BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN PREZISTA 300 mg filmovertrukne tabletter. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver filmovertrukken tablet indeholder 300 mg darunavir (som ethanolat). Hjælpestof: Hver tablet indeholder 1,375 mg paraorange FCF (E110). Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Filmovertrukken tablet. Orange, oval tablet med "300MG" præget på den ene side og "TMC114" præget på den anden side. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer PREZISTA, administreret sammen med 100 mg ritonavir, er indiceret i kombination med andre antiretrovirale lægemidler til behandling af human immundefekt virus (HIV-1)-infektion hos voksne patienter, som tidligere har været i omfattende behandling, og som har oplevet behandlingssvigt af mere end ét regime, der indeholdte en proteasehæmmer (PI). Denne indikation er baseret på uge 24-analyser af virologisk og immunologisk respons fra 2 kontrollerede, fase II-dosisfindingsforsøg og yderligere data fra ikke-kontrollerede forsøg (se pkt. 5.1). I forbindelse med beslutningen om at påbegynde behandling med PREZISTA, administreret sammen med 100 mg ritonavir, skal man nøje overveje den enkelte patients behandlingsanamnese og de mutationsmønstre, der er forbundet med forskellige midler. Genotype- og fænotypebestemmelse (hvor det er muligt) og behandlingsanamnese skal være vejledende for brugen af PREZISTA. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandlingen skal påbegyndes af en læge, der har erfaring med håndtering af HIV-infektion. PREZISTA skal altid gives peroralt med 100 mg ritonavir som en farmakokinetisk forstærker og i kombination med andre antiretrovirale lægemidler. Man skal derfor læse produktresuméet for ritonavir og de andre antiretrovirale lægemidler inden påbegyndelse af behandling med PREZISTA. Voksne: Den anbefalede dosis af PREZISTA er 600 mg to gange dagligt (x 2) indtaget sammen med ritonavir 100 mg, dvs. også to gange dagligt. Indtagelsen skal ske i forbindelse med et måltid. Typen af mad påvirker ikke optagelsen af darunavir (se pkt. 4.4, 4.5 og 5.2). Børn og unge: PREZISTA bør ikke anvendes til børn og unge, da der ikke foreligger data om sikkerhed, virkning og farmakokinetik. Ældre: Der foreligger kun begrænsede oplysninger om denne population (se pkt. 4.4 og 5.2). Nedsat leverfunktion: Darunavir metaboliseres i leveren. En alvorlig leverfunktionsnedsættelse kan derfor medføre et øget niveau af darunavir og en forværring af stoffets sikkerhedsprofil. Derfor skal PREZISTA anvendes med forsigtighed hos patienter med mild (Child-Pugh klasse A) eller moderat (Child-Pugh Klasse k) nedsat leverfunktion og bør ikke anvendes til patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2). 2

3 Nedsat nyrefunktion: Der er ikke behov for dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4 og 5.2). Hvis en patient bliver opmærksom på, at en dosis PREZISTA og/eller ritonavir er blevet glemt inden for 6 timer efter det tidspunkt, hvor den normalt tages, skal patienten instrueres i at tage den ordinerede dosis PREZISTA og ritonavir med mad så hurtigt som muligt. Hvis patienten bliver opmærksom på den glemte dosis mere end 6 timer efter det tidspunkt, hvor den normalt tages, må den glemte dosis ikke tages, og patienten skal genoptage den sædvanlige doseringsplan. Denne vejledning er baseret på den 15-timers halveringstid for darunavir, ved tilstedeværelse af ritonavir, og det anbefalede doseringsinterval på ca. 12 timer. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller et eller flere af hjælpestofferne. Patienter med svær (Child-Pugh klasse C) nedsat leverfunktion. Rifampicin må ikke anvendes med PREZISTA, da co-administration kan forårsage store fald i koncentrationen af darunavir, hvilket kan nedsætte darunavirs terapeutiske effekt signifikant (se pkt. 4.5). Naturmedicin, der indeholder perikon (Hypericum perforatum), må ikke anvendes under behandlingen med PREZISTA på grund af risikoen for nedsat plasmakoncentration og nedsat klinisk effekt af darunavir (se pkt. 4.5). Samtidig administration af PREZISTA, med 100 mg ritonavir, og aktive stoffer, der er meget afhængige af CYP3A for eliminering, og for hvilke forhøjede plasmakoncentrationer er forbundet med alvorlige og/eller livstruende hændelser, er kontraindiceret. Disse aktive stoffer omfatter f.eks. antiarytmika (amiodaron, bepridil, quinidin, systemisk lidokain), antihistaminer (astemizol, terfenadin), ergotderivater (f.eks. dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, methylergonovin), gastrointestinale motilitetsmidler (cisaprid), neuroleptika (pimozid, sertindol), sedativa/hypnotika (triazolam, peroralt administreret midazolam) og HMG-CoA-reduktasehæmmere (simvastatin og lovastatin) (se pkt. 4.5). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Patienterne skal oplyses om, at den aktuelle antiretrovirale behandling ikke helbreder HIV, og at det ikke er bevist, at den forebygger overførsel af HIV til andre via blod eller seksuel kontakt. Der skal derfor stadig tages de rette forholdsregler. PREZISTA bør kun anvendes i kombination med 100 mg ritonavir som en farmakokinetisk forstærker (se pkt. 5.2). Forhøjelse af dosis af ritonavir i forhold til den anbefalede dosis i pkt. 4.2 påvirkede ikke koncentrationen af darunavir i signifikant grad og anbefales ikke. Ældre: Da der kun foreligger begrænsede oplysninger om brug af PREZISTA til patienter over 65 år, skal der udvises forsigtighed ved administration af PREZISTA til ældre patienter, for hvilke der skal tages højde for den højere forekomst af nedsat leverfunktion, samtidige sygdomme og andre behandlinger (se pkt. 4.2 og 5.2). Darunavir binder sig hovedsageligt til α1-syre-glycoprotein. Denne proteinbinding er koncentrationsafhængig som er indikativ for mætning af binding. Derfor kan man ikke udelukke en proteinfortrængning af lægemidler, der i udstrakt grad binder sig til α1-syre-glycoprotein. Darunavir indeholder en sulfonamid-del. PREZISTA skal anvendes med forsigtighed hos patienter med kendt sulfonamidallergi. Under det kliniske udviklingsprogram er der rapporteret om alvorligt 3

4 hududslæt, herunder erythema multiforme og Stevens-Johnson syndrom. Behandling med PREZISTA skal seponeres, hvis der opstår alvorligt udslæt. Patienter med co-eksisterende tilstande Leversygdom Sikkerheden og virkningen af PREZISTA er ikke blevet fastslået hos patienter med alvorlige, underliggende leversygdomme, og PREZISTA er derfor kontraindiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion. PREZISTA bør anvendes med forsigtighed hos patienter med mildt eller moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2). Patienter med kronisk hepatitis B eller C, der får antiretroviral kombinationsbehandling, har en forhøjet risiko for alvorlige og potentielt dødelige hepatiske uønskede hændelser. I tilfælde af samtidig antiviral behandling af hepatitis B eller C henvises der til de relevante produktresuméer for disse lægemidler. Patienter med præeksisterende leverdysfunktion, herunder kronisk hepatitis, har en øget forekomst af unormal leverfunktion under antiretroviral kombinationsbehandling, og de skal monitoreres i henhold til standardpraksis. Hvis der er tegn på forværring af leversygdommen hos disse patienter, skal man overveje at afbryde eller seponere behandlingen. Nyresygdom Der gælder ingen særlige sikkerhedsregler eller dosisjusteringer for patienter med nedsat nyrefunktion. Da darunavir og ritonavir i høj grad binder sig til plasmaproteiner, er det usandsynligt, at disse lægemidler vil blive fjernet i signifikant grad ved hæmodialyse eller peritonealdialyse. Derfor er der ingen særlige sikkerhedsregler eller dosisjusteringer for disse patienter (se pkt. 4.2 og 5.2). Patienter med hæmofili Der har været rapporter om øget blødningstendens, herunder spontane hudhæmatomer og hæmarthron hos patienter med type A- og B-hæmofili, der behandles med PI'er. Hos nogle patienter blev der givet supplerende faktor VIII. I over halvdelen af de rapporterede tilfælde fortsatte behandlingen med PI'er eller blev genoptaget, hvis den havde været afbrudt. En kausal sammenhæng har været foreslået, selvom virkningsmekanismen ikke er blevet belyst. Patienter med hæmofili skal derfor oplyses om muligheden for øget blødningstendens. Diabetes mellitus/hyperglykæmi Der er rapporter om nyligt opstået diabetes mellitus, hyperglykæmi eller forværring af eksisterende diabetes mellitus hos patienter, der får antiretroviral behandling, herunder PI'er. Hos nogle af disse patienter var hyperglykæmien alvorlig og i nogle tilfælde også forbundet med ketoacidose. Mange patienter havde andre medicinske tilstande, hvoraf nogle krævede behandling med lægemidler, der har været forbundet med udvikling af diabetes mellitus eller hyperglykæmi. Omfordeling af fedt og metaboliske forstyrrelser Antiretroviral kombinationsbehandling er blevet forbundet med omfordeling af kropsfedt (lipodystrofi) hos HIV-inficerede patienter. Man kender ikke på nuværende tidspunkt de langsigtede konsekvenser af disse hændelser. Der foreligger kun ufuldstændige oplysninger om mekanismen. Man har opstillet en hypotese om en forbindelse mellem visceral lipomatose og PI'er og lipoatrofi og NRTI'er. En højere risiko for lipodystrofi er blevet forbundet med individuelle faktorer såsom stigende alder og med lægemiddelrelaterede faktorer såsom længere varighed af antiretroviral behandling og tilknyttede metaboliske forstyrrelser. Klinisk undersøgelse bør omfatte vurdering af fysiske tegn på omfordeling af fedt. Det bør overvejes at måle fastende serumlipider og blodglukose. Lipidforstyrrelser skal behandles på klinisk relevant måde (se pkt. 4.8). Osteonekrose Selvom ætiologien anses for at være multifaktoriel (herunder kortikosteroidbehandling, alkoholforbrug, alvorlig immunsuppression, højt BMI), er der rapporteret tilfælde af osteonekrose, især hos patienter med fremskreden HIV-sygdom og/eller langvarig eksponering for antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienterne skal rådes til at søge lægelig rådgivning, hvis de oplever ømhed og smerter i led, stivhed i led eller bevægelsesbesvær. 4

5 Immunreaktiveringssyndrom Hos HIV-inficerede patienter med svær immuninsufficiens på tidspunktet for påbegyndelse af antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller resterende opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Sådanne reaktioner er typisk observeret inden for de første uger eller måneder efter påbegyndelse af CART. Relevante eksempler omfatter cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale mykobakterielle infektioner og pneumoni forårsaget af Pneumocystis jiroveci (tidligere kendt som Pneumocystis carinii). Et hvilket som helst inflammatorisk symptom skal vurderes, og behandling påbegyndes ved behov. Derudover er der observeret reaktivering af herpes simplex og herpes zoster i kliniske forsøg med PREZISTA, co-administreret med 100 mg ritonavir. Interaktioner med lægemidler Adskillige af interaktionsstudierne er blevet udført med en lavere dosis af darunavir end rekommanderet. Effekten på co-administreret medicin er derfor muligvis undervurderet, og klinisk sikkerhedsmonitorering kan være indiceret. For fuldstændig information om interaktioner med anden medicin, se pkt PREZISTA-tabletter indeholder paraorange FCF (E110), som kan forårsage en allergisk reaktion. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Darunavir og ritonavir er begge hæmmere af CYP3A4-isoformen. Co-administration af darunavir og ritonavir med lægemidler, der især metaboliseres af CYP3A4, kan forårsage øget systemisk eksponering for sådanne lægemidler, hvilket kan øge eller forlænge både den terapeutiske virkning og bivirkninger. PREZISTA, co-administreret med 100 mg ritonavir, må ikke kombineres med lægemidler, der er meget afhængige af CYP3A4 i forbindelse med clearance, og for hvilke øget systemisk eksponering er forbundet med alvorlige og/eller livstruende hændelser (snævert terapeutisk indeks). Disse lægemidler omfatter amiodaron, bepridil, quinidin, systemisk lidokain, astemizol, terfenadin, midazolam, triazolam, cisaprid, pimozid, sertindol, simvastatin, lovastatin og ergotalkaloiderne (f.eks. ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og methylergonovin) (se pkt. 4.3). Den samlede farmakokinetiske, forstærkende effekt af ritonavir medførte en ca. 14-fold stigning i den systemiske eksponering for darunavir ved administration af en peroral enkeltdosis darunavir på 600 mg i kombination med ritonavir 100 mg x 2. Derfør bør PREZISTA kun anvendes i kombination med 100 mg ritonavir som en farmakokinetisk forstærker (se pkt. 4.4 og 5.2). Adskilligeaf interaktionsforsøgene (se tabeller neden for) er blevet udført med doser af darunavir, der er lavere end den anbefalede. Virkningen på co-administrerede lægemidler kan således være undervurderet, og klinisk monitorering af sikkerhed kan være indiceret. Lægemidler, der påvirker eksponeringen for darunavir/ritonavir Darunavir og ritonavir metaboliseres via CYP3A. Lægemidler, der inducerer CYP3A-aktivitet, ville forventes at øge clearance af darunavir og ritonavir, hvilket medfører en lavere plasmakoncentration af darunavir og ritonavir (f.eks. rifampicin, rifabutin, perikon, lopinavir). Co-administration af darunavir og ritonavir og andre lægemidler, der hæmmer CYP3A, kan nedsætte clearance af darunavir og ritonavir og kan medføre øgede plasmakoncentrationer af darunavir og ritonavir (f.eks. indinavir, systemiske azoler som ketoconazol og clotrimazol). Disse interaktioner er beskrevet i interaktionstabellerne neden for. Interaktionstabel Interaktioner mellem darunavir/ritonavir og proteasehæmmere, andre antiretrovirale midler end proteasehæmmere og andre non-antiretrovirale midler er opført i tabellen nedenfor (stigning er angivet som, reduktion er angivet som, ingen ændring som, to gange daglig som x 2 og en gang daglig som x 1 ). 5

6 Interaktioner Darunavir/ritonavir med proteasehæmmere Man har ikke fastslået virkningen og sikkerheden af PREZISTA, med 100 mg ritonavir, og andre PI er (f.eks. (fos)amprenavir, nelfinavir og tipranavir) hos HIV-patienter. Generelt er dobbeltbehandling med proteasehæmmere ikke rekommanderet. Co-administreret lægemiddel Dosis af co-administreret lægemiddel (dosis er angivet i mg, med mindre andet er anført) Dosis af darunavir/ritonavir (dosis er angivet i mg, med mindre andet er anført) Vurderet lægemiddel AUC Lopinavir/ritonavir 400/100 x 2 300/100 x 2 Lopinavir 37% 72% Darunavir 53% 65% Det anbefales ikke at kombinere PREZISTA, co-administreret med 100 mg ritonavir, og lopinavir/ritonavir. Saquinavir 1000 x 2 400/100 x 2 Darunavir 26% 42% Forsøget med boostet saquinavir viste ingen signifikant virkning af darunavir på saquinavir. Det anbefales ikke at kombinere PREZISTA, co-administreret med 100 mg ritonavir, og saquinavir. Indinavir 800 x 2 400/100 x 2 Indinavir 23% 125% Darunavir 24% 44% Ved anvendelse i kombination med PREZISTA, co-administreret med 100 mg ritonavir, kan en dosisjustering af indinavir fra 800 mg x 2 til 600 mg være nødvendig i tilfælde af intolerance. Atazanavir 300 x 1 400/100 x 2 Atazanavir Darunavir Darunavir/ritonavir påvirkede ikke eksponeringen for atazanavir i signifikant grad. 90% CI for C min var dog %. Atazanavir kan anvendes med PREZISTA co-administreret med 100 mg ritonavir. C min Interaktioner Darunavir/ritonavir med andre antiretrovirale midler end proteasehæmmere Co-administreret lægemiddel Vurderet lægemiddel AUC C min Dosis af co-administreret lægemiddel (dosis er angivet i mg, med mindre andet er anført) Dosis af darunavir/ritonavir (dosis er angivet i mg, med mindre andet er anført) Efavirenz 600 x 1 300/100 x 2 Efavirenz 21% 17% Darunavir 13% 31% Efavirenz nedsætter plasmakoncentrationerne af darunavir som følge af CYP3A4-inducering. Darunavir/ritonavir øger plasmakoncentrationerne af efavirenz som følge af CYP3A4-hæmning. Klinisk monitorering for centralnervesystemstoksicitet i forbindelse med øget eksponering for efavirenz kan være indiceret, når PREZISTA, co-administreret med 100 mg ritonavir, gives i kombination med efavirenz. Nevirapin 200 x 2 400/100 x 2 Nevirapin 27% 47% Darunavir Darunavir/ritonavir øger plasmakoncentrationerne af nevirapin som følge af CYP3A4-hæmning. Da denne forskel ikke anses for at være klinisk relevant, kan kombinationen af PREZISTA co-administreret med 100 mg ritonavir og nevirapin anvendes uden dosisjusteringer. Tenofovir 300 x 1 300/100 x 2 Tenofovir 22% 37% 6

7 Zidovudin Didanosin Zalcitabin Emtricitabin Stavudin Lamivudin Abacavir Darunavir Ritonavirs effekt på MDR-1 (gen som koder for transportproteiner i cellemembranen) transport i renale tubuli har været foreslået som mekanisme for øget plasmakoncentration af tenofovir. Monitorering af nyrefunktionen kan være indiceret, når PREZISTA, co-administreret med 100 mg ritonavir, gives i kombination med tenofovir, især hos patienter med underliggende systemisk eller renal sygdom eller hos patienter, der tager nefrotoksiske midler. På baggrund af de forskellige eliminationsveje for de andre NRTI er zidovudin, zalcitabin, emtricitabin, stavudin, lamivudin, der primært udskilles via nyrerne, og didanosin og abacavir, som ikke metaboliseres via CYP450, forventes der ikke nogen lægemiddelinteraktioner for disse lægemidler og PREZISTA, co-administreret med 100 mg ritonavir. Interaktioner Darunavir/ritonavir med non-antiretrovirale co-administrerede lægemidler Co-administreret lægemiddel Vurderet lægemiddel AUC C min Dosis af co-administreret lægemiddel (dosis er angivet i mg, med mindre andet er anført) Dosis af darunavir/ritonavir (dosis er angivet i mg, med mindre andet er anført) Antiarytmika Digoxin 0,4 enkeltdosis 600/100 x 2 Digoxin 60% ND Darunavir/ritonavir øger plasmakoncentrationerne af digoxin. En sandsynlig forklaring kan være hæmning af Pgp (P-glykoprotein). Da digoxin har et snævert terapeutisk indeks, anbefales det at starte med at udskrive den lavest mulige dosis digoxin, hvis der skal gives digoxin til patienter i behandling med darunavir/ritonavir. Dosis af digoxin skal titreres forsigtigt for at opnå den ønskede kliniske effekt samtidig med, at patientens generelle kliniske tilstand vurderes. Antibiotika Clarithromycin 500 x 2 400/100 x 2 Clarithromycin 57% 174% Darunavir Darunavir/ritonavir øger plasmakoncentrationerne af clarithromycin som følge af CYP3A4-hæmning og mulig Pgp-hæmning (P-glykoprotein). Der kunne ikke påvises målbare koncentrationer af metabolitten 14-OH-clathromycin. Der skal udvises forsigtighed, og klinisk monitorering anbefales. Hos patienter med nyrefunktionsnedsættelse bør det overvejes at dosisreducere af clarithromycin. Antikoagulantia Warfarin Antikonvulsiva Phenobarbital Phenytoin Carbamazepin Antimykotika Warfarinkoncentrationer kan blive påvirket (både op og ned) ved samtidig administration af darunavir med ritonavir. International normaliseret ratio (INR) skal monitoreres, når warfarin kombineres med PREZISTA, co-administreret med 100 mg ritonavir. Fenobarbital, fenytoin og carbamazepin er inducere af CYP450-enzymer. PREZISTA, co-administreret med 100 mg ritonavir, bør ikke anvendes i kombination med disse lægemidler, da co-administration kan forårsage signifikante fald i plasmakoncentrationen af darunavir. 7

8 Voriconazol Kombinationen af voriconazol og darunavir, co-administreret med 100 mg ritonavir, er ikke blevet undersøgt. Voriconazol metaboliseres via P450- isoenzymernre CYP2C19, CYP2C9 og CYP3A4. Ritonavir, som kan inducere nogle af disse isoenzymer, kan nedsætte plasmakoncentrationen af voriconazol. Voriconazol bør ikke administreres sammen med PREZISTA, med 100 mg ritonavir, medmindre en risk/benefit-vurdering retfærdiggør brug af voriconazol. Ketoconazol 200 x 2 400/100 x 2 Ketoconazol 212% 868% Darunavir 42% 73% Ketoconazol er en potent hæmmer af og substrat for CYP3A4. Der skal udvises forsigtighed, og klinisk monitorering anbefales. Ved behov for co-administration bør den daglige dosis af ketoconazol ikke overskride 200 mg. Itraconazol Ligesom ketoconazole er itraconazol en potent hæmmer af og substrat af for CYP3A4. Samtidig systemisk brug af itraconazol og darunavir co-administreret med 100 mg ritonavir kan øge plasmakoncentrationerne af darunavir. Plasmakoncentrationerne af itraconazol kan også stige ved brug af darunavir, co-administreret med 100 mg ritonavir. Der skal udvises forsigtighed, og klinisk monitorering anbefales. Ved behov for co-administration bør den daglige dosis af itraconazol ikke overskride 200 mg. Clotrimazol Samtidig systemisk brug af clotrimazol og darunavir, co-administreret med 100 mg ritonavir, kan øge plasmakoncentrationerne af darunavir. Dette blev bekræftet ved brug af en populationsfarmakokinetisk model. Stigningen i den mediane AUC 24h værdi for darunavir hos patienter, der tager clotrimazol, var på 33% i forhold til den samlede median 33%. I de tilfælde, hvor der er behov for co-administration af clotrimazol. Der skal der udvises forsigtighed, og klinisk monitorering anbefales ved behov for co-administration af clotrimazol. HMG Co-A-reduktasehæmmere Lovastatin Simvastatin Lovastatin og simvastatin, som er meget afhængige af CYP3A4-metabolismen, forventes at have markant øgede plasmakoncentrationer, når de gives samtidig med darunavir, co-administreret med 100 mg ritonavir. Dette kan forårsage myopati, herunder rhabdomyolyse. Samtidig brug af PREZISTA, co-administreret med 100 mg ritonavir, og simvastatin og lovastatin, er derfor kontraindiceret (se pkt. 4.3). Atorvastatin 10 x 1 300/100 x 2 Atorvastatin gange gange Darunavir ND ND Resultaterne af interaktionsforsøget viser, at atorvastatin (10 mg x 1) i kombination med darunavir/ritonavir (300/100 mg x 2) giver en eksponering for atorvastatin, der kun er 15% lavere end den, der opnås med (40 mg x 1) atorvastatin alene. Når man ønsker at give atorvastatin og PREZISTA, co-administreret med 100 mg ritonavir, anbefales det at starte med en atorvastatindosis på 10 mg x 1. Derefter kan dosis af atorvastatin øges gradvist på grundlag af det kliniske respons. Pravastatin 40 (som enkeltdosis) 600/100 x 2 Pravastatin 0-5 ND gange Darunavir/ritonavir øgede ikke eksponeringen for en enkeltdosis pravastatin hos de fleste forsøgspersoner, men op til 5 gange i en begrænset undergruppe af forsøgspersoner. Når der er behov for administration af pravastatin og PREZISTA, co-administreret med 100 mg ritonavir, anbefales det at starte med den lavest mulige dosis af pravastatin og optitrere til den ønskede kliniske effekt samtidig med, at der foretages sikkerhedsmonitorering. 8

9 Hormonel prævention Ethinylestradiol 35 µg x 1 600/100 x 2 Ethinylestradiol 44% 62% Norethindron 1 mg x 1 Norethindrone 14% 30% Det anbefales at bruge andre eller supplerende svangerskabsforebyggende metoder, når østrogenbaserede antikonceptiva gives samtidig med PREZISTA, co-administreret med 100 mg ritonavir. Patienter, der får hormonbehandling med østrogen, skal monitoreres klinisk for tegn på østrogenmangel. Immunsupprimerende midler Cyclosporin Tacrolimus Sirolimus Eksponering for cyclosporin, tacrolimus eller sirolimus vil stige ved samtidig administration af PREZISTA, co-administreret med 100 mg ritonavir. Der skal i forbindelse med co-administration foretages terapeutisk lægemiddelmonitorering af det immunsupprimerende middel. H2-receptorantagonister og protonpumpehæmmere Ranitidin 150 x 2 400/100 x 2 Darunavir På baggrund af disse resultater kan PREZISTA, co-administreret med 100 mg ritonavir, gives samtidig med H 2 -receptorantagonister uden dosisjusteringer. Omeprazol 20 x 1 400/100 x 2 Darunavir På baggrund af disse resultater kan PREZISTA, co-administreret med 100 mg ritonavir, gives samtidig med protonpumpehæmmere uden dosisjusteringer. Kalciumkanalblokkere Felodipin Nicardipin Nifedipin Opioder Methadon PDE-5-hæmmere Sildenafil Vardenafil Tadalafil Rifamyciner Darunavir og ritonavir hæmmer CYP3A4 og kan derfor forventes at øge plasmakoncentrationerne af de kalciumkanalblokkere, som er CYP3A4- substrater. Klinisk monitorering af terapeutiske og uønskede virkninger anbefales, når disse lægemidler administreres samtidig med PREZISTA med 100 mg ritonavir. Når metadon gives samtidig med PREZISTA co-administreret med 100 mg ritonavir, skal patienterne monitoreres for opiatabstinenssyndrom, da man ved, at ritonavir inducerer metadonmetabolisme, hvilket medfører et fald i plasmakoncentrationen af dette. En øgning af metadondoseringen kan overvejes på baggrund af det kliniske respons. I et interaktionsforsøg blev der observeret en tilsvarende systemisk eksponering for sildenafil ved en enkeltdosis sildenafil på 100 mg alene og en enkeltdosis sildenafil på 25 mg, co-administreret med darunavir/ritonavir (400/100 mg x 2). Der skal udvises forsigtighed ved samtidig brug af PDE-5-hæmmere og PREZISTA, co-administreret med 100 mg ritonavir. Hvis samtidig brug af PREZISTA, co-administreret med 100 mg ritonavir, og sildenafil, vardenafil eller tadalafil er indiceret, anbefales det at give en enkeltdosis sildenafil på højst 25 mg i løbet af 48 timer, en enkeltdosis vardenafil på højst 2,5 mg i løbet af 72 timer eller en enkeltdosis tadalafil på højst 10 mg i løbet af 72 timer. 9

10 Rifabutin Rifabutin er en inducer af og substrat for CYP450-enzymer. Samtidig brug af rifabutin og darunavir med ritonavir forventes at øge eksponeringen for rifabutin og reducere eksponeringen for darunavir. Co-administration af en standarddosis rifabutin anbefales ikke, da dette kan være forbundet med intolerance over for rifabutin. Hvis der er indikation for at behandle med rifabutin, anbefales det derfor at administrere dette i en dosis på 150 mg én gang om dagen hver anden dag, når det kombineres med PREZISTA, co-administreret med 100 mg ritonavir. Der skal tages højde for de officielle retningslinjer for korrekt behandling af tuberkulose hos HIV-inficerede patienter. Rifampicin Rifampicin er en potent inducer af CYP450-metabolisme. PREZISTA, co-administreret med 100 mg ritonavir, må ikke anvendes i kombination med rifampicin, da co-administration kan forårsage signifikante fald i plasmakoncentrationen af darunavir (se pkt. 4.3). Selektive serotonin genoptagshæmmere (SSRI er) Paroxetin 20 x 1 400/100 x 2 Paroxetin 39% 37% Darunavir Sertralin 50 x 1 400/100 x 2 Sertralin 49% 49% Darunavir Hvis SSRI er co-administreres med PREZISTA og ritonavir, er den anbefalede fremgangsmåde en forsigtig dosistitrering af SSRI en på grundlag af en klinisk vurdering af responset på det antidepressive middel. Derudover skal patienter, som får en stabil dosis sertralin eller paroxetin, og som påbegynder behandling med PREZISTA co-administreret med 100 mg ritonavir, monitoreres for respons på det antidepressive middel. Steroider Fluticasonpropionat I et klinisk forsøg hvor ritonavir 100 mg kapsler x 2 blev administreret samtidig med 50 µg intranasalt fluticasonpropionat (4 gange dagligt) i 7 dage hos raske forsøgspersoner, steg plasmaniveauerne af fluticasonpropionat signifikant, hvorimod de naturlige kortisolniveauer faldt med ca. 86% (90% konfidensinterval 82-89%). Der kan forventes en større effekt,kraftigere virkning, når fluticasonpropionat inhaleres. Der er blevet rapporteret systemiske kortikosteroideffektervirkninger, herunder Cushings syndrom og adrenal suppression, hos patienter, der får ritonavir samt inhaleret eller intranasalt administreret fluticasonpropionat. Dette kan også forekomme med andre kortikosteroider, der metaboliseres via P450 3A såsom budesonid. Derfor anbefaler man ikke samtidig administration af PREZISTA co-administreret med 100 mg ritonavir og disse glukokortikoider, medmindre den mulige fordel ved behandlingen opvejer risikoen ved systemiske kortikosteroideffektervirkninger. En dosisreduktion af glukokortikoid bør overvejes med grundig monitorering af lokale og systemiske effekter eller et skift til et glukokortikoid, der ikke er et substrat af CYP3A4 (f.eks. beclomethason). I tilfælde af seponering af glukokortikoider skal detter måske muligvis foretages som en progressiv dosisaftrapningreduktion over en længere periode. Virkningerne af høj systemisk eksponering for fluticason på plasmaniveauerne af ritonavir kendes endnu ikke. Dexamethason Andre Systemisk dexamethason inducerer CYP3A4 og kan derved øge niveauet af darunavir. Der skal derfor udvises forsigtighed ved brug af denne kombination. 10

11 Perikon PREZISTA, co-administreret med 100 mg ritonavir, må ikke anvendes samtidig med produkter, der indeholder perikon (Hypericum perforatum), da co-administration kan forårsage signifikante fald i plasmakoncentrationen af darunavir og i koncentrationen af ritonavir. Dette skyldes perikons inducering af metaboliseringsenzymer. Hvis en patient allerede tager perikon, bør man seponere perikon og, om muligt, måle det virale niveau. Eksponering over for darunavir (og ritonavir) kan øges, når perikon seponeres. Denne inducerende effekt kan vare mindst 2 uger efter seponering af perikon (se pkt. 4.3). 4.6 Graviditet og amning Graviditet Der er ikke udført tilstrækkelige og velkontrollerede forsøg med darunavir hos gravide kvinder. Dyreforsøg har ikke vist nogen direkte skadelige virkninger med hensyn til graviditet, embryo- /fosterudvikling, fødsel eller postnatal udvikling (se pkt. 5.3). PREZISTA, co-administreret med 100 mg ritonavir, bør kun anvendes under graviditet, hvis den mulige fordel opvejer den mulige risiko. Amning For at undgå overførsel af HIV anbefales det, at HIV-inficerede kvinder ikke under nogen omstændigheder ammer deres spædbørn. Det vides ikke, om darunavir udskilles i brystmælk hos mennesker. Forsøg med rotter har vist, at darunavir udskilles i mælk og medførte toksicitet ved høje niveauer (1000 mg/kg/dag). Mødre skal informeres om, at de ikke skal amme, hvis de behandles med PREZISTA. Fertilitet Der foreligger ingen data om virkningen af darunavir på fertilitet hos mennesker. Der sås ingen virkning på parring eller fertilitet hos rotter i forbindelse med behandling med darunavir (se pkt. 5.3). 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen af PREZISTA i kombination med ritonavir på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Der er dog rapporteret om svimmelhed hos nogle patienter under behandlingen med regimer, der indeholder PREZISTA, co-administreret med 100 mg ritonavir. Dette skal der tages høje for, når man vurderer en patients evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner (se pkt. 4.8). 4.8 Bivirkninger Sikkerhedsdataene er baseret på forsøg, hvor der blev anvendt eksperimentelle og kommercielt tilgængelige formuleringer af darunavir. Biotilgængeligheden for darunavir var ca. 20% højere for den kommercielle formulering end for de eksperimentelle formuleringer. Sikkerheden af darunavir er blevet vurderet hos et begrænset antal patienter, der har taget potientielt interagerende medicin under de kliniske studier. Sikkerheden af darunavir er ikke blevet vurderet hos patienter, der tager NNRTI er. Derfor er de opnåede data ikke fuldt ud anvendelige til den mere generelle brug af darunavir. Der foreligger data om sikkerheden af PREZISTA 600 mg med ritonavir 100 mg to gange dagligt fra 2 igangværende fase IIb-forsøg samt data fra 2 åbne forsøg, hvor i alt 458 patienter påbegyndte behandling ved den anbefalede dosis (de novo-patienter). 40% af disse patienter oplevede mindst én uønsket reaktion, der var medicinrelateret. Hos de novo-patienterne var de oftest rapporterede ( 2%) uønskede reaktioner, der havde en sværhedsgrad på mindst 2, og som ansås for muligvis at være relateret til PREZISTA, co-administreret med 100 mg ritonavir: diarré (2,6%), opkastning (2,2%) og hypertriglyceridæmi (2,0%). Størstedelen af de uønskede reaktioner, der blev rapporteret under behandlingen med PREZISTA, co-administreret med 100 mg ritonavir, to gange dagligt, havde en sværhedsgrad på 1-2. De oftest 11

12 rapporterede uønskede reaktioner af en hvilken som helst grad var: kvalme (7,2%), diarré (6,6%) og hovedpine (3,3%). Alle andre uønskede reaktioner blev rapporteret hos mindre end 3% af patienterne. 1% af patienterne afbrød behandlingen på grund af uønskede reaktioner. De uønskede reaktioner er opstillet efter organklasse (SOC) og hyppighed. Inden for hver hyppighedsgruppe er uønskede virkninger vist efter aftagende alvorlighed. Hyppigheder defineres som almindelig ( 1/100 til < 1/10) og usædvanlig ( 1/1000 til < 1/100). Uønskede reaktioner hos de novo-patienter (grad 1-4), er opsummeret nedenfor. Hyppigheden blev beregnet ved hjælp af uønskede reaktioner, som af investigator var rapporteret som værende henførbare til PREZISTA co-administreret med 100 mg ritonavir (mindst mulig årsagssammenhæng). SOC Uønsket reaktion Hyppighed Undersøgelser forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet usædvanlig blodkreatinin, forhøjet blodamylase, forhøjet aspartataminotransferase, forhøjet gammaglutamyltransferase, forhøjet lipase, forhøjet blodglukose, forhøjet basisk fosfatase, forhøjet blodurea Hjerte myokardieinfarkt, unormalt elektrokardiogram, usædvanlig takykardi, atriedilatation Blod- og lymfesystem neutropeni, trombocytopeni usædvanlig Nervesystemet hovedpine, svimmelhed almindelig perifer neuropati, paræstesi, hypæstesi, usædvanlig hukommelsesforstyrrelser, somnolens, forbigående iskæmisk anfald, opmærksomhedsforstyrrelser, unormal koordineringsevne, synkope Øjne keratoconjunctivitis sicca usædvanlig Øre og labyrint vertigo usædvanlig Luftveje, thorax og mediastinum dyspnø, hoste, hikke usædvanlig Mave-tarmkanalen opkastning, diarré, kvalme, abdominale smerter, almindelig forstoppelse, flatulens, meteorisme, dyspepsi mundtørhed, kraftig spytafsondring, sår på usædvanlig tungen Nyrer og urinveje akut nyresvigt, polyuri, nyreinsufficiens, usædvanlig nephrolitiasis, dysuri, nokturi, proteinuri Hud og subkutane væv lipoatrofi, erythema multiforme*, dermatitis usædvanlig medicamentalis, betændelse i huden, nattesved, hyperhidrose, alopeci, makulopapulært udslæt, allergisk dermatitis, eksem, toksisk hududslæt, tør hud, kløe, ansigtsødem, nældefeber Knogler, led, muskler og bindevæv artralgi, smerter i ekstremiteter, myalgi, usædvanlig osteopeni, osteoporose, muskelkramper Det endokrine system hypothyreoidisme usædvanlig Metabolisme og ernæring hypertriglyceridæmi, anoreksi almindelig Infektioner og parasitære sygdomme diabetes mellitus, hyperkolesterolæmi, polydipsi, hyperlipidæmi, omfordeling af fedt, nedsat appetit, vægtstigning, hyponatriæmi, fedme folliculitis usædvanlig usædvanlig 12

13 Vaskulære sygdomme hypertension, rødmen usædvanlig Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet asteni, træthed almindelig pyrexi, hypertermi, perifert ødem, stivhed usædvanlig Det reproduktive system og gynækomasti, erektil dysfunktion usædvanlig mammae Psykiske forstyrrelser søvnløshed almindelig * rapporteret med en anden dosis end 600 mg angst, konfusion, desorientering, irritabilitet, humørændring, mareridt usædvanlig Unormale laboratorieprøver De unormale kliniske laboratorieprøver (grad 3 eller 4) efter behandlingsstart, der blev observeret hos de novo-patienter, og som blev rapporteret hos mindst 2% af forsøgspersonerne, omfattede følgende: forhøjelser af triglycerider (8,6%), pankreasamylase (6,6%), total kolesterol (4,9%), gammaglutamyltransferase (GGT) (3,8%), partiel tromboplastintid (PPT) (3,6%), pankreaslipase (3,5%), alaninaminotransferase (ALT) (2,4%), aspartataminotransferase (AST) (2,2%) og fald i hvide blodlegemer (6,4%), fald i procent neutrofile (4,7%), total absolut neutrofiltal (4,2%) og lymfocytter (3,8%). Alle andre unormale laboratorieparametre blev observeret hos mindre end 2% af forsøgspersonerne. Der har været rapporter om alvorlige tilfælde af hududslæt, herunder Stevens-Johnson syndrom (sjælden), i igangværende kliniske forsøg med PREZISTA med 100 mg ritonavir. Antiretroviral kombinationsbehandling har været forbundet med omfordeling af kropsfedt (lipodystrofi) hos HIV-patienter, herunder tab af perifert og facialt subkutant fedt, øget intraabdominalt og visceralt fedt, brysthypertrofi og dorsocervikal fedtophobning (bøffelnakke) (se pkt. 4.4). Antiretroviral kombinationsbehandling har også været forbundet med stofskifteforstyrrelser såsom hypertriglyceridæmi, hyperkolesterolæmi, insulinresistens, hyperglykæmi og hyperlaktatæmi (se pkt. 4.4). Der har været rapporter om forhøjet CPK (kreatinkinase), myalgi, myositis og, i sjældne tilfælde, rhabdomyolysis i forbindelse med brug af proteasehæmmere, især i kombination med NRTI er. Der er rapporteret tilfælde af osteonekrose, især hos patienter med generelt erkendte risikofaktorer, fremskreden HIV-sygdom eller langtidseksponering for antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Hyppigheden af dette kendes ikke (se pkt. 4.4). Hos HIV-inficerede patienter med alvorlig immundefekt på tidspunktet for påbegyndelse af antiretroviral kombinationsbehandling kan der opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller resterendeopportunistiske infektioner (se pkt. 4.4). Der har været rapporter om øget spontan blødningstendens hos patienter med hæmofili, der fik antiretrovirale proteasehæmmere (se pkt. 4.4). Patienter med kronisk infektion med hepatitis B- og/eller hepatitis C-virus Blandt 458 patienter, der fik PREZISTA, co-administreret med ritonavir, 600/100 mg x 2, havde 59 patienter også kronisk hepatitis B eller C. Disse patienter havde en større risiko for forhøjelse af hepatisk transaminase ved baseline og efter behandlingsstart end patienter uden kronisk viral hepatitis (se pkt. 4.4). 4.9 Overdosering 13

14 Der er kun begrænset erfaring med akut overdosering af PREZISTA, co-administreret med 100 mg ritonavir, hos mennesker. Enkeltdoser op til 3200 mg darunavir som oral opløsning alene og op til 1600 mg som tabletformulering af darunavir i kombination med ritonavir er blevet givet til raske, frivillige forsøgspersoner uden nogen utilsigtede, symptomatiske virkninger. Der findes ingen specifik antidot mod PREZISTA. Behandling ved overdosering af PREZISTA består i generelle supportive foranstaltninger, herunder monitorering af vitaltegn og observation af patientens kliniske tilstand. Hvis det findes indiceret, kan fjernelse af ikke-absorberet aktivt stof opnås ved at inducere opkastning eller ved ventrikelskylning. Administration af aktivt kul kan også anvendes til at hjælpe med at fjerne ikke-absorberet aktivt stof. Da darunavir i høj grad er proteinbundet, vil dialyse højst sandsynligt ikke være effektivt til fjernelse af større mængder af det aktive stof. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiviralt stof til systemisk brug, ATC-kode: J05AE10. Virkningsmekanisme Darunavir er en hæmmer af HIV-1 proteasen (K D på 4,5 x M). Det er en selektiv hæmmer af spaltningen af HIV-kodede Gag-Pol polyproteiner i virusinficerede celler, hvorved dannelsen af modne, infektiøse viruspartikler forhindres. Antiviral aktivitet in vitro Darunavir udviser aktivitet mod laboratoriestammer og kliniske isolater af HIV-1 og laboratoriestammer af HIV-2 i akut inficerede T-cellelinjer, monocytter fra perifert humant blod og humane monocytter/makrofager med mediane EC 50 værdier fra 1,2 til 8,5 nm (0,7 til 5,0 ng/ml). Darunavir udviser antiviral aktivitet in vitro mod en bred række af HIV-1 gruppe M (A, B, C, D, E, F, G) og gruppe O primære isolater med EC 50- værdier fra < 0,1 til 4,3 nm. Disse EC 50- værdier ligger et godt stykke under 50% af koncentrationsområdet for cellulær toksicitet på 87 µm til > 100 µm. EC 50 værdien for darunavir stiger med en median faktor på 5,4 ved tilstedeværelse af humant serum. Darunavir viste synergistisk antiviral aktivitet, når det blev undersøgt i kombination med proteasehæmmerne ritonavir, nelfinavir eller amprenavir og additiv antiviral aktivitet, når det blev undersøgt i kombination med proteasehæmmerne indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir eller tipranavir, N(t)RTI'erne zidovudin, lamivudin, zalcitabin, didanosin, stavudin, abacavir, emtricitabin eller tenofovir, NNRTI'erne nevirapin, delavirdin eller efavirenz og fusionshæmmeren enfuvirtid. Der blev ikke observeret nogen antagonisme mellem darunavir og nogen af disse antiretrovirale stoffer. Resistens In vitro-selektion af darunavirresistent virus fra vildtype HIV-1 tog lang tid (op til 2 år). De selekterede vira kunne ikke vokse ved tilstedeværelse af darunavir-koncentrationer over 220 nm. Vira, der blev selekteret under disse betingelser, og som viste reduceret følsomhed over for darunavir (område: 6-21-fold), indeholdt 3 til 6 aminosyresubstitutioner i proteasegenet. Identifikation af determinanter med reduceret følsomhed over for darunavir i disse vira bliver i øjeblikket undersøgt. In vitro-selektion af darunavirresistent HIV-1 (område: fold ændring i EC 50- værdier) fra 9 HIV-1 stammer, der indeholdt multiple PI-resistensassocierede mutationer viste, at der krævedes mindst 8 darunavirmutationer, der blev selekteret in vitro, i HIV-1 proteasen for at gøre en virus resistent (foldændring > 10) over for darunavir. I POWER 1, 2 og 3 (se underafsnit om klinisk erfaring) var de aminosyresubstitutioner, der udvikledes ved PREZISTA, co-administreret med ritonavir, 600/100 mg x 2 i mere end 20% af isolaterne, V32I and I54L. Aminosyresubstitutioner, der udvikledes i 10-20% af isolaterne, var L33F, I47V og L89V. Krydsresistens "90% af 3309 kliniske isolater (dvs. HIV-1-isolater), der er resistente over for amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir og/eller tipranavir, har en < 10-fold nedsat 14

15 følsomhed over for darunavir. Dette viser, at vira, der er resistente over for de fleste PI'er, forbliver følsomme over for darunavir." Klinisk erfaring Virkning af PREZISTA co-administreret med 100 mg ritonavir hos behandlingsnaive patienter Der foreligger ingen data om virkningen af darunavir, co-administreret med 100 mg ritonavir, hos behandlingsnaive HIV-1 inficerede patienter. Virkning af PREZISTA co-administreret med 100 mg ritonavir hos behandlingserfarne patienter Dokumentationen for virkningen af PREZISTA co-administreret med 100 mg ritonavir, hos behandlingserfarne patienter er baseret på følgende: POWER 1 og POWER 2 er randomiserede, kontrollerede forsøg, der består af: en initial periode til dosisfinding samt en længerevarende periode, hvor alle patienter, der blev randomiseret til PREZISTA co-administreret med 100 mg ritonavir, fik den anbefalede dosis på 600/100 mg x 2. HIV-1-inficerede patienter, som kunne indgå i disse forsøg, havde tidligere oplevet behandlingssvigt med mere end ét PI-indeholdende behandlingsregime. PREZISTA co-administreret med 100 mg ritonavir plus et optimeret baggrundsbehandlingsregime (OBR) blev sammenlignet med en kontrolgruppe, der fik et PI-regime valgt af investigator plus et OBR. OBR bestod af mindst 2 NRTI'er med eller uden enfuvirtid (ENF). POWER 3: Yderligere indsamling af data om virkningen af PREZISTA co-administreret med ritonavir 600/100 mg x 2 med OBR hos lignende behandlingserfarne patienter, der deltog i de ikkerandomiserede forsøg TMC114-C215 og TMC114-C208. Inklusionskriterierne var de samme som i POWER 1 og POWER 2. Også baseline-karakteristika var sammenlignelige med dem i POWER 1 og POWER 2. Resultater af 24-ugers-analysen. Tabellen nedenfor viser virkningsdataene fra 24-ugers-analyserne for den anbefalede 600 mg dosis PREZISTA co-administreret med 100 mg ritonavir x 2 fra de samlede POWER 1- og POWER 2-forsøg samt fra 24-ugers-analysen i POWER 3. Baselinekarakteristika Median plasma HIV-1 RNA Samlede data fra POWER 1 og POWER 2 POWER 3 4,52 log 10 kopier/ml 4,60 log 10 kopier/ml Median CD4+ celletal 153 x 10 6 celler/l 115 x 10 6 celler/l Udfald PREZISTA/ritonavir 600/100 mg x 2. n=131 Kontrol n=124 Behandlingsdifference PREZISTA/ritonavir 600/100 mg x 2. n=327 HIV-1 RNA log 10 ændring fra baseline (log 10 kopier/ml) a CD4+ celletælling ændring fra baseline (x 10 6 /l) c HIV RNA > 1 log 10 under baseline d -1,89-0,48-1,41 (LSM b ) -1,73 (-2,11; -1,68) f (-0,65; -0,31) f (-1,67; -1,14) f (-1,87; -1,58) f (LSM b ) 80 (73; 112) f (0; 35) f (49; 101) f (69; 90) f 92 (70%) 26 (21%) 49% 217 (66%) (62%; 78%) f (14%; 28%) f (39%; 60%) e, f (61%; 71%) f HIV RNA < 400 kopier/ml d 82 (63%) (54%; 71%) f 23 (19%) (12%; 25%) f 44% (33%; 55%) e, f 193 (59%) (54%; 64%) f HIV RNA < 50 kopier/ml d 59 (45%) (37%; 54%) f 15 (12%) (7%; 18%) f 33% (23%; 43%) e, f 141 (43%) (38%; 48%) f a Patienter, der ikke fuldførte behandlingen, betragtes som havende behandlingssvigt, dvs. patienter der afbrød behandlingen i utide medregnes med en ændring, der tillægges størrelsen 0. 15

16 b c d e f Forskelle mellem behandlingerne er beregnet med mindste kvadraters metode i en ANOVA model, der omfatter stratifikationsfaktorerne. P-værdier < 0,001. Tilregning af LOCF (sidste udførte observation). Tilregninger i henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response). Konfidensintervaller omkring observeret difference for responsrater. P-værdier < 0, % konfidensintervaller. Genotype og fænotype ved baseline og virologisk udfald I POWER 1 og 2 var tilstedeværelsen ved baseline af mindst 3 af mutationerne V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L eller M, G73S, L76V, I84V or L89V forbundet med et reduceret virologisk respons over for PREZISTA co-administreret med 100 mg ritonavir. Tilstedeværelsen af disse individuelle mutationer var forbundet med en median på 10 PI-resistensforbundne mutationer på IAS-USA-listen over mutationer. Respons over for PREZISTA co-administreret med ritonavir (600/100 mg x 2) efter genotype ved baseline*: POWER 1, 2, 3 analyseres som behandlet. Antal mutationer ved baseline* Ændring i log 10 viral load ved uge ,1 78% 213/ ,12 45% 26/58 4-0,46 27% 11/41 Andel af forsøgspersoner med 1 log 10 fald ved uge 24 Andel af forsøgspersoner med < 50 kopier/ml ved uge 24 50% 138/274 22% 13/58 10% 4/41 * Antal mutationer fra listen af mutationer assicieret med et formindsket respons over for PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L eller M, G73S, L76V, I84V eller L89V) Darunavir-fænotype ved baseline (ændring i følsomhed i forhold til reference) blev vist at være en indikator for virologisk udfald. Respons over for PREZISTA co-administreret med ritonavir (600/100 mg x 2) efter darunavirfænotype ved baseline*: POWER 1, 2, 3 analyseres som behandlet. Darunavir-fænotype ved baseline n=349 < 10 82% 201/ % 27/62 > 40 40% 17/43 Andel af forsøgspersoner med 1 log 10 fald ved uge 24 Andel af forsøgspersoner med < 50 kopier/ml ved uge 24 53% 129/244 26% 16/62 14% 6/43 Resultater på lang sigt Der foreligger desuden understøttende, langsigtede virkningsdata for PREZISTA co-administreret med ritonavir 600/100 mg x 2 hos behandlingserfarne patienter op til 48 uger fra den samlede analyse af POWER 1 og POWER 2. For patienter, der nåede til uge 48 eller udtrådte før dette tidspunkt, tyder uge 48-analysen på, at andelene af patienter med mindst 1 log-fald reduceredes over tid (fra 69% til 61%). Imidlertid havde den samme procentdel (45%) af patienterne umålelige værdier (< 50 HIV RNA kopier/ml) ved henholdsvis uge 24 og 48. Dette lægemiddel er godkendt under betingede omstændigheder. Det betyder, at der stadig afventes yderligere beviser for dette lægemiddel. 16

17 Det europæiske Lægemiddelagentur (EMEA) vurderer hvert år ny information vedrørende produktet, og produktresuméet vil om nødvendigt blive opdateret. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber De farmakokinetiske egenskaber af darunavir co-administreret med ritonavir er blevet vurderet hos raske, voksne, frivillige forsøgspersoner og hos HIV-1-inficerede patienter. Eksponeringen for darunavir var højere hos HIV-1-inficerede patienter end hos raske forsøgspersoner. Den øgede eksponering for darunavir hos HIV-1-inficerede patienter sammenlignet med raske forsøgspersoner kan muligvis forklares ved de højere koncentrationer af α1-syre glycoprotein (AAG) hos HIV-1- inficerede patienter, hvilket resulterer i højere binding af darunavir til plasma-aag og derfor i højere plasmakoncentrationer. Darunavir metaboliseres især via CYP3A. Ritonavir hæmmer CYP3A, hvilket øger plasmakoncentrationen af darunavir betragteligt. Absorption Darunavir blev hurtigt optaget efter peroral administration. Den maksimale plasmakoncentration for darunavir ved tilstedeværelse af lavdosis ritonavir opnås generelt inden for 2,5-4,0 timer. Den absolutte, orale biotilgængelighed af en enkeltdosis darunavir på 600 mg var ca. 37%, og den steg til ca. 82% ved tilstedeværelse af 100 mg ritonavir x 2. Den samlede farmakokinetiske, forstærkende effekt af ritonavir var en ca. 14-fold stigning i den systemiske eksponering for darunavir ved administration af en peroral enkeltdosis darunavir på 600 mg i kombination med ritonavir 100 mg x 2 (se pkt. 4.4). Ved administration uden indtagelse af mad er den relative biotilgængelighed af darunavir ved tilstedeværelse af lavdosis ritonavir 30% lavere sammenlignet med administration med mad. PREZISTA skal derfor tages med ritonavir og med mad. Typen af mad påvirker ikke eksponeringen for darunavir. Distribution Darunavir binder sig til plasmaprotein med ca. 95%. Darunavir binder sig især til plasma α1-syre glycoprotein. Efter intravenøs administration var distributionsvolumen for darunavir administreret alene 88,1 ± 59,0 l (gennemsnit ± SD) og steg til 131 ± 49,9 l (gennemsnit ± SD) ved tilstedeværelse af 100 mg ritonavir to gange dagligt. Metabolisme In vitro-forsøg med humane levermikrosomer (HLM er) tyder på, at darunavir primært gennemgår oxidativ metabolisme. Darunavir metaboliseres i udstrakt grad via det hepatiske CYP-system og næsten udelukkende via isozym-cyp3a4. Et 14 C-darunavir-forsøg med raske, frivillige forsøgspersoner viste, at størstedelen af radioaktiviteten i plasma efter en enkeltdosis darunavir med ritonavir på 400/100 mg skyldtes det aktive moderstof. Man har identificeret mindst 3 oxidative metabolitter af darunavir hos mennesker. De viste alle aktivitet, der var mindst 10 gange mindre end aktiviteten af darunavir over for vildtype HIV. Elimination Efter en 14 C-darunavir med ritonavir-dosis på 400/100 mg kunne 79,5% og 13,9% af den administrerede dosis af 14 C-darunavir genfindes i henholdsvis fæces og urin. Det uomdannede darunavir udgjorde ca. 41,2% og 7,7% af den administrerede dosis i henholdsvis fæces og urin. Den terminale halveringstid for darunavir var ca. 15 timer, når det blev givet med ritonavir. Den intravenøse clearance af darunavir alene (150 mg) og ved tilstedeværelse af lavdosis ritonavir var henholdsvis 32,8 l/t og 5,9 l/t. Særlige populationer Pædiatriske patienter Der foreligger ingen farmakokinetiske data for børn og unge. Ældre patienter 17