Obstruktiv søvnapnø og andre søvnrelaterede respirationssygdomme

Transkript

1 573 Obstruktiv søvnapnø og andre søvnrelaterede respirationssygdomme Poul Jennum Håndtering i klinisk praksis Obstruktiv søvnapnø-syndrom karakteriseres ved uregelmæssig vejrtrækning, snorken, fragmenteret søvn og dagtræthed samt søvnanfald om dagen. Tilstanden forekommer hos 2 4% af befolkningen og hyppigere hos mænd. Sygdommen diagnosticeres ved en suspekt anamnese og konfirmeres ved måling af respiration under søvn. Behandlingen omfatter livsstilsændringer, nasal CPAP og i visse tilfælde otologisk kirurgisk intervention. Praktiserende læger har stor betydning ved diagnostik af sygdommen, som er særlig hyppig ved en række almindeligt forekommende patientgrupper: patienter med hjertesygdomme, diabetes, lungesygdomme, patienter med udtalt dagtræthed. BIOGRAFI: Poul Jennum er overlæge, dr.med. og klinisk forskningslektor ved Dansk Center for Søvnmedicin, Klinisk neurofysiologisk afdeling, Glostrup Hospital. FORFATTERS ADRESSE: Dansk Center for Søvnmedicin, Klinisk Neuro fysiologisk Afdeling, Glostrup Hospital, 2600 Glostrup. jennum@dadlnet.dk I de seneste år har der været stigende fokus på søvnrelaterede respirationssygdomme, herunder obstruktiv søvnapnø. Dette skyldes, at der er kommet stigende viden om disse sygdommes betydning for dagfunktion, sociale og trafikale forhold, for sygdommens relation til en række medicinske og neurologiske sygdomme samt forbedret diagnostik og behandling. Sygdomsgruppen er nyligt vurderet ved en samlet medicinsk teknologisk vurdering fra Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering, Sundhedsstyrelsen, hvortil interesserede henvises (Jennum et al. MTV af søvnapnø: dk). Nærværende artikel sammenfatter sygdommen, symptomer, konsekvenser, diagnostik og behandlingsmuligheder. Klassifikation af søvnrelaterede respirationssygdomme Obstruktiv søvnapnø tilhører en gruppe tilstande, der kan sammenfattes under betegnelsen søvnrelaterede respirationsforstyrrelser, som sammenfattende kan defineres som tilstande karakteriseret ved søvnrelaterede respirationsforstyrrelser, der medfører ændringer i O 2, CO 2 eller i andre afledte fysiologiske målinger som vækninger, intraøsofageale trykændringer m.v. Søvnrelaterede respirationsforstyrrelser forekommer i tilslutning til en række sygdomme inklusive lungesygdomme,

2 574 SØVN neuromuskulære sygdomme, læsioner i hjernestammen med påvirket respiration m.m. Søvnrelaterede respirationsforstyrrelser inddeles i (1, 2): 1. Obstruktiv søvnapnø-hypopnø-syndrom (OSAS) omfatter varierende grader af partiel eller komplet obstruktion i den øvre luftvej. Tilstanden varierer således fra intermitterende til konstant snorken, fra intermitterende okklusion af den øvre luftvej, der kan forstyrre den sovende, til sygdomme med delvis eller komplet kollaps af den øvre luftvej, dvs. obstruktiv hypopnø og apnø. Stridor er en særlig sjælden variant herunder. 2. Central søvnapnø karakteriseres ved søvnrelaterede centrale apnøer, symptomer og normal pco i vågen tilstand. Centrale respirationssygdomme er forholdvis sjældne og hyppigst hos patienter med neurologisk sygdom. 3. Cheyne-Stokes respiration karakteriseres ved cyklisk crescendo-respiration. Respirationsmønsteret ses typisk hos patienter med svær hjerte- eller hjernesygdom. 4. Søvnrelateret hypoventilation, der karakteriseres ved nedsat iltmætning (SaO 2) og/eller pco-stigning uden tilhørende apnøer. Sygdommene ses ved sværere neurologisk sygdom med muskelsvækkelse, lungemedicinsk sygdom, anden medicinsk sygdom og/ eller forværret af respirationshæmmende medicin. APNØ OG HYPOPNØ Apnø kan defineres som ophør af ventilationen, typisk af varighed af mere end ti sekunder hos voksne personer. Der er ikke international konsensus om definitionen hos børn. Der beskrives tre apnøformer: den obstruktive apnø (der betinges af sammenfald i den øvre luftvej under inspirationen, og som medfører fortsatte thorako-abdominale bevægelser), den centrale apnø (der betinges af nedsat central-nervøs aktivering af respirationsapparatet og dermed fraværende eller nedsatte respirationsbevægelser) og den blandede apnø, der har såvel centrale som obstruktive komponenter. Imidlertid har patienter ikke kun apnøer. Hyppigt ses intermitterende og varierende fald ventilation, såkaldt hypopnø. SVÆRHEDSGRAD De søvnrelaterede respirationsforstyrrelser fremtræder med varierende sværhedsgrad. Til beskrivelse af disse mål anvendes almindeligvis: Antal respirationsepisoder per tidsenhed. Længden af apnøer og hypopnøer. Fald i iltmætning (SaO 2 ) (sværhed og antal desaturationer). pco 2-stigning. Da tilstanden ofte karakteriseres af dagtræthed, har man historisk defineret en række kliniske tilstande: OSAS er en tilstand med søvnapnø og dagsymptomer i form af dagtræthed og uimodståelige søvnanfald. Øvre luftvejs-modstands-syndrom er en tilstand med intermitterende respirationsforstyrrelser med partielle inspiratoriske luftvejskollaps evt. medførende øget respiratorisk arbejde og

3 575 eventuelt periodisk reduceret ventilation, herunder hypopnøer, men ikke egentlige apnøer. SaO 2 er ofte normal, men kan udvise mindre fald i iltmætningen. Derimod har patienterne ofte fragmenteret søvnmønster, hvorfor dagtræthed kan være udtalt. Central søvnapnø-syndrom er en sjælden tilstand med central søvnapnø. Dagtrætheden er sjældent udtalt, og undertiden rapporteres i stedet insomni og/eller dagtræthed. Forekomst Snorken og OSAS er meget almindeligt forekommende (3). Flere mænd end kvinder snorker, og prævalensen stiger indtil års-alderen, hvorefter den falder. Undersøges forekomsten af OSAS i en uselekteret befolkning findes, at op mod 10 15% af mænd og 5 8% af kvinder i alderen år har søvnapnø, mens andelen af patienter med OSAS er i størrelsesordenen 2 4% af mænd og 1 2% hos kvinder. Forekomsten af OSAS stiger med alderen. Yderligere forekommer obstruktiv søvnapnø også hos børn, hyppigst i alderen 4 10 år, og skyldes ofte adenoide vegetationer eller andre strukturelle forhold i den øvre luftvej. Prævalensen af snorken hos børn er fundet til 7 12%, og næsten 10% af disse børn lider af søvn- og/eller respirationsforstyrrelser, svarende til 1%. Der er øget forekomst af snorken og søvnapnø hos drengebørn og børn af rygere (4). De øvrige søvnrelaterede respirationssygdomme er sjældnere. Central søvnapnø er forholdsvis sjælden og ses fortrinsvis hos nyfødte børn samt patienter med neurologisk sygdom, f.eks. akut apopleksi. Cheyene-Stokes respiration ses ved svær hjerteinsufficiens samt som variant af centrale respirationssygdomme, f.eks. i forbindelse med apopleksi. Søvnrelateret hypoventilation er forholdsvis hyppig. Epidemiologiske studier foreligger ikke, men sygdommene ses især ved kronisk obstruktiv lungesygdom, sværere neurologisk sygdom afficerende perifere nerver og muskelsygdomme samt ved visse respirationsdepriverende lægemidler. Symptomer De hyppigst rapporterede symptomer ved søvnapnø er uregelmæssig snorken med respirationspauser samt dagtræthed og uimodståelige søvnanfald i socialt uacceptable situationer, f.eks. på arbejde, under bilkørsel m.v. Mere end halvdelen af patienterne har nykturi. Sjældnere klages over morgenhovedpine, opvågnen med fornemmelse af lufthunger, intellektuelle problemer med koncentrations- og hukommelsesbesvær, irritabilitet samt natlig øvre gastrointestinal dyspepsi. Symptomerne forværres ofte af alkohol, hypnotika og ved vægtøgning. Børn med obstruktiv søvnapnø kan have andre symptomer, idet hypersomni er mindre fremtrædende, mens irritabilitet, hyperaktivitet, koncentrationsbesvær og nedsat vækst er mere fremtrædende. Børnene snorker hyppigt og har ofte adenoide vegetationer. Nattesøvnen kan være præget af svedudbrud, urolig søvn og mareridt. De øvrige respirationssygdomme viser sig ofte ved dagtræthed, gennemsovningsproblemer og morgenhovedpine formentlig relateret til nocturn hypoksæmi og hyperkapni.

4 576 SØVN Årsager Mænd har OSAS hyppigere end kvinder, hvilket skyldes en kombination af strukturelle og hormonelle forhold. Familiær disposition øger risikoen med faktor 2 5. Overvægt og øget halsomfang er væsentlige risikofaktorer, men mange patienter med OSAS er normalvægtige. Alkohol- og tobaksforbrug samt nedsat motion har en beskeden relation til snorken og OSAS. OSAS er forbundet med strukturelle abnormiteter i den øvre luftvej: septumdeviation, adenoide vegetationer, tonsilhypertrofi, nasal obstruktion, makroglossi, kyfoskoliose, mikro- eller retrognati, samt visse arvelige sygdomme. Søvnapnø ses hyppigt ved sygdomme med kraniemorfologiske ændringer som Downs og Marfans syndrom, ved læbe- og ganespalte. Stofskiftesygdomme som myxødem og akromegali er forbundet med OSAS, fordi der ofte her forekommer strukturelle abnormiteter. Søvnrelateret hypoventilation er hyppigt forekommende hos patienter med svær påvirkning af lungevævet som ved svær kronisk obstruktiv lungesygdom. Det gælder også ved sygdomme med nedsat funktion af det respiratoriske apparat som for eksempel nerve-muskelsygdomme med nedsat eller svækket neuromuskulær funktion. Eksempler er svær polyneuropati, amyotrofisk lateralsklerose, sygdomme relateret til den neuromuskulære endeplade og muskelsygdomme m.m. Kliniske fund OSAS forekommer oftere hos overvægtige. Abnorme strukturelle forhold i den øvre luftvej disponerer til OSAS. Der kan foreligge åbenlyse strukturelle abnormiteter, men ofte er forandringerne diskrete med kun let forsnævrede luftveje, når disse betragtes i vågen tilstand. Grundet tilstandens søvnrelaterede dynamik udelukker dette imidlertid ikke, at der under søvn kan indtræde endog udtalte forsnævringer eller regulær okklusion af den øvre luftvej. OSAS forekommer hyppigt hos patienter med neurologiske sygdomme som apopleksi og neurodegenerative sygdomme og hos patienter med kardielle sygdomme som hypertension, hjerteinsufficiens og myokardieinfarkt m.v. Tilstanden er meget hyppigt forbundet med overvægt, diabetes mellitus og hyperkolesterolæmi. Udredning af patienter med anamnestisk mistanke om OSAS bør derfor omfatte almindelig klinisk undersøgelse, højde, vægt, EKG, rutineblodprøver inkl. TSH ved mistanke om myxødem. Hos patienter mistænkt for strukturelle abnormiteter i den øvre luftvej bør foretages otologisk udredning. Lungefunktionsundersøgelse kan foretages, hvis der rejses i mistanke om lungesygdom. Neurologisk vurdering bør ske ved mistanke om neurologisk sygdom. Differentialdiagnoser De væsentligste differentialdiagnoser er andre hypersomnier: narkolepsi, restless legs syndrome, periodic leg movements, hypersomni betinget af neurologisk, medicinsk eller psykiatrisk årsag eller af forhold med rod i ydre omstændigheder og/eller livsstilsmønstre. Søvnapnøpatienter har undertiden natlig motorisk uro, der kunne rejse mistanke om natlige epileptiske anfald. Patienter med epilepsi har høj forekomst af OSAS, og natlig hypoksi kan udløse anfald.

5 577 Patofysiologi Det patofysiologiske grundlag for obstruktiv søvnapnø begrundes i en kombination af nedsat muskeltonus under søvn kombineret med anatomiske forhold med reduceret plads i oro- og hypopharynx medførende periodisk inspiratorisk kollaps. Det er sandsynligt, at også centrale faktorer som sen eller nedsat muskelaktivering i forbindelse med respirationscyklus medvirker. Der er gradvis overgang fra partiel kollaps med snorken, hypopnø til komplet kollaps medførende apnø. Under apnøen fortsætter den respiratoriske aktivering medførende intratorakale trykændringer samt udvikling af hypoksi og hyperkapni. Dette har en række afledte fysiologiske konsekvenser, herunder cerebral aktivering, aktivering af det autonome nervesystem, især sympaticus, ændring i blodtryk, det cerebrale perfussionstryk, ændring af den neuro-endokrine akse. Hypoventilationen, hypoksi og hyperkapni aktiverer kemoreceptorer, der udløser kortvarig cerebral aktivering og vækning (arousals), med øgning af neuromuskulær tonus og reetablering af ventilationen. Personen trækker vejret et par gange, søvnen genetableres med neuromuskulær hypotoni og ny apnø. Dette cykliske mønster gentages med op mod hundredvis af apnøer om natten. Hos børn er det respiratoriske mønster i højere grad end hos voksne præget af længere perioder med vekslende grader af obstruerende hypopnøer frem for egentlige apnøer. Disse hypopnøer er ofte ledsaget af mere udtalt hypoksæmi og hyperkapni end egentlige apnøer. De gentagne apnøer, og de dertil relaterede arousals medfører fragmenteret søvn med nedsat NREM stadie 3 og 4 samt REM-søvn. Afhængig af antallet af apnøer, varighed af apnøer, tilstedeværelse af neuromuskulær sygdomme, lungesygdomme m.v. medfører tilstanden vekslende grader af hypoksi, hyperkapni, apnørelaterede kardio- og cerebrovaskulære ændringer, gentagne arousals, neuroendokrine ændringer m.v., der i vidtgående omfang forklarer patientens symptomer og den øgede morbiditet og mortalitet. Konsekvenser af søvnapnø Patienter med OSAS har ændringer i det normale søvnmønster med kort indsovningstid på grund af underskud af søvn, der opstår som konsekvens af fragmentering af det normale søvnmønster med reduktion af den dybe NREM stadie 3 og 4 søvn samt REM-søvn. Om dagen er der oplevelse af manglende udhvilethed, dagtræthed og tilbøjelighed til uimodståelige søvnanfald. Disse er socialt invaliderende og potentielt farlige. Familie- og arbejdsliv afficeres, og patienter med OSAS har øget trafikrisiko med betydelig øget risiko for ulykker (relativ risiko 3 6). Der er aktuelt international bevågenhed vedrørende denne problemstilling (5). Tilstedeværelse af søvnapnø hos patienter med erhvervskørekort (herunder piloter, lokoførere, bus- og taxachauffører, m.fl.) er under stigende fokus, og sundhedsprofessionelle bør være opmærksomme på denne aktuelt oversete problemstilling. Pårørende til snorkere og OSAS-patienter er også afficerede med bekymring om respirationspauserne og ødelæggelse af søvnen på grund af snorken. OSAS-patienter har hyppig hovedpine, især morgenhovedpine, samt lettere kognitive klager i form af koncentrations- og

6 578 SØVN hukommelsesbesvær. Der er ikke evidens for, at OSAS medfører demens. Apnøen medfører intratorakale trykændringer med intraøsofagealt undertryk, der disponerer til regurgitation af syreopløb fra ventriklen med gastroøsofagealt reflux med dertil hørende smerter og synkebesvær. OSAS medfører omfattende ændringer af en række hormonelle forhold, omfattende blandt andet nedsat natlig væksthormonproduktion, øget sympaticus- og nedsat parasympaticustonus, øget atrial natriuretisk hormon, der medfører polyuri m.v. Under apnøen forekommer betydelige ændringer i hjertefrekvens og i den systemiske, intrakranielle og den pulmonale hæmodynamik. Herudover forekommer kardielle forandringer i tilslutning til apnøerne med brady-taky-kardi, præmature ventrikulære ekstrasystoler, atrioventrikulært blok, svær bradykardi, kortvarig asystoli og takyarytmier. Der er klar association mellem søvnrelaterede respirationsforstyrrelser og hypertension, også efter kontrol af andre mulige konfoundere. Der er der stærk evidens for, at søvnapnø indgår i et kardio- og cerebrovaskulært kompleks: genetisk disposition, adipositas, ugunstig livsstil, diabetes, hyperkolesterolæmi, hypertension, kardio- og cerebrovaskulær sygdom (6). Der er stærk evidens for, at søvnapnø, især moderat og svær søvnapnø (dvs. apnøhypopnø-indeks over 15 per time), er forbundet med kardio- og cerebrovaskulær morbiditet og mortalitet med en relativ risiko på 2 3 (7). Hvordan håndteres patienter mistænkt for OSAS? Anamnese, eventuelt suppleret med oplysninger fra pårørende, er nødvendig for mistanke om søvnapnø. Patienterne kan herefter henvises til relevant undersøgelse til afdelinger, der kan undersøge disse patienter. Dette kan f.eks. omfatte kliniskneurofysiologiske, lungemedicinske eller otologiske afdelinger. Der er et stigende antal afdelinger med interesse herfor. Undersøgelserne kan oftest foretages ambulant. Som minimum skal der foretages undersøgelse af respirationsmønster, EKG, iltmætning om natten, den såkaldte kardio-respiratoriske monitorering (Fig. 1). Referenceundersøgelsen er den såkaldte polysomnografi (PSG), hvor søvnmønsteret også registreres eventuelt sammen med yderligere målinger som tibialisemg, intraøsofagealt tryk og måling af CO 2. Natlig oximetri anvendes tidvis, men der er risiko for, at patienter overses, da den diagnostiske sensitivitet er moderat. PSG har især betydning ved andre søvnsygdomme, ved mere komplicerede respirationssygdomme og til undersøgelser af børn. Patienter med søvnapnø bør få inspektion af oropharynx for at identificere mulige lokaliserede forandringer. Det har ikke været muligt med sikkerhed at vurdere lokalisationen af okklusionen på tilstrækkeligt sikker vis til at vurdere, om patienterne vil have gavn af eventuel delvis fjernelse af uvula. Behandling SNORKEN Ændringer i livsstil (vægtreduktion, alkohol- og tobaksforbrug, ophør med benzodiazepiner og sovemidler), behandling af

7 579 Fig. 1. Eksempel på udskrift fra polygrafi kardiorespiratorisk registrering hos patient med søvapnø. endokrine sygdomme (myxødem, akromegali) kan i et vist omfang modificere snorken. Hos patienter med strukturelle abnormiteter i luftvejen kan der i visse tilfælde foretages kirurgisk indgreb. Dette forudsætter otologisk/odontologisk vurdering. Hos udvalgte patienter kan overvejes uvula-palato-pharyngo-plastik eller en partiel resektion uvulektomi. Det er ofte vanskelligt at forudsige behandlingseffekten, og dermed hvilke patienter der vil få gavn af behandlingen. Behandling af søvnapnø OSAS kan behandles med ændring af livsstil, med nasal continuous positive airway pressure (CPAP) og variationer heraf, kirurgisk eller med tandskinner. Behandling af overvægt: Cirka halvdelen af patienterne er overvægtige. Livsstilsændring er vigtig. Mange patienterne er ofte selv bevidste herom og har gennemgået adskillige slankekure på henvisningstidspunktet og magter ikke primært vægttab. Vægtreduktion er derfor en nødvendig intervention, men forhindrer ikke anden behandling (f.eks. CPAP). CPAP blev introduceret i 1981 og har siden vist sig at være effektiv hos cirka ¾ af patienter med OSAS. Patienterne sover med nasal- eller helmaske, der applicerer et 5 18 cm H 2O luftvejsovertryk, som sikrer frie luftveje under søvn (Fig. 2). Behandlingen medfører reduktion eller ophævelse af apnøerne, forbedring/normalisering af søvnmønsteret og væsentlig reduktion af dagsymptomerne. Patienter

8 580 SØVN Fig. 2. CPAP-behandling. Modelfoto. Dansk Center for Søvnmedicin, Glostrup Hospital. med hypertension får ofte et blodtryksfald. Morbiditet, mortalitet og antallet af trafikulykker reduceres. Ligeledes er der fundet et fald i efterfølgende sengedagsforbrug, og der er gunstig sundhedsøkonomi i denne behandling (8). I dag anvendes stort set kun selvjusterende CPAP, såkaldt auto-cpap, der justerer til patientens individuelle behov. Behandlingen er livs- eller årelang. Børn med obstruktiv søvnapnø kan også behandles med CPAP. Nogle patienter har gener i form af masketilpasningsproblemer, næseflod, irritation af hud og slimhinder, tåreflod m.v., men flere af disse problemer kan korrigeres ved tilpasning. Cirka ¼ af patienterne kan ikke acceptere behandlingen. Patienterne kontrolleres typisk hvert eller hvert halve år. Kirurgisk behandling overvejes, hvor man mener, at der er klar kirurgisk mulighed for at forbedre patientens tilstand. Kirurgisk behandling i form af uvulapalato-pharyngo-plastik har været foreslået især til snorken, men er kun sjældent tilstrækkeligt effektiv hos patienter med OSAS (9). Herudover afhænger behandlingen af primærårsagen. Hos børn med adenoide vegetationer og/eller forstørrede tonsiller med snorken og søvnapnø er adenotonsillektomi første behandlingsvalg (10). Dette har almindeligvis god effekt på snorken, apnøer, søvnmønster med normalisering af vækst og væksthormonrelaterede abnormiteter. Behandling af børn med CPAP er en specialopgave på grund af risiko for maksillær trykdeformering ved langvarig brug af næsemaske, særlig hvis den strammes for hårdt mod ansigtet. Andre behandlinger omfatter tandskinner. Dette kan være i form af præformerede eller specialfremstillede skinner. Disse kan reducere snorken, søvnapnø og natlige opvågninger (11). Behandlingen kan anvendes over længere observations-

9 581 perioder. Generne ved denne behandling omfatter tænder og kæbeled samt minimale, men permanente okklusionsændringer. Behandlingen er anvendelig, hvor der er behov for alternativer til CPAP, enten fordi patienterne ikke kan acceptere denne behandling eller kun har generende snorken eller let søvnapnø. Medicinsk behandling og O 2-tilskud har ingen praktisk plads i behandlingen (12). Behandling af de øvrige søvnrelaterede respirationssygdomme (adipositasinduceret hypoventilation, sværere neurologiske sygdomme, hypoksæmi og hyperkapni ved lungemedicinsk sygdom) er mere kompliceret. Typisk anvendes bilevel positivt luftvejsovertryk (bilevel PAP). Behandlingen iværksættes typisk på afdelinger med særlig interesse for søvnrelaterede respirationssygdomme. Sammenfatning Søvnapnø og andre søvnrelaterede respirationssygdomme er særdeles hyppige sygdomme, der medfører øget morbiditet, mortalitet, trafikrisiko og påvirkning af socioøkonomiske forhold. Sygdommene skyldes en kombination af flere forhold, herunder strukturelle forhold i øvre luftveje og livsstil. Selvom de diagnostiske muligheder er forbedret i de senere år, er sygdommene fortsat underdiagnosticerede og underbehandlede. Der er behov for øget indsats og opmærksomhed omfattende de diagnostiske og terapeutiske muligheder. De praktiserende læger har en central rolle i diagnosticering af disse sygdomme og er medvirkende til, at patienterne diagnosticeres og tilbydes en optimal behandling. Interessekonflikter: ingen angivet. LITTERATUR 1. Jennum PJ, Tønnesen P, Rasmussen N, Nørregaard O. Søvnrelaterede respirationsforstyrrelser. Diagnostik og behandling. Ugeskr Læger 2005; 167: Jennum PJ, Tønnesen P, Rasmussen N, Nørregaard O. Søvnrelaterede respirationsforstyrrelser. Definition, forekomst, patofysiologi og konsekvenser. Ugeskr Læger 2005; 167: Jennum P, Sjol A. Epidemiology of snoring and obstructive sleep apnoea in a Danish Population. Age J Sleep Res 1992; 1: Erler T, Paditz E. Obstructive sleep apnea syndrome in children: a state-of-the-art review. Treat Respir Med 2004; 3: Hartenbaum N, Collop N, Rosen I, Phillips B, George C, Rowley J et al. Sleep apnea and commercial motor vehicle operators: statement from the joint task force of The American College of Chest Physicians, The American College of Occupational and Environmental Medicine, and The National Sleep Foundation. Chest 2006; 130: Vgontzas A, Bixler E, Chrousos G. Sleep apnea is a manifestation of the metabolic syndrome. Sleep Med Rev 2005; 9: Marin J, Carrizo S, Vicente E, Agusti A. Longterm cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet 2005; 365: Giles T, Lasserson T, Smith B, White J, Wright J, Cates C. Continuous positive airways pressure for obstructive sleep apnoea in adults. Cochrane Database Syst Rev 2006; 3: Cd Sundaram S, Bridgman S, Lim J, Lasserson T. Surgery for obstructive sleep apnoea. Cochrane Database Syst Rev 2005; 4: d Lim J, Mckean M. Adenotonsillectomy for obstructive sleep apnoea in children. Cochrane Database Syst Rev 2003; 1: Cd Lim J, Lasserson Tj, Fleetham J, Wright J. Oral appliances for obstructive sleep apnoea. Cochrane Database Syst Rev 2006; 1: Cd Smith I, Lasserson Tj, Wright J. Drug therapy for obstructive sleep apnoea in adults. Cochrane Database Syst Rev 2006; 2: Cd