Nationale kliniske retningsliner for behandling af bläretumorer i Danmark. Dansk BlÄreCancer Gruppe DaBlaCa

Transkript

1 Nationale kliniske retningsliner for behandling af bläretumorer i Danmark Dansk BlÄreCancer Gruppe DaBlaCa

2 Kliniske retningslinier for urinbläretumorer De danske nationale kliniske retningslinier for behandling af patienter med bläretumor er udarbejdet og opdateres af Dansk BlÄreCancer Gruppe, DaBlaCa, der er den multidisciplinäre cancergruppe for kräft i urinblären. DaBlaCa består af: Fra Dansk Urologisk Selskab: JÇrgen Bjerggaard Jensen (formand) Peter Thind Gitte W Lam Karin Mogensen Knud Fabrin Per Holt Fra Dansk Selskab for Klinisk Onkologi Mads AgerbÄk Lisa SengelÇv Fra Dansk Selskab for Patologi og Cytologi Birgit NÉrnberg Fra Dansk Radiologisk Selskab Claus V. Jensen Fra Ästdansk Kompetence Center Ole Terkelsen MolekylÅrbiolog Lars DyrskjÇt Andersen De kliniske retningslinier er senest opdateret maj 2012 og foreligger i printvenlig PDF-udgave her: download

3 1: Patologi og histologisk beskrivelse Der nydiagnosticeres omkring 1600 tilfälde af bläretumorer om Året i Danmark, og heraf påvises 75 % hos mänd (1). Sygdommen opträder hos begge kçn hyppigst mellem 50 og 80 År med toppunkt omkring 70 År. PÅ diagnosetidspunktet vil omkring 50 % af alle bläretumorer väre invasive, og halvdelen af de invasive tumorer er tillige muskelinvasive (2;3). Invasion i lamina propria er tegn på aggressiv tumor med stor tendens til progression. Disse tumorer bçr derfor behandles med särlig opmärksomhed med henblik på tidlig radikal kirurgisk behandling. Begrebet overfladiske bläretumorer refererer både til non-invasive tumorer og til tumorer der invaderer lamina propria. Da begrebet således i prognostisk sammenhäng inkluderer to meget forskellige tumor typer, er begrebet ikke hensigtsmässigt (2). I det fçlgende vil der derfor blive skelnet mellem non-invasive og invasive bläretumorer. Patogenese Der er flere kendte risikofaktorer for udvikling af bläretumorer. Cigaretrygning per se er forbundet med en 3 gange Çget risiko for udvikling af bläretumor. Antal pakkeår er i sig selv ligefrem proportional med Çget risiko og tilsyneladende mere aggressiv sygdom (4;5). Af andre kendte Ätiologiske faktorer findes benzenderivater og aromatiske aminer, der eksponeres i stål- og aluminium industrien samt i farve-, gummi, tekstil- og kemikalieindustrien. Pga. kronisk eksponering for forskellige farvestoffer har frisçrer en Çget risiko for udvikling af bläretumor; således har en meta-analyse påvist en relativ risiko for frisçrer på 1,30 i forhold til baggrundsbefolkningen (95 % CI 1,20-1,42) (6). Derimod har der ikke kunnet påvises en Çget forekomst af bläretumor ved personer, der hyppigt får farvet håret sammenlignet med personer, der aldrig har väret eksponeret for hårfarveprodukter (7) Tidligere strålebehandling mod bäkkenet samt indtag af fenacetin og cyklofosfamid er ligeledes kendte risikofaktorer for udvikling af transitiocellulär tumor i urinvejene (8;9). Patogenesen ved planocelluläre bläretumorer kan oftest tilskrives irritative tilstande i blären så som tidligere bilharzia infektion, anvendelse af blärekateter gennem lang tid eller kronisk bläreinfektion (10).

4 Patogenesen ved adenomatçse bläretumorer kendes ikke, men urachus-rest er beskrevet som udgangspunkt for op mod en tredjedel af alle adenocarcinomer (11). Kostfaktorer er kun minimalt associeret med udvikling af tumorer i blären. Der er således kun fundet holdepunkt for en minimalt Çget risiko ved lavt indtag af frugt og grçnt samt hçjt fedtindtag (12). Patologi 94 % af alle tumorer udgående fra blären stammer fra overgangsepitelet (urothelet). De resterende neoplasier udgçres af planocelluläre tumorer (2%), adenomatçse tumorer (2%) eller mesenkymale og andre tumorer (2%) (DBCR ). Der er mange varianter af urotelialt carcinom, her kan nävnes urotelialt carcinom med enten planocellulär eller glandulär uddifferentiering, den nestede variant, den mikrocystiske variant, det lymfoepiteliomlignende carcinom, det lymfomlignende carcinom, den sarkomatoide variant af det uroteliale carcinom og den mikropapilläre variant. Den klassiske urotheliale neoplasi består af en forgrenet bindevävsgrundstok med en overfladebeklädning bestående af mere eller mindre forandret urothel. BindevÄvsgrundstokken er meget karrig og oftest bredbaset. Papillomerne fremträder fligede. Hvad angår beskrivelsen af urothelets dedifferentieringsgrad se venligst nedenfor under Tumorgrad. Den hyppigste variant derudover er det uroteliale carcinom med planocellulär uddifferentiering (ses i 21% af tumorer i blären og i 44% af tumorer i pelvis renis). MÄngden af den planocelluläre del af tumor kan variere betragteligt, men det er kun tumorer, der udelukkende består af planocellulärt tumorväv (gälder også en evt in situ komponent), der kaldes planocelluläre carcinomer. Alle andre kaldes uroteliale tumorer med planocellulär uddifferentiering og man angiver en ca % af det planocelluläre väv. En anden variant er det mikropapiläre blärecarcinom, det er en distinkt tumortype, muligvis en variant af et adenocarcinom. Den ligner ovariets serçse carcinom, men ses hyppigst hos mänd fra femte til niende dekade. IfÇlge WHO er der rappoprteret ca 60 tilfälde i litteraturen og det fçrste tilfälde er beskrevet i Tumor ses hyppigst sammen med et "almindeligt" urotelialt carcinom evt et adenocarcinom. Der er to väkstformer, en superficiel bestående af en tynd bindevävsgrundstok beklädt med malignt udseende celler, den anden väkstform ses i den invasive del af tumor, hvor man ser små reder eller slanke papiller, der er beliggende i retraktionshulrum, disse kan simulere lymfatiske kar. Der er kun själdent psammonlegemer. Der er dog oftest karinvasion ved denne tumortype, der oftest er muskelinvasiv og har en hçj risiko for metastatisk sygdom. SÅfremt man har et mikropapillifert element i en bläretumor, men intet detrusorväv, bçr man foretage rebiopsi. En urotelial tumor, der er mikropapillifer, skal betragtes som primär hos såvel kvinder med normal GU som hos mänd. Tumor ses ofte som metastase ved ukendt primär tumor (13;14).

5 SmÅcellede carcinomer i blären forekommer dels som dele af et urotelialt eller andet carcinom, dels som en ren småcellet cancer. Det er en malign, neuroendokrin tumor, der stammer fra urothel, men hvor udseende og opfçrsel svarer til den tilsvarende lungetumor, dvs en hçjmalign tumor. Tumorcellerne er små og runde. Man kan visualisere tumorcellerne ved hjälp af immunhistokemi. Alle tumorerne er invasive på diagnosetidspunktet og de opfçrer sig aggresivt. Behandlingen er primärt kemoterapi evt også cystektomi. BlÄretumorers status beskrives ved TNM klassifikation, tumor gradering og forekomst af ledsagende dysplasi i urotelet. T-stadie Tumors udbredning klassificeres i henhold til TNM klassifikationen fra Union International Contre le Cancer (UICC) fra 2009 (jvf Fig 1 og Tabel 1) (15).

6 Fig. 1: T-stadie inddeling (TNM klassifikationen, Union International Contre le Cancer (UICC) 2009 (15)) Download i fuld oplçsning her Tx T0 Ta Oplysning om primärtumor foreligger ikke PrimÄrtumor ikke påvist Ikke-invasiv papilomatçs tumor

7 Tis Carcinoma in situ T1* Tumorinfiltration i suburoteliale bindeväv T2 Anvendes ved infiltration i bläreväggens muskulatur uden mulighed for at kvantitere dybdeväksten T2a Tumorinfiltration i indre halvdel af bläreväggens muskulatur T2b Tumorinfiltration i ydre halvdel af bläreväggens muskulatur T3 Tumorinfiltration i perivesikalt väv T3a Mikroskopisk T3b Makroskopisk T4 Tumorinfiltration i naboorganer, pelvis- eller abdominalväg T4a Infiltration i prostata, vesicula seminalis, uterus, vagina, tarm eller gennemväkst af serosa T4b Infiltration i pelvis- eller abdominalväg Nx Oplysning om lymfeknudestatus foreligger ikke N0 Ingen regionale lymfeknudemetastaser N1 Metastase i Ön lymfeknude i bäkkenet (perivesikalt, i fossa obturatoria, langs iliaca externa, iliaca interna eller präsacralt) N2 Flere lymfeknudemetastaser i bäkkenet N3 Lymfeknudemetastaser lateralt for a. iliaca communis, men under aortabifurkaturen (ellers M1) Mx** Oplysning om fjernmetastaser foreligger ikke* M0 Ingen fjernmetastaser M1 Fjernmetastaser Tabel 1: TNM-stadie inddeling (TNM klassifikationen, Union International Contre le Cancer (UICC) 2009 (15) * Subklassifikation mellem T1a (overfladisk bindevävsinvasion) og T1b (dyb bindevävsinvasion) er ikke inkluderet i den nuvärende TNM klassifikation, men anbefales i patologiske beskrivelser da dette kan have behandlingsmässig konsekvens (se under behandling af T1 tumorer). ** (Mx er udgået i forbindelse med nyeste TNM klassifikation, men bibeholdt som kodningsmulighed i DK)

8 Tumorgrad Tumorgrad er i Danmark tidligere beskrevet med BergkvistÜs inddeling, men den 1. januar 2009 erstattede WHOÜs 2004 klassifikation Bergkvist graderingen og nu anvendes kun WHO 2004 klassifikationen. Graderingen fremgår af Tabel 2. Indtil WHO 2004 klassifikationen er valideret er det internationalt anbefalet at anvende både WHO 2004 klassifikationen og Bergkvist, men det har man valgt ikke at gçre i Danmark. WHO klassifikationen fra 1973 er aldrig anvendt i Danmark, men er i det nedenstående medtaget i tabellerne, da den har väret anvendt internationalt og i internationale studier. Visse steder anvendes terminologien lav malignitetsgrad og hçj malignitetsgrad. Begrundelsen for at skifte graderingssystem i Danmark var at anvende internationale klassifikationer og i disse anvendes hhv. high og low grade svarende til SNOMED-kodernes hhv. hçj malignitetsgrad og lav malignitetsgrad. DaBlaCa anbefaler derfor, at man anvender de internationale betegnelser i teksterne - men koder dansk. Bergkvist 1965 (16) WHO 1973 WHO 2004 (14) Grad Karakteristik Grad Karakteristik Grad Karakteristik 0 Urotel med normal tykkelse og med upåfaldende urotelceller I Urotelet er let og uregelmässigt fortykket. De celluläre forandringer adskiller sig ikke sikkert fra det normale urotel. II III IV Fortykkelse af urotelet med moderate celluläre Ändringer, som bla. omfatter variation i stçrrelsen af celler og kerner. Tendens til tab af polaritet. Betydelige celluläre forandringer med stor variation i stçrrelse og form af celler og kerner. Flerkernede kämpeceller kan forekomme. SvÄre og anaplastiske celluläre forandringer med fuldständigt tab af uroteliale mçnster. I Veldifferentieret Papillom PapillÄre struktur beklädt med normalt udseende urotel I Veldifferentieret PUNLMP (Papillary Urothelial Neoplasm of Low Malignant Potential) II Moderat Low Grade differentieret Fortykket urotel uden tab af polaritet. Kernerne kan dog väre let forstçrrede og ligge tättere end normalt. Nucleoler mangler eller er upåfaldende. Let Ändret arkitektur og cytologiske forandringer som kan ses ved lav forstçrrelse. Spredtliggende hyperkromatiske kerner og mitoser er et karakteristisk fund. III Lavt differentieret High Grade SvÄr grad med udtalt disorganisering af urotelet med polaritetstab, tab af superficielle celler, kernevariation, og typisk mange mitoser. III Lavt differentieret High Grade do.

9 Tabel 2: Tumorgrad. Sammenligning af Bergkvist, WHO 1973 og WHO 2004 Ledsagende dysplasi Fire procent af neoplasierne er fladeformede (2). De fladeformede dysplasier opdeles i: 1) dysplasi, der svarer til WHO (version 2004) urothelial dysplasia (low grade/malignancy). Denne dysplasi skal ikke graderes og svarer til Bergkvist fladeformet grad II og 2) urotelialt carcinoma in situ, der svarer til urothelial carcinoma in situ/fladeformet intraepitelial urotelial high grade neoplasi (hçj malignitetsgrad) og er det samme som Bergkvist fladeformet grad III. Der skelnes mellem primär og sekundär dysplasi. PrimÄr dysplasi er betegnelsen såfremt, der ikke er ledsagende primär exofytisk tumorer i urotelet. Ved sekundär dysplasi er der ledsagende exofytisk tumor. SÅvel tumorstadie som gradering er med til at afgçre risikoen for recidiv og progression (17;18). Det er til dels ukendt i hvilket omfang bläretumorer er dissemineret på diagnosetidspunktet. Der er i forbindelse med cystektomi påvist lymfeknudemetastaser hos hhv. 4%, 10%, 32%, 49% og 75% af patienterne med carcinoma in situ,t1, T2, T3 og T4 sygdom (19). Hyperplasi, dysplasi og metaplasi generelt: Det er vigtigt at man anvender den korrekte nomenklatur, nedenstående enkle regler skal derfor pointeres: Hyperplasi defineres som forçgelse af et fuldt udvokset organs stçrrelse som fçlge af proliferation af organets celler Dysplasi er en epitelforandring, der er prämalign Hyperplasi og dysplasi er således ikke synonymer Metaplasi er omdannelse af en differentieret celletype til en anden, der ikke normalt forekommer i det pågäldende väv eller på den pågäldende lokalisation. ándringen er oftest reversibel. Histologisk undersçgelse FormÅlet med den histologiske undersçgelse er at fastslå tumortype, invasionsdybde og tumors differentieringsgrad. Desuden skal det af prognostiske hensyn oplyses hvorvidt, der findes dysplasi i den del af slimhinden, der er uden synlig tumor.

10 For såvel Bergkvist som for WHO er kappa-värdierne for inter og intra observatçrvariation relativt beskedne nemlig hhv. 0,5 og 0,4. Materialet er enten väv udhentet ved endoskopisk biopsi/resektion, et operationspräparat efter cystektomi eller lymfeknuder eller biopsi fra andet organ. Beskrivelse af våv udtaget ved endoskopisk biopsi/resektion: VÄv udhentet ved endoskopi danner i langt de fleste tilfälde grundlaget for planlägning og videre kontrol af patientforlçbet hos patienter med bläretumor. Det anbefales at man indstçber alt materiale dog max 10 blokke (20) Histologien vil oftest fastslå tumortype og differentieringsgrad. Det kan väre vanskeligere at afgçre invasionsdybden. Det beskrives, om vävet inkluderer tunika muskularis (detrusor). Det vurderes om der er invasion i lamina propria og detrusor muskulaturen. Lamina propria invasion bçr opdeles i superficiel invasion (tät under basalmembranen, stadie T1a, ca. 75% af T1 tumorerne (21) eller dyb invasion (dybere beliggende og i närheden af stçrre kar, stadie T1b, 25% af T1 tumorerne). En evt muskelinvasion angives som hhv superficiel eller dyb hvor det er muligt. Man vurderer ligeledes, om der er invasion af lymfeog/eller blodkar. Da det kan väre vanskeligt at vurdere invasionsdybden histologisk, kan det väre af värdi at foretage en ekstern revision af TUR-B präparatet på anden afdeling. Der vil dermed väre 10% af patienterne, der får et hçjere tumorstadie (22). Dette gälder isär ved tumorer, der invaderer lamina propia, hvor det kan väre relevant med radikal behandling (23). Peroperativ histologisk undersçgelse (frys): Ved cystektomier kan foretages peroperativ histologisk undersçgelse i form af frysesnitsundersçgelse af urethras resektionsrand for at afgçre, om der skal udfçres urethrectomi (24). Man anbefaler ikke rutinemässigt frysesnitsundersçgelse af ureteresektiosrandene. Frysesnitsmikroskopien fanger kun ca 2/3 af dysplasierne og der vil väre enkelte falsk positive fund (25). Histologisk undersçgelse af cystectomi pråparatet: Tumor eller det tidligere resektionssted i blären undersçges med flere snit og tumors invasion og differentieringsgrad samt evt. invasion i lymfe- og blod-kar beskrives. Snit svarende til selected site undersçges for dysplasi/cis samt for forekomst af invasiv eller papillomatçs tumor.

11 Ureteres undersçges for dysplasi/cis samt evt. invasiv tumor. Pars prostatica urethrae undersçges tilsvarende for dysplasi/cis og evt. invasiv tumor. PÅvises invasiv tumor i stromaet må det vurderes om tumor udgår fra udfçrselsgangene i prostata eller skyldes nedväkst af primäre uroteltumor enten fra urethra eller fra blären. Prostata undersçges endvidere for forekomst af prostata karcinom. Alle fjernede lymfeknuder undersçges for metastaser. Lymfeknudernes totale antal og knudernes lokalisation noteres. Antal med metastaser, og forekomst af kapselgennemväkst angives. Cytologisk undersçgelse af lymfeknuder: Ultralydsvejledt finnålsaspiration fra retroperitoneale lymfeknuder anses for en velegnet diagnostisk metode, der anbefales ved mistanke om lymfeknude metastaser. Kodning til Patobank og DBCR Allle vävsbeskrivelser kodes efter de retningslinier, der er anbefalet af Dansk Selskab for Patologisk Anatomi og Cytologi og Dansk BlÄreCancer Register (kodebeskrivelsen ses på BlÄreresektater og cystektomipräparater kodes desuden med pt stadie (15). Kodesystemet er bygget op således at den fçrste kode angiver vävstypen og topografien (f. eks. bläre), derefter fçlger en morfologikode der angiver forandringens natur, denne kan kombineres med sygdomme, Ätiologier, levels, differentieringsgrader etc. Endelig giver man en procedurekode, der angiver hvordan vävet er udhentet (biopsi/resektat og lign). Alle cystektomier kodes i SNOMED med P306x0. Man koder for hver ny prçve, man får på patienten (dvs. hver gang pt. er til f. eks, kontrolcystoskopi og der udhentes tumorväv, skal det beskrives OG kodes) Ved kodning af cytologiske prçver bruger man betegnelsen urotelial tumor og denne graderes og der kodes for urin/skylleväske eller bçrste. Koden Atypiske celler anvendes når man ikke kan afgçre om de sete forandringer er neoplastiske eller reaktive. Data analyseres i Dansk BlÄreCancer Register (DBCR) og präsenteres i DBCRs Årsrapport ( eller ) udover at koderne lagres i Patobanken, således at man landsdäkkende kan se hvad patienten tidligere er blevet behandlet for.

12 Specifikke låsioner Metaplasi: Metaplasi er erstatning af et epitel med et andet og mere robust epitel, ved f. eks gentagen irritation eller ved infektion. Keratiniserende pladeepitelmetaplsi er formentlig den type metaplasi, der er tättest associeret til udviklingen af karcinom. Dette karcinom bliver så planocellulärt. Er der tale om en glandulär metaplasi bliver den maligne omdannelse til et adenokarcinom. Risikoen for udvikling af karcinom i en metaplasi i en metaplasi synes at väre afhängig af metaplasiens udbredning. Derfor skal metaplasi og dennes udbredning altid vurderes og beskrives. Det anbefales at udbredt metaplasi kontrolleres som en Ta (ikke invasiv tumor) (26-30) Inverterede papillomatçse uroteliale tumorer: Denne type udgçrer 0,3% af alle uroteliale neoplasier (2). Det anbefales at man udelukkende anvender diagnosen ved de klassiske tilfälde dvs. velafgränset tumorer med glat relativ overflade uden exofytiske områder og uden infiltrativ väkst. Der må kun väre ringe eller minimal cytologisk atypi. Holder man sig til dette vil risikoen for recidiv og progression väre yderst beskeden (31). HereditÅr non-polypçs colon cancer (HNPCC) Risiko for udvikling af urothelial cancer er forçget i familier med hereditär non-polypçs colon cancer (HNPCC) også kaldet Lynch syndromet. Der er forskellige kendte gen-mutationer, der giver ophav til HNPCC. Specielt for mänd med MSH2 mutationen er livstidsrisikoen for udvikling af Çvre urotheltumor op mod 28 % (32). Selv om livstidsrisikoen for malignitet i urothelet i Çvre urinveje er op mod 12 % i alle familier med identificerede mismatch repair mutationer forenelig med HNPCC (33;34), så er risikoen for malignitet i urinblären ikke Çget ved syndromet som helhed og ej heller beskrevet ved enkelte mutationer (35-38). PÅ grund af den Çgede risiko for urotheltumorer specielt ved MSH2 mutationen er screening ÇnskvÄrdig. Der findes dog for nuvärende ingen optimale screeningsmetoder for Çvre urotheltumorer fraset gentagne CT-urografier. Dette kan dog, på baggrund af stråledosis, ikke anbefales at foretage Årligt i et livslangt screeningsforlçb. Seneste internationale konsensus-rapport for opfçlgning af familier med Lynch syndrom anbefaler ultralydsscanning, urinstix samt urincytologi hvert til hvert andet År fra Års alderen (39). Urincytologi er ved en dansk registerundersçgelse af patienter i risiko for HNPCC fundet at väre forbundet med en lav sensitivitet såvel som lav specificitet (40), men udgçr indtil videre en del af screeningen ved hçjrisikofamilier. Idet risikoen for malignitet i blären ikke er Çget i forhold til baggrundsbefolkningen anbefales ikke at inkludere cystoskopi i screeningen. Cystoskopi bçr således udelukkende foretages på vanlig indikation for udredning under mistanke om bläretumor f.eks. i tilfälde af hämaturi, recidiverende irritative vandladningssymptomer eller positiv cytologi.

13 MolekylÅrbiologi HovedformÅlet med molekylär diagnostik er at identificere tumor tidligere og at kunne finde de tumorer, der vil have stçrst tendens til recidiv og invasion. Den ideelle markçr ville kunne angive tumors recidiv- og progressionsevne samt stadie enten ved undersçgelse af urin eller ved en blodprçve. UndersÇgelse af tumorväv er aktuelt det mest sikre. I tidligere studier har man studeret urin-markçrer for recidiv dels med FISH (Fluorescens In Situ Hybridisering) dels med mikrosatelit DNA analyse samt mutationsanalyse. Disse analyser er lovende, men mangler validering, ligesom de er bekostelige. Der findes allerede flere anvendelige markçrer, de veksler i effektivitet og omkostninger for både patient og hospitalssystem. Mutationer i tumor suppressor genet TP53 er en af disse lovende markçrer, der länge har kunnet identificeres ved klassisk immunhistokemi. Mutationer i TP53 genet er associeret med dårlig prognose, og det har desuden vist sig, at forskellige typer mutationer kan have betydning, hvad angår recidivrisiko. Derudover har man fundet, at mutationer i fibroblast growth factor receptor 3 genet (FGFR3) isär findes hos patienter med ikke-muskelinvasiv bläretumor og det ser ud som om, den kan anvendes til at udskille denne gruppe. Desuden har det vist sig, at tumorer med mutationer i FGFR3 genet er associeret med en hçjere recidivfrekvens. Kommende metoder vil muligvis väre baseret på andre molekyler, som spiller en rolle i bläretumorernes cellecyclus og disses regulering og dysregulering samt i hämning af apoptose og fremme af angiogenese. NÅr man er kommet längere med disse molekyläre markçrer, vil en kombination af en eller flere af disse forhåbentlig kunne bidrage väsentligt til en bedre behandling af blärekräft. Desuden vil flere af molekylerne i de centrale molekyläre pathways väre oplagte drug targets og man vil dermed - på sigt - opnå en bedre behandling af blärekräft. Ny microarray teknik har muliggjort såkaldt genome wide screening efter diagnostiske og prognostiske markçrer. Dette har medfçrt, at man for nyligt har identificeret hele markçrsät genekspressionssignaturer til bestemmelse af sygdomsstadie samt progressionsrisiko. I retrospektive studier har signaturerne vist sig at väre uafhängige af kliniske standardvariable. Der pågår aktuelt et stort arbejde med at validere de enkelte genetiske ekspressionssignaturer i et stort prospektivt multicenter studie stçttet af EU. Visionen er, at man kan kombinere kliniske risikofaktorer med de molekyläre signaturer i nomogrammer og på denne måde give en bedre risikostratifikation af den enkelte patient (41-44).

14

15 2: Diagnose og prognostiske faktorer Prognostiske faktorer Betydningen af forskellige prognostiske faktorer med hensyn til recidiv og progression er undersçgt i flere studier (45-49). Den vigtigste prognostiske faktor ved bläretumor har vist sig at väre T-stadie, fastlagt enten histologisk eller klinisk. Af mere detaljerede prognostiske faktorer findes histologisk gradering, tumor stçrrelse, simultan carcinoma in situ og multiplicitet. Low grade tumorer har traditionelt väret anset har have beskeden til ingen risiko for progression men grade 2 dysplasi (WHO 1973) indebärer henholdsvis 8 % og 11 % risiko for progression til CIS eller invasiv blärecancer indenfor 2.5 År (50). Uspecifikke faktorer der påvirker prognosen i negativ retning er fund af lav hämoglobin og stase af Çvre urinveje. EORTC (European Organisation for Research anf Treatment of Cancer) har udarbejdet risikotabeller for ikke-muskelinvasiv blärecancer. Det er til dato de bedste der findes. Tabellerne er baseret på bläreskylleregimer der ikke omfatter perioperativ intravesikal instillation af kemoterapeutikum og baseret på behandlingsregimer anvendt indenfor de sidste 20 År. Der indgår relativt få patienter med CIS materialet, der ligger til grund for score systemet (51). Der henvises i Çvrigt til afsnittet om molekylärbiologi. Symptomer HÄmaturi i varierende grad og oftest intermitterende opträder hos % af patienter med bläretumor (52). Monosymptomatisk hämaturi er det hyppigste symptom, men hos en del patienter opträder tillige trykken eller smerter bag symfysen eller irritative vandladningsgener (urge og dysuri) samt recidiverende cystitis. Asymptomatiske patienter er typisk patienter med tidligere bläretumor, der får påvist recidiv/ny tumor ved kontrol, men kan også väre fçrstegangstumorer, der tilfäldigt påvises i forbindelse med anden undersçgelse. Makroskopisk håmaturi:

16 Risikoen for bläretumor hos patienter med makroskopisk hämaturi er betragtelig og angives til % afhängig af alder og ledsage symptomer (53;54). Patienter med makroskopisk hämaturi uden anden Åbenbar Årsag må mistänkes for bläretumor og tilbydes altid urologisk udredning. Anden Åbenlys Årsag til makroskopisk hämaturi er eksempelvis katetermanipulation og fçrstegangs blärebetändelse med positiv dyrkning. Mikroskopisk håmaturi: Ved stix undersçgelse er det afgçrende at urinen er frisk ladt og at teststrimlen afläses korrekt eventuelt standardiseret med maskinel afläsning (55). Mikroskopisk hämaturi er i forhold til makroskopisk hämaturi ikke forbundet med samme risiko for bläretumor. Ved screenings undersçgelser findes mikroskopisk hämaturi hos % af en normal befolkning (56;57). Risikoen for patologiske tilstande i urinvejene hos patienter med tilfäldigt påvist mikroskopisk hämaturi eller hämaturi påvist ved screenings undersçgelse er opgjort til 1 2 % (57;58), dog er risikoen for maligne fund hos patienter under 40 År meget lille (54;56;59). Patienter med stix hämaturi og ledsagesymptomer har derimod omkring 10 % risiko for at have tumor i urinvejene. Der bçr derfor henvises til urologisk udredning ved denne patientkategori (59). Et review studie har fundet at asymptomatisk mikroskopisk hämaturi ikke er forbundet med Çget risiko for bläretumor i forhold til baggrundsbefolkningen (60). En valid definition af vedvarende mikroskopisk hämaturi savnes. Positivt resultat ved 2 ud af 3 korrekt udfçrte undersçgelser med minimum 48 timers interval er foreslået (61;62). Patienter under 40 År med tilfäldigt påvist, det vil sige monosymptomatisk, mikroskopisk hämaturi, afgiver ikke indikation for urologisk udredning (63) (Evidensniveau 3). Se også afsnittet om UdredningsforlÇb og pakkeforlçb. Patienter der er udredt for mikroskopisk hämaturi, og hvor der er fundet normale forhold, har en meget beskeden risiko for at der senere påvises en malign Årsag til hämaturien (64). Der er derfor ikke indikation for yderligere opfçlgning. Patienterne bçr tilrådes at henvende sig ved forekomst af makroskopisk hämaturi, irritative vandladningsgener eller recidiverende urinvejsinfektioner.

17 Diagnostik: Urologisk udredning ved hämaturi eller ved mistanke om bläretumor omfatter fçlgende: Anamnese med vägt på urinvejssymptomer, tobaksforbrug og erhvervseksponering Objektiv undersçgelse med palpation af abdomen, rectaleksploration/gu samt vurdering af performance status Urinstix og urindyrkning ved tegn på UVI Biokemi: s-kreatinin CT-urografi Cystoskopi PÅvises bläretumor eller anden form for patologi i blären foretages cystoskopi i anästesi med, så vidt det er muligt, transurethral resektion af tumor, selected site biopsier og bimanuel palpation af blären. I kombination med den histologiske vävsundersçgelse opnås et relativt sikkert billede af tumorstadie og grad. I mange tilfälde vil dette indgreb väre den definitive behandling af bläretumoren. Billeddiagnostik Billeddiagnostik indgår både i udredningen af patienter med mistanke om bläretumor, i stadieinddelingen og ved follow-up af patienter med kendt og behandlet bläretumor (65-78). Udredning og stadieinddeling. Udredningen af bläre- og urinvejscancer har radiologisk to indgangsvinkler: (1) Patienter med hämaturi og (2) patienter, som allerede har fået påvist tumor ved anden diagnostik, fx cystoskopi eller ultralyd, som derfor alene har behov for stadieinddeling. Udredning af hämaturi: CT-urografi har erstattet den konventionelle i.v. urografi, som udredning af hämaturi. ârsagen er at både sensitivitet og specificitet for undersçgelsen er väsentligt stçrre end for iv. urografi (65). Hvis patienten ikke kan få udfçrt CT-urografi, fx fordi kontraststoffet ikke tåles eller fordi der er nedsat nyrefunktion, kan der udfçres MR-urografi eller MR-hydrografi suppleret med CT-stenskanning. Den tekniske udfçrelse af CT-urografi kan ske på en räkke forskellige måder (65), men udfçres i Danmark som regel som en lavdosis CT-skanning med henblik på sten i urinvejene efterfulgt af en CT-skanning af nyrer og urinveje (inkl. leveren) med den såkaldte split-bolus teknik, hvor der i samme skanning er opladning i nyrernes parenkym og udskilt kontraststof i nyrepelvis, ureteres og bläre. Denne teknik giver en marginalt stçrre strålingsdosis end en konventionel i.v. urografi. Hvis de forskellige elementer af CT-urografien (stenskanning, arteriefase, venefase, udskillelsesfase) skannes i hver sin serie, bliver strålingsdosis noget stçrre end ved konventionel i.v. urografi.

18 Stadieinddeling. CT-urografi bçr have en tilsträkkelig udsträkning og kvalitet til vurdering af sygdomsudbredning i hele abdomen og bçr derfor inkludere hele leveren. CT-skanning af thorax har en hçjere sensitivitet end rçntgen af thorax, men måske en mindre specificitet (66). Det rekommanderes, at patienter med invasiv bläretumor, hvor man overvejer behandling med cystektomi, kemoterapi eller kurrativ intenderet stråleterapi, får foretaget CT-skanning af thorax med henblik på metastaser. Evaluering af respons efter kemoterapi udfçres i henhold til RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) kriterierne (78). BlÅrecancer og PET/CT: Der findes relativt få egentlige sammenligninger af ren CT og PET/CT ved blärecancer. De fleste studier fokuserer på besvärligheden ved at finde blärecancer i blären og mindre på stadieinddeling udenfor blären. Der findes således ikke i Çjeblikket et grundlag for at anbefale PET/CT i stedet for hverken CT(urografi) eller MRI ved diagnostik og stadieinddeling af blärecancer (79;80) Urethrocystoskopi Bimanuel palpation: Der skal udfçres bimanual palpation for at vurdere om der foreligger infiltration af bläreväggen, - om tumor er mobil, - om tumor i givet fald sträkker sig til bäkkenväggen eller der er mistanke om involvering af prostata/vagina. Det er afgçrende, at palpations forholdene er gode hos patienter mistänkt for invasiv sygdom, hvorfor det kan väre nçdvendigt med generel anästesi for at sikre tilsträkkelig relaksation. Endoskopisk resektion: Det anbefales at indfçre cystoskopet under visuel kontrol for ikke ved blind indfçring at lädere urethra eller fräse evt. urethratumorer bort. Tumorer beskrives med antal, stçrrelse, og lokalisation. Endvidere beskrives om de er solide eller papillifere, bredbasede eller stilkede, samt om tumor er ulcererende eller nekrotisk. Den Çvrige slimhinde i blären og urethra beskrives. BlÄrens forväg specielt den distale del repräsenterer et delvist blindt område, der kan väre vanskelig at overskue specielt med optikker med under 30 graders vinkling. Det kan her väre nçdvendigt at anvende 70 graders optik for at visualisere nederste del af forväggen. Ved resektion af bläretumor fjernes alt synligt väv om muligt, og til en dybde, der sikrer detrusor muskulatur i präparatet. Biopsi fra resektionsfladen giver ikke yderligere oplysninger. Komplet resektion af tumor foretages, hvis det er rimeligt og muligt. Findes stçrre og oplagt malign tumorer hos patienter egnede til

19 cystektomi tages alene repräsentative resektionsbiopsier i kanten af tumor, således at invasionsdybden kan vurderes histologisk. Findes store mängder papillomatçst tumorväv kan det väre hensigtsmässigt at foretage resektion i to eller flere seancer. Ved resektion på sideväggen af blären i närheden af ureterostier er der risiko for påvirkning af n. obtoratorius. Det anbefales ved sådanne resektioner, at patienten relakseres for at undgå obtoratoriusspasmer og eventuelt at anvende bipolar resektion samt at undgå distension af blären ved regulation af mängden af skylleväske. Selected site biopsier: Flad dysplasi er ikke nçdvendigvis synligt ved cystoskopi. Ved selected site biopsier tages väv fra seks forud bestemte områder. Biopsier tages med cold cup biopsitang. Den diagnostiske sikkerhed for påvisning af tilstedevärende dysplasi er ukendt. Biopsier tages fra fçlgende områder i bläre og pars prostatica urethrae BlÄrens forväg BlÄrens bagväg Lateralt for hçjre ureter ostie Lateralt for venstre ureter ostie Trigonum Colliculus eller lige proximalt herfor Cytologisk undersçgelse af urin og skyllevåske: Cytologisk undersçgelse af celler fra urin og skylleväske anvendes primärt til påvisning af fladeformede neoplasier (81) samt til opfçlgning af high grade tumores specielt ved negativ cystoskopi. Urin kan evt. udhentes med sprçjte på det fleksible skops vandkanal i forbindelse med kontrolcystoskopi. Ved mistanke om lokaliseret flad dysplasi kan området med sprçjten spules med urin, der derefter suges ud til cytologi. PÅlideligheden af urin cytologi er velundersçgt, med en hçj specificitet uanset tumor type, samt en lav sensitivitet ved low grade tumorer og en ganske hçj sensititivet (80-90 %) ved high grade tumorer og ved CIS (52). Det antages, at sensitiviteten ved PUNLMP er ca. 10 %, ved low grade tumorer ca. 30 %, ved high grade tumorer % og ved CIS ca. 80 %. I hvor stort omfang urin cytologi bidrager i udredningen af patienter med hämaturi er imidlertid på det seneste draget i tvivl (82;83), idet tumorforandringerne påvises ved rçntgendiagnostik og cystoskopi. Materialets håndtering:

20 Urinen eller skylleväske ( ml) tilsättes 70 % alkohol i forholdet 1:1 Blandingen opbevares i kçleskab til den cytodiagnostiske undersçgelse foretages Cytologisk undersçgelse af urin eller skylleväske anbefales ved fçlgende forhold: 1. I forbindelse med kontrol af high grade urotelial neoplasi inklusiv CIS. 2. SkyllevÄske fra urethra hos cystektomerede patienter med efterladt blindlukket urethra. Cytologisk undersçgelse af urin eller skylleväske fra patienter, der tidligere er strålebehandlede i bäkkenregionen, er skyllet med BCG eller Mitomycin indenfor 4-6 uger eller svärt inficerede patienter, er vanskelig at vurdere, og kan ikke anbefales. Der findes flere tests til undersçgelse af urin med henblik på påvisning af bläretumor. Ingen af disse tests har stçrre specificitet end cytologisk undersçgelse. Flere af testene har dog stçrre sensitivitet end cytologisk undersçgelse for low grade bläretumorer, men for high grade tumorer er sensitiviteten ikke väsentlig hçjere. Det må konkluderes at der aktuelt ikke findes tests, der kan anbefales som erstatning for cytologisk undersçgelse af urin og skylleväske (84). UdredningsforlÇb og pakkeforlçb Patienter henvist med makroskopisk eller mikroskopisk hämaturi, hvor der findes normale forhold ved CTurografi og cystoskopi kan afsluttes. Patienterne anbefales fornyede undersçgelser hvis der senere opträder symptomer fra urinvejene eller fornyet makroskopisk hämaturi HvornÅr en patient skal henvises til udredning i et pakkeforlçb fremgår af fçlgende tekst fra Sundhedsstyrelsens PakkeforlÇb for kräft i bläre og i nyrer : Begrundet mistanke kriterier for henvisning til pakkeforlçb Begrundet mistanke om kräft i blären eller nyre omfatter: Patienter med synligt blod i urinen uden anden Çbenbar Çrsag Gentaget ikke synligt blod i urinen hos patienter over 40 Çr kombineretmed symptomer i form af smerter i bläreregionen og/ellervandladningsgener (kräft i blären) eller flankesmerter og/eller palpabel udfyldning (kräft i nyre)