Modulkursus for onkologiske projektsygeplejersker. Philip Lange Møller Lægemiddelinspektør

Transkript

1 Modulkursus for onkologiske projektsygeplejersker Philip Lange Møller Lægemiddelinspektør

2 Program Sidste nyt i forhold til lovgivning Fund ved inspektioner Hvordan sikrer vi os, at være ajour Patientinformationer Investigator-studier Årlig indrapportering Lovgivning udfordringer og dilemmaer i praksis i praksis for KFE erne (med input fra afdelingerne)

3 Emner Den nye lovgivning (forordning) for kliniske forsøg, som nu ser ud til at komme i 2018 fra direktiver til forordning. Trial Master File (papir og elektronisk) Arkivering Opdatering af ICH GCP Den kommende nye nationale lovgivning vedrørende kliniske forsøg. Elektroniske systemer Lægemiddelstyrelsens nye hjemmeside EMA hjemmeside med guidelines og lignende CT-scanninger og RESIST Registrering af AE/SAE og vurdering af disse hændelser. Kontrakter Hvad finder vi under inspektion

4 Lovgivning EU Clinical Trials Directive 2001/20/EC (Dir. om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes love og administrative bestemmelser om anvendelse af god klinisk praksis ved gennemførelse af kliniske forsøg med lægemidler til human brug) EU GCP Directive: 2005/28/EC (Dir. om principper og detaljerede retningslinjer for god klinisk praksis i forbindelse med testpræparater til human brug og om krav i forbindelse med tilladelse til fremstilling eller import af sådanne præparater) implementeret I DK lovgivning. EUROPA-PARLAMENTETS OG RÅDETS FORORDNING (EU) Nr. 536/2014 af 16. april 2014 om kliniske forsøg med humanmedicinske lægemidler og om ophævelse af direktiv 2001/20/EF Og Supplerende lovgivning IMPLEMENTING/DELEGATED ACTS

5 Aktuel definition af inspektion [Direktiv 2001/20 (l)]»inspektion«: den handling, hvorved en kompetent myndighed gennemfører en officiel kontrol af dokumenter, faciliteter, journaler, kvalitetssikringsordninger og alle andre hjælpemidler, som den kompetente myndighed anser for at have relation til det kliniske forsøg, og som kan være lokaliseret på forsøgsstedet, hos sponsor og/eller kontraktforskningsorganisationen eller på andre steder, som den kompetente myndighed finder det relevant at inspicere

6 Fremtidig definition af inspektion [Forordning 536/2014 (31)]»Inspektion«: den handling, hvorved en kompetent myndighed gennemfører en officiel kontrol af dokumenter, faciliteter, journaler, kvalitetssikringsordninger og alle andre ressourcer, som den kompetente myndighed anser for at have relation til det kliniske forsøg, og som kan være lokaliseret på stedet for det kliniske forsøg, hos sponsor og/eller kontraktforskningsorganisationen eller på andre steder, som den kompetente myndighed finder det relevant at inspicere.

7 Aktuelle formål med en Trial Master File [GCP Direktiv 2005/28/EC: Kapitel 4 Artikle 16] Master filen for forsøget danner grundlag for det tilsyn, der foretages af sponsorens uafhængige tilsynsførende, og for den kompetente myndigheds inspektion.

8 Fremtidige formål med en Trial Master File [Forordning No 536/2014 (52)] For at kunne påvise overensstemmelse med forsøgsprotokollen og med denne forordning bør sponsor og investigator føre en masterfil for det kliniske forsøg, der indeholder relevante dokumenter, som gør det muligt at føre et effektivt tilsyn (sponsors monitorering og medlemsstaternes inspektion). Masterfilen for det kliniske forsøg bør arkiveres behørigt for at muliggøre tilsyn, efter at det kliniske forsøg er afsluttet. [Regulation (EU) No 536/2014 Article 57] Sponsor og investigator fører en masterfil for det kliniske forsøg. Masterfilen for det kliniske forsøg skal til enhver tid indeholde de vigtigste dokumenter vedrørende det kliniske forsøg, som gør det muligt at kontrollere gennemførelsen af et klinisk forsøg og kvaliteten af de genererede data under hensyntagen til alle det kliniske forsøgs karakteristika, herunder navnlig om det kliniske forsøg er et klinisk lav-interventionsforsøg. Den skal være umiddelbart og direkte tilgængelig på medlemsstaternes anmodning.

9 Aktuel arkivering af TMF [Direktiv 2005/28 Artiklerne 17 20] Sponsor og investigator opbevarer de væsentlige dokumenter om det kliniske forsøg i mindst fem år efter forsøgets afslutning. De opbevarer dokumenterne i en længere periode, hvis det kræves i andre gældende krav eller i henhold til en aftale mellem sponsor og investigator. Væsentlige dokumenter arkiveres på en sådan måde, at de kan stilles til rådighed for de kompetente myndigheder, så snart der anmodes herom. Enhver overdragelse af ejendomsretten til data eller dokumenter skal dokumenteres. Den nye ejer påtager sig ansvaret for opbevaring og arkivering af data i overensstemmelse med artikel 17. Sponsor udpeger personer inden for sin organisation, som skal være ansvarlige for arkiverne. Kun de navngivne personer, som er ansvarlige for arkivet, skal have adgang hertil. De medier, der anvendes til lagring af væsentlige dokumenter, skal give sikkerhed for, at disse dokumenter forbliver fuldstændige og læselige i hele den periode, hvor de skal opbevares, og at de kan stilles til rådighed for de kompetente myndigheder, når der anmodes herom. Enhver ændring i optegnelserne skal kunne spores.

10 Aktuel arkivering (langtids) [Directive 2003/63 Bilag 1, afsnit 5.2 (c)] Indehavere af markedsføringstilladelser skal sørge for, at ejerne af dataene opbevarer vigtige dokumenter om kliniske forsøg (herunder forsøgsjournaler) bortset fra patientjournaler: i mindst 15 år efter forsøgets afslutning eller afbrydelse eller i mindst 2 år efter udstedelsen af den sidste markedsføringstilladelse i Det Europæiske Fællesskab og indtil der ikke er flere ansøgningerom markedsføringstilladelse under behandling eller forberedelse i Det Europæiske Fællesskab eller mindst 2 år efter den formelle afbrydelse af den kliniske udvikling af det lægemiddel, der undersøges. Sponsoren eller andre ejere af dataene skal opbevare al anden dokumentation vedrørende forsøget, så længe lægemidlet er tilladt og den kliniske rapport i 5 år, efter at lægemidlet ikke længere er tilladt.

11 Fremtidig arkivering af TMF [Forordning 536/2014, Artikel 58] Medmindre anden EU-lovgivning kræver arkivering i en længere periode, opbevarer sponsor og investigator indholdet af masterfilen for det kliniske forsøg i mindst 25 år efter det kliniske forsøgs afslutning. Forsøgspersonernes journaler opbevares dog i overensstemmelse med national ret. Indholdet af masterfilen for det kliniske forsøg arkiveres på en sådan måde, at det kan stilles til rådighed og er tilgængeligt for de kompetente myndigheder, så snart der anmodes herom. Enhver overdragelse af ejendomsretten til indholdet af masterfilen for det kliniske forsøg skal dokumenteres. Den nye ejer påtager sig det ansvar, der er fastsat i denne artikel. Sponsor udpeger personer inden for sin organisation, som skal være ansvarlige for arkiverne. Kun disse personer skal have adgang til arkiverne. De medier, der anvendes til at arkivere indholdet af masterfilen for det kliniske forsøg, skal give sikkerhed for, at dette indhold forbliver fuldstændigt og læseligt i hele den periode, der er nævnt i stk. 1. Enhver ændring i indholdet af masterfilen for det kliniske forsøg skal kunne spores

12 Aktuelle indholdet i TMF GCP Direktivet 2005/28: Kapitel 4, Artikel 16 Den dokumentation, der henvises til i artikel 15, stk. 5, i direktiv 2001/20/EF som master file, skal bestå af væsentlige dokumenter, som gør det muligt både at gennemføre et klinisk forsøg og at evaluere kvaliteten af de data, der frembringes. Af disse dokumenter skal det fremgå, hvorvidt investigator og sponsor har overholdt principperne og retningslinjerne for god klinisk praksis.

13 Fremtidigt indhold i TMF [Forordning 536/2014 Artikel 57] Masterfilen for det kliniske forsøg skal til enhver tid indeholde de vigtigste dokumenter vedrørende det kliniske forsøg, som gør det muligt at kontrollere gennemførelsen af et klinisk forsøg og kvaliteten af de genererede data [Forordning 536/2014 Artikel 47] Sponsoren for et klinisk forsøg og investigator sikrer, at det kliniske forsøg gennemføres i overensstemmelse med forsøgsprotokollen og med principperne for god klinisk praksis. Uden at det berører nogen anden bestemmelse i EU-retten eller Kommissionens retningslinjer, tager sponsor og investigator ved udarbejdelsen af forsøgsprotokollen og ved anvendelse af denne forordning og forsøgsprotokollen desuden passende hensyn til kvalitetsstandarderne og ICH-retningslinjerne for god klinisk praksis. Kommissionen gør de detaljerede ICH-retningslinjer for god klinisk praksis, der er omhandlet i stk. 2, offentligt tilgængelige

14 Nye guidelines EudraLex Volume 10, Chapter V: Recommendation on the content of the trial master file and archiving July 2006 EMA/INS/GCP/636736/2012: Reflection paper on GCP compliance in relation to trial master files (paper and/or electronic) for management, audit and inspection of clinical trials EU GCP Inspectors Working Group - Subgroup NEW GUIDANCE 2016 EMA GCP INSPECTORS Questions and Answers CPMP/ICH/135/95: Note for Guidance on Good Clinical Practice (ICH E6) NEW ADDENDA

15 Guideline on GCP compliance in relation to trial master file (paper and/or electronic) Oprindeligt planlagt som Reflection paper publiceret på EMA s hjemmeside under dokumenter fra Inspectors Working Group. I forbindelse med vedtagelsen af forordning 536/2014 blev det besluttet at ændre formatet til en Guideline under EudraLex volume 10.

16 Trial Master File (TMF) = masterfil Samling af væsentlige dokumenter der faciliteter gennemførelsen af forsøget og muliggør vurdering af om forsøget er gennemført I henhold til GCP og datas integritet. Forordningen skelner ikke mellem papir eller elektroniske dokumenter Både sponsor og investigator bruger TMF som redskab til at styre og kontrollere forsøgets gennemførelses. TMF bruges af auditører og inspektører til at bedømme om sponsor og investigator efterlever lovgivningen samt principperne for GCP.

17 TMF indhold og indeks Sponsor og investigator skal fra starten lave en opgørelse og et indeks over hvor de forskellige dele og dokumenter befinder sig. Investigator er ansvarlig for alle sine væsentlige dokumenter der genereres både før, under og efter forsøget. Nogle dokumenter kan være delt med mere end et klinisk forsøg (f.eks. Investigators brochure) og være arkiveret i centrale systemer (f.eks trænings log, CV er, SOP er). Systemer der har tilknytning til TMF skal også gemmes, da de er en del af TMF, selv om de opbevares separat.

18 Brugen af portaler Hvis portaler bruges til at forsyne investigator med dokumenter skal portalen enten være en del af TMF eller det skal sikres at dokumenterne arkiveres i TMF Dokumentation for hvornår dokumenterne var tilgængelige for investigator samt hvornår investigator har modtaget dokumenterne skal findes i TMF (eller portal hvis den er en del af TMF)

19 TMF og rettidighed TMF skal være opdateret rettidigt med henblik på effektivt at kunne hjælpe både sponsor og investigator med styring og overvågning af forsøget (eller hjælpe de parter som sponsor har delegeret opgaver) Ved mere komplekse forsøg hvor der er involveret mange parter (CRO er) skal der fastlægges en procedure og tidsfrist for hvordan og hvornår dokumenterne ankommer til TMF.

20 Væsentlige (essential) dokumenter Det indeks og indehold til TMF der er nævnte i CPMP/ICH/135/95 kapitel 8 definere det minimum af dokumenter der sædvanligvis anses som væsentlige for et givet forsøg. Indekset er ikke nødvendigvis udtømmende.

21 Essential Documents Nødvendige dokumenter for at evaluere og rekonstruere gennemførelsen af forsøget. ICH GCP kap 8 EudraLex Volume 10 essential documents ICH - International Conference for Harmonisation Dokumenter der ikke er nødvendige for rekonstruktion og evaluering af forsøget

22 Organisation of the Trial Master File

23 Elektronisk TMF (etmf) Unikke personlige og identificerbare konti (procedure for oprettelse og lukning af konti) Personlige adgangskoder System der sikrer at dokumenterne kan låses og beskyttes mod ændringer. Audit trail der logger konti og dokumenter (tidspunkter, ændringer osv.)

24 Validering af etmf Validering af etmf bør ske i henhold til fastlagte procedurer og kvalitetsstandarder for at vise, at systemerne virker efter hensigten. Procedurerne bør beskrive installation af systemet inklusive de funktionstest der skal udføres, vedligeholdelse, sikring af systemet, ændringskontrol data backup, nødprocedurer osv. Alt personel der bruger systemerne skal trænes

25 Overførelse af dokumenter Når der anvendes forskellige elektroniske systemer som er forbundet for at overføre dokumenter til sponsors TMF (internt hos sponsor eller fra et CRO til sponsor) skal processen være robust og overførsel skal testes og valideres.

26 Versions kontrol og udskrift fra etmf Alle (elektroniske) dokumenter skal versionskontrolleres. Udskrifter af elektroniske dokumenter skal have samme påtrykte versionsidentitet som det originale elektroniske dokument.

27 Backup and migration til nyt format Der skal være backup af etmf. Backup skal gemmes et andet sted og på et andet medie. Migration af data til et nyt medie eller nyt format skal valideres for at demonstrere lang tids holdbarhed og læsbarhed. Der skal gennemføres periodiske test af data for at bekræfte holdbarheden af data

28 Digitalisering af dokumenter Elektronisk arkivering vil sædvanligvis kræve digitalisering af papirdokumenter. Digitaliseringsprocessen skal være valideret for at sikre at kopierne kan certificeres og for at forhindre tab eller ændring af informationer. Som led i valideringsprocessen skal der foreligge procedurer for kontrol af digitaliserede og indekserede dokumenter i TMF.

29 Kvalitet af skanning

30 Certificeret kopi A certified copy is a paper or electronic copy of the original record that has been verified (e.g., by a dated signature) or has been generated through a validated process to produce an exact copy having all of the same attributes and information [metadata] as the original. Det kommende tillæg til ICH GCP siger om certificerede kopier: A paper or electronic copy of the original record that has been verified (e.g., by a dated signature) or has been generated through a validated process to produce an exact copy having all of the same attributes and information as the original

31 Destruktion af digitaliserede kopier Taking into account the implications for providing legally recognized evidence and after consultation with its liability insurer, the sponsor as well as the investigator should decide whether documents legally requiring a signature (e.g. written informed consent of trial participants, contracts) should be sorted out and retained in the original form instead of being destroyed.

32

33 Arkivering af investigators TMF Sponsor må gerne arrangere langtidsarkivering for investigator. Investigator skal fortsat have kontrol med TMF og data. Hvis TMF hentes ud fra arkivet skal må tronspoten aldrig gå forbi sponsor. Sponsor må på intet tidpunkt selv alene have adgang til TMF og data.

34 Inspektion og TMF TMF skal til enhver tid kunne inspiceres. Arkiverede dokumenter skal kunne fremfindes med en rimelig tidsfrist. Under inspektion skal der være adgang til hele TMF og ikke kun en selekteret del eller en kopi. Der skal være adgang til samtlige elektroniske systemer der udgør en delmængde af TMF

35 Document Uploading (audit trail) 1000 etmf (sponsor site level files) Multicentre Trial Document Upload from Audit Trail N u m b e r o f D o c u m e n t s U p l a o d e d Annoncering af inspektion 0 25-Jun Aug-13 3-Oct Nov Jan-14 2-Mar Apr Jun Jul-14 Date

36 Adgang under inspektion Der skal tildeles individuelle adgangskoder som kun giver læseadgang. Det skal være muligt at printe dokumenter. Audit trail skal være let tilgængelig Det skal være muligt let at kunne manøvrere rundt i en elektronisk TMF og bladre rundt.

37 Some MHRA Inspection Metrics. For Commercial Sponsor MHRA GCP inspections: (19 sponsor inspections) 84% had TMF findings (31% of those TMF findings were major) 10% of inspections needed extra days (20 sponsor inspections)* 80% had TMF findings (81% of those TMF findings were major) 35% of inspections needed extra days (12 sponsor inspections)* 67% had TMF findings (25% of those TMF findings were critical** and 75% of those TMF findings were Major) 17% of inspections needed extra days. *preliminary data ** MHRA definition of critical had been amended

38 Addendum to ICH E6 Guideline Standards for the use of IT tools and EDC systems & electronic records and essential documents

39 Electronic media Principle 2.10 & Essential Document 8.1 The GCP standards for records, documents and data are independent of the media used (paper, electronic media or a combination of both)

40 Electronic Data Capture Validation of computerized systems Glossary should ensure the accuracy, reliability and consistent performance of the electronically controlled process and/or electronically captured data should cover the whole lifecycle of a computerized system from design until decommissioning of the system or transition to a new system

41 Electronic Data Capture SOPs for the use of computerized systems Electronic Trial Data Systems When using electronic trial data handling and/or remote electronic trial data systems, the sponsor should: (a) (b) Maintains SOPs for using these systems. The SOPs should cover system setup, installation and use describe system validation and functionality testing, data collection and handling, system maintenance, system security measures, change control, data backup, recovery, contingency planning and decommissioning clearly address the responsibilities of the sponsor, investigator and other parties with respect to the use of these computerized systems cover the training needs of the users

42 Electronic Data Capture Changes to Computerized Systems Electronic Trial Data Systems When using electronic trial data handling and/or remote electronic trial data systems, the sponsor should: (a) When making changes to computerized systems, such as software upgrades or migration of data, the sponsor or its service provider should ensure the integrity of the data including any data that describe the context, content and structure of the data

43 Electronic media Electronic TMF/ISF Essential documents/introduction 8.1 The sponsor and investigator/institution should maintain a record of the location(s) of their respective essential documents. The storage system (irrespective of the media used) should provide for document identification, search and retrieval When a copy is used to replace an original document, the copy should fulfill the requirements for certified copies

44 Electronic media Certified Copy Glossary A paper or electronic copy of the original record that has been verified (e.g., by a dated signature) or has been generated through a validated process to produce an exact copy having all of the same attributes and information as the original

45 Electronic media Cont.: Electronic TMF/ISF Essential documents/introduction 8.1 The investigator/institution should have control of all essential documents and records generated by the investigator/institution before, during and after the trial The sponsor should ensure that the investigator has control of and continuous access to the CRF data reported to the sponsor. The sponsor should not have exclusive control of those data

46 Electronic media Investigator responsibility Source documents and trial records The investigator should maintain adequate and accurate source documents and trial records that include all pertinent observations on each of the site s trial subjects Source data should be attributable, legible, contemporaneous, original, accurate, and complete Changes to source data should be traceable, should not obscure the original entry and should be explained if necessary (e.g., via an audit trail)

47 Risk-based Monitoring Monitoring Extent and Nature of Monitoring sponsor should develop a systematic, prioritized, risk-based approach to monitoring varied approaches permitted that improve the effectiveness and efficiency of monitoring rationale for the chosen monitoring strategy should be documented usually a combination of on-site and centralized monitoring is expected

48 Risk-based Monitoring fortsat On-site monitoring Centralized monitoring Timely, remote evaluation of ongoing and/or cumulative trial data provides additional monitoring capabilities that can complement and reduce the extent and/or frequency of on-site monitoring (a) Routine review of submitted data (b) Identification of missing data, inconsistent data, data outliers or unexpected lack of variability systematic or significant errors potential data manipulation or data integrity problems. (c) Using statistical analyses (d) Analyzing site characteristics and performance metrics (e) Selection of sites and/or processes for targeted on-site monitoring

49 Risk-based Monitoring fortsat Sponsor Responsibilities Quality Management 5.0, should include the efficient design of clinical trial protocols, data collection tools and procedures ensure that protocols, case report forms, and other operational documents are clear, concise and consistent ensure that all aspects of the trial are operationally feasible focus on essential trial activities and be proportionate to the risks inherent in the trial and the importance of the information collected

50 Risk-based Monitoring fortsat Quality Management 5.0 The sponsor s quality management system should: include the efficient design of clinical trial protocols, data collection tools and procedures ensure that protocols, case report forms, and other operational documents are clear, concise and consistent ensure that all aspects of the trial are operationally feasible QbD focus on essential trial activities and be proportionate to the risks inherent in the trial and the importance of the information collected RBQM

51 Risk-based Monitoring fortsat Quality Management 5.0 (fortsat) Critical Process and Data Identification Risk Identification Risk Evaluation Risk Control (including monitoring) Risk Communication Risk Review Risk Reporting

52 Risk-based Monitoring fortsat Monitoring Plan & The monitoring plan should be tailored to the specific human subject protection and data integrity risks of the trial describe the monitoring strategy, the monitoring responsibilities of all the parties involved, the various monitoring methods to be used and the rationale for their use emphasize the monitoring of critical data and processes including nonroutine clinical practice that require additional training reference the applicable policies and procedures

53 Monitoring Follow-up Noncompliance Significant noncompliance by an investigator/institution, or by member(s) of the sponsor's staff should lead to prompt action by the sponsor to secure compliance: a root cause analysis should be performed corrective and preventive actions should be implemented the regulatory authority(ies) should be informed, if required by applicable law or

54 Lægemiddelstyrelsens hjemmeside Ny hjemmeside

55 EMA hjemmeside Link til EMA s hjemmeside: Scientific guidelines: Efficacy and safety: ICH: ICH: Efficacy: ICH GCP (E6) ICH GCP (revision) Inspections: GCP compliance: Working Group: IVRS systems: Q&A: TMF: Electronic data:

56 CT-scanning og RESIST RESIST et blandt mage links: RECIST guideline (version 1.0): RECIST guideline (version 1.1):

57 Overvågning af kliniske forsøg Rapportering af Uønskede Hændelser (AE) SUSARs Årlig sikkerhedsrapportering

58 Rapportering af SAE (Alvorlige Uønskede Hændelse) Investigator skal rapportere Serious Adverse Events/Reactions til sponsor umiddelbart som defineret I protokollen (hvilke og hvornår) Sponsor skal evaluere det rapporterede og afgøre om det var uventet i forhold til IB / produktresume (RSI) Sponsor skal rapportere alle Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (SUSARs) til LMST indenfor 7 dage (fatale eller livstruende / 15 dage (rest)

59 Elektronisk indberetning af SUSARs E-blanket: Eudra CT-nr. Data om forsøgspersonen Relateret til forsøgsmedicinen afblinding Anden medicin Beskrivelse af hændelsen Hvem indberetter Sponsor information

60 Årlig sikkerhedsrapportering En gang årligt gennem forsøgets gennemførelse skal sponsor indsende en liste over alle alvorlige formodede indtrufne bivirkninger samt en rapport om forsøgspersonernes sikkerhed. Den årlige sikkerhedsrapport skal sendes til alle myndigheder i de lande hvor forsøget gennemføres.

61 Hvad skal den årlige rapport indeholde Den årlige sikkerhedsrapport skal indeholde: EudraCT nummer og forsøgets (protokollens) navn Rapporteringsperiode Klart resume af SARs og SUSARs Indgreb og ændringer af sikkerhedshensyn Implikationer for forsøget Ændringer i forsøgets risikoprofil (Risk-Benefit vurdering)

62 Eksempel på en SAE liste i en årlig rapport (ASR-line listing)

63 Telefon: Spørg efter en GCP-inspektør