Sammenhæng mellem D-vitamin tilskud og antallet af fald og frakturer hos ældre?

Transkript

1 Sammenhæng mellem D-vitamin tilskud og antallet af fald og frakturer hos ældre? Udarbejdet af Simon Hasseriis Andreasen & Kirsten Christensen Vejleder: Mogens Vestergaard Dette studie er lavet i forbindelse med det obligatoriske kursus i forskningstræning under Speciallægeuddannelsen i almen medicin, i perioden december 2009 marts 2010 ved institut for almen medicin, Århus Universitet 1

2 Indholdsfortegnelse Protokol side 3 Forskningsspørgsmålet side 4 Baggrund side 4 Metode side 5 Artikelanalyse side 5 Resultater side 15 Diskussion side 16 Perspektivering side 17 Litteraturliste side 18 Protokol Titel: Sammenhæng mellem D-vitamin tilskud og antallet af fald og frakturer blandt ældre? Forskningsspørgsmål På baggrund af den nyeste litteratur på området undersøge sammenhængen mellem D- vitamintilskud og antallet af fald og frakturer hos ældre. Baggrund 2

3 Der er i de seneste år publiceret undersøgelser der tyder på at D-vitamin forebygger er lang række sygdomme bl.a. flere cancer typer, autoimmunsygdomme, hjertekarsygdomme mv. D-vitamins effekt på knoglestofskiftet og rolle i osteoporoseforebyggelse og behandling har været velkendt gennem længere tid. De seneste år er der desuden fundet evidens for at D-vitaminmangel kan medføre svimmelhed, muskelsvækkelse og fald-tendens,(20). I Danmark anbefales alle ældre at tage 400 IU D-vitamin og plejehjemsbeboere 800 IU dagligt. På trods af disse anbefalinger er hyppigheden af D-vitamindeficiens (25-OHD < 25 nmol/l) hos ældre betydelig.(22) Enten bliver anbefalinger således ikke efterfulgt eller også er de utilstrækkelige. Samtidig er Danmark det eneste land i Skandinavien, hvor der ikke tilsættes D-vitamin til kosten. Spørgsmålet er, om det er nødvendigt, at tilsætte D-vitamin til kosten for at sikre at størstedelen af danskerne har et tilstrækkeligt D-vitaminniveau til at forebygge D-vitaminrelaterede sygdomme. For at komme et lille skridt nærmere svaret på dette spørgsmål, satte vi os for at undersøge sammenhængen mellem D-vitamin tilskud og hyppigheden af fald og frakturer hos ældre. Formål Belyse om der er sammenhæng mellem D-vitamin tilskud og incidensen af fald og frakturer blandt ældre. Materiale og metodel Formålet søges opfyldt ved et litteratur studie, hvor der foretages systematisk analyse af de nyeste randomiserede kontrollerede studier (RCT), der belyser sammenhængen mellem D-vitamin tilskud og fald og frakturer hos ældre. Litteratursøgning i pubmed, hvor vi vil anvende MESH søgning. Studier på engelsk, dansk, norsk og svensk. Relevante MESH ord kombineres. Desuden Cochrane søgning. Tidsplan Der er fundet 15 nyere RCT studier, som omhandler D-vitamin tilskud og incidensen af fraktur og/eller fald hos befolkningen 50 år. Der planlægges at bruge ca. halvdelen af dagene til artikelanalyse og halvdelen til kritik, baggrundsstof, konklusion, litteraturliste, mv. Arbejdet er planlagt således at artikelanalyserne fordeles imellem os og at de øvrige afsnit skrives i fællesskab. Forskningsspørgsmål Er der sammenhængen mellem D-vitamin tilskud og antallet af fald og frakturer hos ældre? Baggrund D-vitamin er et hormonlignende, fedtopløseligt vitamin. Den væsentligste kilde til D-vitamin er solens UVB stråler, der medfører at 7-hydrocholesterol i huden omdannes til cholecalciferol (D3). Cholecalciferol (D3) kan, ligesom det mindre potente ergocalciferol(d2), også tilføres med kosten. Uanset om D3 er dannet ved dermal syntese eller tilført med kosten, bliver både D3 og D2 vitamin først biologisk aktive efter hydroxylering, initialt i leveren til 25OH-D-vitamin, og efterfølgende 1- alfahydroxylering i nyrene til 1,25OH-D-vitamin. Hydroxyleringen i leveren er ureguleret, mens 1- alfahydroxyleringen i nyrene er reguleret af PTH. Både 25OH-D-vitamin og 1,25OH- D-vitamin er biologisk aktive, dog således at 1,25OH-D-vitamin er ca gange mere potent end 25OH-Dvitamin.(17) Det er velkendt at 1,25OH-D-vitamin er en af de vigtigste hormoner i regulering af calcium stofskiftet, hvor det via påvirkning af nyrer, tarm og knogler øger calcium- og fosfatniveauet i 3

4 plasma, og mangeltilstande er forbundet med afkalkning af knoglerne(17) Derimod er det relativt nyt, at der på muskelceller er fundet specifikke receptorer for 1,25OH-D-vitamin, og at D-vitamin tilskud medfører forøgelse af antallet af og størrelsen på fast-twich muskelfibre hos ældre osteoporotiske kvinder, hvorfor det kan tænkes at have indvirkning på muskelkraft og faldtendens(21) Mekanismen for D-vitamins rolle i beskyttelse mod cancer, autoimmune sygdomme og hjertekarsygdom er endnu ikke endelig klarlagt. D-vitamin syntese i huden kræver UVB-bestråling, som i Danmark kun ses om sommeren når solen står højt nok på himlen. Det er vist, at 12 minutters ophold i middagssolen om sommeren i Danmark kan give en mængde 25-OHD, der svarer til indtag af 75 ug D3-vitamin(18). Til sammenligning er det daglige indtag af D-vitamin gennem kosten 1-3 ug i Danmark. (19) De senere års fokus på vigtigheden af at beskytte sig mod solens UVB stråler grundet risikoen for hudkræft ved UVB bestråling kan tænkes at have reduceret danskernes gennemsnitlige dermale produktion af D vitamin og dermed serum niveauet af 25OHD3 året igennem. I Danmark har vi følgende definitioner på D-vitamin mangel: 25OHD-vitaminniveau: nmol/l = D-vitamin insufficiens, 12,5-25 nmol/l = moderat D-vitamindeficiens og niveauer < 12,5 nmol/l defineres som svær D-vitamindeficiens. Det optimale niveau for D-vitamin i blodet diskuteres dog stadig, en række publikationer tyder på at 25-OHD-niveau først er optimalt ved værdier højere end nmol/l. Undersøgelser viser også, at det ved et 25-OHD niveau på 75 nmol/l at calcium absorptionen og PTH niveauet ikke ændres yderligere, ved indgivelse af D-vitamin (19) I Danmark anbefales raske vokse at indtage 300 IU (7,5 ug) dagligt. Børn og ældre > 65 år anbefales daglig tilskud på 400 IU (10 ug) D-vitamin og plejehjemsbeboere 800 IU dagligt, foruden 1200mg calcium.(18) På trods af disse anbefalinger er hyppigheden af D-vitamindeficiens hos ældre betydelig. I Danmark fandt Egsmose et al i 1987 at 44% af plejehjemsbeboere havde svær D-vitaminmangel. (22) I 2003 fandt Mosekilde at 50 % af raske bloddonorer havde 25-OHD < 50 nmol/l om vinteren. Enten bliver anbefalinger således ikke efterfulgt eller også er de utilstrækkelige. De helbredsmæssige konsekvenser af D-vitaminmangel kan være vidtrækkende. Vi har i denne opgave valgt at undersøge effekten af D-vitamin målt på antallet af fald og fraktur hos ældre. Metode: Formålet søgtes opfyldt ved litteraturstudie, hvor der er foretaget systematisk analyse af de nyeste randomiserede kontrollerede studier, der undersøger sammenhængen mellem D-vitamin tilskud og fald og frakturer hos ældre. De computerbaserede litteratursøgninger blev foretaget i PubMed og Cochrane. Der blev i Pubmed foretaget MESH-søgning på termerne dietary supplementation, D-vitamin, fracture Vitamin D Deficiency", "Dietary Supplements og accidental falls Inklusionkritetier; var metaanalyser og RCT studier på engelsk, dansk, norsk og svensk. Relevante artikler blev udvalgt, abstracts og referencelister gennemgået. For metaanalysernes vedkommende blev RCT studierne, som metaanalyserne var baseret på, gennemgået og relevante artikler udvalgt. Søgning i Cochrane database med Mesh ordet Vitamin D, gav 8 hits hvor én omhandlede forebyggelse af fald hos ældre. I dette Cochrane studie valgte vi at fokusere på den del af studiet der undersøgte D-vitamins mulige rolle i forebyggelse af fald. 13 studier evaluerede resultater for vitamin D med eller uden calcium. Vi gennemgik abstracts for disse og de relevante blev udvalgt. Generelt blev studier der ikke umiddelbart havde fald eller fraktur som endepunkt ekskluderet. Ligeledes studier hvor der blev givet im. D-vitamin, studier hvor D-vitamin blev kombineret med bisfosfanater eller HRT samt studier der blev angivet som unpublished. Desuden blev studier ældre end 1997 ekskluderet. 4

5 I alt blev 15 relevante nyere RTC studier fundet. Hertil kommer litteratursøgning i lærebøger, i de fundne artiklers referencer, i tidsskrifter, på forskellige hjemmesider bl.a. hjemmesiden for Danmarks Fødevare- og Veterinærforskning Artikel beskrivelse 1.Effects of Vitamin D and Calcium Supplementation on Falls: Heike A Bischoff et al. Publiceret uger varende dobbeltblindet RCT udført på 2 geriatriske long stay afdelinger på 2 sygehuse i Basel i Schweiz fra november 1999 til marts 2000, hvor man efter en indkøringsperiode på 6 uger sammenlignede effekten af daglig tilskud af 800 IU cholecalciferol (n=62) med placebo (n=60). Alle fik tilskud med 1200 mg calcium per dag. 89 gennemførte interventionsperioden (126 dage). Inklusionskriterier: indlagte kvinder 60 år, gangdistance på mindst 3 m m/u hjælpemidler. Eksklusionskriterier: primær hyperparathyroidisme, hypocalcaemi, hypercalcuri, s-creatinin > 117 um, fraktur eller apopleksi indenfor 3 mdr. hormon-, bifosfonat-, calcitonin- eller flouridbehandling indenfor 24 mdr. Primære outcome: antal fald per person. Dataindsamling: Sygeplejersker registrerede definerede fald episoder i en protokol. Analyser: intention to treat princippet og der blev kontrolleret for potentielle confoundere ved poisson regressions analyse. Resultater: I observationsperioden var det gennemsnitlige antal fald per person per uge i D-vitamin gruppen 0,059 og i placebo gruppen 0,056. I interventionsperioden var det gennemsnitlige antal fald per person per uge i D-vitamin gruppen 0,034 og i placebo gruppen 0,076. Risikoen for fald fandtes at være reduceret med 49% i d-vitamin gruppen (95 % CI(0,14-0,71). Konklusion: Undersøgelsen fandt at et daglig tilskud på 800 UI cholecalciferol mg calcium til kvinder 60 år, indlagt på geriatriske afsnit i Schweiz signifikant reducerede risikoen for fald med 49 % i sammenlignet med et dagligt tilskud på 1200 mg calcium alene. 2. Can vitamin D supplementation reduce the risk of fracture in the elderly? A randomized controlled trial. Haakon Meyer et al. Publiceret To år varende dobbeltblindet RCT udført i Norge i 1995, hvor man efter en observationsperiode på 3 mdr hvor man registrerede fald, sammenlignede effekten af daglig tilskud af 10 ug peroral D3- vitamin (n=569) med placebo (n=575) hos plejehjemsbeboere med gennemsnitsalder på 84, patienter i d-vitamin gruppen og 186 i kontrol gruppen gennemførte hele studiet. Inklusionskriterier: forventet levetid > ½ år, og ingen besværligheder ved medicinindtag. Eksklusionskriterier: Permanent sengeliggende, dagligt tilskud af D-vitamin > 10 ug. Primære outcome: Hoftefraktur og alle non-vertebral frakturer (incl hoftefraktur). Dataindsamling: Plejehjemspersonalet rapporterede tilbage. Oplysninger om fraktur, blev efterfølgende valideret ved enten epikrise fra sygehus eller røntgen beskrivelse. Desuden blev der foretaget registersøgning i sygehusdatabaserne, der betjente de inkluderede plejehjem. Død blev registeret ved søgning i nationale dødsregister. Analyser: Intention to treat princippet (Kaplan Meyer) og der blev kontrolleret for potentielle confoundere ved cox regressions analyse. 5

6 Resultat: I D-vitamin gruppen (n=569) blev der registreret 50 hoftefrakturer og 69 non-vertebrale frakturer (inkl hoftefraktur). I kontrol gruppen (n=575) var der 47 hoftefrakturer og 76 nonvertebrale frakturer. RR for hoftefraktur var 1,09 (95% CI 0,73-1,63). RR for alle non-vertebralefrakture var 0,92 (95 % CI 0,66-1,22). Konklusion: Undersøgelsen fandt ingen sammenhæng mellem et dagligt peroralt tilskud af 10 ug D3-vitamin og forekomsten af hoftefrakturer og non-vertebrale frakturer. 3. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures. Jackson et al. Publiceret N Engl J Med Feb. Et nordamerikansk studie, som var en del af det omfattende Womens Health Initiative (WHI) med åben inklusion mellem 1995 og 2000 forløb over gennemsnitligt 7 års follow up periode i et dobbeltblindet randomiseret forsøg, hvor man sammenlignede effekten af 1000 mg calcium IU (n= ) med placebo (n=18.106). 76 % gennemførte studiet, og 59 % tog minimum 80 % af studiemedicinen. Inklusionskriterier: Kvinder, der efter 1 eller 2 år havde deltaget i en af de to andre grene i WHI studiet (Dietay Modification Trail og Hormon Terapi trail) blev inviteret til at deltage i dette studie. Overordnet inklusionskriterium var: årige postmenopausale kvinder. Eksklusionskriterier: Kvinderne var uden tegn på sygdom, der var forbundet med risiko for død over de næste 3 år, samt alkoholisme stofafhængighed, mental sygdom samt demens. I Dietary modification trail var eksklusionskriterierne i øvrigt: 1. konkurrerende lidelse, som invasiv cancer de sidste 10 år, mistanke om brystcancer, tidlig brystcancer, eller cardiovaskulær hændelse de sidste 6 måneder. Samt svær cirrose eller kronisk hepatitis. 2. Sikkerhedshensyn: skæv blodcelletælling, alvorlig hypertension samt brug af corticosteroider. 3. Hvis man er ude af stand til eller uvillig til at deltage i spørgeskema undersøgelser eller kliniske kontroller. Desuden ekskluderedes kvinder med BMD under -3 SD i lårbensknoglen. I Hormon terapi trail var de specifikke eksklusionskriterier: 1. Sikkerhedshensyn: tidligere endometriecancer, samt endometrie hyperplasi ved studiestart, malignt melanom, lungeemboli eller DVT de sidste 6 måneder. Bleeding disorder, hyperlidæmi, brug af antikoagulans, unormale celler i PAP smear. 2. hvis man ikke ville modtage homonterapi, eller ville have foretaget endometrie biopsi. Desuden var der nogle specifikke eksklusionskriterier til dette studie: hypercalcemi, renal calcuri, brug af corticosteroid brug, eller calcitrol. Det var ikke noget eksklusionskriterium, at kvinderne uagtet randomisering selv fik homonterapi, eller østrogenreceptor modulatorer, op til 1000 mg calcium pr. dag, og IU D3 Primære outcome: Fraktur Dataindsamling: Klinik eller telefon konsultation hver 6 måned. Frakturer blev verificeret ved rtg. Analyser: Intention to treat Resultater: I løbet af en median follow up periode på 7 år fandtes totalt set 2102 frakturer i cal+d gruppen (n=18176) mod 2158 frakturer i placebogruppen (n=18106). Hazard ratio på 0,88 CI (0,72-1,08) Konklusion: der fandtes ingen signifikant effekt af 1000 mg calcium og 400 IE D-vitamin på risikoen for fraktur. 4. Low -dose Vitamin D prevents muscular atrophy and reduces falls and hip fractures in women after stroke.sato el al. Tidsskrift,

7 Et 2 år varende randomiseret dobbelt blindet studie fra Futase geriatric hospital, Japan,, hvor man i 2002 efter 8 ugers indkøringsperiode sammenlignede effekten af 1000 IE daglig ergocalciferol (n =48) med placebo (n = 48 ). 42 patienter i placebo og 43 i D-vit gruppen gennemførte hele studiet. Patienterne var i aldersgruppen år. Inklusionskriterier: Kvinder indlagt på Futase geriatric hospital mellem maj 2002 og juni 2002 med hemiplegi som følge af apopleksi. Alle havde haft deres apopleksi mere end to år tidligere og var i rekonvalensstadie. Eksklusionskriterier: Demens, fuldt immobiliseret, tidligere frakturer, nedsat lever,nyre eller hjertefunktion. Stofskiftesygdom. kendt årsag til osteoporose, familiær osteoporose, indtag af medicin med effekt på calcium eller knogle metabolismen > 3 mdr. i det sidste år før studie start. Primære outcome: Antallet af fald per person. Dataindsamling: Instruerede sygeplejersker udfyldte en faldprotokol (dato, tid, omstændigheder, tilskadekomst), hvis de observerede eller modtog oplysning om at fald. Analyser: Forskelle mellem grupperne blev testet ved x2 test eller Fisher's eksakte test. Der blev kontrolleret for potentielle confoundere ved Poisson regressionsanalyse. Resultater: I den 8 uger indkøringsperiode var der i placebo gruppen 24 patienter der faldt i alt 46 gange, i D-vitamin gruppen var der ligeledes 24 personer der fald i alt 44 gange. I follow-up perioden var der i D-vitamin gruppen 11 patienter der faldt i alt 22 gange og i placebogruppen 33 patienter, der faldt i alt 136 gange. Svarende til en 59 % reduktion i antallet af fald (95 CI, 28-81%) Konklusion: Undersøgelsen viser at 1000 ie ergocalciferol dagligt til ældre kvinder med tidligere apopleksi og hemiplegi kan reducerer risikoen for fald med 59 %. 5. RCT of calcium and Supplementation with cholecalciferol (Vit D3) for prevention of fractures i primary care. Porthouse et al. BMJ, 2005 Åbent randomiseret studie med en gennemsnitlig follow-up tid på 25 måneder fra York i England udført i , hvor man sammenlignede effekten af et daglig peroralt tilskud kalcium 1000 mg og d-vitamin 800 IU D3 (n = 1321) med effekten af skriftlig information om fald profylakse og om indtag af tilstrækkelig calcium og d-vitamin gennem kosten (n= 1993). Ved 18 mdr. follow-up var der 877 patienter i d-vitamin gruppen og 1961 i kontrolgruppen. Inklusionskriterier: Kvinder >70 år med mindst 1 risikofaktor for hoftefraktur defineret som tidligere fraktur uanset type, vægt < 58 kg, ryger, mater med hoftefraktur, dårlig selvrapporteret helbred. Eksklusionskriterier: Forventet levetid <6 mdr. kognitiv deficits, daglig calcium tilskud >500mg, tidligere nyre eller galdesten, nyresvigt eller hypercalcæmi. Primære outcome: Alle kliniske frakturer (minus frakturer af finger, ribben, ansigt og kranie). Dataindsamling: Selvrapportering i form af spørgeskema tilsendt til deltagerne hver 6. mdr. Oplysning om frakturer blev konfirmeret ved egen læge. Information blev ligeledes indhentet ved egen læge hos deltagere, som ikke besvarede spørgeskemaet. Analyse: Intention to treat princippet, og der blev kontrolleret for potentielle confoundere ved en logistisk regressions analyse. Resultater: Der var 58 frakturer i d-vitamin gruppen (n=1321) og 91 frakturer i placebo gruppen (n=1993). OR 1,01 (95% CI 0,71-1,43). Konklusion: Dagligt tilskud med d-vitamin 800 IU og calcium 1200 mg reducerede ikke forekomsten af frakturer hos kvinder > 70 med mindst én risikofaktor for hoftefraktur sammenlignet 7

8 med skriftlig information om fald profylakse og om indtag af tilstrækkelig calcium og d-vitamin gennem kosten 6. Effects of cholecalciferol added to calcium on the risk of falls in elderly high-risk women. Prince et al. Arch Intern Med 2008 Et 12 måneders randomiseret dobbelt blindet studie fra Australien udført mellem oktober 2004 og marts 2007, sammenlignede effekten af daglig tilskud af calcium 1000mg + ergocalciferol 1000 IU med 1000mg calcium/døgn + placebo (n=151). 124 i D-vitamin gruppen og 131 i placebo gruppen gennemførte studiet. Inklusionskriterier: Hjemmeboende kvinder i Perth i alderen 70 til 90 år. Defineret fald-episode i løbet af seneste år. 25-OHD < 59,9nmol/L. Eksklusionskriterier: Aktuelt brug af D-vitamin tilskud eller anden knogle modificerende behandling bortset fra calcium. Knogle mineraltæthed < -2,0 i hoften. Medicinsk tilstand, der kan indvirke på knoglemetabolisme, herunder nyresvigt. Fraktur de sidste 6 måneder, MMSE score under 24/30. Kendt neurologisk tilstand med indflydelse på balance eller fysisk aktivitet, såsom stroke og Parkinsons sygdom. Primære outcome: Første faldepisode. Dataindsamling: Information blev indsamlet via telefoninterview eller konsultationer hver 6. uge Analyse: Intention to treat med logistisk regressionsanalyse. Resultater: 80 ud af 151 i D-vitamin gruppen og 95 ud af 151 i placebo gruppen havde mindst 1 fald i 1 års studietid. Det gav en ikke signifikant effekt på OR 0,66 CI(0,41-1,06). Konklusion: Overordnet sås ingen signifikant effekt af D2 på antallet af fald hos australske hjemmeboende kvinder ml 70 og 90 år med d-vitamin under 60 nmol/l. 7. Alfacalcidol reduces the number of fallers in a community-dwelling elderly population with a minimum intake of more than 500 mg daily. Dukas et al uger varende randomiseret dobbelt blindet studie udført år 2000, Basel Schweiz, sammenlignede effekten af 1 ug daglig alfacalcidol (n =192) med placebo (n = 186). Ingen fik calcium tilskud. 155 patienter i placebo og 166 i D-vit gruppen gennemførte hele studiet. Inklusionskriterier: Ældre 70, selvhjulpne og mobile. Deltagerne kom dels fra cohorte studiet Basel study, som har kørt siden Inklusionskriterierne for dette studie har ikke kunne findes. Eksklusionskriterier: Primær hyperparathyroidisme, polyarterit, manglende gangfunktion, calcium tilskud > 500 mg/dg, nyresten, hypercalcuri, cancer, anden alvorlig uhelbredelig sygdom, demens, nylig kirurgi (<3 mdr.), nyreinsufficiens, fraktur eller apopleksi inden for 3 mdr. Deltagere der tog D-vitamin tilskud > 200 IU/dg blev bedt om at stoppe mindst en måned før studiestart. Primære outcome: Antal personer, der oplever et fald, fallers. Dataindsamling: Adfyldelse af spørgeskema hvert kvartal, desuden skulle deltagerne i tilfælde af fald ringe til studiecenteret indenfor 48 timer efter faldet, hvor studiesygeplejersken udfyldte en fald protokol. Ligeledes blev der indhentet oplysninger fra deltagernes praktiserende læger og sygehuse. Analyser: Resultater blev analyseret efter intention to treat princippet. Der blev kontrolleret for potentielle confoundere ved logistisk regressions analyse. Resultater: OR for fald = 0,69 i d-vitamin gruppen (95 % CI, 0,41-1,16). Ved efterfølgende subgruppe analyse fandt man, at deltagere i d-vitamin gruppen med et total calcium indtag på > 512 8

9 mg/dg var OR for fald = 0,45 (95%CI, 0,21-0,97) Konklusion: 1 ug peroral alfacalcidol nedsatte signifikant risikoen for fald blandt de ældre selvhjulpne og mobile personer som havde et calcium indtag på 512 mg per dag. 8. Effect of four monthly oral D3 (cholecalciferol) supplementation on fractures and mortality in men and women living in the community: A randomized double blind controlled trail. Daksha P. Trivedi et al. BMJ Et 5 års randomiseret dobbelt blindet klinisk forsøg fra England fra juni 1996 sammenlignede effekten af ie cholecalciferol hver 4. måned (n=1345) og placebo (n=1341) blandt 2037 mænd og 649 kvinder mellem 65 og 85 år, og som var hjemmeboende. 76 % af deltagerne var 80% compliante (havde taget 12 ud af 15 doser studiemedicin.) N=1038 i D vitamin gruppen og n=1017 i placebogruppen gennemførte studiet. Ingen fik calcium tilskud. Inklusionskriterier: Mænd og kvinder mellem 65 og 85 år, rekrutteret fra British Doctors Study register og alder/køns register fra en praktiserende læge i Ipswich, Suffolk. Eksklusionskriterier: Aktuel brug af D vitamin tilskud. Tilstande der kontraindicerede D vitamin f.eks tidligere nyresten, sarcoidose eller malignitet. Hvis en patient i løbet af studietiden blev sat i behandling med mere end 200IU dagligt blev deres studiemedicin seponeret. Primære outcome: Frakturincidens, dødsårsager, incidens af cardiovaskulær sygdom og cancer. Dataindsamling: Selvrapporteringsskemaer- vedrørende fraktur eller alvorlig sygdom- blev udsendt sammen med studiemedicinen hver 4. måned og indsendt af deltagerne i frankeret svarkuvert. Analyse: Intention to treat. Efter korrektion for alder blev der brugt Cox regressions analyse. Resultater:: 119 frakturer hos 1345 i D gruppen sammenlignet med 149 frakturer hos 1341 patienter i placebogruppen. RR=0,78 CI(0,61-0,99). Konklusion: D3 tilskud nedsatte risikoen for fraktur. Der blev anvendt D3 som tablet hver 4. måned, og ingen krav om calcium tilskud. 9. Effect of cholecalciferol plus calcium on falling in ambulatory older men and women: a 3-year randomized controlled trial. Bischoff-Ferrari HA et al. Arch Intern Med, 2006 Et 3 års randomiseret dobbelt blindet studie fra USA sammenlignede risikoen for fald hos personerrandomiseret til dagligt tilskud af 700IE cholecalciferol og 500 mg calcium (121 kvinder; 98 mænd) eller calcium (125 kvinder; 101 mænd). Af 445 randomiserede personer mødte 389 op til 3 års follow up, hvor 318 havde fulgt protokollen. Inklusionskriterier: Raske mænd og kvinder som var ældre end 65 år og boede i egen bolig (n=848) fik udleveret spørgeskemaer, 545 blev inviteret til screening, og 445 blev randomiseret.. Eksklusionskriterier: Brug af bisphosfonater, estrogen, tamoxifen og testosteron inden for de sidste 6 måneder, eller flourid indenfor de sidste 2 år, anamnese med nyresten eller nyresygdom de sidste 5 år. Patienter med cancer, hyperparathyroidisme, kalktilskud > 1500 mg dagligt, biokemiske markører tydende på nyre eller lever sygdom. Primære outcome: Første definerede fald, total antal af fald. 9

10 Dataindsamling: Information blev indsamlet ved at patienten sendte et postkort ved hvert fald, verificeret ved telefonopringning fra staff member. Desuden ved halvårlige follow up besøg Analyse: Intention to treat med 445 personer, hvor der blev brugt logistisk regression for at se effekten af calcium og D vitamin i forhold til placebo på en persons risiko for at falde mindst 1 gang i studietiden. Alle analyser blev kontrolleret for alder, køn, baseline BMI, calcium indtag i kost, serum D-vitamin niveau, baseline PTH, at være mere eller mindre aktiv, rygestatus, alkohol, baseline antal comorbide tilstande, creatininclearance og antal follow up dage. Resultater: Overordnet rapporterede 231 af 445 individer mindst 1 fald. 107 i Calcium +D vitamin og 124 i placebogruppen. Overordnet: OR=0,77 CI(0,51-1,15) Hos kvinder: OR=0,54 CI(0,30-0,97) Hos mænd: OR= 0,93 CI(0,50-1,72) Konklusion: Studiet viste en signifikant reduktion af risikoen for første fald blandt kvinder på 46%, hvorimod der ikke var nogen signifikant forskel hos mænd. 10. Vitamin D and calcium supplementation prevents severe falls in elderly communitydwelling women: a pragmatic population-based 3-year intervention study. Larsen ER, Mosekilde L, tidsskrift 2005 Et 3 år varende randomiseret studie udført i Randers, DK, der sammenlignede effekten af daglig tilskud af kalk 1000 mg og D3-vitamin 400 ug (n=4957) med effekten af ingen intervention (n=4648). Alle uanset randomisering blev tilbud besøg af hjemmesygeplejerske. 6 fraflyttede og 1671 døde i løbet af follow-up perioden. Inklusionskriterier: Beboere i Randers kommune der januar 1995 var 66 år. Eksklusionskriterier: Plejehjemsbeboere, ældre i beskyttede boliger, demens. Faldepisode indenfor en uge før studiestart. Primære outcome: Første hospitalskrævende fald episode. Dataindsamling: Søgning i diagnoseregisteret. Analyser: Intention-to-treat. Cox regressionsanalyse. Resultater: Kvinder i kalk og D-vitamin gruppen havde en 12 % reduceret risiko for alvorlig faldepisode (RR = 0,88 (95% CI 0,79-0,98)). Konklusion: Blandt kvinder 66 år fandtes et dagligt tilskud på 400 ug D3-vitamin og 1000 mg calcium at forbygge risikoen for hospitalskrævende fald episode. Effekten kunne ikke genfindes hos mænd og man fandt ikke yderligere reduktion i risikoen ved forebyggende hjemmebesøg. 11. Vitamin D and calcium supplementation prevents osteoporotic fractures inelderly community dwellingresidents. Larsen et al, tidsskrift Et 3 år varende randomiseret studie udført i Randers, DK, der sammenlignede effekten af daglig tilskud af kalk 1000 mg og D3-vitamin 400 ug (n=4957) med effekten af ingen intervention (n=4648).alle uanset randomisering blev tilbud besøg af hjemmesygeplejerske. 6 fraflyttede og 1671 døde i løbet af follow-up perioden. Inklusionskriterier: Beboere i Randers kommune der januar 1995 var 66 år. 10

11 Eksklusionskriterier: Plejehjemsbeboere, ældre i beskyttede boliger, demens. Primære outcome: Lavenergi fraktur af proximale humerus, distale underarm, columna, bækken, lårbenshals samt intertrochantær fraktur. Dataindsamling: Søgning i landsdækkende diagnoseregister. Analyser: Intention-to-treat. Cox regressionsanalyse. Resultater: Den endelige multivariate analyse viste 16 % reduktion i risikoen for osteoporotisk fraktur (RR 0,84, (95% CI 0,72-0,98)) Konklusion: Blandt danske selvhjulpne ældre 66 fandtes et dagligt tilskud på 400 ug D3-vitamin og 1000 mg calcium signifikant at reducere risikoen for osteoporotisk fraktur med 16 %. 12. Effects of long term vitamin D and calcium supplementation on falls and parameters of muscle function in community-dwelling older individuals. M. Pfeifer et al. tidsskrift 2008 Et 20 måneders randomiseret dobbelt blindet studie af 242 ældre, raske hjemmeboende mænd og kvinder fra Tyskland og Østrig sammenlignede fra maj 2001 til marts 2003 effekten af 1000mg calcium + 800IU cholecalciferol (n= 121) med 1000mg calcium (n=121). 211 ud af 242 gennemførte studiet som værende mindst 80% compliante til studiemedicinen/protokollen. Inklusionskriterier:Der blev annonceret i aviser og på mailinglister efter raske >70 årige mænd og kvinder. 25-OHD <78nmol/L. Eksklusionskriterier: Hypercalcæmi, primær hyperparathyroidisme, osteoporotiske frakturer af underekstremiteterne, behandling med thiazider, bisphosphonater, calcitonin, D vitamin,østrogen eller antøstrogen i de sidste 6 mdr. eller florid i de seneste to år. Kendt intolerance overfor studiemedicin, kronisk nyresvigt (kreatinin >20% over øvre normal grænseværdi). Tidligere alkohol- eller stofmisbrug. Ryger >20 cigaretter dagligt. Drikker >7 kopper kaffe dagligt. Planlagt ferie i andet klima i perioden. Sukkersyge. Svær hjertekarsygdom. Ud af 315 individer, der blev screenet kunne 242 (77%) blive randomiseret. Primære outcome: Antal definerede første faldepisode. Dataindsamling: Selvrapportering af fald i dagbøger over alle 20 måneder, hver anden måned telefoninterview, hvor hvert definerede fald blev kategoriseret som svære eller lette, og frakturer som konsekvens af fald blev verificeret af røntgenbeskrivelser og lægejournaler. Analyser: Intention to treat. Kaplan-meier analyse blev udregnet for at demonstrere forskelle i antallet af fald over tid i de to grupper. Tiden til første fraktur blev selvstændigt analyseret ved hjælp af Cox regressions analyse. Resultater: Personer der oplevede mindst et fald. 49/122 (40%) i calcium +D vitamingruppen og 75/120 (63%) i calcium gruppen havde mindst 1 fald i studieperioden. Effekten af D vitamin giver en RR reduktion 63% (p<0,001). Konklusion: Signifikant reduktion i antal første faldepisode i D-vitamin gruppen på 63 % 15. Preventing fractures among older people living in institutional care: a pragmatic randomised double blind placebo controlled trail of vitamin D supplementation. R.A. Lyons et al. Publiceret 2007 Et 3 års randomiseret dobbelt blindet studie fra England, hvor man mellem 1999 og 2004 hvor man sammenlignede effekten af oral IE D2 hver 4. måned (n=1725 ) med placebo (n=1715) hos mænd og kvinder bosiddende i beskyttede boliger eller på plejehjem.868 i interventionsgruppen 11

12 gennemførte studiet, og 448 fulgte protokollen. 869 i placebogruppen gennemførte studietiden, og 550 fulgte protokollen. Inklusionskriterier: Alle beboere i beskyttede boliger, plejeboliger eller plejehjem i Wales, England personer havde interesse, men pga finansieringsproblemer blev studiepopulationens geografi omdefineret til South Wales med personer hvoraf 3440 (60%) blev randomiseret. Gennemsnitsalder 84 år. Eksklusionskriterier: Brug af > 400 IU vitamin D pr dag. Kontraindikationer til indtag af D vitamin. Primære outcome: Incidens af 1. fraktur Dataindsamling: Hjemmebesøg. Frakturer blev verificeret i plejebøger og sygehusregistre. Analyse: Intention to treat. Desuden Kaplan-Meier (time to first fracture) og Cox regressionsanalyse. Primær outcome: 207 første frakturer i interventionsgruppen på personår (7/100personår) I forhold til 218 første frakturer på 2860 personår (7,6/100 personår) i placebogruppen. Det giver ikke signifikant Hazard Ratio =0,95 (CI0,79-1,15). Konklusion: D2 hver 4. måned uden calcium tilskud viser ikke signifikant effekt på incidensen af fraktur. 14. Should Older People in Residental Care Receive Vitamin D to Prevent Falls? Results of a Randomized Trail. Leon Flicker et al. Publiceret J Am Geriatr Soc Et to års varende randomiseret dobbelt blindet studie fra Australien, hvor man mellem 1996 og 1999 sammenlignede effekten af initialt IU pr uge og siden 1.000IU dagligt samt 600 mg calcium dagligt (n=313) med placebo og calcium (n=312).139 personer i interventionsgruppen gennemførte med minimum 50% compliance. 143 personer i placebogruppen gennemførte studiet med minimum 50% compliance. Aldersspredningen var fra 74 år til 92 år. Inklusionskriterier: Studiepopulationen var ældre mænd og kvinder bosiddende i 60 beskyttede boliger eller 89 plejehjem. Ud af 1767 valgbare blev 693 (39%) randomiseret. Eksklusionskriterier: 25D niveauer < 25nmol/L og > 90nmol/L. Sygdom eller medicinering der påvirker knogle- og mineralomsætningen: warfarrin, heparin, D vitamin i sidste 3 mdr, >5 mg prednisolon dagligt, bisphosfonater, hormonterapi, thyreotoxicose, primær hyperparathyroidisme, multibel myelom, Mb Paget, tidl malabsorbtion, intercurrant aktiv malignitet. Primære outcome: Antal fald. Antal frakturer. Dataindsamling: Plejepersoners dagbøger over registrerede antal fald, som blev rapporteret til studiecentret hver måned, og fulgt op af telefoninterview ved manglende indrapportering. Frakturer blev også registreret og verificeret med røntgen når muligt. Analyse: Cox regressionsanalyse blev brugt før (intention to treat) og efter eksklusion af <50% compliante deltagere. Resultater: 665 fald over 486 personår i interventionsgruppen overfor 890 fald over 478 personår i placebogruppen. Det giver en signifikant incidens rate ratio på 0,73 CI(0,57-0,95) Der sås en ikke signifikant forskel i risiko for mindst et fald: 185/312 i forhold til 170/313 Odds ratio: 0,82 CI(0,59-1,12) Ikke signifikant effekt på antallet af frakturer: 30/271 overfor 21/269 Odds Ratio=0,68 CI(0,38-1,22) Konklusion: Signifikant reduktion i samlet antal frakturer, men ikke forskel i risiko for at opleve mindst 1 fald eller i antallet af frakturer. 12

13 15. Vitamin D supplementation and the prevention of fractures and falls: results of a randomised trial in elderly people in residential accommodation. Law et al 2006 Et 14 mdr. varende randomiseret clusterstudie udført i Storbritannien, årstallet fremgår upræcist, der sammenlignede effekten af en kvartalsvis oral dosis ergocalciferol på 2,5 mg ækvivalent til en daglig dosis på 1100 ug ergocalciferol (n=1762) med ingen behandling, nedenfor kaldet placebogruppen (n=1955) patienter i D-vitamin gruppen og 1569 patienter i placebo gruppen gennemførte hele followup perioder. Den gennemsnitlige follow-up tid var 10 mdr. Inklusionskriterier: Plejehjemsbeboere 60 år på 118 udvalgte plejehjem blev inviteret. Eksklusionskriterier: Midlertidig beboer, indtag af kalk og d-vitamin tilskud eller anden medicin der øger knogle densiteten. Sarkoidose, malign sygdom eller anden livstruende sygdom. Primære outcome: Non-vertebrale frakturer og fald. Dataindsamling: Plejehjemspersonalet rapporterede skriftlig faldepisoder og frakturer. Rapport om fraktur ved efterfølgende bekræftet af hospital. Analyser: Intention-to-treat. Poissons regressionsmodel for potentielle confoundere: køn, alder, tid i studiet, clusterrandomisering. Resultater: Der blev registreret 66 non-vertebrale frakturer og 2917 fald i d-vitamin gruppen. I kontrolgruppen 53 non-vertebrale frakturer og 3728 fald. Incidensen for fraktur i D-vitamingruppen var 3,6 %, i kontrolgruppen 2,6 %. RR= 1,48 CI(0,92-2,2) Incidensen for første fald i D-vitamin gruppen var 44 %, i kontrolgruppen 43 %. RR=1,09 (CI0,95-1,25) Konklusion: Undersøgelse fandt ingen sammenhæng mellem D-vitamin tilskud og forekomsten af fald og frakturer hos ældre plejehjemsbeboere i Storbritannien. Resultater: Vi gennemgik 15 RCT studier, der undersøgte effekten af D vitamin på fald og fraktur hos ældre personer. Blandt de 9 studier som havde fald som outcome viste 7 studier en effekt og 2 viste ingen effekt. 7 studier havde fraktur som outcome og her viste blot 1 effekt af D-vitamin. Faldstudierne: Blandt studier der havde fald som outcome viste 4 studier ved primær analyse en effekt af D-vitamin tilskud.(1,4,12,14) Ved efterfølgende subgruppeanalyse fandtes effekt af D- vitamin hos kvinder i yderligere to studier (9,10) I et andet studie, hvor deltagerne ikke fik protokolleret calcium tilskud sås i en subgruppeanalyse effekt hos deltagere med et dagligt indtag af calcium på over 512mg (7). De to studier, der ej heller efter subgruppeanalyse påviste effekt(6,15) var med hhv og 3717 deltagere. De 7 studier(1,4,7,9,10,12,14), der fandt effekt af D-vitamin på antallet af fald havde havde deltagerantal mellem 96 og 9605 og det gennemsnitlige deltagerantal var Der fandtes således ingen sammenhæng mellem deltagerantal per studie og hvilke studier der påviste signifikant effekt. I studier som havde både mænd og kvinder som deltagere fandtes effekt i 2 (12,14) ud af 6 studier(7,9,10,12,14,15). I de studier som udelukkende havde kvindelige deltagere sås effekt i 2(1,4) af 3 studier(1,4,6). Det kunne tyde på, at man finder mere udtalt effekt af D-vitamin hos kvindelige deltagere. I de studier der viste effekt af D-vitamin blev der givet calcium i 5 (1,9,10,12,14) af 6 studier 13

14 (1,4,9,10,12,14). I studier der ikke kunne påvise effekt blev der givet calcium tilskud i 1 (6) ud af 3 (6,7,15) Det tyder således på, at tilskud af calcium har en væsentlig rolle for om der kan påvises effekt af D-vitamin tilskud. Studiernes geografiske placering og soleksponering, samt geografisk bestemt dagligt indtag af calcium og D-vitamin via kosten så ikke ud til at spille en rolle for D vitamins effekt. Studierne der viste effekt var lavet i hhv. Schweiz (1,7), Japan (4), USA(9), Danmark(10) Tyskland (12) og Australien(14). De to studier der ikke fandt effekt var fra hhv. England (15) og Australien(6). Det kunne tænkes at deltagernes beboelsesform havde indvirkning på soleksponering og dermed effekt af D-vitamin tilskud, men denne sammenhæng sås ikke i vores studier, idet de studier der ikke påviste effekt var udført på hhv. hjemmeboende(6) og plejehjemsbeboere(15). Af de 7 studier, der påviste effekt var studiepopulationen i 3 studier (1,4,14) institutionsbeboere, mens populationen i de sidste 4 (7,9,10,12) var hjemmeboende. Varigheden af interventionen i de studier, der påviste effekt var hhv. 12 uger(1),, 9 mdr.(7), 2 år(4),, 20 mdr.(12), 2 år(14), 3 år(9), 3 år(10) De studier, der ikke påviste nogen effekt på fald havde en varighed på hhv. 1 år,(6) og 14. måneder.(15) Studievarigheden tyder ikke på at spille nogen væsentlig rolle for effekten af D-vitamin på antallet af fald. I de to studier der ikke kunne påvise effekt af D-vitamin (6,15), blev der givet oral D2 vitamin. I det ene (15) som oral indgift hver 3. måned i det andet(6) som daglig dosis 1000 ie.. Blandt de 7 studier der påviste effekt blev der i 5 studier (1,9,10,12,14) substitueret med D3 vitamin i daglige doser på ie, dog anvendtes der i den største og danske undersøgelse (10) 400ie dagligt. I et studie (7) blev der substitueret med 1 ug daglig alfacalciferol. I et studie (4) blev der substitueret med ergocalciferol 1000 IE dagligt. Der ses en tendens til at D2 er mindre potent end D3, men der fandtes ingen klar sammenhæng mellem D-vitamin dosis og effekten. Frakturstudierne: Syv studier(2,3,5,8,13,14,15) har fraktur som outcome, heraf viste kun 1 (8) studie en effekt af D-vitamin. Dette studie havde 2586 deltagere, interventionen var ie D3 hver 4. måned og ingen calcium som intervention. Populationen var engelske hjemmeboende mænd og kvinder i et 5 år varende studie. Når man sammenligner med de 6 studier hvor ikke fandtes effekt af D-vitamin på fraktur ses der ingen sikker forskel på følgende parametre: deltagerantal, køn, alder, beboelsesform, geografi, calcium tilskud, D-vitamin formulering og dosis. Det eneste der ser ud til at kunne have en betydning for effekten er varigheden, idet studiet, der viste effekt, havde en markant længere varighed (5 år) sammenlignet med studierne, der ikke viste effekt (gennemsnitligt 2 år varende), fraset studie 3, der var 7 år varende og blev gennemført på en højt selekteret gruppe af raske forholdsvis unge kvinder (>50 år), der i forvejen enten modtog som del af WHI studiet kostvejledning eller hormonterapi. Diskussion: Vores litteraturgennemgang viste at tilskud af D-vitamin har effekt på forebyggelse af fald hos ældre, mest udtalt hos kvinder og ved samtidig tilskud af dagligt calcium og med en tendens til at effekten er mere udtalt af D3 vitamin fremfor D2. Denne sammenhæng er i overensstemmelse med hvad der er fundet i en metaanalyse fra 2009.(24) Vores litteraturgennemgang viste ikke nogen sikker sammenhæng mellem D-vitamin tilskud og forebyggelsen af frakturer. Styrkerne i vores metode er at vi har set på RCT studier, som vi har fundet ved søgning på relevante Mesh ord i pubmed, samt i Cochrane databasen og metaanalysegennemgang samt krydshenvisnings gennemgang, hvorfor vi mener at have lavet en grundig litteratursøgning. Vi har udelukkende set på engelsk og nordisk sproget litteratur, og dermed hovedsageligt studier fra den vestlige verden, 14

15 hvorfor gyldigheden af resultaterne ikke sikkert kan overføres til ikke vestlige lande. En svaghed er at vi ikke har opstillet metaanalyse med samlet estimat for hhv fald- og fraktur risiko. Et studies interne validitet er god, hvis den ikke over- eller undervurderer den sande værdi i målpopulationen. Den interne validitet er afhængig af selektionsbias, informationsbias og confounding.(23) Selektionsbias opstår når en stikprøves deltagere har forskelligt frafaldsmønster afhængigt af om de tilhører interventionsgruppen eller placebogruppen. At indtage D-vitamin er generelt uproblematisk og ikke forbundet med bivirkninger for studiedeltagere. Hvis man f.eks fik mange bivirkninger af at tage D-vitamin var der større risiko for systematiske selektionsproblemer grundet frafald i interventionsgruppen. I et studie (2) var der kun 34 % af deltagerne i interventionsgruppen der gennemførte studiet. I placebogruppen gennemførte 32 % studiet. Der er således her tale om selektionsproblemer, men da frafaldet er lige stort i begge grupper giver det ikke bias. Informationsbias opstår når der en systematisk forskellig registrering af outcome eller information om eksponering i interventionsgruppen og placebogruppen.. Mange af vores studier er dobbeltblindede og har på den måde forsøgt at minimere risikoen for informationsbias. Der er især risiko for informationsproblemer i studierne der undersøger sammenhængen mellem D-vitamin og fald, idet registreringerne beror delvist på dagbøger, rapportering fra plejepersonale, telefoninterview, udfyldelse af spørgeskemaer, indsendelse af postkort og sygehuses diagnoseregister. 4 studier(5,10 11,15) er ikke dobbeltblindet. I et af disse(15) er der fald registrering ved sygeplejesker og man kunne forestille sig en risiko for underrapportering i placebogruppen, og dermed udvaskning af mulig effekt af D-vitamin. I de øvrige 3 studier(5,10,11) blev outcome registeret på diagnoseregister, hvilket må tænkes at være uafhængig af randomisering. Der ses desuden informationsproblemer i et studie(3) hvor deltagerne ud over protokollen må indtage calcium og D-vitamin i doser der overgår protokollens dosis. Det er dog usandsynligt, at der skulle være systematisk forskel i de to grupper, da deres behandling blindet hvorfor de næppe giver anledning til bias. Compliance opstår når deltagere ikke følger eller gennemfører den behandling de er randomiseret til. Alle vores studier bruger intention to treat som analysemetode for at udnytte randomiseringens mulighed for at forebygge confounding. Det har den omkostning, at den observerede effekt af interventionen fortyndes såfremt der er dårlig compliance i interventionsgruppen, eller hvis placebogruppen selv udsætter sig for interventionen, sidstnævnte ses mest i ublindede studier. En del studier opgør compliance ved at tælle resterende piller til kontrolbesøgene, mens andre studier ikke har noget registrering af compliance (10,11). I studie 10 og11, er der ingen registrering af compliance. Det er dermed uvist hvor mange personer der fulgte randomiseringen. Desuden er det uvist hvor stor en andel af deltagerne i kontrolgruppen der har indtaget kalk og d-vitamin tilskud. Begge forhold der vil trække resultaterne mod 0 hypotesen. Ved confounding forstås sammenblanding eller forveksling af årsagssammenhænge. Confounding spiller overordnet set en mindre rolle i de studier vi har set på, da alle er RCT studier og der er gennemført intention -to -treat analyse, hvorfor confoundere burde være ligeligt fordelt i grupperne. Den eksterne validitet siger noget om gyldigheden ud over stikprøvepopulationen og dermed generaliserbarhed. De to studier, der er foretaget på geriatriske afdelinger (1,4), er problematiske mht. til at ekstrapolere viden til almen praksis populationen. De øvrige studier er foretaget på hjemmeboende eller plejehjemsbeboere, og vurderes at være repræsentative for almen praksis 15

16 populationen af ældre. Dog med det forbehold at studierne overordnet set, har set på kvinder, hvorfor generaliserbarheden til mænd er usikker. Der er også et problem når studiepopulationen ikke repræsenterer den udvalgte population. I studie (5) blev der inviteret kvinder, hvoraf kun 6532 ønskede at deltage svt. 13% af de inviterede. Ligeledes i studie 8 hvor blev inviteret og 3504 (31,5%) besvarerede invitationen. Man kan forestille sig at de personer der melder sig til studiet er raskere end de oprindeligt inviterede. Dette studie er således lavet på en højselekteret population og har formodentlig en ringe generaliserbarhed til almen praksispopulationen som består af både raske, kronisk syge og plejehjemsbeboere. Perspektivering: Vores litteraturgennemgang og analyse understreger vigtigheden af D-vitamin og calciumtilskud til ældre i forebyggelse af fald, hvorimod vi ikke så effekt på forebyggelse af frakturer. I 1987 fandt Egemose at 44 % af plejehjemsbeboere havde svær D-vitamindeficiens. Såfremt disse tal stadig er gældende må der være en stor del af den ældre befolkning der ikke følger Sundhedsstyrelsen anbefalinger om D-vitamin tilskud, og vi bør som praktiserende læger have skærpet fokus på om vores ældre patienter tager D-vitamin tilskud. Tilsætning af D-vitamin til kosten kunne være én måde at løse dette problem på, men dette kunne også have eventuelle negative konsekvenser, en undersøgelse af disse ligger dog uden for rammere for dette studie. Litteraturliste 1.Effects of vitamin D and calcium supplementation on falls: a randomized controlled trial. Bischoff HA, Stähelin HB, Dick W, Akos R, Knecht M, Salis C, Nebiker M, Theiler R, Pfeifer M, Begerow B, Lew RA, Conzelmann M Can vitamin D supplementation reduce the risk of fracture in the elderly? A randomized controlled trial. Meyer HE, Smedshaug GB, Kvaavik E, Falch JA, Tverdal A, Pedersen JI Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures. Jackson RD et al Low -dose Vitamin D prevents muscular atrophy and reduces falls and hip fractures in women after stroke. Sato Y, et al. Cerebrovasc Dis Randomised controlled trial of calcium and supplementation with cholecalciferol (vitamin D3) for prevention of fractures in primary care. Porthouse J et al. BMJ Effects of ergocalciferol added to calcium on the risk of falls in elderly high-risk women. Prince et al. 7. Alfacalcidol reduces the number af fallers in a communitu-dwelling elderly population with a minimun intake of more than 500 mg daily. Dukas l et al

17 8.Effect of four monthly oral vitamin D3 (cholecalciferol) supplementation on fractures and mortality in men and women living in the community: randomised double blind controlled trial., Dasksha, Effect of cholecalciferol plus calcium on falling in ambulatory older men and women: a 3-year randomized controlled trial. Bischoff-Ferrari HA et al Vitamin D and calcium supplementation prevents severe falls in elderly community-dwelling women: a pragmatic population-based 3-year intervention study. Larsen ER, Mosekilde L, Foldspang A. Aging Clin Exp Res Vitamin D and calcium supplementation prevents osteoporotic fractures in elderly community dwelling residents. Erik Roj Larsen et al Effects of a long term Vitamin D and calcium supplementation on Falls and parameters of muscle function in community-dwelling older individuals. M. Pfeifer et al Preventing fractures among older people living in institutional care: a pragmatic randomised double blind placebo controlled trial of vitamin D supplementation. Lyons RA et al Should older people in residential care receive vitamin D to prevent falls? Results of a randomized trial. Flicker L et al. 15. Vitamin D supplementation and the prevention of fractures and falls: results of a randomised trial in elderly people in residential accommodation. Law M et al Mosekilde et al. D-vitamin mangel. Definitioner og prævalens i Danmark. UFL Medical physiology, Rodney A. Rhoades, Dansk fødevarer og veterinærforskning. D-vitamin status i den danske befolkning bør forbedres Vitamin D-mangel, Ugeskr Læger 2009;171(26):2179, Henrik Hey et al. 20. Bischoff-ferrai HA. Effect of vitamin D on falls: a metaanalysis. JAMA, Sorensen OH et al. Myopati in bone loss of aging Egsmose et al.low serum levels of 25-dihydroxyvitamin D in institutionalized old people, Svend Juul, Epidemiologo og evidens Heike A. Bischoff-Ferrari, Prevention of non-vertebral Fracture with Oral Vitamin D and Dose Dependency, a metaanalysis,