Referat af nordisk ekspertgruppemøde om kviksølv den 11. maj 2006 i København

Transkript

1 1 Referat af nordisk ekspertgruppemøde om kviksølv den 11. maj 2006 i København Introduktion til mødet ved Direktør Palle Ørbæk fra Arbejdsmiljøinstituttet i København Direktør Palle Ørbæk bød velkommen med ønsket om et godt møde. Ørbæk redegjorde for beskæftigelsesministerens 5-punktsplan, udarbejdet i samarbejde med Ministeriet, Arbejdstilsynet, Arbejdsskadestyrelsen, HK, Dansk Tandlægeforening og DASAM, til afdækning af betydningen af kviksølveksponering i forbindelse med arbejde på tandklinikker. I forbindelse med de foreslåede projekter ser man gerne at der bydes ind fra fælles-nordiske grupper. Ministerens plan omfatter: 1. Afholdelse af et nordisk ekspertmøde. Mødet i dag har som mål, at søge at nå til en bredere forståelse af kviksølvs skadevirkninger, hvad ved vi og hvad kan vi finde ud af i forbindelse med den planlagte forskning. 2. Udarbejdelse af en gennemgang af den relevante litteratur specielt med fokus på arbejdsskader. 3. Epidemiologisk undersøgelse. En sådan undersøgelse har til formål, at afdække om der er en overhyppighed af sygdomme blandt tandklinikpersonalet, herunder om der er en øget risiko for udvikling af reproduktionsskader. 4. Klinisk undersøgelse af personalet på tandklinikker. Vigtige parametre er design og relevante symptomer. 5. Udvikling af et standardiseret program til undersøgelse af patienter Professor Philippe Grandjean fra Syddansk Universitet i Odense gennemgik: Danske undersøgelser over lav-dosis eksponering for metallisk kviksølv og toksicitet. Grandjean indledte med at sige, at det havde været ønskeligt med fokus på kviksølv for mange år siden og at det aktuelle fokus havde været bredere og ikke begrænset til metallisk kviksølv, og mere generelt hvordan skal vi forholde os til fortidens synder? Problemerne har menneskelige, forsikringsmæssige og kliniske aspekter. Grandjean nævnte eksponeringen på Dansk Sojakage Fabrik i København, hvorfra der foreligger danske undersøgelser af virkningen af kviksølvdamp. Kviksølv blev anvendt som elektrode i kloralkali fabrikken. Den første undersøgelse blev foretaget som et eksamensprojekt af stud. psych. Eva Arnvig. Arnvig sammensatte sammen med chefpsykolog Jørgen Beckmann et neuropsykologisk testbatteri. En af testene var Rorschachs test, der anvender forskellige kort med blækklatter. Testpersonen skal svare, om hun/han kan se en figur i klatterne. Der blev undersøgt omkring 25 kviksølveksponerede og et tilsvarende antal ikke eksponerede fra samme fabrik. De kviksølveksponerede havde tendens til ikke at se et mønster, mens kontrolgruppen kunne. Grandjean har diskuteret fundet med Arnvig og Beckmann og hælder mest til den opfattelse, at fundet er tilfældigt. Der var ikke sikkert udfald i andre tests. Undersøgelsen er ikke publiceret. I en senere undersøgelse af de samme kviksølvudsatte personer undersøgte afdelingslæge Kai Grunnet om personerne rystede på hænderne (tremor) ved hjælp af en specielt udviklet pen; undersøgelsen er ikke publiceret. Den samme fremgangsmåde blev anvendt ved undersøgelse af arbejdere udsat for en ulykke med høj kviksølveksponering på Helsingør Skibsværft af Bo Netterstrøm og medarbejdere. Selv om der var en vis nedsættelse af tremor over tid, så var der stadigvæk en betydelig effekt omkring et år efter ulykken. Tremor kan således anvendes som et mål

2 2 for skader på nervesystemet efter udsættelse for høje kviksølveksponeringer. Opståen af tremor på grund af kviksølveksponering (frekvensområdet ca. 7 Hz) kan adskilles fra tremor (oftest under 4 Hz) på grund af Parkinsonisme. Kviksølvbetinget tremor eller arveligt betinget (essentiel) tremor resulterer i tremor med en frekvens over 6 Hz. I en undersøgelse af den danske læge Heidi Biernat og medarbejdere blev der observeret forøget tremor i 7 Hz-området hos brasilianske guldhandlere, der anvendte kviksølv til rensning af guld. I forbindelse med eksponeringsmål nævnte Grandjean, at der findes gamle tilsynsrapporter fra Danmark, og at der er udført et begrænset antal urinmålinger. I forbindelse med en tandlægekonference i på Bella Centret i København i midten af 80 erne bestemtes blodkoncentrationen af kviksølv hos 130 tandlæger (Møller-Madsen, Hansen og Kragstrup). Der var ingen høje værdier blandt tandlægerne. Kviksølvkoncentrationen var dog lidt højere hos tandlæger end i normalmaterialet, men den korrelerede med indtagelse af fisk og ikke med arbejdsprocedurer. Lene Zeuthen Heidam skrev i begyndelsen af 80 erne en licentiatafhandling om spontane aborter på Fyn. Der var ikke forøget aborthyppighed hos tandlægeklinikassistenter, når de sammenlignes med spørgeskemadata og hospitalsdata for andre typer af ansættelser. Diskussion Peter Jakobsen spurgte, om det ikke kun var Heidams undersøgelse, som eksponeringsmæssigt svarede til den målgruppe vi snakker om i dag? Grandjean var enig i dette. Overlæge Markku Sainio fra det finske arbejdsmiljøinstitut: Forekomst af klinisk manifeste arbejdsbetingede neurologiske sygdomme efter lav-dosis eksponering for metallisk kviksølv finske erfaringer. Sainio er neurolog fra Finland og ser selv patienter med neurologiske symptomer. MS mener bestemt, der eksisterer oplysninger, som kan hjælpe til at besvare dagens spørgsmål. I Finland skyldes Chronic Toxic Encephalopathy hovedsagelig udsættelse for organiske opløsningsmidler. Der har været fire arbejdsbetingede cases, som skyldes kviksølvudsættelse af klor-alkaliarbejdere i 80 erne og tre i 90 erne. Disse tilfælde var forårsaget af høje eksponeringer. Symptomerne omfattede psykiske reaktioner, tremor, polyneuropati, encephalopati, og, i ét tilfælde, indsnævret synsfelt. Sainio nævnte, at der overordnet set er konsensus om symptomer og toksiske reaktioner, som skyldes kviksølvpåvirkning. De omfatter: Påvirkning af nervesystemet, medførende følgende reaktioner: tremor neuropsykiatriske effekter (følelsesmæssig labilitet, sænket stemningsleje, irritabilitet, hyperaktivitet, humørsvingninger, vredesudbrud og depression) kognitive dysfunktioner (nedsat koncentrationsevne, hukommelsesproblemer, reduceret psykomotorisk hastighed og præcision)

3 3 påvirkning af det perifere nervesystem (paræsthesi, tab af sensorisk funktion ( stockingglove sensory loss ), muskelsvaghed og atrofi, nedsat ledningshastighed i sensoriske og motoriske nerver samt elektromyografiske ændringer) synsforandringer (sløret syn, nedsat farvediskrimination og indsnævret synsfelt) forstyrret smags- og lugtesans almene symptomer (søvnproblemer, træthed og hovedpine) Nyrepåvirkning (beskadigelse af nyrernes cellemembran og beskadigelse af nyrerne på grund af dannelse af anti-glomerulære antistoffer) Allergisk kontaktdermatitis Akut og kronisk lavdosis-eksponering er associeret med adfærds- og kognitive forstyrrelser (f.eks. reviewet af Meyer-Baron 2002, 2004). Permanente nervesystemsskader ses især efter høj eksponering (f.eks. Albers 1998, Letz 2000). Der er publiceret flere studier af tandklinikpersonale (Shapiro 1982, Uzzell 1986, Ngim 1992, Echeverria 1995), men der er ikke Sainio bekendt studier, som viser permanente påvirkninger 30 år efter påbegyndelsen af eksponeringen. Der er dog rejst spørgsmålet, om der kan opstå subkliniske/ikke erkendte kviksølvbetingede skader, som viser sig når personerne bliver ælde. Et studie i New Zealand er udført af L. Jones (personlig oplysning) og som blev præsenteret ved The International Neurotoxicology Association Meeting (INA 10) i Helsinki sidste sommer. Det er et 30-års follow-up studie af 43 new zealandske tandklinikassistenter, som nu har en alder på over 50 år og som har arbejdet minimum 3 år med kobberamalgam. Kontrolgruppen bestod af en mindre gruppe ikke-eksponerede familiemedlemmer. Der var en overhyppighed af hysterektomier, ikkespecifikke symptomer og nedslidning af overekstremiteter. Yrjänheikki E et al., Proc Finn Dent Soc 1980;76:30-34 målte kviksølveksponeringen i indåndingszonen hos tandlæger (0,005 mg/m 3 ) og hos tandlægeassistenter (0,007 mg/m 3 ) i klinikker uden ventilationssystem i Finland. Blodkoncentrationen var nmol Hg/L. Der var en korrelation mellem luftkoncentrationen af kviksølv og blodkoncentrationen. Det blev konkluderet, at der ikke kunne forventes sundhedsmæssige effekter af eksponeringen. Selv om eksponeringen var let øget i forhold til nuværende standarder, var der ikke symptomer. Andre risikofaktorer var støj. I Finland studerer man ikke den kemiske eksponering i dag, men ser på well-being, slidgigt i hænder, reproduktion og udsættelse for støj og vibrationer. Ud fra internationale og nationale kriterier kan man således ikke påvise skader på grund af tidligere kviksølveksponering i forbindelse med arbejde på tandklinikker. Selv om der er set ikke-specifikke fund, han de være opstået af andre årsager, fx stress. Sainio gav et bud på, hvordan han som neurolog ville forsøge at afdække mulige skadevirkninger af år tidligere kviksølveksponering i forbindelse med arbejde på tandklinikker: Neuropsykologiske test er vanskelige at tolke, da de er uspecifikke; præstationen forringes med alderen. Det er derfor nødvendigt at anvende alderskorrigerede kontroldata. Det er næsten umuligt at anvende testresultaterne til at stille individuelle diagnoser. Også motoriske tests som tremortestene er non-specifikke. De kan anvendes på gruppeniveau. Sainio mente ikke, at der forelå normative kontrolværdier, der er justeret for alder.

4 4 Synsundersøgelse kan omfatte farvediskrimination (Cavalleri 1998), kontrastsyn (Altmann1998) og multifokal elektroretinografi (mf ERG). Der er kun et studium, som viser ændring af mf ERG som følge af kviksølveksponering (Ventura 2004). Kontrastsyn er studeret hos 6 år gamle børn; Sainio kunne ikke anbefale metoden. Sainio nævnte, at de havde et meget godt system til farvediskriminering, men at testsystemet er non-specifikt og følsomt over for effort. Sainio svarede også på, om der var andre outcomes, som kunne undersøges i epidemiologiske studier. Sainio havde set efter og fundet, at der ikke var øget risiko for neurodegenerative sygdomme (demens samt Alzheimers og Parkinsons sygdom), hjernetumorer og multipel sclerose. Sainio afsluttede med at vise, at personer, som oplever, at have hukommelsesbesvær, kognitiv dysfunktion og endog mindre funktionsnedsættelser i neuropsykologiske tests, kan have sådanne problemer på grund af mange forskellige årsager. Disse omfatter andre hjernesygdomme og aldersdegeneration, men mange er funktionelt betingede, fx forårsaget af stress eller depression; de giver alle anledning til de samme reaktioner. Da symptomerne er non-specifikke kræver det endog meget velplanlagte undersøgelser, hvis man skal gøre sig håb om at afdække meget subtile effekter. Diskussion Palle Ørbæk spurgte, hvordan vi kan studere virkninger af kviksølv, hvis vi ikke kender eksponeringsniveauerne? Sainio svarede, at det er meget vanskeligt. Det kan kun gøres på gruppebasis, da der trods alt foreligger nogle målinger fra det aktuelle tidsrum. Det er praktisk taget umuligt at relatere den enkelte patients symptomer til kviksølveksponering. Overlæge Dag Ellingsen fra det norske arbejdsmiljøinstitut: Seneste norske forskningsresultater vedrørende NOAEL for kviksølveksponering i klor-alkali industrien. Ellingsen fortalte om de norske undersøgelser om virkninger af kviksølveksponering. De seneste undersøgelser var foretaget i en klor-alkali virksomhed, hvor de ansattes reaktioner sammenlignedes med reaktioner hos ansatte i et andet afsnit af den samme fabrik, hvor der blev produceret cellulose. Klor-alkali virksomheden blev ombygget i 1997, hvor kviksølv blev erstattet med den moderne membran teknologi. Dette gav også mulighed for at undersøge virkningen af ophør af kviksølveksponering. Tværsnitsundersøgelse af kviksølveksponerede Der blev undersøgt 47 kviksølveksponerede personer og der forelå mere end 2000 urinmålinger for kviksølv. De kviksølvudsatte havde haft en gennemsnitlig eksponeringsperiode på 13,3 år. Der var et tilsvarende antal kontroller fra celluloseproduktionen. De to grupper var matchede mht. alder og de var også sammenlignelige mht. andre faktorer som varighed af uddannelse, alkoholforbrug, skifteholdsarbejde og hjernerystelser. Eksponeringerne var generelt set lave og der blev overordnet set ikke påvist skadelige virkninger af kviksølv i undersøgelsen. Undersøgelsen tog afsæt i tre virkninger af kviksølv:

5 5 - Undersøgelse af virkninger på centralnervesystemet - Undersøgelse af virkning på nyrerne - Undersøgelse af virkninger på skjoldbruskkirtlen (thyreoidea) På undersøgelsestidspunktet havde de kviksølveksponerede et gennemsnitligt indhold i urinen på 5,9 nmol Hg/mmol creatinin (~62 nmol Hg/L), mens den tilsvarende værdi i kontrolgruppen var 1,3 nmol Hg/mmol creatinin (~14 nmol Hg/L). De kviksølveksponerede havde således en relativt lav udsættelse. Den gennemsnitlige eksponering over hele ansættelsesperioden var 9,0 nmol Hg/mmol creatinin (~95 nmol Hg/L). Uringennemsnittet afspejler en udsættelse gennem de seneste måneder. For at få et mål for den aktuelle eksponering bestemtes også den uorganiske kviksølvfraktion i blodet; gennemsnittet hos de eksponerede var 20,7 nmol Hg/L mod 5,7 nmol Hg/L hos kontrolgruppen. Der blev foretaget en lang række neuropsykologiske test. Der var kun forskel i en test, idet kloralkali arbejderne var signifikant bedre i en test, der undersøgte information, som blev anvendt til undersøgelse af intellektuel formåen. Ved multipel regressionsanalyse, hvor uorganisk kviksølv i blodet indgik, viste resultaterne fra de neuropsykologiske tests dog, at der var nedsat funktion i talsymbol (Digit Symbol) testen og i en visuel hukommelsestest (Benton Visual Retention Test). Det sidste er muligvis vigtigt, da uorganisk kviksølv akkumuleres i occipaital-lappen. Dette tyder på, at de visuelle systemer kan være specielt følsomme over for kviksølv. Der blev foretaget lang række undersøgelser af nyrernes funktion. De to grupper adskildte sig kun med hensyn til en af undersøgelsesparametrene, N-acetyl-ß-glukosaminidase (U-NAG). Værdien var i gennemsnit 0,18 Unit/mmol creatinin hos de kviksølveksponerede, mens den var 0,10 Unit/mmol creatinin i kontrolgruppen. U-NAG stammer fra cytosolen i de proximale nyretubuli. Ved multipel regressionsanalyse fandtes en stigning i U-NAG med stigende urin-kviksølv. Det samme var tilfældet med den gennemsnitlige urinkoncentration gennem hele ansættelsesperioden. U-NAG indholdet var lavere, hvis der var et høj selenindhold i blodet. Dette tyder på, at personer med lav selenstatus er mere sårbare. Ved et indhold af kviksølv i urinen fra 3,8 nmol Hg/mmol creatinin (~40 nmol Hg/L) til 5,5 nmol Hg/mmol creatinin (~59 nmol Hg/L) var U-NAG udskillelsen signifikant øget. Dette niveau af kviksølvpåvirkning er det laveste dokumenterede med hensyn til påvirkning på nyrerne. Det tredje organ, som blev undersøgt, var skjoldbruskkirtlen og som undersøgtes ud fra frit T 3 (3,5,3 -triiodothyronin), der er det aktive hormon, som dannes ud fra T 4 (thyroxin; 3,5,3,5 - tetraiodithyronin) og det inaktive omdannelsesprodukt revers T 3 (3,3,5 -triiodothyronin). Hvis organismen har et øget behov for T 3, dannes der mere ud fra T 4, mens et nedsat behov resulterer i en forskydning mod dannelse af revers T 3. Der var ingen forskel i frit T 3 og frit T 4 i blodet imellem kviksølv- og kontrolgruppen. Der var heller ikke forskel mellem grupperne i blodværdierne for TSH (thyrotropin, der kommer fra hypofysen og som stimulerer frigivelsen af T 4 og T 3 ). Der var derimod et øget forhold mellem frit T 4 /frit T 3, som næsten var signifikant (p=0,07). Dette tolkedes som en nedsat dannelse af T 3, hvilket er specielt interessant da omdannelsen af T 4 til T 3 foregår ved hjælp af selenholdig de-iodogenase. Der var en signifikant (p=0,009) øgning af revers T 3 i kviksølvgruppen (middel: 268 pmol/l blod) sammenlignet med indholdet i kontrolgruppen (middel: 232 pmol/l blod). Ved regressionsanalyser fandtes både T 3 og forholdet frit T 4 /frit T 3 signifikant øget i den højeste af tre eksponeringsgrupper, hvor den gennemsnitlige eksponering over ansættelsesperioden var fra 10,2-19,6 nmol Hg/mmol Creatinin ( nmol Hg/L urin). Dette tyder på en påvirkning af thyreoidea. I regressionsanalyserne fandtes, at lavt iodindhold i urinen gav

6 6 anledning til et øget frit T 4 /frit T 3 forhold samt øget revers T 3 både i kviksølvgruppen og i kontrolgruppen. Dette tyder på en nedsat de-iodinering specielt hos personer, som har et lavt indhold af iod i urinen. Ellingsen foreslog derfor, at der var en forskel i individuel følsomhed, som godt kan være ernæringsbetinget. Opfølgningsundersøgelse 5 år efter ophør af kviksølveksponering I denne undersøgelse indgik 49 tidligere kviksølveksponerede (41 indgik i den ovennævnte undersøgelse) og 49 kontroller (40 indgik ligeledes i den ovennævnte undersøgelse). Studiet var lidt bredere end det ovennævnte studie, idet det omfattede alle personer, som havde arbejdet i kloralkali fabrikken inden for de sidste 5 år før ombygningen. Undersøgelsen omfattede de samme organer som i den tidligere undersøgelse; der anvendtes neuropsykologiske tests samt undersøgelse af nyre- og thyreoideafunktioner. Eksponeringsperioden var 13,1 år i gennemsnit i kviksølvgruppen og den historiske kviksølveksponering havde et gennemsnit på 9,3 nmol Hg/mmol creatinin (98 nmol Hg/L urin). De nuværende urinudskillelser var 1,65 nmol Hg/mmol creatinin (17 nmol Hg/L) i kviksølvgruppen mod 1,15 nmol Hg/mmol creatinin (12 nmol Hg/L) i kontrolgruppen. Der var ingen gruppeforskelle i de neuropsykologiske test. Der var ikke øget tremor hos klor-alkali arbejderne; i en af testene klarede de kviksølveksponerede sig endog bedre end referencegruppen. Rygning øgede i sig selv tremor og rygning udgør således en confounder ved undersøgelse af tremor. Tal-symbol (Digit Symbol) testen var signifikant påvirket af højt blodkviksølv i den første undersøgelse, mens der ingen forskel var mellem kviksølv- og reference gruppen 5 år efter ophør af eksponeringen. Derfor blev blodværdierne fra eksponeringsperioden korreleret med forskellen mellem de tidligere testresultater og testresultaterne i tal-symbol testen 5 år efter ophør af kviksølveksponeringen. De personer, der havde høje blodværdier af kviksølv i eksponeringsperioden forbedrede deres testresultater (statistisk signifikant) efter ophør af eksponeringen. Dette er interessant, idet man normalt ville forvente forringet præstation i og med individerne var blevet 5 år ældre. Ellingsen tilskrev fundet, at den kviksølvvirkning, der ses ved lave eksponeringer kan have et element af reversibilitet. Den virkning, der fandtes på urin-nag i den første undersøgelse var nu normaliseret og der var ingen forskel mellem tidligere kviksølveksponerede og kontrollerne. Sammenlignedes alene de 41 kviksølveksponerede og de 40 kontrolpersoner, som indgik i den tidligere undersøgelse var der stadigvæk en lille forskel, der var næsten signifikant (p=0,05), men signifikansniveauet var faldet betragtelig fra den første undersøgelse. Ellingsen mente, at den øgede NAG udskillelse under kviksølveksponering sandsynligvis er reversibel ved ophør af eksponering. Diskussion Staffan Skerfving spurgte om den kliniske relevans af urin-nag og thyreoideafundene. Ellingsen mente, at den øgede NAG udskillelse kunne skyldes en øget permeabilitet af cellevægen i nyretubuli, men da urin-creatinin var normal, var der ingen global nyrepåvirkning. Thyreoideafundene er vanskeligere at tolke, da der er få undersøgelser med højere eksponeringsniveauer, der har undersøgt effekterne. Lars Barregård fra Universitetet i Göteborg nævnte at han også havde fundet påvirkning af nyrefunktionen hos arbejdere ved niveauer, som kun var lidt højere - omkring 30 μg Hg/ g creatinin (~180 nmol Hg/L urin). Da TSH og frit T 3 ikke var forskellige i kviksølv- og kontrolgruppen tyder det efter Ellingsens mening på, at thyreoideafunktionen var normal, men det sidste ord er måske ikke sagt endnu.

7 7 Philippe Grandjean spurgte om yngre var bedre til at udvise reversible effekter? Ellingsen havde undersøgt højteksponerede i en anden klor-alkalifabrik, hvor urinniveauerne var omkring nmol Hg/mmol creatinin (~ nmol Hg/L). Her var der åbenhare neurologiske påvirkninger, vist som påvirkning af visuelt fremkaldt respons og nedsat nerveledningshastighed samt udfald i neuropsykologiske test. Det tilskrev Ellingsen alene de høje eksponeringsniveauer. Palle Ørbæk spurgte hvornår de niveauer, som vi her taler om i klor-alkali virksomheder, fandtes på tandklinikker? Ellingsen fremhævede, at der var en stor spredning på urinudskillelsen hos ansatte på tandklinikker, men at man i 70 erne og helt op i 80 erne fandt mange, som lå over de niveauer, som han havde fundet (100 nmol Hg/L) i klor-alkali virksomheder med lav eksponering. Christer Malmström, Sverige, havde følgende generelle kommentarer: Malmström mente, at det er forkert at sammenligne eksponeringer i tandlægeklinikker med eksponeringer i klor-alkali virksomheder, da eksponeringerne er meget forskellige. Måler man i rumluften i tandlægeklinikker er kviksølvindholdet meget lavt, men måler man i indåndingszonen, fx ved omrøring af amalgam (specielt kobberamalgam), er koncentrationen mange hundrede μg/m 3 og den kan stige til > 1000 μg/m 3. For 25 år siden foretog Malmström mere end 500 målinger, hvoraf en del er publiceret i det danske Tidsskrift for Tandlæger. Pudsede man amalgamfyldninger gik spidsværdierne op over 1000 μg/m 3 i patientens indåndingszone. Hvis der er rester af kviksølv tilbage på instrumenterne efter rengøring vil kviksølv afgives i forbindelse med tørsterilisering og der kan opstå høje kviksølvkoncentrationer (>100 μg/m 3 ) i steriliseringsrummet. Når man målte på ansigtsmasken eller en serviet på brystet, viste det sig, at der var afsat store mængder amalgampartikler; man indånder således store mængder af mikropartikler, som kommer ned i lungerne. For at få et retvisende eksponeringsmål bør der derfor måles i indåndingszonen. Lars Barregård havde lavet en oversigt over svenske resultater. I 50 erne lå niveauet som for de lavt eksponerede klor-alkaliarbejdere. I Sverige måltes i 1950 på ca. 10 tandlægeklinikker Hg i luft og urin hos 57 tandlæger og klinikassistenter. Medianværdierne for urin-kviksølv var på 15 μg Hg/L (~75 nmol Hg/L) og 95-percentilen var ca. 90 μg Hg/L (~450 nmol Hg/L), hvilket viser en stor spredning, samt at nogle var højt eksponerede. Gennemsnittet af luftmålingerne var omkring 15 μg Hg/m 3, men ved korttidsmålinger (ca. 2 min) nåede værdierne op til 500 μg Hg/m 3. Professor Bente Moen fra Universitetet i Bergen: Resultatet af de præliminære undersøgelser i Norge, heraf følgende overvejelser over risikoens størrelse, samt forslag til forskningsprogram Moen indledte med at beskrive optakten til kviksølvdebatten i medierne i Norge. Det startede med at hun fik en henvendelse fra Norges Radio, der spurgte om de på Seksjon for arbeidsmedicin vidste noget om sundheden blandt tandklinikassistenter. Norges radio havde nemlig til hensigt at lave et program om mulige hjerneskader efter kviksølvudsættelse hos ansatte på tandlægeklinikker. Moen havde i forvejen planlagt en pilotundersøgelse blandt sundhedspersonale. Da en foreløbig litteraturgennemgang viste, at der kun var få undersøgelser, men at der kunne optræde relativt høj eksponering for kviksølv, besluttede hun at gennemføre en mindre tværsnitsundersøgelse bland tandklinikassistenter og en referencegruppe, baseret på spørgeskema. Før undersøgelsen satte hun sig ind i tandfyldningens historie i samarbejde med Bivirkningsgruppen ved Odontologisk Institutt i Bergen. De fandt også to ældre norske studier, der viste relativt høj udsættelse for kviksølv i luft på

8 8 tandlægeklinikker, især ved arbejde med kobberamalgam (Norseth, 1977; Jokstad, 1986). Studier af Uzell (1986), Langworth (1992) og Echeverria (2005) indikerede desuden, at der kan være helbredsproblemer efter udsættelse for kviksølv på tandlægeklinikker. Spørgeskemaet blev sendt til alle tandklinikassistenter tilknyttet et fagforbund i Hordaland, og tilfældigt udvalgt plejepersonale tilknyttet deres fagforbund. Kun erhvervsaktive personer født mellem 1935 og 1970 blev inkluderet. Disse årstal blev valgt for at sikre sandsynlighed for at tandklinikassistenter havde arbejdet med amalgam. Der blev stillet spørgsmål til belysning af demografi, tidligere sygdom, livsstil (alkohol, rygning), samt muskuloskeletale, neurotoksiske og psykosomatiske symptomer. Det anvendte spørgeskema om neurotoksicitet (Euroquest fra 1997) består af 65 spørgsmål og justerer for personlighedstræk. Spørgeskemaet om muskuloskeletale symptomer var en valideret variant af Ørebroskemaet. For at undgå informationsbias blev undersøgelsen præsenteret som en undersøgelse af helbredet blandt sundhedspersonale, og der blev ikke spurgt om udsættelse for kviksølv. Undersøgelsen skulle gennemføres hurtigt for at undgå den informationsbias, der kunne opstå, så snart sagen kom op i medierne. 59 tandklinikassistenter og 65 personer (plejepersonale) fra referencegruppen besvarede skemaet, hvilket svarer til en svar procent på henholdsvis 68 og 87%. Begge grupper havde lav incidens af tidligere eller kronisk sygdom. Alkoholforbruget lå på ca. 4,5 genstande per måned for tandklinikassistenter, og 2,5 genstande per måned for plejepersonalet. Halvdelen af plejepersonalet røg dagligt, mens det kun var tilfældet for knap 10% af tandklinikassistenterne. Moen konkluderede på baggrund af undersøgelsen, at tandklinikassistenterne (efter kontrol for alder, rygevaner, alkoholforbrug og personlighed) udviste flere symptomer end referencegruppen. Forskelle i psykosomatiske symptomer angik kun forpustethed uden fysisk anstrengelse. Tandklinikassistenterne udviste signifikant højere forekomst af 7 ud af 11 neurologiske symptomer (utilsigtet tab af genstande, følelse af svaghed samt snurrende følelse i arme og ben, balanceproblemer, forandring i smags- og lugtoplevelse og problemer med at kontrollere håndbevægelser) sammenlignet med plejepersonalet. Derudover havde signifikant flere klinikassistenter end plejepersonale problemer med hukommelse, koncentration, træthed og søvnbesvær. Der var ingen forskel med hensyn til mood. Moen konkluderede at tandklinikassistenter udviste flere neurologisk symptomer end en kontrolgruppe og at undersøgelsens formål havde været at generere hypoteser, samt at der kunne være andre påvirkninger end optag af kviksølv, der medførte de rapporterede symptomer. Indtil videre var hypotesen dog at overhyppigheden hang sammen med kviksølveksponeringen, og at dette bør undersøges nærmere. Fund i tidligere studier af tandklinikpersonale omfatter dårligere hukommelse blandt tandlæger end kontrolgruppe (Ritchie 2002;2004). Studiet af Langworth (1992) er egentligt negativt, men kigger man på resultaterne af hukommelsestesten skorer tandklinikpersonale lavere end kontrolgruppen (Langworth 1992). Bittner (1998) finder association mellem kviksølveksponering og tremor, et fund der støttes af Echeverria (2005). Shapiro diskuterer i 1992 om tandlæger får polyneuropati. Moen vurderede, at det var muligt at gennemføre en registerbaseret videnskabelig undersøgelse der er konklusiv, især hvis der bliver lavet en valid eksponeringsvurdering. Hun argumenterede for at STAMI s urinværdier ikke ville være anvendelige, fordi man fx ikke kender associationen mellem urinkviksølv og anvendelse af kobberamalgam, som var hyppigst anvendt i de offentlige klinikker i Norge. Konkret anbefalede hun at udføre simulering af tidligere eksponeringssituationer. Hun mente, at hudeksponering skulle indgå, fordi klinikassistenterne arbejdede meget forskelligt fra andre jobgrupper i relation til hudeksponering. Endvidere ville kliniske undersøgelser af udvalgte

9 9 højteksponerende grupper, fx ved anvendelse af neuropsykologiske tests være en mulighed. Moen nævnte, at hendes samtaler med tandklinikassistenterne havde overbevist hende om, at der på dagens tandlægeklinikker optræder andre påvirkninger, som man bør se på. Diskussion Bjørn Hilt: Alle undersøgelsespersonerne var erhvervsaktive i dag men hvor længe havde de arbejdet i erhvervet? Bente Moen: Gennemsnitstiden i erhvervet var 29 år, så de havde arbejdet længe før 1990, hvor man holdt op med at anvende kobberamalgam. Markku Sainio: Vi har også brugt Euroquest, men jeg er lidt loren ved dette spørgeskema, fordi der kan være så mange andre forklaringer på de neurologiske symptomer end netop kviksølv. Selvfølgelig bør man undersøge, hvad overhyppigheden af symptomer i gruppen af klinikassistenter skyldes, men man kan nok ikke lige konkludere at det skyldes kviksølv. Man kan således få anxiety fra muskuloskeletalt besvær samt fra stress. Bente Moen: Man kan se af undersøgelsens resultater, at der er forskel på de to grupper. Det jeg mener er vigtigt, er at finde ud af, hvad denne forskel skyldes. Jeg ved ikke, om det er kviksølv eller noget andet, så jeg er helt enig med dig. En af de ting, jeg ikke har præsenteret her er, at tandklinikassistenterne har problemer med deres hænder. Arbejdet som klinikassistent involverer imidlertid fine håndbevægelser i højere grad end arbejdet som plejer klinikassistenterne vil derfor være mere opmærksomme på symptomer fra hænderne, hvilket kan være med til at forklare klinikassistenternes overhyppighed af håndproblemer. Men hukommelsesproblemerne er ikke så lette at forklare. Sigurd Mikkelsen: Manede til forsigtighed med tolkningen af resultaterne. Da der var tale om diffuse, uspecifikke symptomer, og oddsratioerne var meget høje, kunne det tyde på en form for bias, således at forskellen ikke skyldes gruppetilhørsforholdet som sådan. Helge Kjuus: Vi har foretaget en række større undersøgelser af hukommelsesproblemer, hvor vi har sammenlignet neuropsykologiske tests af kognitiv funktion med subjektiv rapportering af symptomer på hukommelse via spørgeskema. Vi har ikke fundet nogen sammenhæng mellem subjektiv rapportering af dårlig hukommelse, og det vi finder ved neuropsykologiske tests. Benet Moen: Der findes vældig mange andre studier, der viser, at der er sammenhæng. Mange studier af arbejdsmiljøproblemer er jo netop baseret på, at vi kan stole på, hvad folk fortæller os. Det er derfor Euroquest er udviklet og valideret. Sigurd Mikkelsen: Tror du det er muligt at lave en valid spørgeskemaundersøgelse i Norge nu, efter al den opmærksomhed kviksølv har haft? Bente Moen: Det er svært at svare på, men jeg ville ikke sætte en sådan undersøgelse i værk nu, for det ville være for vanskeligt at tolke svarene. Peter Arlien-Søborg: Der var ikke forskel på mood hos klinikassistenter og plejepersonale. Jeg ville ellers umiddelbart have forventet, hvis klinikassistenterne var bekymrede for deres helbred, og

10 10 det var dét, der var forklaringen på problemer med hukommelsen, så ville det have slået igennem på mood. Bente Moen: Vi fandt ikke forskel på mood, klinikassistenterne var tydeligvis ikke deprimerede vurderet udfra spørgsmål i skemaet, og de mestrede situationen flot. Peter Jakobsen: Hvilke forandringer ville du fokusere på i fx hjerneskanninger? Kender man noget til forandringer observeret på hjerneskanninger og kviksølveksponering? Ville man kunne nå et konklusivt resultat ved at bruge videnskabelige undersøgelser af dette kviksølvproblemt? Bente Moen: Efter det jeg har læst om kviksølv, er jeg mest interesseret i forandringer i det limbiske system, men det er et område, jeg ikke ved så meget om. Generelt tror jeg, at vi kunne få konklusive svar, men vi må arbejdet meget på at kortlægge eksponeringen, ved hjælp af fx eksponeringsmatricer. Problemet er, at kun ganske få har erfaring med undersøgelse af patienter efter kviksølveksponering der står vi på bar bund nu. Vi må starte med at beskrive patienterne og deres symptomer og bruge resultaterne som en basis for at komme videre. Det svarer nogenlunde til situationen med undersøgelser for skader efter udsættelse for organiske opløsningsmidler for 20 år siden. Overlæge Bjørn Hilt fra St Olavs Hospital og Universitetet i Trondheim: Det igangværende norske forskningsprojekt om kviksølvbetingede skader hos tandklinikassistenter. Hilt beskrev designet af den undersøgelse, som det norske beskæftigelsesministerium har givet i opdrag. Undersøgelsen skal belyse eksponering for kviksølv hos tandsundhedspersonale og forekomst af effekter med betydning for kognitive funktioner. Gruppen har senere udvidet undersøgelsen til også at omfatte andre mulige seneffekter. Undersøgelsens første del er en spørgeskemaundersøgelse om forekomst af kognitive funktionsproblemer, reproduktionsforstyrrelser med vægt på funktionsændringer blandt børn af tandsundhedspersonale, muskuloskeletale symptomer, samt om udfaldene er knyttet til niveauer for kviksølveksponering. Spørgeskemaet Euroquest spørger til kognitiv funktion, neurologiske og psykosomatiske symptomer, emotionel labilitet og træthed. For undersøgelse af eventuelle reproduktionsskader overvejede man at bruge er omfattende finsk spørgeskema, men endte op med at lave en betydelig kortere variant der omfatter time to pregnancy, aborter, misdannelser, udviklingshæmning, skolegang, kontakt til skolepsykolog m.m. Spørgeskemaet om eksponering er konstrueret specielt til undersøgelsen og er baseret på besøg på tandklinikker og oplysninger fra tandklinikpersonale, der har arbejdet længe i erhvervet. Der bliver spurgt til hvornår, hvor og hvordan personerne har arbejdet, om der blev arbejdet med kobberamalgam, Dentomat, og sølv; til ventilation, gulvbelægning og ombygning; samt om arbejde med andre kemikalier. Desuden indgår 1-3 kviksølvanalyser på urin fra ca. 800 af de 2247 kviksølveksponerede personer. Svarpersonerne anmodes om, sammen med spørgeskemaet at give tilladelse til, at deres data i STAMI s database over kviksølv i urin må anvendes i undersøgelsen. Det bliver derved muligt at undersøge, i hvilken grad en urinprøve repræsenterer den arbejdssituation, som personen selv beskriver. Undersøgelsen omfatter 2247 personer, der arbejder eller har arbejdet som tandklinikassistent, tandlæge, tandtekniker eller tandplejer. Undersøgelsespopulationen identificeres via Fylkestannhelsetjenesten i Norges tre midterste fylker (amter), der er rimeligt repræsentative for Norge med hensyn til fx industri. Populationen er ikke fuldstændig, blandt andet mangler nok en del

11 11 tandteknikere. Personerne fordeler sig på alle aldersgrupper, med god repræsentation af de ældste grupper. Kønsmæssigt er der et overtal af kvinder, men mændene er vel repræsenteret især i de ældre grupper. Kontrolpopulationen var sammensat af 1500 personer fra den generelle befolkning i de tre amter, med skelnen til aldersgrupper og geografi. Håbet er, at der opstår en eksponeringsgradient, som kan relateres til spørgeskemasvarene. Det er endvidere planen at udvælge 50 relativt højteksponerede og et tilsvarende antal relativt lavt eksponerede kvinder fra et geografisk begrænset område (Trondheim). Grupperne skal være aldersmæssigt ens og født i perioden 1945 til 1970, så de har arbejdet i tandplejen på det tidspunkt, hvor der kan have været tale om betydelig eksponering. Disse to grupper vil indgå i en blind arbejdsmedicinsk og neuropsykologisk udredning. Udredningen vil omfatte en arbejdsanamnese, der kan bruges til at validere eksponeringsoplysningerne fra spørgeskemaet, en helbredsanamnese om tidligere sygdomme, reproduktion, aktuelle symptomer og socialt netværk, samt en klinisk helbredsundersøgelse, hvori indgår fx neurologi og andet efter behov. Her ses bl.a. efter eksklusionskriterier for den efterfølgende neuropsykologiske undersøgelse, der vil omfatte generel og motorisk funktion, psykomotorisk tempo, hukommelse, eksekutive funktioner, samt subjektiv tilstand (SLC-90-R). Det har været nødvendigt at tilpasse omfanget af den neuropsykologiske undersøgelse og antallet af personer i opfølgningsundersøgelsen til bevillingens størrelse og krav om at undersøgelsen skulle gennemføres på 1 år. Hilt fremhævede, at et af studiets styrker er, at der foretages en eksponeringsvurdering for hver person, der også omfatter målinger af kviksølv i urin, at studiet er brancheforankret og at der er mulighederne for at udvide studiet. Studiets svagheder omfatter at der spørges om eksponeringsforhold og symptomer i samme spørgeskema, usikker karakterisering af eksponering, samt at der indgår relativt få personer (100) i opfølgningen. Hilt vil være meget forsigtig med tolkning af udfaldene. Havde der været flere ressourcer, ville Hilt have gennemført simulering af eksponering med samtidig måling af kviksølvkoncentrationen i luft, urin og blod, medtage flere personer i opfølgningsundersøgelsen, benytte mere omfattende neuropsykologiske undersøgelser, samt foretage et effektregisterstudie der nødvendigvis må omfatte en eksponeringsvurdering. Hilt tror, det er temmelig umuligt blot at bruge jobbetegnelse til at sige noget om sygelighed i tandklinikpersonale relateret til kviksølveksponering. Desuden kunne det måske være en idé at gennemføre en tilsvarende undersøgelse i lande, hvor der ikke har været medieopmærksomhed af samme grad som i Norge, fx Tyskland, England, Litauen eller måske Finland, hvor fokus på kviksølv har været væsentligt mindre. Diskussion Christer Malmström: Kviksølv optages også gennem hud og slimhinder. Skal man undersøge eksponeringen ved kviksølv efter optag gennem hud og slimhinder må man måle udskillelsen i fæces, hvor 80% af dette kviksølv udskilles, mens kun omkring 10% udskilles med urinen. Den svenske patientorganisation lavede en undersøgelse for ca. 14 år siden ( Kviksølv i amalgam, en arbejdsmiljørisiko ), som stadig er aktuel. Jeg kan også nævne et par andre undersøgelser. Mats Hansson har gennemgået alle studier, der ser efter amalgam i patienter, for skal man undersøge kviksølvbelastningen hos klinikassistenterne, må man også tage hensyn til kviksølvbelastningen fra amalgamplomberne. Her er data på, hvor meget kviksølv der lækker fra amalgam, når man får lavet

12 12 fx fyldninger. På en patient, der fik lavet en fyldning, målte vi 1800 μg kviksølv efter tre døgn i fæces. Så det er ikke en lavdosiseksponering. 1 Staffan Skerfving fremførte at der i den norske undersøgelse ville være to åbenbare confoundere. For neuropsykologiske symptomer ville det være muskuloskeletalt besvær, der har en høj prævalens hos især tandlæger og som må adskilles fra det, der er blevet tolket som neurotoksiske effekter. For perifere nervesymptomer ville udsættelse for højfrekvente vibrationer kunne resultere i symptomer, der kan tolkes som neurotoksiske effekter. Overlæge Peter Arlien-Søborg fra Rigshospitalet: Undersøgelse for neurologiske langtidseffekter efter udsættelse for kviksølv ved lave eksponeringsniveauer. Oplægget fokuserer på at indkredse hvilke neurologiske undersøgelser, det vil være mest relevante at benytte i fremtidige undersøgelser. Arlien-Søborg præsenterede først resultaterne fra en neurologisk undersøgelse af ni personer, der havde været udsat for høje doser af kviksølvdampe i forbindelse med en arbejdsomlægning (urinkviksølv fra ca. 4 til >1000 μg/24 timer, standardiseret til 1,5 l urin/døgn, svarende til ca µg/l urin). De gennemgående neurologiske forstyrrelser omfattede dyskoordinationer (inkl. tremor), kognitive ændringer og polyneuropatier. Hertil kom stomatitproblemer. Disse forstyrrelser går igen i andre undersøgelser af udsættelse for kviksølv. Kognitive forstyrrelser Generelt omfatter kognitive forstyrrelser ved kviksølvforgiftning eretisme, nedsat koncentration og hukommelse, træthed, svigtende overblik og nedsat tempo. Funktionsnedsættelser omfatter: Visuo-konstruktive problemer Kan undersøges ved blok mønster prøven. Patienten får forevist en tegning, som så skal eftergøres ved hjælp af nogle klodser. Testen er ret følsom over for hjerneskader, og den er følsom over for kviksølvpåvirkning. Effekter på visuel hukommelse Undersøges ved hjælp af Benton visuel retention prøve, hvor patienten forevises et billede i 10 sek, og derefter skal patienten tegne billedet ud fra hukommelsen. Korttidshukommelse er en af de funktioner, der er ret følsom for kviksølvpåvirkning; resultatet af undersøgelsen giver et billede af den visuelle hukommelse, hvortil kommer en generel test af om tegneprocessen fungerer. Psykomotorisk hastighed og præcision Undersøges bl.a. ved hjælp af Digit Symbol-testen. Testen kræver koncentration, opmærksomhed og evne til at indsætte korresponderende tal ved en række symboler. Det er en nem undersøgelse. Hertil kommer Trail Making A, hvor patienten skal forbinde tal i numerisk rækkefølge. Testen kan gøres vanskeligere ved at patienten skiftevis skal forbinde 1 Christer Malmström overleverede følgende dokumenter: 1. Molius N, Nilsson A-M. Kvicksilver i amalgam- en arbetsmiljörisk. Enkät tandvårdspersonal sider. Ingen dato, ingen udgiver. 2. Malmström C. Tandläkarbehandling och kvicksilverexponering. Tåndvårdsskadeförbundet Hanson M. Hälsoeffekter av amalgamsanering. Tåndvårdsskadeförbundet

13 13 tal og bogstaver i rækkefølge (Trail Making B). Begge undersøgelser falder ud efter kviksølvudsættelse i flere studier. Testene er ikke særlig tidsrøvende at udføre og relativt nemme at tolke. Reaktionstider Reaktionstids målinger er hyppigt anvendte; de simple er visuel reaktionstid og auditiv reaktionstid. Det er nok begrænset hvad de simple reaktionstid tests kan vise. Sværhedsgraden kan øges ved at benytte choice-reaktionstider, hvor patienten først stilles overfor et valg og derefter skal reagere. Profile of mood states (POMS) Undersøges ved hjælp af spørgeskema. En lidt mere omfattende test, som dog godt kan håndteres i befolkningsundersøgelser, hvorfor den har været meget anvendt. Denne test har også givet udslag efter kviksølvudsættelse. Blok design, Benton, Digit Symbol testene og reaktionstidsmålinger har været vist at korrelere med kviksølvudskillelsen i urinen. Tremor Tremor genereres både fra lillehjerne (specielt relevant for kviksølveksponering) og basalganglier (fx ved parkinsonisme eller efter andre toksiske påvirkninger). Tremor er et hyppigt forekommende symptom ved forgiftning med uorganisk kviksølv. Kviksølv har en tilbøjelighed til at blive opkoncentreret i cerebellum hos både dyr og mennesker. Tremor kan være vanskelig at undersøge, da tremor er påvirkelig af mange faktorer. Vi har alle tremor, hvis vi undersøgelses grundigt nok. Stress og udmattelse forstærker tremor. Medikamenter kan forstærke eller hæmme tremor (fx betablokkere). Hvis man foretager gruppeundersøgelser, er det vigtigt, at der er styr på medicinforbruget. Hos raske individer optræder tremor med meget lav intensitet over et ret bredt spektrum af frekvenser (3-10 Hz ); tremor kan måles med en danskudviklet pen. Tremor hos parkinsonpatienter er karakteriseret ved at forekomme ved lavere frekvenser (4-6 Hz), dog kan tremor hos yngre parkinsonpatienter forekomme ved lidt højere frekvenser, men stadig i den lave ende af spektret. Familiær (arvelig) tremor optræder over et meget smalt og ofte skarpt afgrænset frekvensbånd ved højere frekvenser (10 Hz). Tremor efter forgiftning med uorganisk kviksølv udviser et samlet frekvensmønster med høj intensitet sammenlignet med tremor hos normale individer; frekvensspektret ligger lidt højere (7-9 Hz), men stadig lavere end ved familiær tremor. Det vil formodentlig være en god ide at indskyde andre former for mål for bevægeforstyrrelser og dyskoordinationer. Flere undersøgelsestyper kan anvendes til måling af finmotorik, fx Finger Tapping og CATSYS undersøgelse, der blandt andet måler alternerende bevægelser Den tredje gruppe af forandringer er polyneuropatierne. Fra dyreforsøg vides, at spinalganglier er specielt følsomme for indtrængen af kviksølv, hvilket også er tilfældet for en række andre neurotoksiske stoffer. Måske er blod-nerve barrieren mindre tæt her. Det er formodentlig forklaringen på, at de sensoriske forstyrrelser er de mest udtalte. Skal man undersøge for nervebetændelse er det nok det sensoriske nervesystem, man skal fokusere på, da det er her de mest udtalte forandringer er set. En del kviksølvforgiftede patienter udviser tillige forandringer i de motoriske dele af nervesystemet. Myelinskederne kan også skades. Hvis det er tilfældet vil nerveimpulsen kravle hen ad

14 14 nervefiberen, hvorved nerveledningshastigheden nedsættes. Ved kviksølvskader er det dog aksonet, som er beskadiget, hvorfor nerveledningshastigheden er normal, i det mindste tidligt i forløbet, mens amplituden er nedsat. Hvis man går efter dette system, bør man gå efter effekter i det sensoriske system og amplituden af nerveimpulsen. Arlien-Søborg viste til slut resultaterne fra en gruppe, højt- og lavteksponerede personer, som ikke havde været udsat for kviksølv de seneste 20 år. De højteksponerede havde nedsat vibrationsfølsomhed, når de blev over 70 år (Alberts et al., 1988). Dette peger på muligheden af, at der kan ske en forværring af symptomer med alderen, og at der således kan opstå delayed neurotoxicity. Diskussion: videnshuller, specifikke forskningsbehov samt krav til undersøgelsesdesign for at gennemføre denne forskning. Palle Ørbæk afsluttede præsentationsrækken med at takke talerne og bede salen overveje de omdelte spørgsmål og overgav derefter ordstyrerposten til Philippe Grandjean. Han foreslog at strukturere debatten ud fra de uddelte spørgsmål, som han fandt yderst relevante. I. Hvordan skal eksponeringen i en dansk registerbaseret undersøgelse af tandklinikassistenter fastlægges? Kunne en mulighed være at benytte middelværdier, E i, for givne tidsvinduer, t i, fra den norske database over kviksølv i urin ud fra en antagelse om, at niveauerne, eller i hvert fald rangordningen af niveauerne, også gælder for Danmark i identiske tidsvinduer. Hver person kunne så herudfra tilordnes et eksponeringsindex, I, beregnet som kumulativ eksponering: I= E i t i Philippe Grandjean startede med at spørge salen, hvilke eksponeringer der reelt har været tale om? Om vi kan etablere historiske eksponeringsscenarier, som kan bruges til at vurdere, hvad folk har været udsat for? Og om det danske Arbejdstilsyn og Arbejdsmiljøinstituttet har kendskab til tilsynsrapporter med kviksølvmålinger? Peter Herskind: Det har været tilsyn af tandklinikker, men vi har ikke aktuelt fundet disse rapporter frem. Rapporterne opbevares i Rigsarkivet, men at lokalisere de konkrete tandklinikker og deres målinger vil kræve, at vi går rapporterne fra 28 daværende tilsynskredse igennem år for år, hvilket lyder enklere, end det er. Thomas Schneider: Ja, der findes AMI målinger, men kun få: to luftmålinger, og ganske få urinmålinger, lavet på opfordring fra privatpraktiserende læger, arbejdsmedicinske klinikker og arbejdstilsynet. Helge Kjuus: I Norge har vi lavet en systematisk sammenstilling over de kvantitative kviksølvmålinger, der ligger i STAMIs database. Beskrivelsen omfatter urinprøver, som er analyseret på STAMI helt tilbage fra 50 erne, ca urinprøver fra ca 3200 personer frem til nu. Der er især målt på prøver fra tandklinikassistenter. Vi mener prøverne er rimeligt repræsentative, men om de også er repræsentative for danske forhold ved vi ikke. Opgørelsen viser, for de

15 15 forskellige tidsperioder, hvor mange, der ligger over hhv. 200 og 300 nmol/l urin. Der er tale om en klart nedadgående trend. I 80 erne er vi nede på relativt lave værdier. Generelt ser man helbredseffekter, når urinkoncentrationen kommer op i området af nmol, mens der ikke er meget at se, når niveauet ligger i omegnen af 100 nmol. Den eneste eksponeringsrelaterede information er jobbetegnelsen. Tandteknikerne ligger klart højest, tandklinikassistenterne ligger lavere og tandlægerne midt imellem. Værdierne er muligvis højere end i Sverige for samme tidsperiode, fordi der i Sverige kom fokus på kviksølv tidligere. Dorthe Bindslev: Med hensyn til forskellene på klinikker i de nordiske lande, så kan den ikke være særlig stor. Der ligger i den odontologiske litteratur et antal artikler med målinger i en række simuleringssituationer, der viser at eksponeringen kan reduceres ved en række tiltag, som det netop gøres i den moderne tandklinik. Der er i hvert tilfælde nogle data, vi kan bruge som støtte. Men der ligger ikke ordentlige målinger af kviksølvdampe ved arbejde med kobberamalgam. Sådanne data kan vi kun få ved at lave simuleringer. Det er en antagelse, at vi har brugt kobberamalgam i mindre målestok i Danmark end i Norge. Klinikassistenterne vil kunne give disse oplyse hvis de bliver spurgt. Dag Ellingsen: Vi har en del målinger af kviksølv i urin fra forskellige personer i samme klinik. Der er ret stor forskel fra person til person og det antyder, at der har været stor variation i eksponeringen mellem personerne på samme klinik. Trygve Eklund: Vi stiller gerne STAMIs data til rådighed for den danske undersøgelse. Bjørn Hilt: Selv om mange blandt tandklinikpersonalet har været udsat for lave koncentrationer er der nogle der har været højt eksponeret. Vi er derfor simpelthen nødt til at få en eksponeringsvurdering ved at danne os et billede af de eksponeringsscenarier, der har været på tandklinikker dengang. Der har været spredning i udsættelse, i optag og udskillelse, og i effekt. De norske målinger fortæller os primært, at eksponeringen har været lavere siden 80 erne. Sigurd Mikkelsen: Det helt store problem i Danmark, som jeg ser det, er at jeg ikke tror, at vi kan finde de personer, der har været højt udsat i Danmark det ville man kunne gøre i Norge, via urinmålingerne. Vores erfaring er, at de fleste har meget svært ved at huske hvilke arbejdsmetoder, de har benyttet hvornår, og hvor mange fyldninger, de har deltaget i. Jens Peter Bonde: Har STAMI brugt de samme analysemetoder igennem alle årene? Kan der være selektionsproblemer i disse målinger? Man kunne forestille sig, at det i de første år, hvor der er relativt få målinger, primært har været de personer, der var bekymrede over kviksølveksponering, der blev målt på, mens målinger som et generelt fænomen blev mere udbredt i gennem tiden. Helge Kjuus: Ja, der kan have været selektion. Gentagne prøver fra samme person vil også typisk være fra folk, der havde et højt indhold af kviksølv i urinen ved første måling. Initiativet til at få målt på de ansatte kom fra den enkelte klinik, og det kan have haft mange forskellige årsager. Vi kan ikke udelukke at små klinikker kan have haft det dårligste miljø, men aldrig har bedt om undersøgelser. Analysemetoderne har været nogenlunde ens over alle årene, hermed skulle der ikke være problemer.

16 16 Bent Christiansen: I dag bliver 50 % af alle nyproducerede tandfyldninger i kindtænder udført ved brug af amalgam 2. Midlerne fra Arbejdsmiljøforskningsfonden bør også bruges til at sige noget om arbejdsmiljøet i dag. De ønskede simuleringsundersøgelser vil ved også at inddrage de nutidige arbejdsvilkår kunne bruges fremadrettet og give kendskab til eksponeringsniveauet ved de arbejdsmetoder, der anvendes for nærværende herunder hvor stor er eksponeringen fx ved lægning af nye eller udboring af eksisterende amalgamplomber. Philippe Grandjean: Er der oplysninger om forholdene på de klinikker, Arbejdstilsynet har foretaget målinger på i rapporterne, om fx gulvbelægning og udluftning? Peter Herskind: Ja, det kan der godt stå noget om i forbindelse med pålæg om at forbedre arbejdsforholdene, fx at der skal iværksættes udluftning eller ekstra rengøring pga. gulvtæpper. Men jeg vil tro, der er masser af klinikker, for hvilke disse oplysninger mangler, fordi der ikke var noget at påtale. Bente Moen: Man bør spørge tidligere tandpersonale om hvilken type amalgam, der blev brugt, og så bør man foretage simuleringsmålinger. Dorthe Bindslev: Vi må gøre os klart, hvilke grupper vi er interesserede i at få eksponeringsdata fra. Hvis vi vil vide noget om kobberamalgam og kviksølveksponering af tandklinikassistenter, så må vi undersøge det ved hjælp af simuleringsmålinger, for det har vi ikke data på. Men, der er gode data i den videnskabelige litteratur om eksponeringsforhold ved fx udboring af eksisterende amalgamfyldninger, som det foregår i dag, så det bør vi ikke bruge ressourcer til at undersøge. Lars Barregård henviste til Frykholm KO (1957; Acta odontologica scandinavica 15 Suppl. 22) som den eneste undersøgelse af eksponering ved arbejde med kobberamalgam, fra 50 erne. Her målte man eksponeringsniveauet, da en patient fik udført 6 sådanne fyldninger. Min fornemmelse er, at eksponeringen måske har ligget lavere i Sverige i 50 erne og 60 erne sammenlignet med Norge, og at niveauet har været ens senere. Men det kan også skyldes, at der har været selektion mod højt eksponerede i de tidlige norske målinger. Christer Malmström: I stedet for at basere det hele på teorier ville det være en sikrere måde at se et resultat hvis man behandler alle som om de var kviksølvforgiftet, og så ser hvad der sker. 3 2 Dorthe Arenholt Bindslev, lektor, ph.d., specialtandlæge, Odontologisk Institut, Århus Universitet har efter mødet og med henvisning til de seneste offentligt tilgængelige statistikker på området (Sygesikringen/Dansk Tandlægeforening) henvist til, at antallet af fremstillede amalgamfyldninger i DK har været støt faldende gennem en lang årrække. I 2005 udgjorde plastfyldninger næsten 75% af fyldninger lagt på voksne. Det store antal fyldninger, der laves på børn og unge under 18, er ikke inkluderet i disse statistikker, men da anvendelse af amalgam i mælketandsættet iflg. bekendtgørelse fra Miljøministeriet har været udfaset i den kommunale tandpleje siden 2003, må det antages, at amalgamfyldninger er undtagelsen i denne befolkningsgruppe. Den procentuelle andel amalgamfyldninger af det samlede årlige fyldningsantal i DK er således langt under 50%. 3 Christer Malmström har efterfølgende uddybet sit indlæg således: Det finns två vägar att undersöka biverkningar av läkemedel. 1. att undersöka vad som sker vid intag. 2. undersöka vad som sker när medlet utsättes. Att i efterhad teoritisera om exponering og symtom leder inte till vetenskapligt hållbara fakta. Däremot kan man få klara fakta om man använder medtod 2. Ser vad som händer när man behandlar de sjuka som om de varit kvicksilverförgiftade och kontrollerar resultatet.

17 17 Philippe Grandjean: Kunne man lave en eksponeringsmatrix ved at samle svenske og norske data? Sigurd Mikkelsen: Før man starter den type studie er det væsentligt at validere for eksempel klinikassistenters evne til at huske deres eksponeringssituation tilbage i tiden. Svend-Erik Hermansen: Vi må have et nøjagtigt billede af, hvad klinikassistenterne har været udsat for. HK har flere end 1650 henvendelser, hvor klinikassistenterne nogenlunde kan huske, hvad de har været udsat for. Diskussionen i Danmark har fokuseret på, om man kan have været udsat for så høje mængder af kviksølv, at det kan have skadet helbredet eller om niveauet har været så lavt, at det kan være ligegyldigt. Man må opstille nogle laboratoriemiljøer baseret på folks beskrivelser, hvor simuleringsmålinger så kan fortælle os, hvor høj udsættelsen kan have været. Staffan Skerfving Der vil helt sikkert være tale om rapporteringsbias. Hvis man tror man har været udsat for kviksølv og har symptomer, så vil man huske eksponeringen, så den falder sammen med de symptomer man har. Det er vist mange gange. Helge Kjuus: Man må kunne kombinere de norske urinmålinger med de svenske luftmålinger og lave en eksponeringsmatrix, der er langt mindre biased, og så må man finde sig i, at den er relativt grov. Gerd Bang-Johansen: Det er væsentligt at huske på, at der har været mange forskellige stoffer og materialer på tandklinikker. III. Kan dermal eksponering for metallisk kviksølv føre til en betydende kviksølvbelastning ved arbejde på tandklinikker? Philippe Grandjean: Det er et spørgsmål om kviksølv kan optages gennem huden? Markku Sainio: Henviste til Yrjänheikki et al., 1980, som var en finsk undersøgelse med luftmålinger, urin- og blodmålinger og ultralydsmålinger. Lars Barregård: Man optager mere kviksølv via indånding end gennem hånden ved æltning. Der findes lidt data fra indgnidning af hud med kviksølv i forbindelse med behandling af syfilis. Data indikerer, at indånding har større betydning, men huden giver nok også et bidrag. Philippe Grandjean: Der er lavet undersøgelser af betydningen af at tygge tyggegummi for frigivelsen af metallisk kviksølv fra amalgamfyldninger, der viser at eksponeringen øges ved tygning af tyggegummi. Lars Barregård: Ja, eksponeringen fordobles når man tygger tyggegummi, men dengang benyttede man ikke nikotintyggegummi, så betydningen heraf må have været lille i den aktuelle periode. Staffan Skerfving: I slutningen af 80 erne var en klinikassistent ligeså eksponeret fra egne fyldninger som fra den erhvervsmæssige udsættelse for kviksølv.

18 18 Philippe Grandjean: Hvad kan betydningen af eksponering for andre stoffer være, især tidligere på tandklinikker? Hvad med lattergas? Eksisterer der målinger om lattergas har betydning? Opløsningsmidler? Bente Moen: Der kan også have været andre neurotoksiner, måske kan vi finde oplysning herom fra gamle rapporter? Fremkaldervæske og røntgenstråling kunne have betydning. Dorthe Bindslev: I dag er det mest metacrylaterne, amalgamplombernes afløser, der bekymrer. Omgangen med vibrerende instrumenter og ultralyd er heller ikke uvæsentlig, især for tandlægerne. Philippe Grandjean: Man må se nærmere på disse faktorer, inden man går i gang med undersøgelse. Peter Arlien-Sørborg: Hvad med de, der fremstillede proteser der må have været mest udsættelse for methacrylater og støv m.v.? Svend-Erik Hermansen: Vi har taget alle de konkurrerende faktorer med (fx stress, vibrationer og kemikalier) i HK s oplæg. Det vil give anledning til kritik i den udbudte undersøgelse, hvis ikke disse andre eksponeringer på en eller anden måde tages i betragtning. II Hvilke diagnoser kan/bør a priori antages at være væsentlige i et registerbaseret studie? Philippe Grandjean: Hvis man skal lave registerstudier, bliver man nødt til at bruge diagnoser, der allerede findes i registrene, fx skleroseregistret, landspatientregistret og dødsårsagsregistret. Hvilke er relevante? Peter Arlien-Søborg: Tremor har et nummer i sygdomsklassifikationen, med undernumre for de forskellige former for tremor. Der hersker usikkerhed om, hvordan man stiller den rigtige diagnose, derfor bør alle former for tremor medtages. Polyneuropati, der ikke er specifikt knyttet til alkoholisme, diabetes eller nyresvigt, bør også indgå. Desværre er det muligt, at kun de vigtigste diagnoser fremgår for en given patient, så mindre fremtrædende sygdomme ikke er registreret. Johan Hviid Andersen: De hovedsymptomer, der har været fokus på, er jo ikke nogen man bliver indlagt på sygehuset for. Peter Arlien-Søborg: Det er sandt, man bliver først indlagt med symptomer af kviksølvforgiftning når man er hundesyg. Registrene omfatter imidlertid også diagnoser, der er registreret på ambulatorier, og det var også dem, jeg havde i tankerne. Bente Moen: Via Trygdekontorets arkiv kunne man undersøge årsagerne til at folk har fået bevilget førtidspension. Her ville et case-referent studie baseret på neuropsykiatriske diagnoser, fraregnet fx alkoholisme, kunne bruges. Philippe Grandjean: Selvfølgelig ser man kun toppen at isbjerget ved registerundersøgelser, men der kan jo være store toppe. Lars Barregaard: Jeg støtter forslaget om at se på førtidspensionsdiagnoser og foreslår også nefrit.

19 19 Christer Malmström: Viste på en overhead en meget omfattende liste af de diagnoser, som er stillet af læger, alt fra ALS, MS, kræft, til psykiske diagnoser og som er forsvundet igen efter at patienterne havde fået deres amalgamplomber fjernet. Man kan således få alle mulige diagnoser, hvis man kun ser på enkeltsymptomer, men ser man på symptommønstret er det enkelt at stille rigtig diagnose 4. Peter Jakobsen: Hvorledes blev kohorten i det igangværende norske forskningsprojekt identificeret? Bjørn Hilt: Identifikationen blev foretaget ud fra lister over folk der arbejdede eller arbejder som tandklinikpersonale. Samtidigt har de været på besøg på tandlægeklinikkerne. Helge Kjuus: Registerkobling mellem pensionsårsag på grund af neuropsykiatriske årsager og arbejde som tandklinikassistent ville være et godt sted at starte. Fødselsregisterkobling mod forældres ansættelse som tandklinikassistent ville også være oplagt at udføre i Norge. Også eksponering hos forældre mod udfald hos børn kan man kigge på i registerstudier. Man kunne måske endda etablere en specifik kohorte med udfald hos børn, målt som sygdomme og hjælpemidler. Jens Peter Bonde: Man kan ikke bruge spørgeskemaer, når det gælder skader hos børn. I Danmark er problemet, at vi ikke har gode data for fx misdannelser før 70 erne. Eventuelt kunne det være muligt at se på senfølger. IV Findes der cases, rapporter eller studier der viser Delayed neurotoxic effects efter eksponering for metallisk kviksølv? Hvilke neuropsykologiske testmetoder blev anvendt, eller hvilke vil kunne anvendes? Hvis ikke, hvordan kunne det så studeres, om der er effekter? Philippe Grandjean spørger Palle Ørbæk: Er det først når folk er 70 år og ikke har mere reservekapacitet til at modstå subkliniske skader, at skaderne slår igennem? Palle Ørbæk: Jeg har gjort mig mange tanker herom. Vi har desværre ikke eksponeringsdata, der kan kobles til alle de andre informationer, så at vi kan identificere de %, der har været højest eksponeret, og hvor vi ville forvente at finde delayed effekter. Peter Arlien-Søborg: Det ville jo være værdifuldt at kigge på netop denne gruppe i forbindelse med kviksølv. Man kender delayed effects i forbindelse med f.eks. udvikling af parkinsonisme efter udsættelse for MPTP [1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine] og minearbejderes udsættelse for mangan. Når nervesystemets reservekapacitet slipper op (neurontab på op til 80%), kommer symptomerne. En tidligere eksponering kan sætte noget i gang, der accelererer med tiden, da aldring i sig selv medfører neurontab i basalganglierne. Philippe Grandjean spørger Staffan Skerfving: Skal vi også være opmærksomme på forsinkede effekter på andre organsystemer? 4 Christer Malmström har efterfølgende uddybet sit indlæg således: Har man inte kunskap och erfarenhet av dessa patienter kan man naturligt vis inte ställa rätt diagnos. Absolut inte på det sättet som flera talare föreslog med enstaka karakteristisk symtom.

20 20 Staffan Skerfving: Nej. For eksempel gendannes nyrefunktionen efter blypåvirkning. Der er en lille fraktion med nephritis, men reversibiliteten af skader hos denne gruppe har vi ingen viden om. Hvorvidt individuel følsomhed også har betydning for udvikling af nyreskader efter kviksølvudsættelse, det ved vi ikke. Philippe Grandjean: Hvordan ser det ud med reversibilitet og delayed effects? Dag Ellingsen: Patienter indlagt med massiv forgiftning blev bedre efter 2-3 måneder. Hos kinesiske arbejdere var virkningerne ikke fuldstændige reversibel. Om de der blev symptomfri, senere fik symptomer igen, ved vi ikke. Det er et vanskeligt spørgsmål at besvare. Både eksponering og effekter har en tidsdimension. Staffan Skerfving: Jeg har fulgt tre massivt eksponerede patienter, hvor symptomer i nervesystemet forsvandt i takt med faldende koncentrationer i blod og urin. Hos ældre patienter skal man være opmærksom på, at der opstår meget støj, når man bliver ældre. Derfor føles det håbløst at se på ældre patienter uden at have kendskab til deres eksponering og have fulgt dem i forløbet. Johan Hviid Andersen: Akkumuleres kviksølv i cerebellum? Staffan Skerfving: Når folk dør, har de stadig kviksølv i hjernen, som er korreleret med selenindholdet. Det er min fornemmelse, at kviksølv har svært ved at komme ud af hjernen, når det først har passeret blod-hjernebarrieren. Måske sker der en afgiftning ved, at kviksølv danner forbindelse (selenid) med selen. Philippe Grandjean: Selen synes at have betydning for, om man får skader af kviksølv. Er der andre individuelle faktorer af betydning? Staffan Skerfving: Vi har kigget på en polymorfi for glutathiontransferase, der muligvis kan have betydning. Jeg tror bestemt, at visse polymorfier kan have betydning for, om et individ udviser symptomer på forgiftning eller ej. Polymorfier som beskytter mod oxidativt stress er af betydning, hvilket kendes fra blyeksponering og meget andet. Bente Moen: Det er primært mænd, der er undersøgt i den videnskabelige litteratur. Er der forskel på mænds og kvinders følsomhed? Philippe Grandjean: Både i Dag Ellingsens undersøgelse og i de få danske studier er det kun mænd, der er blevet undersøgt. Din [Bente Moen] undersøgelse er af kvinder, og du finder udfald. Kan man forestille sig der findes en kønsforskel i sårbarhed? Bente Moen: Ja, det er muligt. Dorthe Bindslev: Det er ikke kun mænd, der er blevet undersøgt. Der findes også undersøgelser af store grupper af kvindelige tandlæger, og af klinikassistenter, især når det gælder reproduktion. Peter Arlien-Søborg: Echeverria D et al. (2005; Neurotoxicol Teratol 27(6):781-96) fandt at en bestemt polymorfi i Brain Derived Neurotrophic Factor hos lavteksponerede tandlæger og tandlægeassistenter var associeret med nedsat funktionsniveau i flere neuropsykologiske tests med