Denne side er reserveret MSD. se

Transkript

1 w w w.laegemagasinet.dk MAGASINET M A G A S I N F O R P R A K T I S E R E N D E L Æ G E R TIL VENTEVÆRELSET DIT LÆGEMAGASIN INDLÆG Nr. 5 september årgang ISSN Nr l æ s i n d e i b l a d e t Diagnostik og behandling af prostatacancer af professor, overlæge Peter Iversen og reservelæge Martin Andreas Røder Klassifikation og behandling af overvægt og fedme Af Professor, overlæge, dr.med. Sten Madsbad Kvindelig hyperandrogenisme af 1. reservelæge, phd. Dorte Glintborg og overlæge, phd Marianne Andersen Kolesterol behandling hos ældre: JUPITER studiet Af professor, overlæge, dr. med. Børge G Nordestgaard

2 Denne side er reserveret MSD se

3 Ansvarshavende: John Vabø, cand. polit. Redaktionen: Speciallæge, oftalmologi, Pieter Zibrandtsen Speciallæge dr. med., Eivind Gudmand-Høyer Speciallæge i gynækologi og obstetrik Tove Wisborg Klinikchef, overlæge dr. med., Jette Ingerslev Overlæge, psykiater, herbalist, Klavs Nicholson Speciallæge i gynækologi, Christine Felding Speciallæge i gynækologi, Claus Christoffersen Overlæge dr. med. Finn Ursin Knudsen Artikler, pressemeddelelser, produktinformationer m.v. modtages på cd i wordperfect eller på tbv@scanpublisher.dk, og skal være redaktionen i hænde senest 3 uger før udgivelsestidspunktet. Illustrationer, fotos mv. skal leveres som orginalmateriale eller elektronisk som PDF, JPG.Power Point filer kan ikke bruges. Citat tilladt med kildeangivelse. Annoncer: Adriana Radaic ar@scanpublisher.dk Bent Gjerløff bg@scanpublisher.dk Abonnement: 8 udgaver (incl. moms): Kr. 625,- Adresseændringer m.v. bedes mailet til Hanne Solberg på hs@scanpublisher.dk Ved henvendelse bedes abonnementsnummer oplyst (otte cifre, påtrykt bag på magasinet). abonnement@scanpublisher.dk Redaktionens og udgivers adresse: Scanpublisher A/S Forlaget John Vabø A/S Emiliekildevej 35, 2930 Klampenborg Tlf.: Fax: www. scanpublisher.dk ISSN Nr Administrationen: Katja Neergaard kn@scanpublisher.dk Layout og tryk: Mediegrafiker Micala Hartmann Glumsø Bogtrykkeri A/S INDHOLD 5/10 Diagnostik og behandling af prostatacancer af professor, overlæge Peter Iversen og reservelæge Martin Andreas Røder 4 Klassifikation og behandling af overvægt og fedme Af Professor, overlæge, dr.med. Sten Madsbad 10 Kirurgisk behandling af svær overvægt og type 2 diabetes Af Professor, overlæge, dr.med. Sten Madsbad 16 Kvindelig hyperandrogenisme af 1. reservelæge, phd. Dorte Glintborg og overlæge, phd Marianne Andersen 20 Nyt fra gynækologifronten af gynækolog Christine Felding 26 Medikamentel behandling af kroniske smertepatienter Af overlæge Jette Højsted 30 Astmabehandling hos børn i praksis og på sygehus af Ledende overlæge Lars G. Hansen 33 Parkinsons sygdom og behandling Af overlæge Lene Wermuth 40 Stress, angst og depression er i fokus Af overlæge Jes Gerlach, praktiserende læge Jesper Lundh og uddannelses-konsulent Thomas Kjær Jensen 44 Danskerne bliver bedre til at redde liv og gør det! af Merete Kabel 46 Kolesterol behandling hos ældre: JUPITER studiet Af professor, overlæge, dr. med. Børge G Nordestgaard 49 Eksamensskræk er akupunktur en mulighed? Af speciallæge i almen medicin og akupunktur Palle Rosted og Speciallæge i Almen Medicin Gert Mostgaard 52 lægemagasinet 5 3

4 af professor, overlæge Peter Iversen, Urologisk afdeling D, Rigshospitalet og reservelæge Martin Andreas Røder, Urologisk afdeling D, Rigshospitalet Diagnostik og behandling af prostatacancer Som i mange vestlige lande har prostatacancer (PCa) også i Danmark (DK) overhalet lungecancer som den mest almindelige cancer hos mænd (undtaget hudcancer). I 2008 blev der i DK diagnosticeret 3704 nye tilfælde. Mens dette repræsenterer en fordobling på 10 år, er mortaliteten nærmest uændret med 1179 i Selvom øget levetid og ændret alderssammensætning af den mandlige befolkning spiller en vis rolle, er der ingen tvivl om, at den helt dominerende årsag til den voldsomme incidensstigning skal findes i en øget opmærksomhed omkring sygdommen og anvendelsen af prostata specifikt antigen (PSA) i tidlig diagnostik. PCa har været genstand for en ganske betydelig forskningsindsats de seneste årtier. Nogle vil mene, at de store gennembrud indtil nu er udeblevet, men der er dog sket væsentlige forbedringer indenfor diagnostik, stadieinddeling og prognosticering, ligesom behandling og håndtering af bivirkninger i de enkelte stadier er optimeret og forbedret. I det følgende tilstræber vi at give en kort oversigt over behandlingsmulighederne i de forskellige faser af sygdommen: Lokaliseret PCa (T1-2, N0(x), M0): Selvom både ekstern strålebehandling og brakyterapi har været anvendt tidligere i behandlingen af lokaliseret PCa i DK, var det først efter introduktionen af radikal prostatektomi (RP) og PSAdrevet diagnostik i sidste halvdel af 90 erne at intenderet kurativ behandling af lokaliseret PCa tog fart. RP tilbydes aktuelt på flere urologiske afdelinger, og i 2010 forventes udført tæt på 1200 operationer. Omtrent det samme antal eksterne strålebehandlinger forventes gennemført for lokaliseret/lokal avanceret PCa. Brakyterapi og kryobehandling tilbydes et mindre antal patienter RP kan på selekterede patienter udføres uni- eller bilateralt nervesparende. Indgrebet kan udføres laparoskopisk, og flere afdelinger råder nu over en Da Vinci operationsrobot, som repræsenterer en yderligere udvikling af den laparoskopiske teknik. Den dyre teknologi fascinerer, men om den resulterer i færre recidiver og mindre morbiditet, herunder specielt inkontinens og erektil dysfunktion, end den åbne kirurgi, savner endnu solid evidens. Afhængigt af patientselektion vil en betydelig del af opererede patienter igen opleve måleligt og stigende PSA, der enten kan skyldes lokalt tumorrecidiv eller mikrometastasering. Strålebehandling er effektiv hos den førstnævnte gruppe (1), mens behandlingen hos sidstnævnte primært er endokrin behandling. Det optimale tidspunkt for initiering af behandling hos begge patientkategorier er ikke klart defineret. Ikke alle patienter med lokaliseret PCa behøver behandling. Canceren vokser langsomt, og mange patienter vil aldrig opleve PCa relateret morbiditet/mortalitet, før de rammes af konkurrerende mortalitet. Der skelnes i dag mellem to forskellige observationsstrategier (de engelske betegnelser synes at have bidt sig fast og må nok accepteres): 1. Watchful waiting hvor forsøg på kurativ behandling ikke overvejes. Patienten observeres, og ved progression typisk symptomatisk/metastatisk eller ved stejl PSA stigning påbegyndes endokrin behandling. Denne strategi anvendes typisk hos patienter > 70 år, der ikke skønnes at være kandidater til kurativ behandling. (betydelig ko-morbiditet, < 10 års forventet restlevetid) 2. Active surveillance hvor kurativ behandling stadig er en mulighed, når/hvis canceren viser tegn på hastig progression vurderet ved PSA, histologi og T-kategori. Denne strategi kan anvendes hos mænd > 65 år med

5 lav-risiko tumorer (se nedenfor), hvor cancerens progression vurderes så langsom, at kurativ behandling formentlig ikke behøves. Baseret på kombinationer af PSA, T- kategori og Gleason score ved diagnose har d Amico undersøgt risiko for progression og opdelt patienter med lokaliseret PCa i 3 risiko grupper (2) (Tabel 1). Selvom risiko-stratificeringen kan optimeres med tilføjelse af yderligere parametre som antal positive biopsier, dominerende og sekundær Gleason grad etc, har denne simple opdeling stor praktisk anvendelse og bruges i valg af behandlingsstrategi f.eks. active surveillance versus kurativ behandling, og nervesparende versus ikke-nervesparende kirurgi. Ved anvendelse af ekstern strålebehandling afgør patientens risiko, hvorvidt samtidig endokrin behandling skal anvendes og i givet fald hvor længe. Tabel 1 Risikogruppering af patienter med lokaliseret PCa som beskrevet af d Amico (2). Lav-risiko: T1c T2a og PSA < 10 µ/l og Gleason score < 6 Intermediær-risiko: T2b eller 10 µg/l < PSA < 20 µg/l eller Gleason score 7 Høj-risiko: > T2c eller PSA > 20 µg/l eller Gleason score > 8 Den store interesse og entusiasme, der aktuelt omgiver intenderet kurativ behandling, har medført en stærkt øget anvendelse af PSA i tidlig diagnostik med en stejlt stigende incidens som resultat. En meget stor andel af de nytilkomne PCa tilfælde er lav-risiko lokaliserede tumorer. Da det for den enkelte patient er vanskeligt med tilstrækkelig sikkerhed at udtale sig om prognosen, er en vis over-diagnostik og over-behandling uundgåelig. Herved forstås diagnostik, respektive behandling, af tumorer, der forblevet ikke-diagnosticerede aldrig ville forårsage morbiditet endsige mortalitet. Resultaterne af et nyligt publiceret europæisk screeningsstudie illustrerer disse bekymringer (3). Ca årige mænd blev randomiseret mellem PSA baseret screening og kontrol. Efter knap 9 år var risiko for PCa død i screeningsgruppen reduceret med 20 %, men for hver mand reddet fra PCa død, blev 1410 screenet og 48 behandlet. Om end den efterfølgende internationale diskussion viser, at disse resultater af nogle opfattes som en støtte for PSA baseret screening, gør den massive over-behandling, at der ikke synes at være grund til at ændre den danske beslutning om ikke at rekommandere PSA-screening af den mandlige befolkning (4). PSA bør fortsat kun anvendes, hvor symptomer eller fund gør PCa til en diagnostisk mulighed. En undtagelse er massiv familiær disposition med 2 eller flere nære slægtninge med PCa. Hos sådanne mænd anbefales årlig PSA. Lokal avanceret PCa (T3-4, N0(x), M0): Primærtumor vokser ekstra-prostatisk og demonstrerer dermed et aggressivt potentiale, men har endnu ikke metastaseret. Efter flere store og godt designede randomiserede undersøgelser er der international konsensus om, at den optimale behandling er ekstern strålebehandling kombineret med tre måneders neoadjuvant endokrin behandling fortsat under strålebehandlingen og derefter som 2-3 års adjuverende behandling (5,6). De fleste studier har som endokrin komponent anvendt LHRH agonister, som derfor aktuelt betegnes som standardbehandling. Antiandrogenet bicalutamid i monoterapi synes dog i ét studie at have tilsvarende effekt med en mere favorabel bivirkningsprofil, men et direkte sammenlignende studie mangler (7). Hos alderssvækkede eller patienter ramt af komplicerende ko-morbiditet, kan strålebehandling dog undlades og endokrin behandling benyttes alene. PCa med regionære lymfeknudemetastaser, men uden fjernmetastaser (N+,M0) Disse patienter har en gennemsnitsoverlevelse på 6-8 år (8). Tidlig endokrin behandling er forbundet med en overlevelsesgevinst sammenlignet med sen behandling påbegyndt ved metastatisk progression (9). Præcist hvor tidligt er dog ikke klart. Kan man f.eks. afvente PSA stigning inden behandling iværksættes efter kirurgisk verifikation af lymfogen spredning? Den anvendte endokrine behandling er den samme som anvendes ved fjern-metastaserende PCa, om end mindre bivirkningsfyldt antiandrogen monoterapi med bicalutamid 150 mg hos N+ patienter med en begrænset tumorbyrde synes ligeværdig med kastrationsbaseret behandling (bilateral orkiektomi eller LHRH agonist) (10). Hvorvidt RP med udvidet lymfadenektomi eller strålebehandling med større felt har en plads i behandlingen af disse patienter diskuteres. Sikkert er, at nye behandlingsformer gør multimodale terapeutiske strategier mere interessante. Randomiserede studier er på vej, men resultater savnes dog. PCa med fjernmetastaser (M1) Den metastaserende PCa domineres af knoglemetastaser, typisk i bækken, columna lumbalis og ribben. Behandlingen er umiddelbar endokrin behandling hvad enten patienten har symptomer eller ej. Tidlig behandling er vist at reducere risiko for de frygtede komplicerende manifestationer af metastatisk sygdom, medullær kompression og patologiske frakturer (11). Standardbehandling er en kastrationsbaseret endokrin terapi enten i form af bilateral orkiektomi eller anvendelse af en LHRH agonist, som findes i injektions-depotpræparater til anvendelse med 1,3, 6 og 12 måneders mellemrum. Flere LHRH agonister anvendes i DK, og der synes ikke at være evidens for kvalitative forskelle. Ved start af LHRH agonist behandling ses en initial stimulering af testosteron produktionen, som kan give anledning til et såkaldt flare af ugers varighed, hvor symptomer og objektive manifestationer af PCa forværres. Dette kan helt undgås ved anvendelse af en LHRH antagonist, som umiddelbart fører til kastrationsniveau af testosteron i serum. Det er derfor af stor interesse, at en LHRH antagonist, degarelix, nyligt er godkendt af både amerikanske og europæiske myndigheder til behandling af avanceret og metastatisk prostatacancer (12). Non-steroide antiandrogener, uden andre endokrine effekter end kompete- lægemagasinet 5 5

6 tiv blokade af androgen-receptorerne, kan anvendes i monoterapi og er bedst undersøgt med antiandrogenet bicalutamid i doseringen 150 mg dagligt. Denne behandling synes ligeværdig med kastrationsbaseret behandling hos patienter med begrænset tumorbyrde som ved lokal avanceret/lymfeknudepositiv PCa eller ved M1 sygdom med få metastaser. Endokrin behandling har en overbevisende effekt, både symptomatisk og objektivt. Anvendes behandlingen optimalt, er den forbundet med forlænget overlevelse. Effekten er dog tidsbegrænset, og ny progression indtræder typisk efter måneder. Progredierer sygdommen (stigende PSA, tumorvækst, forværring af symptomer) trods serum testosteron i kastrationsniveau (<1.7 mmol/l), taler man om kastrationsresistent PCa (CRPC). Ofte vil canceren dog respondere på andre former for endokrin manipulation (antiandrogener, østrogen, ketoconazol) og når disse behandlinger heller ikke har effekt, benævnes sygdommen hormonrefraktær. Prognosen for disse patienter er alvorlig. Tidligere var behandlingen i denne fase centreret omkring symptomlindring, man kemoterapi med docetaxel hver 3 uge (kombineret med prednisolon) er vist at have en beskeden livsforlængende effekt (13,14). De nyeste generationer af bisfosfonater er vist at kunne reducere incidensen af komplikationer forårsaget af ossøs metastasering (spinal kompression, patologisk fraktur) hos patienter med knoglemetastaserende kastrationsresistent PCa (15). Zoledronsyre 4 mg som i.v. infusion hver 4. uge anvendes. Det undersøges aktuelt i et stor europæisk studie, hvorvidt zoledronsyre kan reducere forekomsten af knoglemetastasering. Prolia (Denusomab), et humant monoklonalt antistof der injiceres subkutant 2 gange årligt, er i juni 2010 markedsført til reduktion af knoglemassetab hos PCa-patienter i kastrationsbehandling. Prolia øger knoglemassen og reducerer frakturrisikoen signifikant i forhold til placebo(16). Prolias effekt sammenlignet med bisfosfonatbehandling undersøges aktuelt. Nye behandlingsformer er under klinisk afprøvning. Typisk inkluderer sådanne undersøgelser kastrationsresistente eller hormonrefraktære patienter, som endnu ikke er kommet i kemoterapi. Abiraterone hæmmer androgensyntesen overalt i organismen (testes, binyrer, tumorvæv), og hvis præparatet, som tages som tabletter, lever op til forventningerne, kan det blive et vigtigt element i fremtidens endokrine behandling af PCa (17). Ligeså giver fase 2 resultater med et nyt super-anitandrogen, MDV 3100, håb om at hormonbehandling kan bedres yderligere.(18). I tre fase 3 studier undersøges en ny endothelinreceptor-antagonist (ZD4054) efter lovende fase 2 resultater (19). Det samme gælder den knoglesøgende isotop Radium 223 (20). Den første terapeutiske vaccine (Sipuleucel (Provenge)) rettet mod et prostataspecifikt antigen er godkendt i USA efter at fase 3 undersøgelser har vist en overlevelsesgevinst på 4 måneder hos patienter med kastrationsresistent metastaserende sygdom. Det meget kostbare behandlingskoncept er kompliceret og kræver en betydelig infrastruktur med speciallaboratorier etc, og behandlingskapaciteten i USA er endnu begrænset. Hvornår behandlingen kan tilbydes i Europa, er usikkert. En anden terapeutisk vaccine (Prostvac), der praktisk vil være betydelig lettere at håndtere, er på vej i fase 3 undersøgelser i både USA og Europa (21, 22). Referencer 1. Bolla M, van Poppel H, Collette L, van Cangh P, Vekemans K, Da Pozzo L, de Reijke TM, Verbaeys A, Bosset JF, van Velthoven R, Maréchal JM, Scalliet P, Haustermans K, Pierart M, European Organization for research and Treatment of Cancer. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy; a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 2005; 366: D Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, Weinstein M, Tomaszewski JE, Schultz D, Rhude M, Rocha S, Wein A, Richie JP. Predicting prostate specific antigen outcome preoperatively in prostate specific antigen era. J Urol. 2001; 166: Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ, Tammela TL, Ciatto S, Nelen V, Kwaiatkowski M, Lujan M, Lilja H, Zappa M, Denis LJ, rer F, Berenguer A, Määttänen L, Bangma CH, Aus G, Villers A, Rebillard X, van der Kwast T, Blijenberg BG, Moss SM, de Koning HJ, Auvinen A; ERSPC Investigators. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med. 2009; 360: Dansk Urologisk Selskab. Prostatacancerbetænkningen Bolla M, Collette L, Blank L, Warde P, Dubois JB, Mirimanoff RO, Storme G, Bernier J, Kuten A, Sternberg C, Mattelaer J, Lopez Torecilla J, Pfeffer JR, Lino Cutajar C, Zurlo A, Pierart M. Longterm results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet 2002; 360: Widmark A, Klepp O, Solberg A, Damber JE, Angelsen A, Fransson A, Lund JA, Tasdemir I, Hoyer M, Wiklund F, Fosså SD, Scandinavian Prostate Cancer Group Study 7, Swedish Association for Urological Oncology 3. Endocrine treatment, with or without radiotherapy, in locally advanced prostate cancer (SPCG-7/SFUO-3): an open randomised phase III trial. Lancet 2009; 373: Mcleod DG, Iversen P, See WA, Morris T, Armstrong J, Wirth MP. Bicalutamide 150 mg plus standard care versus standard care alone for early prostate cancer. British J Urology International 2006; 97(2): Røder MA, Reinhardt S, Brasso K, Iversen P. Prostatacancer med lymfeknudemetastaser. En opfølgning af 59 konsekutive patienter. Ugeskrift for Læger 2008; 170: Messing EM, Manola F, Yao J, Kierman M, Crawford D, Wilding G, di SantAgnese PA, Trump D; Eastern Cooperative Oncology Group study EST. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol 2006; 4: Iversen P, Tyrrell CT, Kaisary AV, Anderson JB, Van Poppel H, Tammela T, Chamberlain M, Carroll K, Melezinek I. Bicalutamide ( Casodex ) 150 mg monotherapy compared with castration in patients with non-metastatic locally advanced prostate cancer: 6.3 years of follow-up. Journal of Urology 2000; 164: Kirk D. MRC study: when to commence

7 treatment in advanced prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis.1997;1: Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, Andreou C, Persson BE, Cantor P, Jensen JK, Olesen TK, Schröder FH. The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. BJU Int. 2008;102: Tannock IF, de Wit R, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN, Oudard S, Théodore C, James ND, Turesson I, Rosenthal MA, Eisenberger MA; TAX327 Investigators. Docetaxel plus prednisone of mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2004; 35: Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, Lara PN Jr, Jones JA, Taplin ME, Burch PA, Berry D, Moinpout C, Kohli M, Benson MC, Small EJ, Raghavan D. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med. 2004; 351: Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, Chin JL, Vinholes JJ, Goas JA, Chen B; Zoledronic acid prostate cancer study group. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Nat Cancer Inst. 2002; 94: Smith MR, Egerdie B, Hern ndez Toriz N, Feldman R, Tammela TL, Saad F, Heracek J,Szwedowski M, Ke C, Kupic A, Leder BZ, Goessl C; Denosumab HALT Prostate Cancer Study Group. Denosumab in men receiving androgendeprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med Aug 20;361(8): Epub 2009 Aug Ang JE, Olmos D, de Bono JS. CYP17 blockade by abiraterone: further evidence for frequent continued hormonedependence in castration-resistant prostate cancer. Br J Cancer 2009; 100: Scher HI, Higano CS, Anand A et al. Antitumour activity of MDV 3100 in castration-resistant prostate cancer: a phase 1-2 study. Lancet 2010; 24: James ND, Caty A, Borre M, Zonnenberg BA, Beuzeboc P, Morris T, Phung D, Dawson NA. Safety and efficacy of the specific endothelin-a receptor antagonisk ZD4054 in patients with hormone-resistant prostate cancer and bone metastases who were pain free or mildly symptomatic: a double-blind, placebo-controlled, randomised phase 2 trial. Eur Urol. 2008; Epub ahead of print. 20. Bruland ØS, Nilsson S, Fisher DR, Larsen RH. High-linear energy transfer irradiation targeted to skeletal metastases by the alpha-emitter 223Ra: adjuvant or alternative to conventional modalities? Clin Cancer Res. 2006; 12: Brower V. Approval of provenge seen as first step for cancer treatment vaccines. J Natl Cancer Inst 2010; 102: Kantoff PW, Schuetz TJ, Blumenstein BA, Glode LM, Bilhartz DL, et al. Overall survival analysis of a phase II randomized controlled trial of a Poxviral-based PSA-targeted immunothertapy in metastatic castration-resistant prostate cancer, J Cin Oncol 2010; 28: Produktinformation rettet til sundhedspersoner. Forkortet produktresumé for Vantas 50 mg implantat (histrelin) Indikationer: Palliativ behandling af avanceret prostatacancer. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for histrelin eller et eller flere af hjælpestofferne i implantatet, GnRH, GnRH-agonister/-analoger eller stearinsyre. Kontraindiceret til kvinder og børn. Bivirkninger: Meget almindelig: Hedeture. Almindelig: Forhøjet blodsukker, vægtstigning, svimmelhed, hovedpine, motionsudløst dyspnø, obstipation, pollakisuri, nedsat nyrefunktion, urinretention, hypertrikose, artralgi, smerter i ekstremiteter, rødme, beskadigelse/erythem/reaktion med smerte, ømhed på implantationsstedet, asteni, træthed, leverfunktionsforstyrrelser, erektil dysfunktion, testikelatrofi, gynækomasti, depression, nedsat libido, insomni. Ikke almindelig: Forhøjet ASAT/LDH-/testosteronniveau i blodet, nedsat kreatinin-clearance, forhøjet koncentration af sur phosphatase i prostata, vægttab, palpitationer, ventrikulære ekstrasystoler, anæmi, tremor, mavegener, kvalme, nyresvigt, nefrolitiasis, dysuri, hæmaturi, nattesved, pruritus, hyperhidrose, rygsmerter, muskelkramper, muskelinfiltration, nakkesmerter, væskeretention, hypercalcæmi, hyperkolesterolæmi, øget appetit, stentokklusion, hæmatom, perifert ødem, smerte forværret/ikke specifik, letargi, utilpashed, kuldefornemmelser, seksuel dysfunktion, brystsmerter, ømhed i brystet, genital pruritus, irritabilitet. Sjælden: Hudinfektion, inflammation. Særlige advarsler: Histrelin forårsager forbigående stigning i serumkoncentrationen af testosteron i løbet af første behandlingsuge. Patienter kan opleve forværring af symptomer eller nye symptomer, herunder ledsmerter, knoglesmerter, neuropati, hæmaturi eller afløbsobstruktion fra ureter eller blære. Tilfælde af obstruktion i urinleder og rygmarvskompression, som kan medføre lammelse med eller uden fatale komplikationer, i forbindelse med LHRH-agonister er rapporteret. Patienter med metastatiske læsioner i ryghvirvlen og/eller obstruktion i urinvejene skal observeres nøje i løbet af de første få uger i behandlingsforløbet. Profylaktisk behandling med antiandrogener skal overvejes. Hvis der opstår rygmarvskompression eller nedsat nyrefunktion, skal standardbehandlingen af disse komplikationer iværksættes. Interaktioner: Farmakokinetikbaserede lægemiddelinteraktionsundersøgelser er ikke udført. Behandling med histrelin medfører hæmning af hypofyse-/gonadesystemet. Resultater af diagnostiske tests af hypofysefunktionen/ den gonadotrope funktion og gonadefunktionen foretaget under eller efter behandlingen med histrelin kan være påvirket. Dosering og indgivelsesmåde: Anbefalet dosis er ét implantat i 12 måneder. Gennemsnitligt 50 µg histrelinacetat afgives dagligt. Indsættes subkutant på indersiden af overarmen. Skal fjernes efter 12 måneders behandling. Ved fjernelse af implantatet kan et nyt implantat indsættes, så behandlingen kan fortsætte. Procedurer for indsættelse og fjernelse: Se produktresuméet. Trafik og arbejdssikkerhed: Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Pakninger og priser (uge 33/ ): 1 htgl. implantat: ,15 kr. For dagsaktuel medicinpris se: www. medicinpriser.dk. Udlevering: A. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Orion Corporation, Orionintie 1, FI Espoo, Finland. Et fuldstændigt produktresumé kan rekvireres hos indehaveren af markedsføringstilladelsen eller hos Orion Pharma A/S, Møllevej 9 A, 2990 Nivå, telefon August Orion Pharma A/S Møllevej 9 A 2990 Nivå Tlf: lægemagasinet 5 7 Laegemagasinet_Vantas_PText_JUN2010 KORR juli.indd :55:53

8 JANUVIA *, (SITAGLIPTIN, MSD) ( ) INDIKATIONER: Til patienter med type 2-diabetes mellitus. JANUVIA er indiceret til at forbedre den glykæmiske kontrol: Som mono terapi hos patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret ved diæt og motion alene, og når metformin ikke er hensigtsmæssig pga. kontraindikationer eller intolerance. Som dual oral behandling sammen med metformin i de tilfælde, hvor diæt og motion plus metformin alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol; sammen med et sulfonylurinstof, når diæt og motion plus maksimal tolereret dosis af et sulfonylurinstof alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol, og når metformin ikke er hensigtsmæssig pga. af kontraindikationer eller intolerance; sammen med en PPARγ-agonist (dvs. et glitazon), når anvendelse af en PPARγ-agonist er hensigtsmæssig, og når diæt og motion plus PPARγ-agonisten alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol. Som tripel oral behandling sammen med et sulfonyl urinstof og metformin, når diæt og motion plus dual behandling med disse lægemidler ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol; sammen med en PPARγ-agonist og metformin, når anvendelse af en PPARγ-agonist ikke er hensigtsmæssig, og når diæt og motion plus dual behandling med disse lægemidler ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol. JANUVIA er også indiceret som tillægsbehandling til insulin (med eller uden metformin), når diæt og motion plus stabil dosering af insulin ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol. ( ) LÆGEMIDDELFORM OG DOSERING: Filmovertrukne tabletter 100 mg. Dosis er 100 mg én gang dagligt. Når JANUVIA anvendes sammen med metformin og/eller en PPARγ-agonist, bør dosis af metformin og/eller PPARγ-agonisten opretholdes. Når JANUVIA anvendes i kombination med et sulfonylurinstof eller sammen med insulin, kan en lavere dosis af sulfonylurinstof eller insulin overvejes for at reducere risikoen for hypoglykæmi. KONTRAINDIKATIONER: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. ( ) INTERAKTION: I.v. administration af jodholdige kontraststoffer kan føre til nyresvigt. JANUVIA bør seponeres før testen og tidligst genoptages 48 timer efter, og kun efter at nyrefunktionen er blevet revurderet og fundet normal. Patienter med risiko for digoxinforgiftning bør monitoreres. ( ) GRAVIDITET OG AMNING: Bør ikke anvendes. ( ) BIVIRKNINGER OG RISICI: Kombinationsbehandling med metformin alene: Almindelig ( 1/100, <1/10): Kvalme. Ikke almindelig ( 1/1.000, <1/100): Døsighed, diarré, øvre abdominalsmerter, anorexi, nedsat blodglucose, nedsat kropsvægt. Kombinationsbehandling med et sulfonylurinstof: Almindelig ( 1/100/, <1/10): Hypoglykæmi. Kombinationsbehandling med metformin og et sulfonylurinstof: Meget almindelig ( 1/10): Hypoglykæmi. Almindelig ( 1/100, <1/10): Obstipation. Kombinationsbehandling med en PPARγ-agonist (pioglitazon): Almindelig ( 1/100, <1/10): Hypoglykæmi, flatulens, perifert ødem. Kombinationsbehandling med metformin og en PPARγ-agonist (rosiglitazon): Almindelig ( 1/100, <1/10): Hovedpine, hoste, diarré, opkastning, hypoglykæmi, perifert ødem, svampeinfektion i huden, infektion i øvre luftveje. Kombinationsbehandling med insulin og metformin: Almindelig ( 1/100, <1/10): Hovedpine, hypoglykæmi, influenza. Ikke almindelig ( 1/1.000, <1/100): Tør mund, obstipation. I undersøgelser af JANUVIA alene er der set følgende formodede bivirkninger: Hovedpine, hypoglykæmi, obstipation, svimmelhed. Efter markedsføring: Hyppighed ukendt: Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaksi, angioødem, udslæt, urticaria, kutan vaskulitis og eksfoliative hudreaktioner, herunder Stevens-Johnsons syndrom, pankreatitis. Risici: JANUVIA bør ikke anvendes til patienter med moderat eller svær nyreinsufficiens. PAKNINGER OG PRISER: (AUP, august 2010, inkl. recepturgebyr). Vnr , 100 mg 28 stk. kr. 496,80; Vnr , 100 mg 98 stk. kr ,45. Der henvises til dagsaktuelle priser på UDLEVERING: B. TILSKUD: Generelt tilskud. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN: Merck Sharp & Dohme, dkmail@merck.com Baseret på produktresumé dateret: JANUMET *, (sitagliptin og metformin, MSD) ( ) INDIKATIONER: Til patienter med type 2-diabetes mellitus. JANUMET er indiceret som supple ment til diæt og motion til forbedring af den glykæmiske kontrol hos patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på den max. tolererede dosis metformin alene eller hos de patienter, som allerede er i behandling med kombinationen af sitagliptin og metformin. JANUMET er indiceret som supplement til diæt og motion i kombination med et sulfonylurinstof (dvs. tripel kombinationsbehandling) hos patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på den max. tolererede dosis metformin og sulfonylurinstof. JANUMET er indiceret som tripel kombinationsbehandling sammen med en PPARγ-agonist (dvs. et glitazon) som supplement til diæt og motion hos patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på den max. tolererede dosis metformin og PPARγ-agonist. JANUMET er også indiceret som tillægsbehandling til insulin (dvs. tripel kombinations behandling) som supplement til diæt og motion til forbedring af den glykæmiske kontrol hos patienter, når stabil dosering af insulin og metformin alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol. ( ) LÆGEMIDDELFORM OG DOSERING: Filmovertrukne tabletter. Doseringen er individuel. Til patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på max. tolereret dosis af metformin-monoterapi, bør den normale startdosis for JANUMET doseres som 50 mg sitagliptin to gange dagligt plus den dosis metformin, som allerede tages. Til patienter, der skifter fra samtidig administration af sitagliptin og metformin, bør JANUMET initieres med den dosis af sitagliptin og metformin, som allerede tages. Til patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på dual kombinations behandling med den max. tolererede dosis af metformin og et sulfonylurinstof, bør JANUMET doseres som sitagliptin 50 mg to gange dagligt, og metformin bør gives i en dosis svarende til den, som allerede tages. Når JANUMET anvendes sammen med sulfonylurinstoffer er der risiko for hypoglykæmi. Til patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på dual kombinationsbehandling med den max. tolererede dosis af metformin og en PPARγ-agonist, bør JANUMET doseres som sitagliptin 50 mg to gange dagligt, og metformin bør gives i en dosis svarende til den, som allerede tages. Til patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på dual kombinations behandling med insulin og den max. tolorerede dosis af metformin, bør Janumet doseres som sitagliptin 50 mg to gange dagligt, og metformin bør gives i en dosis svarende til den, som allerede tages. Når JANUMET anvendes sammen med insulin er der risiko for hypoglykæmi. ( ) KONTRAINDIKATIONER: Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne; diabetisk ketoacidose; diabetisk prækoma; moderat eller svær nyreinsufficiens (kreatininclearance <60 ml/min); akutte tilstande med risiko for ændring af den renale funktion; akut eller kronisk sygdom, som kan medføre vævshypoxi; leverinsufficiens; akut alkoholforgiftning; alkoholisme. ( ) INTERAKTION: I.v. administration af jodholdige kontraststoffer kan føre til nyresvigt. JANUMET bør seponeres før testen og tidligst genoptages 48 timer efter, og kun efter at nyrefunktionen er blevet revurderet og fundet normal. Patienter, med risiko for digoxinforgiftning, bør monitoreres. ( ) GRAVIDITET OG AMNING: Bør ikke anvendes. ( ) BIVIRKNINGER: Sitagliptin og metformin kombinationsbehandling: Almindelige ( 1/100, <1/10): Kvalme. Ikke almindelige ( 1/1.000, <1/100): Fald i blodglucose, døsighed, diarré, øvre abdominalsmerter, anorexi, nedsat kropsvægt. Kombinationsbehandling med metformin og et sulfonylurinstof: Meget almindelige ( 1/10): Hypoglykæmi. Almindelige ( 1/100, <1/10): Obstipation. Kombinationsbehandling med metformin og en PPARγ-agonist (rosiglitazon): Almindelige ( 1/100, <1/10): Hovedpine, hoste, diarré, opkastning, hypoglykæmi, perifert ødem, svampeinfektion i huden, infektion i øvre luftveje. Kombinationsbehandling med metformin og insulin: Meget almindelige ( 1/10): Hypoglykæmi. Ikke almindelige ( 1/1.000, <1/100): Hovedpine, tør mund. Sitagliptin: Hovedpine, hypoglykæmi, infektion i øvre luftveje, nasopharyngitis, osteoartritis, smerter i ekstremiteterne, obstipation, svimmelhed. Metformin: Meget almindelige ( 1/10): Symptomer fra mave-tarmkanalen. Almindelige ( 1/100, <1/10): Metallisk smag i munden. Meget sjældne (<1/10.000): Urticaria, erythema, pruritus, laktacidose, B12 vitaminmangel, leverinsufficiens, hepatitis. Efter markedsføring: Hyppighed ukendt: Hypersensitivitetsreaktioner, inklusive anafylaksi, angioødem, udslæt, urticaria, kutan vaskulitis, og eksfoliative hudreaktioner, herunder Stevens-Johnsons syndrom; pankreatitis. PAKNINGER OG PRISER: (AUP, august 2010, inkl. recepturgebyr). Vnr , 50 mg/850 mg, 56 stk. kr. 558,55; Vnr , 50 mg/850 mg, 196 stk. kr ,90; Vnr , 50 mg/1.000 mg, 56 stk. kr. 558,55; Vnr , 50 mg/1.000 mg, 196 stk. kr ,90. Der henvises til dagsaktuelle priser på UDLEVERING: B. TILSKUD: Generelt tilskud. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN: Merck Sharp & Dohme, dkmail@merck.com Baseret på produktresumé dateret: ( ) REFERENCER: 1. EMEA godkendte produktresumé for JANUVIA (SITAGlIPTIN, MSD) 2. EMEA godkendte produktresumé for JANUMET (sitagliptin/metformin, MSD) 3. Nauck MA, Meininger G, Sheng D, et al; for Sitagliptin Study Group 024. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared to the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab. 2007;9: august JaN-10-DK-001-J *8052* Præparat Lægemiddelgruppe glipizid Sulfonyl urinstof Fra 1,03 kr. Glipizid er indiceret til behandling af stabil type 2-diabetes mellitus. Pris pr. DDD Indikation Doser Særlige informationer metformin Biguanid Fra 2,00 kr. Metformin er indiceret til behandling af type 2-diabetes mellitus, især hos overvægtige patienter, når diæt-kontrol og motion ikke resulterer i tilstrækkelig glykæmisk kontrol. Kan anvendes som monoterapi eller i kombination med andre orale antidiabetiske midler eller insulin. sitagliptin DPP-4-hæmmer Fra 14,78 kr. Sitagliptin er indiceret til behandling af type 2-diabetes mellitus: Som monoterapi hvor metformin ikke er vel egnet pga. kontraindikationer eller intolerance. Som kombinationsbehandling sammen med metformin, sulfonylurinstof eller glitazon. Som tripel kombinations behandling sammen med metformin og sulfonylurinstof eller med metformin og glitazon. JANUVIA er også indiceret som tillægsbehandling til insulin (med eller uden metformin), når diæt og motion plus stabil dosering af insulin ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol. Der henvises til dagsaktuelle priser på Baseret på lægemiddelstyrelsens godkendte produktresumé for de nævnte produkter. ( ) Afsnit omskrevne og/eller forkortede i forhold til EMEA godkendte produkt resumé, som vederlagsfrit kan rekvireres fra MSD. MSD * Varemærke registreret af Merck & Co. Inc., Whitehouse Station, N.J., USA Én gang dagligt Individuel dosering. Initial dosis er 5 mg glipizid daglig og titrering op til ønskede niveau. Den maksimalt anbefalede daglige dosis er 40 mg. Den sædvanlige startdosis er mg metformin 2-3 gange dagligt, herefter individuel titrering. Den maksimale anbefalede dosis er 3 g dagligt fordelt på 3 doser. Dosis er 100 mg sitagliptin én gang dagligt. * Glipizid har interaktion med en lang række af lægemidler. Almindelige bivirkninger: Hypogly kæmi, diarré, kvalme, abdominal smerter og gastralgi. Metformin kan forårsage laktatacidose. Almindelige bivirkninger: Kvalme, opkast, diarré, abdominalsmerter og appetitløshed. I undersøgelser af sitagliptin henholdsvis som monoterapi og som del af kombinations-behandling med metformin, var frekvensen af hypo gly kæmi, rapporteret for sitagliptin, den samme som ved placebo. I undersøgelser af sitagliptin alene er der set følgende formodede bivirkninger: Hovedpine, obstipation og svimmelhed. Sitagliptin anbefales ikke til patienter med moderat til svær nyreinsufficiens. *

9 Denne side er reserveret Orion Pharma A/S se

10 Klassifikation og behandling af overvægt og fedme Af Professor, overlæge, dr.med. Sten Madsbad Endokrinologisk afdeling Hvidovre Hospital og Københavns Universitet Relativ risiko for en fatal kardiovaskulær hændelse Type 2 patient uden hjertekarsygdom Risikostratificeres via det metaboliske syndrom og SCORE Udviklingen af fedme Siden 1950 erne har forekomsten af overvægt (BMI > 25 kg/m 2 ) og fedme (BMI > 30 kg/m 2 ) været stigende i Danmark. Således er antallet af overvægtige personer steget med ca. 80 % i perioden fra 1987 til De seneste tal viser, at mere end 50 % af alle danskere over 18 år nu er overvægtige, og omkring 15 % har et BMI over 30 kg/m 2. De nævnte tal er minimumstal, da de bygger på selvrapporterede data, og overvægtige underrapporterer ofte deres vægt. Omkring % af danske børn er overvægtige. Til sammenligning har ca. 33 % af alle amerikanere et BMI > 30 kg/ m 2, og da vi hidtil har haft den samme udvikling som i USA, blot med nogle års forskydning, er der god grund til at forsøge at begrænse fedmeepidemien. Den har medført, at specielt antallet af Type 2 patient med hjertekarsygdom Patient med hjertekarsygdom Overvægtig uden hjertekarsygdom meget tykke overvægtige er stigende, hvilket medfører specielle problemer i sundhedssektoren, da det kræver specialudstyr i form af kraner, senge og scannere. Klassifikation af fedme Det er kropssammensætningen, der definerer ens risikoprofil for hjertekarsygdom og type 2 diabetes. Fedme udtrykt ved BMI er da også i mange epidemiologiske studier ofte kun svagt associeret til forekomsten af hjertekarsygdom. Således er livvidden eller talje-hofte ratio i langt højere grad korreleret til forekomsten af hjertekarsygdom og type 2 diabetes. Forenelig hermed er det vist, at størrelsen af livvidden er direkte korreleret til risikoen for at udviklet et akut myokardie syndrom, mens mængden af subkutan fedt (hofteratio) er omvendt korreleret hertil. Hos personer med overvægt, specielt abdominal fedme, bør der foretages en risikostratificering i relation til at få hjertekarsygdom og type 2 diabetes. Ikke alle overvægtige og fede vil udvikle type 2 diabetes eller fremtræde med kardiovaskulære risikofaktorer. Omkring 20 % af de overvægtige vil være metabolisk raske, og deres sygdomme vil primært bestå af de velkendte i form af smerter fra vægtbærende led og ryg og hudproblemer, men deres risiko for at dø af hjertekarsygdom er ikke væsentlig forskellig fra baggrundsbefolkningen. Det, der er primært afgør, om man er metabolisk rask eller fremtræder med kardiovaskulære risikofaktorer eller forstadiet til diabetes, er, hvor fedtet sidder. Den centrale fedme bodegavommen illustrerer den farlige fedme. Ved den centrale fedme sidder fedtet i leveren, hvor det ændrer lipidstofskiftet således, at triglyceridproduktionen øges, mens koncentrationen af HDL i blodet falder. Endvidere ændres glukosestofskiftet med en øget risiko for at udvikle Figur 1. Den højeste risiko for at få en fatal kardiovaskulær hændelse har type 2 diabetes patienten med erkendt hjertekarsygdom. Type 2 diabetes patienten uden hjertesygdom og hjertepatienten uden type 2 diabetes har stort set samme risiko for en fatal kardiovaskulær hændelse. Den overvægtige patient uden diabetes og uden hjertesygdom kan have en relativ risiko for en fatal kardiovaskulær hændelse, der ikke er forskellig fra baggrundbefolkningens op til en risiko, der ikke er forskellig fra type 2 diabetes patientens og hjertepatients. Det er derfor nødvendigt at Figur 1 foretage en individuel risikostratificering af den overvægtige patient. Den højeste risiko for at få en fatal kardiovaskulær hændelse har type 2 diabetes patienten med erkendt hjertekarsygdom. Type 2 diabetes patienten uden hjertesygdom og hjertepatienten uden type 2 diabetes har stort set samme risiko for en fatal kardiovaskulær hændelse. Den overvægtige patient

11 Tabel 1. En simpel metode til at foretage en grov risikostratificering af den overvægtige patient ved hjælp af BMI og livvidde. Risikostratificering ved BMI og Livvidde BMI (kg/m2) Livvidde (cm) Mænd < 102 > 102 Kvinder < 88 > mindste øget øget høj høj meget høj type 2 diabetes. Tilstanden er også tæt associeret med forhøjet blodtryk og øget koagulation i blodet. Blandt de ca. 80 % af de fede, der er metabolisk syge og i risiko for at få hjertekarsygdom, vil ca. halvdelen være i risiko for at udvikle type 2 diabetes. Aktuelt har ca type 2 diabetes, og studier fra Glostrupundersøgelserne og Århus Universitet viser, at ca danskere går rundt med type 2 diabetes, der er udiagnosticeret. Risikostratificering og behandling af den overvægtige patient med hjertekarsygdom og/eller type 2 diabetes (figur 1) Figur 1 illustrerer, at diabetespatienten med erkendt hjertesygdom har den højeste risiko for at dø af en kardiovaskulær hændelse. I gennemsnit er risikoen omkring 4 gange øget sammenlignet med baggrundsbefolkningen uden diabetes eller hjertekarsygdom. Type 2 patienten uden hjertekarsygdom har samme risiko for at dø af en kardiovaskulær hændelse som patienten uden diabetes men med erkendt hjerte sygdom. Deres risiko er omkring 2 gange øget sammenlignet med baggrundesbefolkningen. Har personen kendt hjertesygdom er de kliniske retningslinier klare. Ved et blodtryk over 140/ 80 behandles med livsstilsændringer og antihypertensiva. Ved LDL-kolesterol over 2.5 mmol/l behandles med et statin. For type 2 patienter er behandlingsmålene optimalt et blodtryk mindre end 130/85 mm Hg og et LDL kolesterol på mindre end 2.5 mmol/l. Hos type 2 patienten med erkendt hjertekarsygdom bør tilstræbes, hvis muligt, et LDL kolesterol på mindre end 2.0 mmol/l. Hos disse grupper af patienter er der også indikation for behandling med hjertemagnyl. Risikostratificering af den overvægtige patient uden hjertekarsygdom eller type 2 diabetes Anamnese Det er vigtigt at spørge om disponering til type 2 diabetes eller hjertekarsygdom. Type 2 diabetes er en meget arvelig sygdom. Således er den livslange risiko for at udvikle type 2 diabetes, hvis én af forældrene har det, ca. 40 %, og hvis begge forældre har diabetes, stiger den til omkring 70 %. Patienten klassificeres som ryger eller ikke ryger. Med hensyn til kostanamnesen er den ofte af begrænset værdi. En anden metode er at lade patienten føre dagbog i 3-4 dage, hvor de beskriver, hvad de spiser. Erfaringen er dog, at patienten selv kan redegøre for, hvad årsagen er til deres overvægt. Det samme gælder de mange forskellige virkningsløse kure, som de ofte har været igennem, hvor det er lykkedes dem at tabe nogle få kilo, som de efterfølgende har taget på igen. Nedsat fysisk aktivitet er en risikofaktor for såvel type 2 diabetes og hjertesygdom. Objektive undersøgelse Ved den objektive undersøgelse bedømmes, hvordan overvægten er fordelt. Det er let at få et indtryk af om fedtet sidder perifert eller central (bodegamaven). Patienten vejes og højden måles. Herefter måles livvidden midtvejs mellem hoftekam og thorax. Målingen foretages ved at patienten står med let adskilte ben,og der måles under udånding. Tabel 1 viser hvordan de nævnte målinger kan benyttes til en grov risikoklassifikation af den overvægtige patient. Hos mange overvægtige (BMI > 35 kg/m2) behøver man ikke at måle livvidde, da det er nok at se på patienten for at få et indtryk af, hvordan fedtet er fordelt. Endvidere måles blodtryk. Blodprøver Der tages i faste lipider (total kolesterol, HDL-kolesterol, og triglycerider. LDL måles ikke direkte på de fleste laboratorier, men beregnes). Endvidere måles faste plasma glukose og TSH med henblik på, om patienten har type 2 diabetes eller myxødem. Levertal benyttes ikke i risikovurderingen, men vil ofte være let forhøjede på grund af fedtlever. Endvidere måles elektrolytter og serum kreatinin. Urinen undersøges for mikroalbuminuri. Patienter med mikroalbuminuri er i høj risiko for at udvikle diabetes og hjertekarsygdom. Overvej EKG. Hvordan benyttes blodprøverne? I relation til type 2 diabetes afgør faste plasma glukose den videre strategi. Hvis faste plasma glukose er under 6.1 mmol/l har personen ikke diabetes. Ved et faste plasma glukose > 7.0 mmol/l undersøges faste plasma glukose igen en anden dag, og hvis faste plasma glukose stadig er over 7.0 mmol/l, har personen diabetes. Hvis faste plasma glukose er mellem 6.1 og 7.0 mmol/l udføres en oral glukose tolerance test for at afgøre, om personen har diabetes. Ved en 2 timers værdi på 11.1 har personen diabetes, og ved en værdi mellem 7.8 og 11.1 mmol/l har personen nedsat glukose tolerance og er i høj risiko for at udvikle type 2 diabetes (ca % vil udvikle type 2 diabetes per år) og hjertekarsygdom. Med henblik på at vurdere om der er indikation for statinbehandling benyttes bedst LDL kolesterol; er det ikke muligt at beregne eller måle LDL, benyttes total kolesterol. Husk at den vigtigste bivirkning ved statinbehandling er muskel- og ledsmerter! lægemagasinet 5 11

12 Boks 1. Retningslinier for primær intervention og risikostratificering ved hjælp af SCORE programmet. Retningslinier for primær intervention af overvægtige personer uden hjertekarsygdom eller type 2 diabetes Risikostratificering ved SCORE: Ved10 års risiko for fatal kardiovaskulær hændelse < 5 % ifgl. SCORE behandles ved isoleret hyperlipidæmi eller hypertension total kolesterol 8 mmol/l eller LDL kolesterol 6 mmol/l blodtryk over 160/100 mm Hg til nedenstående mål for lipider eller blodtryk Ved 10 års risiko for fatal kardiovaskulær hændelse > 5 % ifgl. SCORE behandles lipider og blodtryk til nedenstående mål Behandlingsmål for lipider og blodtryk: Total kolesterol LDL kolesterol Blodtryk Primær intervention < 5.0 mmol/l < 3.0 mmol/l <140/90 mm Hg Boks 2 Ny definition af det metaboliske syndrom Taljemål Triglycerider. HDL-kolesterol Blodtryk eller Fasteplasmaglukose Praktisk risikostratificering (figur 1,boks 1) Som det fremgår af figur 1 kan den overvægtige patient uden type 2 diabetes eller hjertekarsygdom have en risiko for at dø af en hjertekarsygdom, der strækker sig fra ikke at være forskellig fra den raske baggrundsbefolkning til at have den samme risiko som type 2 diabetes 94 cm for mænd, 80 cm for kvinder 1.7 mmol/l <1.0 mmol/l for mænd, < 1.3 mmol/l for kvinder systolisk BT 130 eller diastolisk BT 85 mm Hg, i antihypertensiv behandling 5.6 mmol/l eller type 2 diabetes Ved et fasteblodglukose mellem 6 og 7 mmol/l anbefales at foretage en oral glukosebelastning for at bestemme om patienten har type 2 diabetes, normal eller nedsat glukosetolerance (IGT). Taljemål på 94 cm for mænd og 80 cm for kvinder svarer i gennemsnit til et BMI på ca. 25 kg/m 2. Personer med BMI > 30 kg/m 2 har alle et taljemål over 94 cm for mænd og 80 cm for kvinder. Taljemål varierer mellem forskellige etniske grupper således er taljemålet for asiatere og kinesere 90 og 80 cm og for japanere 85 og 90 cm for mænd og kvinder. For personer fra Tyrkiet og Mellemøsten benyttes ovennævnte mål for europæere indtil bedre data er tilgængelige. patienten og patienten med erkendt hjertekarsygdom. Det er derfor nødvendigt at risikostratificere hver enkelt patient, således at en eventuel farmakologisk behandling kan initieres på et så objektivt grundlag som muligt. Den overvægtige patient kan fremtræde med isoleret hypertension eller isoleret forhøjelse af total kolesterol og/eller LDL kolesterol. Ved isoleret hypertension med et blodtryk på over 160/100 er der behandlingsindikation, og det samme gælder ved et isoleret total kolesterol over 8 mmol/l eller et LDL kolesterol på over 6 mmol/l. Behandlingsmålene fremgår af boks 1, se i øvrigt De fleste overvægtige vil dog have flere risikofaktorer, og en risikovurdering kan foretages ved at benytte definitionen på det metaboliske syndrom (boks 2), og efter følgende SCORE programmet (figur 2). Det metaboliske syndrom: Baggrunden for det metaboliske syndrom er, at ofte forekommer der flere risikofaktorer for hjertekarsygdom hos den overvægtige person, og at patogenesen til type 2 diabetes og hjertekarsygdom hos disse personer ofte er indbyrdes forbundet (boks 2). Hos langt de fleste personer begynder det metaboliske syndrom med udvikling af abdominal fedme, og i den tidligere definition var abdominal fedme målt ved livvidde (mænd > 92 cm og kvinder > 80 cm) obligatorisk, for at kunne opfylde kriterierne for det metaboliske syndrom. I den nyeste definition sidestilles livvidde med de øvrige komponenter af det metaboliske syndrom, se boks 2. I definitionen indgår de fem diagnostiske træk: livvidde, triglycerider, HDL-kolesterol, hypertension og fasteplasmaglukose (boks 2). Alle variable der er lette at måle i dagligdagen. En person, der opfylder 3 af de 5 komponenter, har det metaboliske syndrom. Hos personer, der allerede har type 2 diabetes eller har haft en kardiovaskulær hændelse, giver det ingen mening at benytte det metaboliske syndrom. De er højrisikopatienter og skal behandles efter de gældende retningslinier som ovenfor diskuteret. Hvor meget er risikoen for type 2 diabetes og hjertekarsygdom øget ved det metaboliske syndrom? Risikoen for at udvikle hjertekarsygdom over en 4-8 års periode hos personer med det metaboliske syndrom er i flere undersøgelser fundet øget med en faktor 2-5, og risikoen for at få type 2 diabetes er fundet øget med en faktor 3-5, i forhold til individer der ikke har det metaboliske syndrom. Risikoen er højest hos personer, der har alle komponenter af syndromet, sammenlignet med dem der kun har tre af komponenterne (boks 2). Det skal påpeges, at det

13 metaboliske syndrom ikke er bedre til at forudsige risikoen for en kardiovaskulær hændelse eller udviklingen af diabetes end summen af komponenterne som udgør syndromet, men brugen af det metaboliske syndrom er en let metode at finde risikopatienter blandt overvægtige. Specielt personer med faste plasma glukose koncentrationer højt i normalområdet er i stor risiko for at udvikle diabetes (øvre normalgrænse for faste plasma glukose er 7.0 mmol/l) SCORE programmet ( Vi benytter ikke det metaboliske syndrom til at afgøre, om der er indikation for farmakologisk behandling. Hertil benyttes SCORE programmet og de almindelige kliniske retningslinier for behandling af hypertension og dyslipidemi (figur 2). SCORE programmet gælder primært for mænd og kvinder mellem 40 og 65 år. Ved en risiko for at dø af en kardiovaskulær hændelse på mindre end 5 % over 10 år er der primær indikation for livsstilsintervention i form af vægttab, øget motion og rygestop. En sund kost med en større indtagelse af fisk, frugt, grønsager, fuldkornsprodukter, fedtfattige mejeriprodukter og magert kød kombineret med et nedsat kolesterolindtag (< 300 mg/dag) anbefales. Fedtindholdet skal være på 30 % eller mindre af det totale energiindhold, og mættet fedt må kun udgøre 10%. Resten deles mellem monoumættet og polyumættet fedt. Ved en risiko for at dø af en kardiovaskulær hændelse på over 5 % er der indikation for farmakologisk behandling efter de almindelige retningslinier. Behandlingsmålene fremgår af boks 1. de første måneder og herefter med 1-2 måneders interval. Hvis de følges med større tidsintervaller opnås ikke, eller der opnås kun et noget mere beskedent vægttab. Meta-anlyser har da også konkluderet, at antallet af ambulante kontroller er korreleret til vægttab. Stoppes de ambulante kontroller, vil hovedparten af patienterne hurtigt tage på i vægt. Den vigtigste komponent for at opnå et vægttab er kostomlægning til en hypokalorisk kost. De generelle anbefalinger er, at kulhydrater og monoumættet fedt tilsammen udgør % af energiindtaget hos type 2 diabetes patienten, samt at kosten indeholder < 10 % mættet fedt og > 15 gram fibre. Flere studier har peget på, at der ikke er nogen bestemt kost, som giver et bedre vægttab, f.eks. højt indhold af fedt som Atkins diæt. Energirestriktionen i kostomlægningen består af et deficit på ca kalorier, hvilket sædvanligvis vil resultere i vægttab på 5 til 10 % over nogle måneder. I denne fase spiller motion en mindre rolle for vægttabet, men fysisk aktivitet er helt afgørende for at vedligeholde et vægttab; men uafhængigt af vægttabet kan fysisk aktivitet bedre insulinfølsomheden. Derfor er det vigtigt at påbegynde en gradvis øgning af dagligdagens fysiske aktivitet samtidig med at kostomlægningen introduceres, helst i form af minutters aktivitet indlejret i den daglige rutine. Uden en strategi for vægtvedligeholdelse er recidivfrekvensen tæt på 100 % indenfor et par år, uanset hvilket kostprincip der benyttes. Det er ofte svært at ændre livsstilen, og efter få uger er det oftest blevet afklaret, om vægttab kan opnås. Bemærk, at jo mere restriktiv kosten er, desto hurtige ses recidivet, da patienterne hurtige opgiver at følge kostomlægningen. Det, der karakteriserer personer, der kan holde et vægttab gennem flere år, er: hyppige ambulante kontroller, at de Figur 2. Illustrerer SCORE programmet, der benyttes til at klassificerer patienter uden diabetes og hjertekarsygdom. Behandling af Fedme Livsstilsbehandling af overvægt Bygger på vægttab, motion og rygestop. Et vægttab på omkring 5-10 kg er realistisk ved hjælp af kostomlægning og hyppige ambulante kontroller, hvor patienten primært ses af en klinisk diætist eller en sygeplejerske med indsigt i adfærdsmodifikation, kost og motion. I studierne med de bedste resultater har cirka halvdelen af patienterne tabt over 5 % i vægt og vedligeholdt en del af vægttabet over 2-4 år. Problemet er, at det er personalekrævende at opnå og vedligeholde et vægttab, idet patienterne skal følges med 1-4 ugers interval 10-års-risiko for fatal CVD i Danmark efter køn, alder, systolisk blodtryk, totalkolestreol og rygning Procent Risiko Farvekode 2 % = lav risiko Grøn 3-4 % = moderat øget risiko Orange 5-9 % = høj risiko Rød 10 % = mehet høj risiko Mørkerød lægemagasinet 5 13

14 Fortsat fra side 13 spiser fedtfattig kost, at de dyrker over 1 times motion daglig og ved vægtstigning begynder at føre dagbog over, hvad de spiser. Brugen af VLCD (pulverkure) Ved hjælp af pulverkure er det muligt at opnå et hurtigt vægttab. I dag benyttes pulverkure, der indeholder ca. 800 kcal per dag. Studier har vist, at det er muligt at tabe kg i løbet af få 8-10 uger, hvis VLCD kombineres med hyppige ambulante kontroller. De fleste studier har dog også vist, at 1-2 år senere er hele vægttabet mistet for hovedparten af patienterne. Det er derfor afgørende for et godt resultat at få omlagt patientens livsstil med introduktion af en hypokalorisk kost, der kombineres med øget motion, når pulverkuren stoppes. Farmakologisk behandling af overvægten Aktuelt findes der kun et lægemiddel til farmakologisk behandling af overvægt: Orlistat (xenical ). Den farmakologiske behandling kan benyttes til at inducere et større vægttab eller til at vedligeholde et opnået vægttab. Forudsætningen for at benytte farmakologisk behandling vil ofte være svær overvægt i kombination med manglende effekt af livsstilændringer alene. Xenical hæmmer pancreaslipasen, og derved optages ca. 30 % af det spiste fedt ikke. Det gennemsnitlige vægttab er moderat (3 6 kg mere end placebo). Xenical har en gunstig effekt på LDL-kolesterol og triglycerider. Faldet i blodtryk og reduktionen i livvidde er også signifikant større med xenical sammenlignet med placebo. Som ved behandling med livsstilsændringer alene er vægttabet efter 3 måneder en god prædikter for vægttabet under behandling med xenical. Ved manglende vægttab efter 3 måneder, bør behandlingen med xenical seponeres. Aktuelt findes data på op til 4 års behandling med xenecal, der dokumenterer en langtidseffekt på vægttabet og at xenical er veltolereret og sikker. Aktuelt er GLP-1 analogen liraglutide (Victoza ), der benyttes i behandlingen af type 2 diabetes, ved at blive udviklet til et slankemiddel. De foreløbelige resultater viser i overvægtige uden type diabetes et vægttab på omkring 8 kg gennem et år for de to højeste doser af liraglutide (2.4 mg og 3.0 mg), og 25 % tabte i gennemsnit 18 kg. Kirurgisk behandling af overvægt Store vægttab, der vedligeholdes over en årrække, kan opnås ved hjælp af fedmekirurgi. Det gennemsnitlige vægttab efter en gastric bypass operation er i Danmark omkring 40 kg. Opererede type 2 patienter vil ofte opleve remission af deres type 2 diabetes allerede dagen efter operationen. Kirurgisk behandling af overvægt vil blive diskuteret i en separat artikel. Vagifem (17ß-estradiol) 10 mikrogram. Forkortet produktresumé Lægemiddelform: Vaginaltabletter. Vagifem indeholder 10 mikro gram estradiolhemihydrat i en vaginaltablet indsat i en engangsapplikator. Indikation: Behandling af atrofisk vaginitis forårsaget af østrogenmangel. Erfaring med behandling af kvinder over 65 år er begrænset. Dosering: Vagifem administreres intravaginalt ved hjælp af en applikator. Initialdosis: 1 vaginaltablet daglig i 2 uger. Vedligeholdelsesdosis: 1 vaginaltablet 2 gange om ugen. Behandlingen kan starte en hvilken som helst dag. Hvis en dosis glemmes, bør den tages, så snart patienten husker det. Dobbeltdosis bør undgås. Skift til produkt med højere dosis, Vagifem 25 mikrogram, kan foretages såfremt der efter 3 måneders behandling ikke er opnået tilfredsstillende symptomlindring. Vagifem kan bruges af kvinder med eller uden intakt uterus. Ved behandlingen kan der specielt i de første 2 uger observeres en minimal systemisk absorption. Det er ikke anbefalet at give et tilskud af progestogen, eftersom plasmaestradiolniveauerne sædvanligvis ikke overstiger de postmenopausale niveauer. Kontraindikationer: Kendt, tidligere brystcancer eller mistanke om brystcancer. Kendte eller mistænkte, tidligere eller mistænkte østrogenafhængige, maligne tumorer, f.eks. endometriecancer, udiagnosticeret genitalblødning, ubehandlet endometriehyperplasi. Tidligere idiopatisk eller aktuel venøs tromboembolisme. Aktuel eller nylig arteriel tromboembolisk sygdom. Akut eller tidligere leversygdom, hvor levertal endnu ikke er normaliserede. Kendt overfølsomhed over for estradiol eller et eller flere af de øvrige indholdsstoffer. Porfyri. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Før hormonsubstitutionsbehandling startes eller genoptages, bør der optages en komplet anamnese og indhentes oplysninger om familiær disposition. Fysisk (inklusiv bækken og bryst) undersøgelse skal sammenholdes med dette og kontraindikationer og advarsler for brug. Regelmæssig kontrol anbefales under behandlingen. Hvor ofte og hvordan afhænger af den enkelte kvinde. Kvinder bør lære, hvilke slags forandringer i brystet, som bør rapporteres til en læge eller sygeplejerske. Undersøgelser inklusiv mammografi bør foretages i henhold til gældende screeningspraksis, tilpasset behovet herfor hos den enkelte kvinde. Behandlingen bør seponeres i tilfælde af, at en kontraindikation konstateres, og i de følgende situationer: Gulsot eller svækkelse af leverfunktionen, signifikant forøgelse af blodtryk, nyt anfald af migræne-lignende hovedpine og graviditet. Endometriehyperplasi: Kvinder med intakt uterus og unormal blødning af ukendt årsag eller kvinder med intakt uterus, som tidligere er blevet behandlet med østrogen alene, bør undersøges nøje med henblik på at udelukke hyperplasi/malignitet af endometriet før behandling med Vagifem startes. Generelt bør østrogensubstitutionsbehandling ikke gives mere end 1 år, uden at der foretages en opfølgende gynækologisk undersøgelse. Da Vagifem administreres lokalt og indeholder en lav dosis estradiol, er forekomsten af de nedenfor nævnte forhold mindre sandsynlig end ved systematisk østrogenbehandling. Brystcancer: Systemisk østrogen eller østrogen-progestogen behandling kan øge risikoen for brystcancer. Venøs tromboembolisme: Systemisk HRT er associeret med en højere relativ risiko for udvikling af venøs tromboembolisme, f.eks. dyb venetrombose eller lungeemboli. Lidelser i koronarkarierne: Det er i randomiserede, kontrollerede forsøg ikke påvist, at østrogener kombineret østrogen/progestogen beskytter mod lidelser i koronarkarierne. Overiecancer: Behandling med systemisk østrogen samt progestogen i mindst 5-10 år har været forbundet med en let øget risiko for ovariecancer i nogle epidemiologiske studier. Andre forhold: Østrogen kan forårsage væskeophobning, og patienter med kardial eller renal dysfunktion bør derfor overvåges nøje under de første uger af behandlingen. Graviditet og amning: Vagifem er ikke indiceret under graviditet eller amning. Bivirkninger: Østrogen-relaterede bivirkninger såsom brystsmerter, perifere ødemer og postmenopausale blødninger er rapporteret svarende til placebo og mest til stede i begyndelsen af behandlingen. Almindelige: Hovedpine, Mavesmerter, Vaginal hæmoragi, vaginalt udflåd eller vaginalt ubehag Ikke almindelige: Vulvovaginal mycotisk infektion, kvalme, udslæt, vægtstigning, hedeture eller hypertension. Farmakologisk oplysning: Østrogen holder ph i vagina på ca. 4,5, hvilket forøger den normale bakterielle flora. Opbevaring: Må ikke opbevares i køleskab. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Novo Nordisk A/S, Novo Allé, 2880 Bagsværd. Pakninger og priser (inkl. moms): Vagifem, 18 vaginaltabletter i applikator enkeltvis indpakket i blisterpakning Pris 203,35, Dato Maj Se evt. for aktuel dagspris. Udlevering B: Lægemidlet er generelt tilskudsberettiget. Komplet produktresume og yderligere information kan rekvireres vederlagsfrit ved henvendelse til Novo Nordisk Scandinavia AB, Kundeservice tlf.: Vagifem er et registreret varemærke af Novo Nordisk. Dato for udarbejdelse: Februar 2010.

15 Et hjertestop behøver ikke at være et punktum Det er muligt at starte et hjerte igen. Det kræver blot en hurtig indsats fra et medmenneske og en hjertestarter. Derfor har TrygFonden placeret flere end 350 af disse livreddere i klubber, foreninger og på åbne pladser i det ganske land. I 2010 placerer vi 100 mere. De skaber lokal tryghed. Du kan se, hvor de hænger, og hvad du skal gøre på hjertestarter.dk Læs mere om vores indsatser for at øge sundheden i Danmark på trygfonden.dk I 2009 donerer vi 400 millioner kr. til tryghedsskabende indsatser inden for sikkerhed, sundhed og trivsel. TrygFonden smba (TryghedsGruppen smba)

16 Af Professor, overlæge, dr.med. Sten Madsbad Endokrinologisk afdeling Hvidovre Hospital og Københavns Universitet Gennem de sidste 10 år er forekomsten af overvægt og fedme fordoblet. Over 50 % af alle danskere over 18 år er nu overvægtige, og ca % er fede med et BMI på over 30 kg/m2. Når antallet af overvægtige stiger, øges også antallet af svært overvægtige med BMI over 40 kg/m2. Fedme er tæt associeret med en øget forekomst af type 2 diabetes, og gennem de sidste 10 år er forekomsten af type 2 diabetes da også fordoblet. I dag er der i Danmark registreret ca med erkendt type 2 diabetes. Et stort antal personer, anslået ca , har udiagnosticeret type 2 diabetes. Fænotypen for personen med høj risiko for at udvikle eller som allerede har udviklet hjertekarsygdom er ændret de sidste år. I dag er hjertepatienten en overvægtig person præget af abominal fedme. Overvægt og fedme er også risikofaktorer for udvikling af mange former for kræft. Figur 1 viser til venstre gastric banding og til højre gastric bypass. For nærmere forklaring se tekst. Figuren viser, at ved gastric bypass føres føden hurtigt uden om ventriklen og duodenum ned i den distale del af tarmen. Gastrisk Bypass Kirurgisk behandling af svær overvægt og type 2 diabetes Gastrisk Banding Overvægt er endvidere associeret med smerter fra de vægtbærende led og ryggen. Ofte lider personer med overvægt af depressioner og nedsat selvværd i forhold til normalvægtige. Behandling af de svært overvægtige personer med livsstilsændringer i form af kostomlægning og mere motion er urealistisk. Et vægttab på 3-5 kg, der i gennemsnit kan opnås over en kortere periode, er uden betydning for ovennævnte sygdomme. Livsstilsbehandling bidrager således ofte kun til at påpege overfor den overvægtige, at det er umuligt at tabe i vægt og vedligeholde et vægttab over en længere periode. Farmakologisk behandling af overvægt kan øge vægttabet med 2-5 kg, samtidig med at vægttabet kan opretholdes længere. Behandlingstilbudene er derfor på ingen måde tilfredsstillende for en person med et BMI på over 40 kg/m2. Et vægttab på 3-8 kg har heller ingen kosmetisk betydning når man vejer mellem 130 til 160 kg. Den eneste effektive behandling, der i dag kan tilbydes disse svært overvægtige personer, er bariatrisk kirurgi, enten i form af gastric banding eller gastric bypass, også kaldet Laparoskopisk Rouxen Y Gastric Bypass. Der findes andre former for operationer, men de benyttes aktuelt ikke i Danmark, hvor der i dag stort set kun udføres gastric bypass. Det skal ses på baggrund af, at vægttabene ofte har vist sig at være for små efter gastric banding. Gastric banding har i modsætning til gastric bypass heller ingen effekt på appetitreguleringen, hvilket måske er noget af forklaringen på de mindre gode resultater sammenlignet med gastric bypass. Kriterierne for bariatrisk kirurgi Kriterierne for bariatrisk kirurgi er et BMI større end 40 kg/m2 eller et BMI større end 35 kg/m2 i kombination

17 med komplikationer som f.eks. type 2 diabetes. Patienterne skal tabe mindst 8 % i vægt forud for operationen, samt være mellem 18 og 55 år gamle, og uden svære spiseforstyrrelser eller psykiatriske lidelser. De skal have gennemgået konservativ behandling i form af ændring af livsstil evt. farmakologisk uden varig effekt. Årsagen, til at de skal tabe i vægt forud for operationen, er for at reducere fedtleverens størrelse, så kirurgen kan komme til at operere oppe omkring spiserøret. Operationen udføres laboraskopisk og varer omkring 1 time. I Danmark blev der udført omkring 3000 fedmeoperationer i I USA er antallet aktuelt omkring operationer årligt. Bariatrisk kirurgi Operationsmetoder: Principperne ved gastric banding og gastric bypass fremgår af figur 1. Ved gastric bypass opdeles ventriklen i en mindre proximal del på ca ml og en større distal del som by-passes. Den lille pouch anatomoseres herefter til den distale del af ileum. Den resterende del af ventriklen, duodenum og proksimale jejunum tilkobles herefter til den distale del af jejunum, så sekretionen af gastrointestinale-, galde- og pancreassekreter kan udskilles til tarmlumen. Princippet ved gastric bypass er derfor, at føden ledes uden om størstedelen af maven, duodenum og første del af jejunum og hurtigt shuntes til den distale del af tarmen. Effekt af gastric kirurgi på vægten, hjertekarsygdomme, type 2 diabetes og mortalitet Effekten af bariatrisk kirurgi på vægten ses af figur 2, der viser vægttabet i Swedish Obesity Subject (SOS) studiet, der er et studie med mere end 4000 patienter randomiseret til bariatrisk kirurgi eller konventionel livsstilsbehandling. Både gastric banding og gastric bypass medførte signifikante og varige vægttab, men gastric bypass medførte større og mere vedvarende vægttab. SOS studiet viser, at vægttabet op til 15 år efter gastric bypass er omkring 30%, hvor gastric banding medførte et vægttab på 13-20% efter 15 år. Danske opgørelser har vist et vægttab på i gennemsnit 46 kg, der er opnået 1 til 1,5 år efter operationen. Undersøgelserne viser også bedret livskvalitet, fysisk aktivitet og arbejdsevne 12 måneder efter operationen. Bariatrisk kirurgi reducerer morbiditet og mortalitet af hjertekarsygdomme med ca % over en periode på 7-10 år. I et case-control studie blev den diabetes relateret mortalitet reduceret med fænomenale 92 % efter 7 års opfølgningsperiode. Den største reduktion i mortalitet og kardiovaskulære hændelser ses hos patienter med type 2 diabetes. Bariatrisk kirurgi har også vist at reducere forekomsten af cancer. Postoperativt havde patienterne også færre smerter svarende til de vægtbærende led og ryg. Gastric bypass har også en gunstig effekt på type 2 diabetes. Der ses remission af diabetes hos 80-90%, mens der efter gastric banding opnås remission hos 45-50% af patienterne. Gennem de senere år er man blevet opmærksom på, at efter gastric bypass forsvinder type 2 diabeten allerede få timer efter operation, og hovedparten af patienterne har normalt blodglukose dagen efter operationen, selv om de har været i behandling med store doser insulin. Efter gastric banding følger remissionen af diabeten derimod vægttabet. Der er således ingen tvivl om, at gastric bypass er en effektiv måde at kurere type 2 diabetes på. Effekten af bariatrisk kirurgi på type 2 diabetes Effekten af bariatrisk kirurgi på glukosestofskiftet kan over længere tid bl.a. forklares ved det nedsatte kalorie-indtag og deraf følgende vægttab, som vil have en gunstig effekt på insulinresistensen i muskler og lever. Under operationen og de første dage postoperativt er patienterne fastende eller småtspisende, og det vil også have en gunstig effekt på glukosestofskiftet. Der ses ikke en akut remission af diabetes hos patienter opereret med gastric banding, som er igennem det samme postoperative forløb som de gastric bypass opererede patienter. Årsagen til den markante remission af diabeten efter gastric bypass er uafklaret. Nogle af de hypoteser, der eventuelt kan forklare dette medicinske mysterium, vil blive diskuteret nedenfor. Hvordan forklares remission af diabeten efter Gastric bypass? Den reducerede kalorieindtagelse postoperativt synes at forbedre insulinfølsomheden, og på længere sigt vil vægttabet per se medføre en forbedret insulinfølsomhed. Ændringen af tarmens anatomi medfører en markant ændring af sekretionen af tarmhormoner med betydning for glukosestofskiftet og appetitreguleringen. De to vigtigste inkretin hormoner er Gastric Inhibitory Peptide (GIP) og Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1). Disse to hormoner stimulerer ca % af den mængde insulin, der secerneres under et måltid. Efter gastric bypass vil maden hurtigt passere til den distale del af tarmen (se figur 1), og flere studier SOS studie Vægtreduktion kirurgisk og konservativ behandling Figur 2 viser vægttabet efter gastric banding og gastric bypass sammenlignet med en kontrolgruppe. Data stammer fra det svenske SOS studie SOS studie Vægtreduktion kirurgisk og konservativ behandling år år bypass banding kontrol lægemagasinet 5 17

18 har vist, at operationen medfører op til et gange større GLP-1 respons under et måltid. GIP responset er ikke øget efter operationen. Det meget store GLP-1 respons øger insulinfrisætningen, der sammen med forbedringen i insulinfølsomheden er med til at forklare remissionen af type 2 diabeten. Flere dyre og humane forsøg har undersøgt denne hypotese. I et studie har man foretaget ileal transplantation (IT) på diabetiske rotter. Ved IT proceduren flyttes et stykke af illeum med kar og nerver op til den proximale del af tyndtarmen (duodenum), så man på den måde hurtigt kan præsentere denne del af ileum for føden. Postoperativt udviste de opererede rotter en forbedret glukose tolerance. Yderligere fandt man, at plasma GLP-1 niveauer var øget under en glukosebelastning i forhold til shamopererede kontroldyr. De første patienter er opereret med ilial interposition med en gunstig effekt på glukosetolerancen. Syv måneder efter operationen havde patienterne tabt 22 % i vægt, reduceret HbA1c med 28 % og faste blodglukose med 45 %. Insulinfølsomheden var forbedret med 50 %. Sekretionen af hormonet PYY er også øges efter gastric bypass, og er sammen med GLP-1 med til at reducere appetitten, og dermed kalorieindtagelsen og kropsvægten. Ved gastric bypass falder sekretionen af det appetitstimu- lerende hormon ghrelin, som frisættes fra fundus i ventriklen. Normalt falder frisætningen af ghrelin under et måltid for herefter at stige indtil næste måltid. Disse hormoner kan alle i samspil være med til delvis at forklare vægttabet og den forbedrede glukosetolerance efter gastric bypass, men der er fortsat behov for yderligere studier til at belyse, hvordan gastric bypass er i stand til at normalisere blodglukose allerede dagen efter operationen. Specielt er det uklart, hvordan operationen medfører det meget forbedrede GLP-1 respons. I et interessant studie blev hos overvægtige personer en 60 cm lang plastiksok nedlagt i duodenum og første del af jejunum, som vist i figur 3, hvorved føden ikke kommer i kontakt med slimhinden i den øvre del af tarmen. Tolv patienter med et BMI på 43 kg/m2 havde efter 12 uger tabt 23 % i vægt. Fire af de opererede havde type 2 diabetes, og der blev opnået fuld remisssion af diabeten hos tre allerede indenfor 24 timer. Hvordan eksklusionen af duodenum og et stykke af jejunum ændrer et signal, der må være med til at inducere manifest diabetes, er et medicinsk mysterium. Risici ved gastric bypass Figur 3 illustrerer, at det enteroskopisk er muligt at nedlægge en plastiksok på 60 cm. Derved føres føden uden om duodenum og den første del af jejunum. Proceduren medfører vægttab og remission af diabeten. Bortset fra de velkendte kirurgiske så som infektion, blødning, anastomosinsufficient og blodpropper er der beskrevet patienter med svære recidiverende hypoglykæmitilfælde efter måltiderne på grund af et for stort insulinrespons efter gastric bypass. Hvad der forklarer denne overstimulation af beta-cellen er aktuelt uafklaret, men GLP-1 har været mistænkt herfor. Behandlingen er ved de svære tilfælde resektion af pancreas, hvorved en del af beta-celle massen fjernes. Efter gastric bypass skal patienterne livslangt behandles med tilskud af mineraler og vitaminer i form af 1 daglig vitaminpille, 1 tablet med calcium plus vitamin D to gange daglig samt B12 injektion hver 3. måned. Hvad koster en fedmeoperation? Taksten for en gastric bypass operation er aktuelt på omkring kr.. Hertil skal lægges at % af patienterne har efterfølgende behov for hudreducerende indgreb, hvilket kan løbe op i betydelig beløb. Fedmekirugi udgør således en væsentlig udgift for sundhedsvæsenet. Udgifterne skal vejes op imod besparelserne ved at type 2 diabetes forsvinder og øvrige følgesygdomme bedres. I forhold til andre udgifter til behandling af sygdomme er fedmekirurgi omkostningseffektiv. Specielt kan det betale sig at operere patienter med type 2 diabetes, hvor operationen kan være tjent ind efter 3-5 år. I Danmark finder der aktuelt omkring danskere mellem 20 og 55 år med et BMI på over 35 kg/m2 som opfylder kriterierne for at blive opereret. Ca. 80 % af disse svært overvægtige personer har også type 2 diabetes. Afsluttende kommentarer Tarmen er kroppens største endokrine organ. Mere end 30 hormoner frisættes fra tarmen, hvoraf mange har betydning for appetitreguleringen og glukosestofskiftet. Årligt findes nye tarmhormoner, så det er ikke urealistisk at forestille sig, at der kan findes et nyt hormon, der sammen med de allerede kendte hormoner kan være med til at forklare effekten af gastric bypass på energistofskiftet, appetitreguleringen og glukosestofskiftet. Gastric bypass har lært os noget om, hvordan vores tarm kommunikerer med hjernen og er med til at styre vægten og glukosestofskiftet. Der er behov for yderligere forskning indenfor dette område, så vi måske i fremtiden kan finde nye og bedre behandlingsmetoder for overvægt og type 2 diabetes.

19 Denne side er reserveret Novo Nordisk Se

20 af 1. reservelæge, phd. Dorte Glintborg Begge Endokrinologisk afdeling M, Odense Universitetshospital og overlæge, phd Marianne Andersen Kvindelig hyperandrogenisme Hvordan udredes og behandles i almen praksis Figur 1. undersøgelsesprogram i almen praksis Anamnese: Familiær disposition, race Alder for debut, progression og udbredning af hårvæksten Menstruationsforstyrrelser, tidligere graviditeter, infertilitet, galaktoré Vægtøgning, forhøjet BT, diabetes mellitus Tidligere behandling, medicin, herunder p-piller Objektiv undersøgelse: Hirsutisme grad, blodtryk, taljemål og hoftemål Galaktore, klinisk mistanke om Mb. Cushing? Blodprøve analyser: Total og frit testosteron (massespectrometri eller ekstraktionsmetode) LH, FSH for at udelukke tidlig menopause/hypofysesygdom Prolaktin 17-hydroxyprogesteron Faste plasma glukose Faste lipidstatus TSH Blodprøver bør foretages i follikulærfase efter 3 mdrs. p-pille pause. Ved amenore >3 mdr foretages undersøgelserne på vilkårligt tidspunkt. Kvindelig hyperandrogenisme kan manifestere sig som hirsutisme eller i sjældnere tilfælde som virilisering. Hirsutisme defineres som øget hårvækst af mandlig type, dvs vækst af terminalhår i ansigt og på androgenfølsomme områder af kroppen. Virilisering karakteriseres derudover af øget muskelfylde, udtynding af hårvækst på hovedet og dyb stemme. Hirsutisme er særdeles hyppigt forekommende og prævalensen anslås til at være ca. 20 % blandt kvinder i fødedygtig alder [1]. Over halvdelen af kvinder fjerner uønsket hårvækst i ansigtet eller på kroppen. For den praktiserende læge er det således væsentligt at afklare om en kosmetisk generende hårvækst er af androgen type og om tilstanden kræver videre udredning og behandling. Virilisering vil altid tale for betydelig hyperandrogenæmi og dermed foranledige videre undersøgelse af patienten. De hyppigste årsager til hirsutisme er polycystisk ovariesyndrom (PCOS) og idiopatisk hirsutisme, mens knap 5 % kvinder vil have alvorlige endokrine sygdomme som fx 21 hydroxylase defekt, Cushings syndrom, prolaktinom eller androgen producerende tumor [2]. PCOS Hyppigheden af PCOS anslås til 5-10 % [3]. PCOS er en eksklusionsdiagnose, således at andre årsager til patientens symptomer skal være udelukkede, før diagnosen kan stilles [3]. De hyppigst benyttede kriterier for PCOS er Rotterdamkriterierne, som er listede herunder: 1. oligo- eller amenoré som følge af anovulation 2. Klinisk- og/eller biokemisk hyperandrogenisme 3. Mindst et polycystisk ovarium (PCO). To ud af de tre kriterier skal være opfyldt og andre årsager til symptomerne skal udelukkes. Idiopatisk hirsutisme Idiopatisk hirsutisme defineres som hirsutime med regelmæssig ovulation og normalt niveau af testosteron i blodet. Tilstanden skyldes formentlig en arvelig tendens til øget hårvækst samt øget aktivitet af enzymet 5-α reduktase i hårsækken. I sjældne tilfælde ses medikamentelt induceret hirsutisme [4]. Indikationerne for udredning og behandling er de samme ved PCOS og idiopatisk hirsutisme [4].