Mig og mit immunsystem

Transkript

1 Materialet stammer fra min forelæsning Mig og mit immunsystem holdt 2. april 2016 på Folkeuniversitetet i Århus. Alt materiale er Ib Søndergaard,, Materialet er til privat brug og må ikke videresendes eller på anden måde deles med andre og det må ikke bruges til kurser eller undervisning på skoler, højere læreanstalter, universiteter eller lignende. Mig og mit immunsystem Ib Søndergaard Knowledge sharing in biochemistry and immunology Immunsystemet et overblik Lymfesystemet - immunsystemets datingbarer Hukommelse i immunsystemet Introduktion til infektioner Bakterieinfektioner Virusinfektioner Parasitter Svampeinfektioner Immunologisk forsvar mod cancer Når immunsystemet ikke virker Immunsystemet tager fejl Allergi Vaccination Hvad skal immunsystemet kunne og kan det det? Knowledge sharing in biochemistry and immunology Ib Søndergaard - Cand.scient i biokemi fra Københavns Universitet. - Forskningsassistent på Farmakologisk Inst. KU. - Leder af Lab. for Medicinsk Allergologi, Rigshospitalet. - Lektor på Kemisk Institut, KVL. (Det Biovidenskabelige Fakultet KU). - Lektor på DTU System Biology. Center for Mikrobiel Bioteknologi (CMB). - Undervist i immunologi og biokemi på DTU specialestuderende og 17 PhD studerende publikationer og 200+ bidrag til kongresser og møder. - Startede i Bogen Immunforsvar sammen med Mads Duus Hjortsø i Knowledge sharing in biochemistry and immunology

2 Du kan ikke forstå noget som helst immunologi før du kender hele immunologien men Du skal ikke være bekymret - det hele falder på plads.til sidst Immunsystemet -et overblik Immunsystemet handler om at genkende det, der angriber os og om at give et passende respons. Det handler om at skelne mellem det der er os selv, og det der ikke er selv. Hvad er truslerne? Det er bakterier, virus, parasitter og mikrosvampe, som vi møder dagligt. Men det er også cancer. Kroppen har forskellige strategier til at forsvare os mod disse forskellige angreb.

3 Vi har statiske forsvarsystemer, som er de samme hver gang kroppen bliver angrebet, og vi har dynamiske forsvarssystemer, der har mulighed for at tilpasse sig forskellige trusler. Statiske forsvarsystemer Hud og slimhinder beskytter os. Hud (ca. 2 m 2 ) Slimhinder (ca. 400 m 2 ) To slags beskyttelse Medfødt (Innat) immunitet Fysiologiske barrierer - lavt ph i maven, enzymer, antimikrobielle stoffer Komplement Mønstergenkendelse af faresignaler (bl.a. toll-like receptors) Forskellige celletyper (makrofager, neutrofile, NK celler og flere andre) Godartede bakterier Adaptiv immunitet Antigen specificitet Diversitet Immunologisk hukommelse Selv/ikke-selv diskriminering Det innate immunsystem Det er et hurtigt indsættende forsvar mod det der angriber os nu og her. Det er: Celler, der kan fagocytere ( æde ) Komplementsystemet, der kan reagere hurtigt på fare.

4 Det adaptive immunsystem Specificitet Diversitet (kan reagere mod hvad som helst ) Selv/ikke-selv skelnen Hukommelse Vi vil gerne have et effektivt forsvar mod hvad som helst - bare ikke mod os selv Balance på en knivsæg Beskytte mod ydre farer (bakterier, virus, mikrosvampe og parasiter) Ikke angribe godartede bakterier, føde, fostre Ikke angribe os selv = Antibody generator Makrofager, neutrofile og NK-celler Nogle af de vigtige hvide blodlegemer: Makrofagen Den neutrofile celle NK-cellen. Makrofagen og den neutrofile celle er fagocyterende celler - ædeceller. NK-celler (natural killer celler) er i stand til at opdage visse faresignaler og derefter sende signaler ud, der aktiverer makrofagerne. De kan også under visse omstændigheder ødelægge virus-inficerede celler.

5 En infektion Makrofag Makrofag 2,8 x 1014 bakterier en bakterie der har en fordoblingstid på 30 min. bliver (teoretisk) på 24 timer til Vi har ca. 3, celler i kroppen Annals of Human Biology, November-December 2013, Vol. 40, No. 6 : Pages An estimation of the number of cells in the human body Makrofager har receptorer der genkender molekyler (faresignaler) på bl.a. bakterier. De udsender også signaler (cytokiner) Makrofag Faresignaler er fedtstoffer og kulhydrater i f.eks bakteriecellevæggen. De findes på bakterier, men ikke hos os selv Fagocytose lysosom fagosom farvel bakterie

6 Når makrofager æder bakterien udskiller de stoffer (cytokiner) som forøger blodgennemstrømningen (rødmen, varme), får væske til at trænge ud i vævet (hævelse) stimulerer nerverne til at sende et signal til hjernen (smerte). De klassiske tegn på inflammation. Der sendes også signaler til andre celler om at der er noget i gang. Lad os lige få cellerne i immunsystemet på plads Det adaptive immunsystem

7 Vi kan have angreb, der foregår udenfor cellerne - det gælder mange bakterier. og Vi kan have angreb, der ender indeni cellerne f.eks. virus og visse bakterier. Forsvaret er henholdsvis antistoffer og cytotoksiske (dræber) T-celler - Tc-celler. Antistoffer og B-celler Vi kan lave ekstremt mange forskellige antistoffer (op mod ), men vi har kun ca gener ialt. Men da vi har et begrænset antal B- celler (ca. 2-3 milliarder) er der jo ikke mange der genkender lige det der angriber os i dag. Derfor vil der gå nogen tid før et angreb kan standses, fordi det tager tid for de rigtige B-celler at formere sig. B-cells on demand = klon selektion

8 Klon-selektion Forskellige B-celler Det vil sige at den B-celle, der genkender et givet antigen begynder at dele sig. B-celler identificerer angriberne ved hjælp af antistofferne. Andre må gøre det beskidte arbejde Antistoffer fra B-celler opsoniserer dvs. gør en fremmed celle nemmere at fagocytere - at æde. Nogle antistoffer kan også aktivere komplementsystemet. Opsonisering Makrofag Det virker fint - også med virus. Men kun så længe virus er udenfor cellen. Når de er inde i cellen må der andre midler til. Dræber T-cellen!

9 T-celler stammer også fra knoglemarven, men færdigudvikles i thymus - deraf navnet T-celle CD8 CD4 T-cytotoksisk celle T-hjælper celle Hertil kommer regulatoriske T-celler Vi kan også lave ekstemt mange forskellige T- celle receptorer (igen op mod ) De B-celler og T-celler, som genkender os selv, bliver på forskellig måde eliminerede. Henholdsvis i knoglemarven og i thymus. Antistoffer kan genkende noget direkte T-celle receptorer kan ikke MHC klasse I MHC klasse II T-celler skal have det præsenteret - i fordøjet form - sammen med MHC I eller II MHC klasse I MHC klasse II MHC klasse I har vi på alle celler med cellekerne MHC klasse II har vi på aktiverede makrofager, dendritiske celler og B-celler

10 MHC klasse I MHC klasse II MHC klasse I præsenterer antigen for dræber T-celler MHC klasse II præsenterer antigen for hjælper T-celler Det der bliver præsenteret er små stumper af proteiner kaldet peptider. T hjælpercellen aktiveres Antigenpræsenterende celler kan være makrofager, B-celler eller dendritiske celler Th cellen bliver aktiveret af to signaler et specifikt og et uspecifikt (et der er det samme for alle antigener) B7 CD28 B7-1 kaldes også CD80 og B7-2 kaldes CD86. I resten af dette kursus nævnes kun B7 :-)

11 Forskellen mellem det innate og det adaptive immunsystem du har mistet dine sko midt i København du kan bestille et par sko der passer leveringstid 1-2 uger... det adaptive system eller du kan købe nogle her og nu som passer til alle... det innate system

12 og de beskytter da mod det meste Det innate immunsystem beskytter mod det meste og meget vigtigt det kan vise det adaptive immunsystem hvad der er farligt det har det adaptive immunsystem ikke en anelse om... Det innate immunsystem styrer! Lymfesystemet

13 Lymfesystemet -immunsystemets datingbarer Der kommer et par bakterier ind i din højre storetå. Hvis det medfødte immunsystem ikke er i stand til at klare problemet, bliver vi nødt til at aktivere det adaptive immunsystem. I det adaptive immunsystem er der kun nogle få celler, der er i stand til at genkende den bakterie, der er kommet ind, så hvordan får de overhovedet en chance for at mødes? Det gør de i immunsystemets datingbarer - lymfeknuderne. Her er forholdene på alle måder optimerede for at mødes. Lymfesystemet -immunsystemets datingbarer Primære lymfoide organer: Knoglemarv (alle immunsystemets celler dannes her) Thymus (her færdigudvikles T-cellerne) Sekundære lymfoide organer: Lymfeknuder Peyers pletter Milten Lymfeknude

14 Lymfoid follikel Germinal center Peyers pletter Milten Rød miltpulpa

15 Hvid miltpulpa Hukommelse i immunsystemet Medfødt immunologisk hukommelse (Mønstergenkendelse) Adaptiv immunulogisk hukommelse Medfødt immunologisk hukommelse Toll-like receptorer

16 Toll-like receptorer Faresignaler kan detekteres af Toll-like receptorer (TLR). Vi har TLR 1 - TLR 10 hos mennesker. TLR 2 detekterer Gram-positive bakterier. TLR 3 detekterer dobbeltstrenget RNA fra virus. TLR 4 bruges til at detektere LPS (lipopolysaccharid), som findes i Gram-negative bakterier. Gram-negative bakterier er f.eks.: E. coli, salmonella, N(eisseria). menigitidis.. Gram-positive bakterier er f.eks.: Stafylokokker, streptokokker, listeria, clostridium.. TLR 5 detekterer bakterielt flagellin. TLR7 og TLR9 findes i fagosomer. De detekterer enkeltstrenget RNA og DNA fra bakterier og virus. TLR 10 måske involveret i genkendelse af influenzavirus. TLR detekterer generelle mønstre på de mikroorganismer, der udgør en trussel. En vigtig pointe er at TLR genkender strukturer der er vigtige for patogenet selv. Adaptiv immunologisk hukommelse

17 Generelt om infektioner Vi kan have angreb, der foregår udenfor cellerne - det gælder mange bakterier. og Vi kan have angreb, der ender indeni cellerne f.eks. virus og visse bakterier. Forsvaret er henholdsvis antistoffer og cytotoksiske (dræber) T-celler - Tc-celler. Bakterieinfektioner Hvad er bakterier? Bakterieceller er såkaldte prokariotiske celler, hvilket betyder, at de ikke har nogen cellekerne. Det er i modsætning til eukariotiske celler, som har en cellekerne, og som er dem vores krop består af. En bakteries DNA findes altså ikke inde i en cellekerne, men i cellevæsken.

18 Bakterieinfektioner Bakterier findes som regel i størrelser fra 0,0005mm til 0,025mm. Hvis en bakterie er 0,001mm (1 mikrometer), skal der 1000 bakterier til at fylde 1 mm, hvis de bliver lagt efter hinanden. Verdens største bakterie (Thiomargarita namibiensis) kan blive op til 0,75 mm og kan derfor ses med det blotte øje, men den er meget sjælden. Størrelsesforhold Hvor store er celler, bakterier, virus eller antistoffer i forhold til noget vi kender? Hvis et antistof var 1 mm Antistof Ville en kaffebønne være 1000 m

19 Første beskyttelse mod bakterier Overflader er beskyttet af forskellige enzymer, der kan nedbryde mikroorganismer og af antibakterielle stoffer (peptider). Hvis bakterierne rent faktisk trænger ind, så møder de makrofager og dendritiske celler og senere neutrofile celler som kan opdage faresignaler. De møder også komplementsystemet som kan reagere lynhurtigt ved at opdage faren, sende signaler til cellerne i immunsystemet og selv slå bakterier ihjel.

20

21 Vagten: Makrofagen - lever længe og signalerer hvis der er noget galt. Soldaten: Den neutrofile celle - lever kort. Meget effektiv til at destruere indkommende mikro-organismer. Kan føre til vævsødelæggelse og tilkaldes derfor kun når det er nødvendigt. Vi laver hver dag så det er tit nødvendigt!! = eller 100 milliarder.. Tilkaldes af signaler fra komplementsystemet, makrofagen og fra bakterie overflademolekyler. IFN-Ɣ LPS LPS=lipopolysaccharid fra bakterier (f.eks. salmonella og campylobakter) NK-celle Aktiverer makrofager

22 Det adaptive immunsystem Tunge kæder

23 DNA består af baser der 3 af gangen koder for en aminosyre gennem nogle trin... DNA RNA Protein Proteiner er kæder af aminosyrer. Diversitet kan opnås ved en form for mutation. Så lad os lige se på nogle eksempler på mutationer For eksempel CTA ATA CAA-----> (punkt mutation) -----> CTA ATG CAA For eksempel GAC TTC CTG GAA -----> (læserammeforskydning) -----> GAC TTA CCT GGA A.. GAC TTC CTG GAA A GAC TTA CCT GGA A.. Tunge kæder V1 V2 V3 D1 D2 J1 J2 CM CD ca. 50 ca ca. 10 Let kæde Let kæde Gen-segmenter udvælges og der indsættes ekstra baser Antigen bindende region (Fab) Fc del Tunge kæder V2 D1 J2 CM CD

24 Lette kæder V1 V2 V3 J1 J2 C C ca Let kæde Let kæde Gen-segmenter udvælges og der indsættes ekstra baser Antigen bindende region (Fab) Fc del V3 J1 C C Tunge kæder Når det hele ganges sammen og der indføres ekstra basepar giver det rigelige muligheder for en meget stor diversitet (op mod forskellige antistoffer) Fintuning af antistofferne Affinitet Jo højere affinitet jo bedre binding Somatisk hypermutation Finjustering af affiniteten Klasseskift Aktivering af B-celler - 1.del

25 Aktivering af T-hjælper-celle Aktivering af B-celle Plasmacelle producerer antistoffer Opsonisering

26 B-cellen kan også aktiveres uden T-celle hjælp ved at antigener med repeterende epitoper krydsbinder B-celle receptoren. Det kræver dog også et faresignal. T-celle uafhængig aktivering sørger for at vi kan få antistoffer mod ikke-protein antigener (T-celler har kun fokus på proteiner). Meget af det der truer os har kulhydrater og fedtstoffer på overfladen. Let kæde Let kæde Antigen bindende region (Fab) Fc del Tunge kæder Klasseskift: B-celler kan skifte antistofklasse uden at ændre specificiteten Klasseskift Vi har fire forskellige klasser af antistoffer, der alle har deres særlige opgaver og en klasse vi egentlig ikke rigtig ved hvad laver! Antistofklasse IgM Egenskaber Første antistof på banen. God til at opsonisere. Rigtig god til at aktivere komplement. Vi kan skifte antistofklasse på B-cellerne i en særlig rækkefølge. Cytokiner styrer klasseskift så den rigtige antistofklasse laves til det rigtige formål. Husk at forskellige antistofklasser aktiverer komplement forskelligt IgD IgG IgE IgA?????? Så hvis nogen står og mangler en Nobelpris... Kan aktivere komplement. God til at opsonisere. Hjælper NK celler (ADCC). Kan krydse placenta. Allergiantistof. Beskytter egentlig mod parasitter. Beskytter vore slimhinder. Tåler mavesyre. Udskilles med mælk. Aktiverer ikke komplement.

27 Virusinfektioner Virus er meget mindre end bakterier. 10 gange mindre end de mindste bakterier og 400 gange mindre end et menneskes hvide blodlegemer (fx B-celler). Virus har ikke noget selvstændigt stofskifte, bruger ikke energi, laver ikke deres egne proteiner, og kan altså ikke danne kopier af sig selv. En virus er således ikke levende i den normale betydning. Virus gemmer sig inde i kroppens celler. En virus har et behov for en velfungerende værtscelle at snylte på for at skabe kopier af sig selv. For at kunne gøre det, må virussen trænge ind i cellen og aflevere sit arvemateriale. Virusinfektioner Virus er specifikke for bestemte celletyper. F.eks. kan hepatitisvirus kun inficere leverceller. Så længe en virus er uden for cellerne kan den bekæmpes på samme måde som bakterier. Det vil sige, at der er mønstergenkendelse af viruspartiklerne, og at de bliver spist af ædecellerne. Kroppen kan også danne antistoffer mod epitoper på viruspartiklen. Dette antistofsvar er i mange tilfælde nok til at begrænse smitten væsentligt under en akut infektion.

28 Virusinfektioner Første trin i forsvaret mod virus: Toll-like receptorer, som kan mærke når virus er til stede. Cellen udsender signaler til naboerne om fare. Nabocellerne begynder at producere enzymer, der kan forhindre - eller i hvert fald bremse - virusproduktion. Andet trin: NK-celler bliver aktiveret, hvis de støder på faresignaler som dem, der udskilles af virusinficerede celler. Det tredje trin. Specifik destruktion af celler, der er inficerede med dræber T-celler. Alle raske celler forbliver uskadte. Aktiverede dendritiske celler

29 Den dendritiske celle er vigtig fordi den - efter den er aktiveret - rejser afsted til den nærmeste lymfeknude. Her er der T-celler Dendritiske celler lever i kort tid. Dendritiske celler tager et billede af hvad der foregår ude ved fronten (infektionsstedet, tumoren) og bringer det tilbage til lymfeknuderne hvor der er T-celler. De lever kort så billedet er up-to date. Før de rejser til lymfeknuderne rekrutterer de monocytter der udvikles til nye dendritiske celler så afløserne er klar. Størrelsen af immunresponset vil afhænge af mængden af cytokiner fra makrofager og dermed antallet af dendritiske celler. Da de lever kort afspejler det den aktuelle situation. Dendritiske celler dræber ikke, men rejser - makrofager dræber, men rejser ikke. De første aktiverer naive T-celler og de sidste aktiverer erfarne T-celler. B-celler kan også være antigenpræsenterende celler. Når makrofager ikke rejser til den nærmeste lymfeknude, hvem skal de så præsentere antigen for? Det skal de for de erfarne T- celler, der er blevet aktiverede af de dendritiske celler, men som jævnligt skal re-stimuleres.

30 Mulige varianter = 7x10 20

31 Tc-cellen kan slå andre celler ihjel på 3 forskellige måder: Med Tumor Nekrose Faktor (TNF) Perforin plus granzym B Lade FAS-L interagere med FAS (Apoptosis Stimulating Fragment) Alle 3 typer resulterer i programmeret celledød

32 Th-celler dirigerer immunforsvaret Vi har Th1 Th2 Th17 og regulatoriske T-celler (Tregs) Aktiverer Tc-celler, øger MHC-I Aktiverer B-celler til at lave IgA eller IgE

33 Aktiv ved parasit- og svampeinfektioner T-cellens modning Positiv selektion Negativ selektion 1-2% slipper igennem begge selektioner! T-cellens aktivering

34 NK-cellen og virusinficerede celler Når infektionen er bekæmpet.. I husker det co-stimulatoriske signal? B7 CD28 CD28 findes på hvilende og aktiverede celler CD28 B7 Th celle Makrofag eller anden APC CTLA-4 B7 CTLA-4 findes på aktiverede celler og har meget højere affinitet for B7 end CD28.

35 De våben der er tilstede på infektionsstedet skal demonteres, når infektionen er bekæmpet. Det er neutrofile, NK celler og plasma B-celler. Det klares ved at de har et kort liv. Makrofager går tilbage til et hvile stadium når der ikke tilføres aktiverende cytokiner (IFN- Ɣ) fra NK celler. Hvad så med T-cellerne der har deltaget i bekæmpelse af en infektion? De lever relativt længe. De fjernes når der ikke er brug for dem ved en proces der kaldes AICD (Activation-Induced Cell Death). Når de har været aktiverede mange gange bliver T-cellerne mere følsomme overfor Fasmedieret drab på dem selv. Parasitter Parasitter er organismer, der lever på eller i en anden organisme - værten - hvor de får deres næring. De kan enten få næring fra værten eller på bekostning af værten. Parasitter, der kan forårsage sygdomme hos mennesker forekommer både som encellede og flercellede organismer. De kan inddeles i tre hovedgrupper: 1) protozoer, der er encellede (eks. malaria og leishmaniasis) 2) indvoldsorme, der er flercellede 3) ektoparasitter, der er flercellede, og som lever uden på os.

36 Svampeinfektioner De fleste svampe fremkalder ikke nogen infektion. Normalt er svampeinfektioner ikke alvorlige og udvikler sig sædvanligvis ret langsomt. Visse svampe som f.eks. Candida er normalt til stede på vores hud, i mavetarmsystemet og vagina og holdes normalt nede af de bakterier, der normalt er til stede der. Hvis immunsystemet undertrykkes kan svampene få overtaget, og vi vil se en egentlig infektion. Det ses ved antibiotikabehandling, ved kemoterapi, behandlinger med kortikosteroider og behandling med immunundertrykkende stoffer f.eks. i forbindelse med transplantationer. Man ser også hyppigt svampeinfektioner ved sygdomme, der undertrykker immunsystemet som f.eks. AIDS, men også ved diabetes. Cancer og immunsystemet Hvad er en tumor? Normalt er kroppens celler underlagt en streng kontrol af deres vækst. Cancer opstår ved at enkelte celler i kroppen bryder denne kontrol og begynder at dele sig ukontrolleret. De fylder derved mere end de burde og vi kan nu kalde det en tumor.

37 Hvad adskiller en rask celle fra en cancercelle? Ubegrænset delingspotentiale. Ufølsomhed over for anti-vækstsignaler. Selvforsynende med vækstsignaler. Ufølsomhed over for apoptose (programmeret celledød). Evne til at metastasere (sprede) sig. Dannelse af nye blodårer. Nøglen er genetisk ustabilitet - ophobning af mutationer T-celler kan potentielt genkende tumorantigener De er godt nok antigener på vores egne celler, men de er også muterede og derfor fremmede for os.

38 Disse ophobninger af mutationer kan gøre det vanskeligt at designe en vaccine mod cancer. Vacciner der skal aktivere T-celler kan være baseret på at anvende dendritiske celler til aktivere de relevante Tc-celler. Et immunhæmmende nærmiljø Når T-cellerne så endelig har opdaget tumoren, hvorfor virker det så ikke altid? Fordi tumoren danner et immunhæmmende nærmiljø omkring sig. Et immunhæmmende nærmiljø Man kan prøve at ophæve den hæmning af immunsystemet, der kan ske inde i selve tumoren. Man blokkerer så at sige bremsen. Man har også prøvet at trykke på speederen med et anti-cd28 antistof (aktivering af T-celler). Det endte rigtig galt. Alle forsøgspersoner indlagt på intensiv afdeling. Reaktionen lignede septisk chok.

39

40 Det kan være forvirrende at B7 optræder på T-celler. Jeg har tidligere sagt at de findes på antigenpræsenterende celler og her er med til at aktivere T-celler. Men det kan altså findes begge steder. Det er endnu en af de ting der gør immunologi så vanskeligt og samtidig fascinerende.

41 Pointen er: Overlad cancercellerne til dræber T-cellerne - de professionelle.. Immundeficiens Immundeficiens der skyldes genetiske defekter. Ikke funktionelle CD40 og CD40L proteiner, hvor B-celler ikke kan aktiveres p.gr.a. manglende co-stimulatorisk signal. Manglende thymus. DiGeorge syndrom. Mangel på funktionelle T-celler. SCIDS (severe combined immunodeficiency syndrome) hvor hverken T- eller B-celler er funktionelle. Fejl i det innate immunsystem f.eks. mangel på C3 eller mangel på MBL.

42 MBL binder til Bakterier som salmonella og streptokokker Virus som influenza A og HIV Protozoer som giver f.eks. malaria Svampe som Candida albicans Døende celler og hjælper til fagocytose og hermed til oprydning MBL-mangel kan være skyld i visse autoimmune sygdomme. MBL spiller en rolle ved fjernelse af såkaldte immunkomplekser. Immunkomplekser som kan give autoimmune sygdomme f.eks. lupus. Autoimmune sygdomme

43 De fleste autoimmune sygdomme skyldes at et af sikkerhedslagene, der skal sikre at autoreaktive celler elimineres, ikke fungerer. Så for at en autoimmun sygdom kan optræde må en person have MHC molekyler, der præsenterer selv-antigener, og lymfocytter, der har receptorer, der kan genkende selv-antigen. Men herudover skal der også være sket et sammenbrud af de tolerance mekanismer, der eliminerer selvreaktive lymfocytter. Tænde og slukke for immunsystemet CD28 findes på hvilende og aktiverede celler CD28 B7 Th celle Makrofag eller anden APC CTLA-4 B7 CTLA-4 findes på aktiverede celler Hvis CTLA-4 mangler kan det føre til autoimmune sygdomme Autoimmunitet Antigener der normalt er skjulte kan komme i kontakt med immunsystemet Antigener fra bakterier eller virus kan krydsreagere med egne antigener. Det kræver dog også en lokal inflammation for at de selvreaktive celler ikke skal blive eliminerede MHC II kan udtrykkes på almindelige celler risiko for antistoffer mod selv hjælp polyclonal aktivering

44 Nogle autoimmune sygdomme Insulin krævende diabetes. Her laves antistoffer og sikkert også dræber T-celler mod de insulinproducerende beta-celler i pankreas. Sklerose. Her dannes selvreaktive T-celler der fører til ødelæggelse af det myelinlag, der skal være med til at sikre at nerveimpulser i hjernen bliver effektivt overført. Makrofager menes at spille en rolle (herpes virus og Epstein-Barr virus spiller måske en rolle ved starten af sygdommen). Nogle autoimmune sygdomme Rheumatoid arthritis (gigt). Kronisk inflammation af led. Selvreaktive T-celler og makrofager spiller en rolle. Inflammationen skyldes TNF, der kommer fra makrofager. Der ses også autoreaktive IgM-antistoffer mod Fc-delen af IgG antistoffer. Myasthenia gravis. Her produceres antistoffer mod receptoren for en vigtig neurotransmitter - acetylcholin. Sygdomsmekanisme Konsekvenser Prevalens Psoriasis autoreaktive T celler mod hudantigener Inflammation af hud 1 ud af 50 Rheumatoid arthritis Autoreaktive T celler mod led antigener Led-inflammation og destruktion 1 ud af 100 Graves sygdom Auto-antistoffer mod receptoren for thyroid-stimulerende-hormon Overproduktion af thyroid-hormon 1 ud af 100 Hishimotos thyroiditis Auto-antistoffer og auto-reaktive T celler mod thyroid antigener Destruktion af thyroid-væv - underproduktion af thyroid-hormoner 1 ud af 200 Systemisk lupus erythematosus Auto-antistoffer og auto-reaktive T celler mod DNA og kromatin proteiner Glomerulonefritis, vaskulitis, udslæt 1 ud af 200 Sjögrens sygdom Lymfocyt infiltration af exokrine kirtler som Auto-antistoffer og auto-reaktive T celler medfører tørre øjne, tør mund; andre mod ribonukleo-proteiner organer kan involveres og føre til systemisk sygdom. 1 ud af 300 Crohns sygdom Auto-reaktive T celler mod antigener fra intestinale bakterier Intestinal inflammation; dannelse af arvæv 1 ud af 500 Multipel sklerose Auto-reaktive T celler mod hjerne antigener Dannelse af sklerotiske plaks; destruktion af myelinskederne; muskelsvaghed, ataksi o.a. 1 ud af 700 Type 1 diabetes Auto-reaktive T celler mod pankreas ø- celler (Langerhanske øer) Destruktion af beta-celler i pankreas. Stop af insulinproduktion 1 ud af 800 Allergi

45 Overfølsomhedsreaktioner har traditionelt været kan inddelt i 4 typer: Type 1,2,3 og 4 Det vi til daglig kalder allergi er en type 1 reaktion. P.S.: Det giver nok ikke så meget mening mere at opretholde denne rigide inddeling, da der er overlap mellem typerne. Alligevel omtales de her da det giver en idé om hvilke typer reaktioner, der findes. Allergi og IgE antistoffer IgE receptor IgE Histamin og en lang række andre meget aktive stoffer udskilles Mast-celle eller basofil granulocyt Men hvorfor er det lige vi har IgE? IgE Parasit IgE receptor IgE Parasit IgE receptor død over parasitten

46 Vi bliver nødt til at gå et lille skridt tilbage for at forstå hvad allergi og andre overfølsomhedsreaktioner er. T-celler er nøglen til at forstå allergi Th celler kan udskille en række cytokiner der kan bruges til at kommunikere med resten af immunsystemet: TNF, IFN-ɣ, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-17, IL21 Dog ikke alle på en gang. Nogle af disse cytokiner spiller en stor rolle for udvikling af allergi. IFN-ɣ TNF IL-2 Klassiske Th1 cytokiner Th1 IL-4 IL-5 IL-13 IL-17 IL-21 Th2 Th17

47 Bakteriefaresignaler kan aktivere Th1-celler IFN-ɣ LPS Th1 IL-12 IL-12 Th0 Th1 IL-2 stimulerer IFN-ɣ standser Th2 udvikling Th1 IL-10 standser Th1 udvikling IL-4 stimulerer Th2 Th1 cytokiner aktiverer makrofager, NK-celler og cytotoksiske T- celler. Bevirker også at B-celler laver antistoftyper, der er gode til opsonisere og til at aktivere komplement. Th2 cytokiner er gode til at få B-celler til at producere antistoffer, der er effektive ved en parasitinfektion (IgE) eller til at beskytte slimhinderne (IgA). Hvis T-hjælpercellen er en Th2 celle får vi lavet IgE antistoffer. Første signal CD40 CD40L Andet signal

48 IgE receptor IgE Allergi og IgE antistoffer Histamin og en lang række andre meget aktive stoffer udskilles (leukotriener, prostagandiner, cytokiner) Mast celle eller basofil granulocyt Disse meget aktive stoffer har bl.a. følgende effekter: Sammentrækning af bronkier (sammentrækning af glat muskulatur) Kar-udvidelse Øget kar-permeabilitet Smerte Kløe Almindelige allergener er: Plantepollen: Græsser Birk Nødder Peanuts Æg Mælk Skaldyr Mugsvampesporer Dyrehår og skæl Husstøvmideproteiner Bi- og hvepesegift Vacciner Fremmede proteiner generelt Penicillin Forskellige medikamenter IgE receptor IgE Allergi og IgE antistoffer Histamin og en lang række andre meget aktive stoffer udskilles Degranuleringen er en kompleks serie af reaktioner Mast celle eller basofil granulocyt

49 Symptomerne spænder fra høfeber med røde øjne, løbende næse, eksem, nældefeber til astma. Reaktionen kan også føre til livstruende anafylaktisk chok. Især gift fra stikkende insekter som bi og hveps og visse levnedsmidler kan føre til disse meget alvorlige reaktioner. Et formindsket pres fra mikroorganismer som et resultat af forbedret hygiejne kan formindske antallet af infektioner der fører til Th1 immunstimulering og kan ændre tarmfloraen. Hvis man bliver udsat for infektioner tidligt i barndommen mener man at det drejer immunresponset i retning af et Th1 respons (IgG og IgA) og væk fra et Th2 respons (IgE). Dette kaldes hygiejnehypotesen fordi hypotesen siger at hvis vi lever i et mindre sterilt miljø får vi nogle infektioner, som drejer immunresponset i en gunstig retning. Der er dog også en klart genetisk komponent. Visse MHC typer er hyppige hos allergikere. Krydsallergi ses når den samme struktur (epitop) findes flere steder. F.eks. på birkepollen og på æble. Så vil allergi overfor f.eks. birkepollen kunne medføre allergi overfor æble IgE Fælles epitop Pollenallergen IgE Frugtallergen

50 Konformationel epitop dvs. en epitop der afhænger af foldningen af proteinet Lineær epitop Når foldningen af proteinet ændres forsvinder epitopen Man kan også se at epitoper er skjult når proteinet er foldet Lineær epitop Når foldningen af proteinet ændres bliver en epitop tilgængelig Disse forhold kan have betydning når man vil teste om en person er allergisk. Især ved fødevarer, som jo ofte bliver tilberedt ved at man koger eller steger dem, kan proteiner ændre sig. Ændre deres konformation - deres foldning. Herved kan epitoper dukke op eller forsvinde. F.eks. kan nogle reagere på frisk frugt, men ikke på den samme frugt hvis den er kogt.

51 Den klassiske type 2 reaktion Fc-receptor Eksempler er reaktioner ved blodtransfusion med forkert blodtype, autoimmun reaktion mod røde blodlegemer og den reaktion man ser hvis en rhesus-negativ mor venter sit andet rhesus-positive barn. Målcelle NK-celle Type 2 reaktion skyldes IgG eller IgM antistoffer rettet mod antigener på celleoverflader. Antistof C3b Målcelle med antistoffer kan aktivere komplement Blodtype AA har antistoffer mod B Blodtype BB har antistoffer mod A Blodtype AB har ingen antistoffer mod A og B Blodtype 00 har antistoffer mod både A og B En rhesus-negativ mor, der føder et rhesuspositivt barn vil efter fødslen danne antistoffer mod barnets rhesus-antigen (findes på de røde blodlegemer). Hvis hun herefter igen bliver gravid med et rhesus-positivt barn vil antistofferne i moderens blod overføres til barnet og det fører til destruktion af det ufødte barns røde blodlegemer. Den klassiske type 3 reaktion C3b C3b Type 3 reaktion skyldes immunkomplekser. Når disse udfældes på overflader i kroppen aktiveres komplementsystemet. Det fører til en inflammation og et stort antal neutrofile vil dukke op i vævet. Immunkomplekser ses ved forskellige autoimmune sygdomme, ved serumsyge efter flere injektioner af fremmede proteiner f. eks. antistoffer mod slangebid og lignende.

52 Den klassiske type 4 reaktion Cytokiner Aktiveret T-celle Type 4 reaktion. Ses f.eks. hvor små molekyler reagerer med egne proteiner og derved gør at immunsystemet opfatter dem som fremmede. Eksempler er bl.a. nikkel allergi og reaktion overfor andre små molekyler f.eks. fra giftig efeu. Reaktionerne ses også med infektioner med intracellulære bakterier (tuberkulose) og mikrosvampe. Aktiverer makrofager eller dræber T-celler. Det kan give vævsskade Det er kun allergi, der skyldes svagheder i reguleringen af immunresponset. De andre typer reaktioner er sådan set naturlige reaktioner fra immunsystemets side. Vaccination - Kighoste - Pertussis (whooping cough) bakterie - Fåresyge - mumps virus - Mæslinger - measles mæslinger - virus - Røde hunde - rubella (German measles) - virus - Stivkrampe - tetanus bakterie - Børnelammelse - polio virus - Skoldkopper - varicella zoster (chicken pox)- virus - Borrelia - bakterie - AIDS - HIV - virus - Malaria - parasit - Ebola - virus

53 Design af vacciner Hvilken gren af immunsystemet skal aktiveres? Den humorale (antistoffer) Den cellulære (T-celler) Hvordan skal der induceres hukommelse (influenza versus polio kort versus lang inkuberings tid - mange antistoffer ved start contra hukommelses B-celler) Vaccinetyper Ikke inficerende vacciner Inaktiverede virus eller bakterier f.eks. polio eller kighoste (antistof respons) Toxoider (difteritis, tetanus) Rene makromolekyler (kighoste) Rekombinante antigener (hepatitis B, human papilloma virus) Disse vacciner giver antistoffer og hukommelses Thog B-celler, men ingen hukommelses dræber T-celler. Vacciner af denne type kan i nogen tilfælde dog bruges mod virus (polio, hepatitis B) Vaccinetyper Hvorfor får vi ikke hukommelses dræber T-celler? Hvorfor kan vi bruge antistoffer mod visse virusinfektioner? Svækkede vacciner Svækkede virus (eller bakterier) f.eks. polio (cellulært respons og IgA), røde hunde, mæslinger og fåresyge. Disse vacciner kan producere hukommelses dræber T-celler. Der kan være sikkerhedsproblemer for mennesker med svækket immunforsvar.

54 Rekombinant vektor vacciner Man anbringer et gen fra et patogen i en virus der ikke forårsager sygdom. Her laves der hukommelses dræber T-celler. Denne metode er prøvet til at udvikle en vaccine mod HIV-1. Dog uden det store held. DNA baserede vacciner. Ønskeliste for vacciner AIDS (mere end 30 mio. inficerede med 3 mio. ny hvert år) Malaria (2 mio. dør hvert år). Nogle mener at halvdelen af de mennesker, der er døde siden stenalderen, er døde af malaria. Tuberkulose (1,5 mio. dør hvert år), men en 1/3 af verdens befolkning er smittede og 9 mio. nye tilfælde hvert år. Er blandt de sygdomme der dør flest af. Herpes simplex (1/3 af verdens befolkning er inficerede) Ebola (færre døde, men ekstrem farlig, hvis ude af kontrol) Hvad med medicinsk behandling af tuberkulose? Der laves faktisk forsøg med at udrydde moskitoen. Malariavaccine Malariavaccine

55 Malariavaccine Malariavaccine Hvad skal immunsystemet kunne og kan det det? Beskytte en meget lang grænse Forsvare mod flere samtidige angreb Have en god kommunikation mellem styrkerne Opdage individuelle angreb med det samme, finde størrelse, hvem, hvor Sende passende våben til invasionsstedet Have et tilstrækkeligt forsvar indtil bedre våben kan produceres Beskytte mod mange forskellige våbentyper Reagere hurtigt mod fjender med almindelige våben Reagere mod angribere med ny våbentyper ved at fremstille ny modvåben Reagere med et passende forsvar Have redundante forsvarssystemer Sikre en høj grad af samarbejde mellem forsvarsstyrkerne Lære af erfaring og kunne finjustere forsvaret Beskytte selv mod selv Tilbagekalde og inaktivere våben efter slaget

56 Det lyder som krig og det er det. Det er den længste krig i meneskehedens historie. Vi bliver dagligt angrebet af millioner af bakterier, virus, parasitter og svampe. Det meste opdager vi ikke fordi vi har et effektivt forsvar. Man kunne kritisere at det adaptive immunsystem er så langsomt. På den anden side så virker det meget effektivt mod hvad som helst. Hvad med cancer. Vi har et immunsystem som prioriterer det at undgå autoimmunitet højere end at beskytte mod cancer. Allergier. Det er prisen vi betaler for at kunne bekæmpe parasitter. Immunsystemet fungerer dårligere med alderen. Thymus bliver mindre og vi uddanner færre T-celler. B-cellerne fungerer dog fint stort set hele livet. Så alt i alt. Vi har et fantastisk immunsystem.