Røde Blodlegemer - Optimering in Natura

Transkript

1 Røde Blodlegemer - Optimering in Natura Køreplan v./ S. Markvorsen@mat.dtu.dk Matematik 1 - FORÅR Baggrund De røde blodlegemer (RBC) kaldes også erytrocytter. Deres primære opgave er at transportere ilt til vævene, idet ilten bindes af hæmoglobin (det der giver blod dets røde farve) der findes inden i erytrocytterne. Erytrocytter er typisk runde, skiveformede og bikonkave celler der hos mennesker (og pattedyr iøvrigt) ikke indeholder nogen cellekerne (cellekerner findes i erytrocytterne hos fisk, fugle og krybdyr). Den bikonkave form giver en større overflade, hvilket giver en bedre udveksling af ilt og kuldioid med omgivelserne. Erytrocytter er omgivet af en elastisk cellemembran der betyder, at de kan ændre form og dermed nemmere kan passerer de tynde kapillærer. Knyttet til membranen er endvidere de medfødte antigener, der bestemmer hvilken blodtype man har. Diameteren er typisk 7.5 mikrometer og tykkelsen 2 mikrometer. Erytrocytter findes i et antal på ca. 5 millioner pr. mikroliter blod. Erytrocytterne dannes i de førte uger af fosterlivet i væggen af blommesækken, men overtages gradvist af lever og milt. Hen imod fødslen tager knoglemarven så småt over og efter fødslen dannes alle erytrocytter her. De umodne forstadier af erytrocytter der findes i den røde knoglemarv har kerner og benævnes erytroblaster. Inden de modnes og sendes ud i blodbanen mister de dog kernen. Erytrocytternes levetid er i gennemsnit 120 dage og de går normalt til grunde i milten, leveren og knoglemarven, hvor de destrueres af makrofagerne. Hollænderen Jan Swammerdam var i 1658 den første, der observerede og beskrev de røde blodlegemer ved hjælp af mikroskop (mikroskopet blev opfundet omkring samme tid). Figur 1: Røde blodlegemers karakteristiske bikonkave plade-form. Raske blodlegemer er typisk omdrejningslegemer. Mat1 08/09 side 1

2 Figur 2: Syge røde blodlegemer. Formen kan skade indre organer. 2 Formål Som antydet ovenfor er det vigtigt at forstå de mulige former, som RBC antager, især med henblik på at beskrive forskellene mellem raske og syge blodlegemer så præcist som muligt. Det kræver gode biofysisk motiverede og geometrisk analysérbare modeller for de røde blodlegemer. Det er projekt-opgavens primære formål at introducere passende simple udgaver af sådanne modeller og ved hjælp af værktøjerne fra Matematik 1 vise, hvordan de blandt andet giver anledning til de karakteristiske bikonkave former i Figur 1. Den generelle model er udarbejdet af P. B. Canham og W. Helfrich i 1970-erne og bygger direkte på et vigtigt krumningsbegreb for blodlegemernes overflader. 2.1 Antagelser Membranens form er stærkt fluktuerende, så vi antager, at det giver god mening at betragte den gennemsnitlige form - det er den, der vises i Figur 1. Derudover vil vi i første omgang kun betragte plan-symmetriske omdrejnings-flader som mulige former for blodlegemernes overflade. Den antagelse er ikke helt ved siden af i betragtning af Figur 1. En given membranflade for et blodlegeme antages også dels at have et ganske bestemt fastholdt overfladeareal og et ganske bestemt fastholdt volumen (i projekt-opgaven her er arealet 20 og volumenet er 3), og dels at være i ligevægt i den forstand at den minimerer den såkaldte totale Canham-Helfrich overfladeenergi E CH. Energien E CH er en elastisk overflade-energi, som findes ved integration over membran-fladen af den sted-afhængige funktion på overfladen, som udtrykker hvor meget membranen krummer. 3 Middelkrumnings-energien Det lokale krumningsbegreb, som vi skal benytte (og integrere hen over hele overfladen) hedder middelkrumningen. Den er givet ved følgende udtryk for omdrejningsflader med profilfunktionerne = g(u) og = h(u): ( H r = 1 ( g (u)h (u) g (u)h (u) 2 (g (u) 2 + h (u) 2 ) 3/2 + h (u) g (u) 2 + h (u) 2) ) g(u) (g (u) 2 + h (u) 2 ) 3/2, (1) Mat1 08/09 side 2

3 hvor r betegner den velkendte parameterfremstilling for den omdrejningsflade der har profilfunktionerne g(u) og h(u) (og dermed profil-kurven (g(u), h(u) i (, ) planen, se Figurerne 4 og 5): r(u,v) = (g(u)cos(v), g(u)sin(v), h(u)), u [0,1], v [ π,π]. (2) Bemærk, at H r her har rollen som en vægt-funktion, og at den kun afhænger af den ene af de to parametre i parameterfremstillingen for r(u, v). (Den er altså ikke en vægtfunktion af typen f (,y,), som afhænger af de tre rumlige variable, y, og ). Vi har dermed følgende udtryk for Canham-Helfrich energien af en given omdrejningsflade: E CH = Z F r (2H r ) 2 dµ, (3) hvor F r som sædvanlig betegner (omdrejnings)fladen med parameterfremstillingen r. Middelkrumningsbegrebet kan defineres og bestemmes for en vilkårlig flade, der ikke nødvendigvis er en omdrejningsflade. Motiveringen for ovenstående udtryk behandles nærmere i kurset Differentialgeometri med Anvendelser, som kan tages lige efter Matematik 1. For nuværende kan vi nøjes med følgende indtryk af middelkrumningsbegrebet: 1. Bestem middelkrumningen af følgende flader, der alle kan betragtes som omdrejningsflader med parameterfremstillinger som ovenfor, således at middelkrumningsformlen direkte kan benyttes: 1. En kugleflade med radius R 2. En cylinderflade med cirkulær tværsnit med radius R 3. En plan 4. En omdrejningskeglesnitskegleflade med topvinkel θ 5. En omdrejningsellipsoide med alle halvakser lig med 1 6. En omdrejningshyperboloide med ét net og med alle halvakser lig med 1 7. En omdrejningshyperboloide med to net og med alle halvakser lig med 1 4 Den spontant reducerede middelkrumning Ofte benyttes også i Canham-Helfrich-modellen en konstant såkaldt spontan krumning S, der antages at modellere en asymmetri i blodlegemets membran-overflade. Den er forskellig for forskellige membraner og for forskellige omgivelser. Den fysiske forklaring på S kan enten stamme fra forskellen i den kemiske sammensætning af væskerne på de to sider af membranen eller fra en forskellig sammensætning af henholdsvis inder- og ydersiden af selve membranen som illustreret i Figur 3. Mat1 08/09 side 3

4 Figur 3: Spectrin netværk i RBC. Bidraget fra den spontane krumning S (en konstant, der kan være positiv, negativ eller 0) indføres i Canham-Helfrich energien på følgende måde: E CHS = Z F r (2H r S) 2 dµ. (4) NB: I projekt-opgaven kan det gerne antages, at S = 0. Hvis tiden tillader det kan det være en interessant ekstra-opgave at undersøge, om og hvordan S påvirker formen af de flader, der har mindst mulig Canham-Helfrich energi, når energi-udtrykket (4) benyttes. Figur 4: En profilkurve for oblat (bikonkav) RBC. 5 Flere indledende øvelser 2. Hvordan integreres en funktion (som (2H r ) 2 i (3)) på en parametriseret flade, når funktionen er givet som en funktion af parameterfremstillingens parametre og ikke som en funktion af det omgivende rums retvinklede koordinater,, y, sådan som vi tidligere har angivet vægtfunktionerne? 3. Bestem den totale Canham Helfrich energi E CH (altså uden S) for hver af de flader, der blev undersøgt i Opgave 1? 4. Vis, at E CH (uden S) er skaleringsinvariant i følgende forstand: To flader, der er skalerede versioner af hinanden har den samme Canham Helfrich energi E CH. At to flader er skalerede versioner af hinanden betyder, at hvis den ene har parameterfremstillingen r(u,v) = (g(u)cos(v), g(u)sin(v), h(u)), u [0,1], v [ π,π], (5) Mat1 08/09 side 4

5 y y Figur 5: RBC med profilkurve. Figur 6: En profilkurve for Prolat (konveks, ellipsoideformet) RBC. så har den anden parameterfremstillingen r(u,v) = (k g(u)cos(v), k g(u)sin(v), k h(u)), u [0,1], v [ π,π], (6) hvor k er en positiv konstant. Vi vil betragte to forskellige modeller for konstruktion af profil-kurver. Det vil sige, vi betragter to forskellige systemer af profilkurver indenfor hvilke vi så vil forsøge at finde dem (eller den) der giver anledning til mindst mulig Canham Helfrich energi med de sidebetingelser, at volumenet af det tilsvarende blodlegeme er 3 og overfladearealet er 20. De to modeller vil vi kalde henholdsvis den Kubiske Model og Kvadratrodsmodellen. De to modeller studeres i henholdsvis afsnit 7 og afsnit 8, og sammenlignes til sidst i afsnit 9. Vi antager i begge modeller, at de omdrejningslegemer vi betragter, er symmetriske omkring Mat1 08/09 side 5

6 (, y)-planen. Så behøver vi kun at betragte profilkurverne i 1. kvadrant i (, )-planen med følgende strukturelle betingelser. 6 Profilkurvebetingelser Enhver rimelig profilkurve skal tilfredsstille følgende betingelser (se Figurerne 4, 5, og 6): 1. For u = 0 fås et punkt på den positive del af -aksen 2. For u = 1 fås et punkt på den positive del af -aksen 3. Profilkurven skal derudover, for u ]0,1[ forløbe helt i den åbne første kvadrant af (,) planen 4. Profilkurven skal stå vinkelret på aksen i det punkt hvor den rammer aksen (ellers vil omdrejnings-blodlegemet have en unaturlig skarp cirkulær kant ) 5. Profilkurven skal stå vinkelret på aksen i det punkt hvor den rammer aksen (ellers vil omdrejnings-blodlegemet have en unaturlig kegleformet spids ) 7 Den Kubiske Model I denne model antager vi, at g(u) og h(u) begge er 3. grads (kubiske) polynomier i variablen u, hvor u [0,1], nemlig følgende: r(u) = (, ) = (g(u), h(u)) = (a(u 1 3 u3 ), b + cu 2 (b + c)u 3 ), hvor u [0,1], (7) hvor a, b, og c er konstanter, såkaldte formparametre, der blot skal opfylde følgende uligheder: a > 0, b > 0, 3b + c > 0. (8) 5. Vis, at (7) fremstiller en 3-parameterfamilie af profilkurver, der alle opfylder betingelserne i afsnit Hvordan opnås den mest kugleformede omdrejningsflade med de profilkurver, der betragtes, dvs. når a, b og c gennemløber formparameter-området beskrevet i opgaven ovenfor? Bemærk, at én af parametrene gerne kan sættes til værdien 1 når det spørgsmål skal undersøges - hvorfor det? Opstil først et præcist mål for hvor meget en given kurve afviger fra at være del af en cirkel med centrum i Origo (der er flere muligheder for at vælge et sådant mål). Find dernæst den minimale afvigelse blandt alle de her betragtede profilkurver og angiv hvilke(n) profil-kurve(r) der giver de(n) mest kugleformede omdrejningsflade(r). 7. Vis, at der er andre profilkurver af 3. grad i (,)-planen som tilfredsstiller betingelserne i afsnit 6 end lige netop dem, der er nævnt i Opgave 5. Mat1 08/09 side 6

7 8. Undersøg hvilke typer af profiler der fremkommer ved valg af formparametre (a,b,c) i formparameter-området (a,b,c) [0,3] [0,3] [ 3,3], 3b + c 0. Plot sekvenser af profilkurver med forskellige værdier af a, b, og c. 9. Undersøg betydningen af c for profilkurvernes form. For hvilke c-værdier fremkommer bikonkave oblater, som repræsenteret i Figur 4? For hvilke værdier fremkommer ellipsoideformede prolater, som repræsenteret i Figur 6? 10. Vis, at volumenet af de tilhørende omdrejningslegemer er en forholdsvis simpel funktion af a, b og c. Vi får brug for den volumen-funktion nedenfor. 11. Som nævnt antager vi, at de betragtede omdrejningslegemer har konstant overfladeareal A = 20. Vis, at i formparameter-området (a,b,c) [0,3] [0,3] [ 3,3], 3b + c 0, gælder med god tilnærmelse, at a, b, og c opfylder en 1.grads ligning, når arealet af den tilhørende omdrejningsflade sættes konstant til 20: Brug implicitplot3d og find en plan i (a, b, c) rummet der tilnærmer den flade, der fremkommer ved at sætte arealfunktionen af de variable (a,b,c) til at være konstanten 20. Benyt ligningen for denne plan til at udtrykke a ved et førstegrads-udtryk i b og c. 12. Find volumenet som funktion af b og c når a erstattes af det tilnærmede 1.grads udtryk som er fundet ovenfor. 13. Hvor stort kan volumenet være, når arealet er fastholdt til 20? 14. Hvad er volumenet af den massive kugle, der har dette overfladeareal, A = 20? Sammenlign med resultatet af foregående opgave. 15. Sæt nu volumenet af omdrejningslegemet til V = 3. Find de(n) tilhørende niveau-kurve(r) for volumenfunktionen som funktion af b og c i formparameterområdet i (b, c)-planen. (Brug implicitplot.) Beskriv niveaukurve(r)n(e) som en sammenhæng mellem b og c (udtryk b som en simplest mulig funktion af c). Efter ovenstående opgave er formparametrene nu gjort indbyrdes afhængige pånær én fri parameter, c, idet vi har benyttet, at overflade-arealet af omdrejningslegemet er 20 og volumenet af omdrejningslegemet er 3. De afsluttende spørgsmål er således nu forhåbentlig rimelig oplagte: 16. Hvilke(n) værdi(er) af c (og dermed a og b) giver mindst mulig Canham-Helfrich energi E CH blandt de betragtede kubisk modellerede omdrejningsflader? Besvar det spørgsmål og plot de(t) resulterende omdrejningslegemer og diskuter formen i relation til hvordan de bør se ud. 17. Vælg selv andre værdier for volumen og areal (end henholdsvis 3 og 20). Gennemgå ovenstående program med disse værdier. Bemærk specielt, at ikke alle løsninger nødvendigvis er oblater, jvf. opgave 9. Mat1 08/09 side 7

8 8 Kvadratrodsmodellen Denne alternative model blev benyttet i 1970 erne til analyse af blodlegemernes fysik og geometri, se [1]. Her antages det, at g(u) = Ru for en konstant R, og at det således er h(u) der er den egentlige formdannende funktion. Profilkurve-parametriseringen antages at være på følgende form, hvor vi dermed igen indfører tre yderligere formparametre a, b, og c: r(u) = (, ) = (g(u), h(u)) ( = Ru, R 1 u ( 2 a + bu 2 + cu 4)), hvor u [0, 1], (9) og hvor nu R, a, b, og c er 4 formparametre for (kvadratrods-)modellen. 18. Bestem de krav til formparametrene, som sikrer, at betingelserne i afsnit 6 er opfyldte for kvadratrodsmodellens profilkurver (jævnfør de tilsvarende betingelser i (8) for profilkurverne i den kubiske model). 19. Plot sekvenser af profilkurver for forskellige værdier af formparametrene. 20. Bestem de formparametre der giver de mest kugleformede omdrejningslegemer. 21. Vis, at volumenet af kvadratrodsmodellens omdrejningslegemer igen er en meget simpel funktion af formparametrene. Vi ønsker nu at modellere det blodlegeme som vi også brugte den kubiske model ovenfor til at finde, nemlig et blodlegeme med volumen V = 3 og areal A = 20 og mindst mulig Canham Helfrich energi E CH. 22. Benyt den foregående opgave og kravet V = 3 til at udtrykke formparameteren R som funktion af de andre tre formparametre a, b, og c. Benyt denne ligning til at udtrykke arealfunktionen som funktion af a, b, og c. Brug implicitplot3d til at plotte den flade i (a,b,c) rummet, som giver de værdier af (a,b,c) der svarer til at blodlegemet har volumen 3 og areal Eksperimentér nu med følgende ide: Plot i samme display som ovenfor de flader i (a,b,c) rummet, som dels udtrykker de betingelser på formparametrene, som blev fundet i Opgave 18 og dels viser den flade af (a,b,c) punkter, som svarer til den mindste (eller mindre) Canham-Helfrich energi, der blev fundet i Opgave 16 ved brug af den kubiske model. 24. Vis, at der ikke findes et blodlegeme med mindst energi i det indre af formparameterområdet, når vi benytter kvadratrodsmodellen og A = 20, V = 3. Denne konklusion er i fuld overensstemmelse med følgende citat fra [1, side 865]: "The poor agreement [concerning the setup in this paper with the square root model] indicates that a curvature elastic model [of the type considered] without the assumption of a spontaneous curvature does not render the shape of erythrocytes satisfactorily." Mat1 08/09 side 8

9 9 Sammenligning 25. Overvej, hvilke grunde der kan være til, at selv om vi har flere formparametre at spille med i kvadratrodsmodellen, så er det alligevel den kubiske model, der faktisk giver et egentligt resultat, altså et blodlegeme med mindst Canham Helfrich energi i det indre af formparameter-domænet. En sådan konklusion kan jo nok give anledning til at sammenligne vore to modeller med endnu flere og mere generelle modeller, se f.eks. [3]. Ved hjælp af variationsregning er det endog muligt at studere alle modeller på én gang (som eksemplificeret i [2]) og først dermed egentlig påvise, at det er Canham Helfrich energien, der faktisk ligger til grund for - og forklarer - blodlegemernes bikonkave form. 10 Stomatocytterne Der findes en klasse af RBC-former, som vi ikke har behandlet her selv om de er i direkte familie med oblaterne og prolaterne. De hedder stomatocytter. 26. Find ud af hvordan stomatocytter typisk ser ud og bestem dernæst en klasse af profilkurver, der kan repræsentere dem. Benyt dels den kubiske model-antagelse og dels kvadratrodsmodellen. Hvis stomatocyt-profilerne beskrives ved hjælp af 3 eller 4 frie parametre a, b, c, og (evt.) R som ovenfor, så kan metoden gentages for dem også. Prøv det! Hermed rettes en tak til lektor John Ipsen, Institut for Fysik og Memphys (Center for Biomembran Fysik), SDU, for tekst-materialer, opklarende samtaler og indsigtsfulde bemærkninger i forbindelse med formuleringen af denne projekt-opgave. Litteratur [1] H. J. Deuling and W. Helfrich, Red blood cel shapes as eplained on the basis of curvature elasticity, Biophysical Journal 16 (1976) [2] Z. Hu, New approach on the general shape equation of aisymmetric vesicles, Modern Physics Letters B, 13 (1999) [3] S. Muño San Martin, J. L. Sebastián, M. Sancho, and G. Álvare, Modeling human erythrocyte shape and sie abnormalities. Kan findes på nettet, brug Google. [4] D. Nelson, T. Piran, S. Weinberg (editors), Statistical Mechanics of Membranes and Surfaces, World Scientific Publishing Co. Pte. Ltd. (2004). [5] U. Seifert, Configurations of fluid membranes and vesicles, Advances in Physics, 46 (1997) Mat1 08/09 side 9