en kvinde fra en etnisk minoritetsgruppe. Selv om konsangvinitet øger risikoen for dødfødsel, neonatale dødsfald og medfødte misdannelser til 2 3 gange baggrundsbefolkningens niveau, og risikoen for autosomal recessiv sygdom betydeligt mere, er den absolutte risiko for et par uden kendt arvelig disposition dog under 10%, hvilket de fleste opfatter som en relativ lav risiko. Omvendt er chancen for, at et barn af et fætter-kusine-par bliver normal, over 90%, og for børn af mere fjernt beslægtede partnere er sygdomsrisikoen ikke med sikkerhed højere end i baggrundsbefolkningen. Det er endnu ikke muligt at screene personer, herunder konsangvine par, uden kendt arvelig disposition for mere end nogle få sygdomsgener, der er prævalente i deres baggrundsbefolkning. Det drejer sig om bærertilstandene for talassæmi, udbredt omkring Middelhavet, i Mellemøsten, Pakistan, Indien og Sydøst-

5 473 20% af verdens befolkning favoriserer ægteskab mellem beslægtede 8,5% af verdens børn har beslægtede forældre Øger risikoen for dødfødsel, neonatale dødsfald og medfødte misdannelser 2-3. Øger risikoen for sjældne arvelige sygdomme 10-15, men Uden kendt disposition har et fætterkusine-par en samlet risiko <10% Fig. 2. Ægteskab mellem beslægtede personer. asien, og seglcelleanæmi hos personer fra Centralafrika, Mellemøsten og den østlige del af Middelhavet. Screeningen foregår ved højtrykskromatografi eller elektroforese af hæmoglobin (6). Hvis begge partnere har abnormt screeningsresultat, kan molekylærgenetiske undersøgelser efterfølgende afklare de arvelige defekter i globingenerne og skabe mulighed for 1. trimester-prænatal diagnostik. Tilbud om 2. trimester-ultralydscanning for strukturelle misdannelser er særligt relevant for konsangvine par (7). Hvis familieanamnesen er positiv eller suspekt for arvelig sygdom, bør den praktiserende læge henvise til genetisk rådgivning på klinisk-genetisk afdeling med henblik på beregning af parrets risiko og en plan for kommende graviditeter, herunder prænatal diagnostik eller præimplantations-genetisk diagnostik. Nogle familier har behov for en større udredning med identifikation og rådgivning af personer med risiko for at få syge børn. I mange tilfælde tager en udredning flere måneder, og det er hensigtsmæssigt at henvise inden en graviditet. Interessekonflikter: ingen angivet. LITTERATUR 1. Modell B, Darr A. Genetic counselling and customary consanguineous marriage. Nat Genet Rev 2002; 3: OMIM, Online Mendelian Inheritance of Man Schull WJ. Empirical risks in consanguineous marriages: sex ratio, malformation, and viability. Am J Hum Genet 1958; 10: Stoltenberg C, Magnus P, Lie RT, Daltveit AK, Irgens LM. Birth defects and parental consanguinity in Norway. Am J Epidemiol 1997; 145: Stoltenberg C, Magnus P, Skrondal A, Lie RT. Consanguinity and recurrence risk of stillbirth and infant death. Am J Publ Health 1999; 89: Videncenter for hæmoglobinsygdomme Søgaard M, Vedsted-Jacobsen A. Konsangvinitet og medfødte misdannelser. Ugeskr Læger 2003; 165: